CZ37315U1

CZ37315U1 - Léčivý přípravek s obsahem dapagliflozinu a metforminu

Info

Publication number: CZ37315U1
Application number: CZ2023-41213U
Authority: CZ
Inventors: Tomáš Kubelka; Daniel Pěček
Original assignee: Zentiva, K.S
Priority date: 2023-08-08
Filing date: 2023-08-08
Publication date: 2023-09-18

Description

Úřad průmyslového vlastnictví v zápisném řízení nezjišťuje, zda předmět užitného vzoru splňuje podmínky způsobilosti k ochraně podle § 1 zák. ě. 478/1992 Sb.

Léčivý přípravek s obsahem dapagliflozinu a metforminu

Oblast techniky

Předkládané technické řešení se týká léčivého přípravku s obsahem dapagliflozinu a metforminu.

Dosavadní stav techniky

Léčivé přípravky obsahující kombinaci dapagliflozinu a metforminu se používají ke zlepšení stavu pacientů trpících diabetem 2. typu a snižují riziko srdečního selhání u pacientů trpících diabetem 2. typu v kombinaci se srdeční chorobou nebo s chronickým onemocněním jater.

Dapagliflozin odstraňuje přebytečnou glukózu z organismu močí a metformin snižuje produkci glukózy v játrech, zpomaluje absorpci glukózy ve střevech a zvyšuje citlivost organismu k inzulinu.

Úkolem předkládaného technického řešení je nalézt formulaci pro léčivý přípravek s obsahem dapagliflozinu a metforminu, s co nejmenším rozměrem tablety. Malé rozměry tablet obecně zvyšují komplianci pacientů s režimem léčby, protože jsou snáze polykatelné.

Podstata technického řešení

Technické řešení poskytuje formulaci léčivého přípravku s obsahem dapagliflozinu a metforminu. Léčivý přípravek obsahuje jako pomocné látky polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, hydrogenuhličitan sodný a stearan hořečnatý.

S výhodou může léčivý přípravek obsahovat potah, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, talek, polyethylenglykol a popřípadě i barvivo. Barvivem může být například žlutý nebo červený oxid železitý. Potah je určený zejména pro maskování hořké chuti účinné látky.

Léčivý přípravek je ve formě tablet, resp. potahovaných tablet.

Použití výše uvedených pomocných látek je možné ve velmi nízkých množstvích, a tedy umožňuje snížit celkovou hmotnost jedné tablety, a tím snížit i rozměry tablet, při zachování dobré tabletovatelnosti směsi. Zejména problematickou složkou pro tabletování je metformin či jeho sůl, při zde uvedeném složení pomocných látek se však dosahuje dobré tabletovatelnosti.

Dapagliflozin může být použit ve formě farmaceuticky přijatelného solvátu, zejména ve formě dapagliflozin propandiol hydrátu.

Metformin může být použit ve formě soli s anorganickou nebo organickou farmaceuticky přijatelnou kyselinou, zejména ve formě metformin hydrochloridu.

Ve výhodném provedení léčivý přípravek ve formě tablety obsahuje jádro tablety o složení:

až 91 hmotn. % metformin hydrochloridu,

0,5 až 0,7 hmotn. % dapagliflozinu propandiol hydrátu, ,5 až 5 hmotn. % polyvinylpyrrolidonu, až 3,3 hmotn. % hydroxypropylmethylcelulózy,

0,4 až 0,5 hmotn. % hydrogenuhličitanu sodného,

0,5 až 0,6 hmotn. % stearanu hořečnatého.

- 1 CZ 37315 U1

Množství metforminu ve formě hydrochloridu je s výhodou 850 mg nebo 1000 mg. Množství dapagliflozinu či jeho solvátu je s výhodou takové, aby odpovídalo 5 mg dapagliflozinu.

V případě formulace jako potahované tablety tvoří jádro tablety alespoň 95 % hmotnosti přípravku, s výhodou 96 až 97 % hmotnosti přípravku.

Příklady uskutečnění technického řešení

Postup přípravy formulací:

Nejprve se navážily všechny suroviny. Následně se připravil roztok pojiva polyvinylpyrrolidonu ve vodě. Smísením a homogenizací se připravil premix dapagliflozin propandiol hydrátu s hydroxypropylmethylcelulózou a hydrogenuhličitanem sodným. Metformin byl nejprve deaglomerován ve vysokoobrátkovém mixéru, následně v tomto mixéru byl homogenzován s premixem dapagliflozin propandiol hydrátu a s pojivem, a směs byla granulována roztokem polyvinylyrrolidonu ve vodě, sušena ve vznosu a sítována. Ke granulátu byla přimíchána kluzná látka stearan hořečnatý. Ze směsi byla lisována jádra tablet, která byla potahována povlakem vzniklým smísením hydroxypropylmethylcelulózy, talku, polyethylenglykolu, vody a popřípadě i barviva.

Příklad 1: Potahované tablety obsahující 1000 mg metformin hydrochloridu a 5 mg dapagliflozinu

Složení tablety:

Složka	mg/tbl	hmotn. % tablety	hmotn. % jádra
Metformin hydrochlorid	1000,00	87,01	90,48
Povidon 25 (polyvinylpyrrolidon)	53,00	4,61	4,80
Hypromellosa K15 (hydroxypropylmethylcelulóza)	35,20	3,06	3,19
Dapagliflozin propandiol hydrát	6,15	0,54	0,56
Hydrogenuhličitan sodný	5,00	0,44	0,45
Voda pro granulaci	q.s.	q.s.
Stearan hořečnatý	5,80	0,50	0,52
Hypromellose E5 (hydroxypropylmethylcelulóza)	31,40	2,73
Talek	7,40	0,64
Macrogol 6000 (polyethylenglykol)	5,20	0,45
Žlutý oxid železitý E172	0,16	0,01
Voda pro potahování	q.s.	-
Celková hmotnost jádra:	1105,15	96,16
Celková hmotnost potahované tablety:	1149,31	100,00

Výsledný produkt má následující rozměry tablety: šířka: 10,1 mm; délka: 20,7 mm; výška: 6,4 mm. Tvar tablety je podlouhlý.

Hmotnost potahované tablety je 1149,31 mg.

Referenční produkt Xigduo 5/1000 mg má rozměry: šířka: 10,8 mm (+ 0,7 mm ve srovnání s produktem podle technického řešení); délka: 21,8 mm (+ 1,1 mm), výška: 6,9 mm (+ 0,5 mm). Tvar tablety je bikonvexní. Hmotnost potahované tablety referenčního produktu je 1480 mg, což je téměř o 30 % více než u produktu podle technického řešení.

- 2 CZ 37315 U1

Příklad 2: Potahované tablety obsahující 850 mg metformin hydrochloridu a 5 mg dapagliflozinu

Složení tablety:

Složka	mg/tbl	hmotn. % tablety	hmotn. % jádra
Metformin hydrochlorid	850,00	87,02	90,49
Povidon 25 (polyvinylpyrrolidon)	45,05	4,61	4,80
Hypromellosa K15 (hydroxypropylmethylcelulóza)	29,00	2,97	3,09
Dapagliflozin propandiol hydrát	6,15	0,63	0,65
Hydrogenuhličitan sodný	4,25	0,44	0,45
Voda pro granulaci	q.s.	q.s.
Stearan hořečnatý	..... .4,.9.3......	......0.15.0......	0,52
Hypromellose E5 (hydroxypropylmethylcelulóza)	26,69	2,73
Talek	6,29	0,64
Macrogol 6000 (polyethylenglykol)	4,42	0,45
Voda pro potahování	q.s.	-

Celková hmotnost jádra: 939,38 96,17

Celková hmotnost potahované tablety: 976,78 100,00

Výsledný produkt má následující rozměry tablety: šířka: 9,8 mm; délka: 19,8 mm; výška: 5,9 mm. Tvar tablety je podlouhlý.

Hmotnost potahované tablety je 976,78 mg.

Referenční produkt Xigduo 5/850 mg má rozměry: šířka: 9,7 mm (+ 0,1 mm ve srovnání s produktem podle technického řešení); délka: 20,3 mm (+ 0,5 mm), výška: 6,7 mm (+ 0,8 mm).

Tvar tablety je bikonvexní. Hmotnost potahované tablety referenčního produktu je 1250 mg. To je opět o téměř 30 % více než pro tabletu produktu podle předkládaného technického řešení.

- 3 CZ 37315 U1

Claims

1. Léčivý přípravek s obsahem dapagliflozinu a metforminu, vyznačující se tím, že obsahuje jako pomocné látky polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulózu, hydrogenuhličitan sodný a stearan hořečnatý.

2. Léčivý přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje potah obsahující hydroxypropylmethylcelulózu, talek, polyethylenglykol a popřípadě i barvivo.

3. Léčivý přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo potahovaných tablet, přičemž v případě formulace jako potahované tablety tvoří jádro tablety alespoň 95 % hmotnosti přípravku.

4. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dapagliflozin je ve formě dapagliflozin propandiol hydrátu a/nebo metformin je ve formě metformin hydrochloridu.

5. Léčivý přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje jádro tablety o složení:

90 až 91 hmotn. % metformin hydrochloridu,

0,5 až 0,7 hmotn. % dapagliflozinu propandiol hydrátu,

4 ,5 až 5 hmotn. % polyvinylpyrrolidonu,

3 až 3,3 hmotn. % hydroxypropylmethylcelulózy,

0,4 až 0,5 hmotn. % hydrogenuhličitanu sodného,

0,5 až 0,6 hmotn. % stearanu hořečnatého.

6 . Léčivý přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství metforminu ve formě hydrochloridu je 850 mg nebo 1000 mg a množství dapagliflozinu či dapagliflozin propandiol hydrátu odpovídá 5 mg dapagliflozinu.