TR202019590A2 - Dapagli̇flozi̇n ve metformi̇n hi̇droklorür formülasyonlarina yöneli̇k bi̇r proses - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir film kaplı tablet formülasyonunun hazırlanmasına yönelik bir proses ile ilgilidir. Bu proses basit, hızlı, uygun maliyetli, zamandan tasarruf edilmesini sağlayan ve endüstriyel açıdan elverişli bir proses olup her iki etkin bileşene ait dezavantajları ortadan kaldırmak adına oluşturulmuştur.

Description

TARFNAME DAPAGLIFLOZIN VE METFORMIN HIDROKLORÜR FORMÜLASYONLARINA YÖNELIK BIR PROSES Teknik Alan Mevcut bulus, dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasina yönelik bir proses ile ilgilidir. Bu proses basit, hizli, uygun maliyetli, zamandan tasarruf edilmesini saglayan ve endüstriyel açidan elverisli bir proses olup her iki etkin bilesene ait dezavantajlari ortadan kaldirmak adina olusturulmustur. Bulusun Geçmisi Diyabet; degisen salgi, azalan insülin faaliyeti veya bu iki faktörün bir araya gelmesiyle insülin faaliyetinin azaldigi veya yok oldugu, karbonhidrat metabolizmasina iliskin bir grup bozukluktur. Tip 1 ve Tip 2 olmak üzere baslica iki diyabet tipi vardir: Tip 1 diyabetin sebebi, pankreastaki insülin üreten hücrelerin (beta hücrelerinin) zarar görmüs olmasidir. Tip 1 diyabette pankreas yetersiz miktarda insülin üretir veya hiç insülin üretemez, bu nedenle de seker enerji olarak kullanilmak üzere vücut hücrelerine giremez. Tip 1 diyabetli hastalar kan sekerini kontrol etmek Için insülin enjeksiyonu kullanmak zorundadir. Tip 2 diyabette ise pankreas Insülin üretmesine karsin, ya üretilen insülin miktari yetersizdir ya da insülin islevini yerine getirememektedir. Tip 2 diyabet genelde 40 yasin üzerindeki fazla kilolu insanlarda görülmekte olup en yaygin görülen diyabet tipidir ve dünya genelinde 171 milyondan fazla kisiyi etkilemektedir. Tip 2 diyabet kimi zaman diyet, kilo yönetimi ve egzersiz yoluyla kontrol edilebilir. Bununla birlikte oral yolla alinan glukoz düsürücü ilaçlar veya insülin enjeksiyonlari ile de tedavi edilebilir. Dapagliflozin bir sodyum-glukoz birlikte tasiyici 2 inhibitörüdür (SGLT2). SGLT2, glukozun büyük kisminin renal tübül boslugundan geri emiliminden sorumlu olan bir tasiyicidir. SGLT2 proksimal renal tübüllerde eksprese edilmektedir. Dapagliflozin, SGLT2'yi inhibe ederek filtrelenmis glukozun geri emilimini azaltmakta ve glukozun böbrek esigini düsürmektedir. Bu ise idrarla glukoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirmektedir. Ayni zamanda (18)-1,5- etoksibenzil)-4-kl0rofeniI)-6-hidroksimetiltetrahidro-2H-piran-3,4,5-tri0l olarak da bilinen dapagliflozinin yapisi Formül I'deki gibidir. Formül l Bristol-Myers Squibb). Metformin, oral yolla uygulanan biguanid yapisina sahip bir antidiyabetiktir. Metformin hidroklorür beyaz-kirli beyaz arasi kristalin bir bilesiktir ve suda serbestçe çözünürken aseton, eter ve kloroformda neredeyse çözünmez. Önerilen oral metformin dozlari genellikle Tek basina ya da sülfonilüreler, alfa-glukosidaz inhibitörleri ya da insülinle kombinasyon halinde kullanilmaktadir. Metformin hidroklorürün kimyasal adi 1,1-dimetilbiguanid hidroklorür; kimyasal yapisi ise asagida verilen Formül Il'deki gibidir. 3 `NJLN NH2 Formül II Marcel Didier Aron-Samuel). Xigduo film kapli tablet ve baska marka adlariyla satilan dapagliflozin ve metformin; Tip 2 diyabetli yetiskinlerde glisemik kontrolü iyilestirmek adina egzersiz ve diyet takviyesi olarak kullanilan, sabit dozlu kombinasyon halinde kullanilan anti-diyabetik bir ilaçtir. EP dokümaninda metformin ve dapagliflozini ya da bunun propilen glikol hidratini içeren bir tablet veya kapsül formülasyonunu içeren hizli salimli bir farmasötik formülasyon açiklanmaktadir. Mevcut bulusta ayrica bu formülasyonlari hazirlama yöntemleri ortaya konulmaktadir. indirgenmis kütleli metformin XR formülasyonunu; ikinci katman olarak bir SGLT2 inhibitörünü (dapagliflozin) ve istege bagli olarak da bir film kaplamayi içeren çift katmanli formülasyonlariyla ilgilidir. Bu formülasyon dogrudan baski yöntemiyle hazirlanmaktadir. Dapagliflozin yapisi itibariyla higroskopiktir. Nemi emerek islenmesi ve tutmasi zor olan yapiskan topaklar olusturmakta, bu ise nihai dozaj formunda içerik tekdüzeligi problemlerine yol açabilmektedir. Dapagliflozinin düsük çözünürlügü ve stabilitesi, ilacin biyoyararlaniminin kötü olmasina sebep olabilmektedir. Ayrica bilindigi üzere, metformin sikistirilmasi güç olan bir etkin maddedir ve mevcut bulus konusu tablette yüksek miktarlarda bulunmaktadir. Sözü edilen etkin maddelerin kombinasyonu gelistirilirken karsilasilan bir diger problem de akiskanlik ve sikistirilabilirlik problemidir ve bu da üretim sürecini zorlastirmaktadir. Dolayisiyla halen arzu edilen stabiliteye, içerik tekdüzeligine, akiskanlik ve sikistirilabilirlige sahip olan dapagliflozin ve metformin hidroklorürü içeren film kapli tabletlere yönelik bir prosese; bir baska ifadeyle teknigin bilinen durumunda etkin maddeyle ilgili olarak karsilasilan dezavantajlari ortadan kaldirabilecek bir prosese ihtiyaç duyulmaktadir. Mevcut bulusta açiklanan proses, basit ve uygun maliyetli bir yöntem olan standart tekniklerin kullanimina iliskindir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, yukarida bahsi geçen tüm problemleri ortadan kaldiran ve teknigin bilinen durumuna ilave avantajlar saglayan, dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasina yönelik etkili bir proses ortaya koymaktir. Bu proses sayesinde film kapli tablette arzu edilen içerik tekdüzeligi, akiskanlik ve sikistirilabilirlik elde edilmektedir. Mevcut bulusun bir diger amaci, arzu edilen çözünmeye ve yine arzu edilen stabiliteye sahip olan, dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren bir film kapli tablet formülasyonunun hazirlanmasina yönelik etkili bir proses elde etmektir. Dapagliflozinin küçük miktarlarda kullanilmasi, bilesimin üretimi esnasinda bireysel bilesim birimlerinde etkin maddenin içerik tekdüzeligi bakimindan problemlere yol açabilmektedir. Ayrica bilindigi üzere, metformin sikistirilmasi güç olan bir etkin maddedir ve mevcut bulus konusu tablette yüksek miktarlarda bulunmaktadir. Iki etkin madde tek bir nihai dozaj formunda birlestirildiginde ve özellikle iki etkin madde miktar bakimindan çok farkli oldugunda homojenite probleminin ortaya çikma ihtimali daha yüksek oldugu için mevcut bulusun sagladigi avantajlar daha önemli bir hale gelmektedir. Iyilestirilmis içerik tekdüzeligi belirgin bir biyoyararlanim artisina olanak saglamaktadir. Iyilestirilmis içerik tekdüzeligi ayrica etkin madde miktarinin çok yüksek olmasi durumunda ortaya çikabilecek toksisite problemi açisindan da olumlu sonuçlar dogurmaktadir. Beklenmedik bir biçimde dapagliflozin ve metformin hidroklorür bir arada islak granülasyon prosesinde formüle edildigi zaman mükemmel bir içerik tekdüzeligine, iyi akiskanliga sahip olan ve iyilestirilmis çözünme sergileyen bir film kapli tablet elde edilebilecegi görülmüstür. için arzu edilen stabilite, akiskanlik, içerik tekdüzeligi ve sikistirilabilirligin elde edildigi gözlemlenmistir. Dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik proses asagidaki adimlari içermektedir: a) Dapagliflozin, metformin hidroklorür, en az bir dagitici ve en az bir dolgu maddesinin karistirilmasi, b) Bir çözelti elde etmek üzere en az bir baglayicinin bir çözücü içerisinde çözülmesi, c) Çözeltinin (a) adimindaki karisimla granüle edilmesi. Sonuç olarak her iki etkin bilesene ait dezavantajlari ortadan kaldirmak adina kolay bir yöntem ortaya konulmustur ve bu yöntem hem basit hem de uygun maliyetlidir. Bu proses ayrica arzu edilen çözünme profilinin elde edilmesine de yardimci olmaktadir. Bu proseste metformin HCI ve dapagliflozin, en az bir dagitici ve en az bir dolgu maddesi ile ayni anda tank içerisine konulmaktadir. Bu sayede etkin bilesen kaybi olmaksizin arzu edilen Yine bu proseste bir çözelti en az bir baglayici ile hazirlanip sonrasinda etkin maddeleri içeren karisimla karistirildiginda, arzu edilen içerik tekdüzeliginin saglandigi gözlemlenmistir. Özellikle küçük miktarda dapagliflozin kullanimindan kaynakli problem önlenmistir. Uygun dagiticilar; kroskarmelloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, sodyum aljinat, sakizlar, nisasta ve magnezyum aluminyum silikat veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagitici kroskarmelloz sodyumdur. Uygun dolgu maddeleri; mikrokristalin selüloz, Iaktoz, nisasta, manitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr pelletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi mikrokristalin selülozdur. Uygun baglayicilar; polivinilpirolidon, hidroksipropilmetiIselüloz, susuz Iaktoz, prejelatinize nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, karboksimetilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici polivinilpirolidondur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, çözücüler saf su, propilen glikol, gliserin, etanol, polietien glikol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, çözücü saf sudur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, (0) adiminda püskürtme granülasyon uygulanmaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tableti hazirlama prosesi ayrica asagidaki adimlari içermektedir: d) Karisimin kurutulmasi ve ardindan karisimin elekten geçirilmesi, e) En az bir Iubrikan eklenerek karistirilmasi, f) Karisimin tablet elde edecek sekilde sikistirilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ajanlariyla kaplanmasi. Uygun Iubrikanlar; magnezyum stearat, susuz kolloidal silika, sodyum stearil fumarat, talk, polietien glikol, stearik asit, aluminyum silikat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, Iubrikan magnezyum stearattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, filrn kaplama ajanlari polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietien glikol, demir oksittir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kapli tableti hazirlamaya yönelik proses asagidaki adimlari içermektedir: a) Dapagliflozin, metformin hidroklorür, kroskarmelloz sodyum ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) Çözelti elde etmek için polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi, c) Çözeltinin (a) adimindaki karisimla granüle edilmesi. d) Karisimin kurutulmasi ve ardindan karisimin elekten geçirilmesi, e) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, f) Karisimin tablet elde edecek sekilde sikistirilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ajanlariyla kaplanmasi. Örnek 1: Film Kapli Tablet Bilesenler Bir tabletteki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Dapagliflozin 0.05 - 5.0 Metformin HCI 55.0 - 80.0 Polivinilpirolidon 2.0 - 15.0 Mikrokristalin selüloz 5.0 - 30.0 Magnezyum stearat 0.1 - 8.0 Film kaplama ajanlari (polivinil alkol, talk, titanyum 2.0 - 10.0 dioksit, polietien glikol, demir oksit) Toplam 100 Örnek 2: Film Kapli Tablet Bilesenler Bir tabletteki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Dapagliflozin 0.3 Metformin HCI 68.5 Polivinilpirolidon 5.5 Mikrokristalin selüloz 16.8 Kroskarmeloz sodyum 2.4 Magnezyum stearat 1.0 Film kaplama ajanlari (polivinil alkol, talk, titanyum 5-5 dioksit, polietien glikol, demir oksit] Toplam 100 Örnek 1 veya 2'ye ait proses adimlari: a) Dapagliflozin, metformin hidroklorür, kroskarmelloz sodyum ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) Çözelti elde etmek için polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi, o) Çözeltinin (a) adimindaki karisimla granüle edilmesi. d) Karisimin kurutulmasi ve ardindan karisimin elekten geçirilmesi, e) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, f) Karisimin tablet elde edecek sekilde sikistirilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ajanlariyla kaplanmasi. TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Dapagliflozin ve metformin hidroklorür içeren film kapli tabletin hazirlanmasina yönelik bir proses olup özelligi, asagidaki adimlari içermesidir: a) Dapagliflozin, metformin hidroklorür, en az bir dagitici ve en az bir dolgu maddesinin karistirilmasi, b) Bir çözelti elde etmek üzere en az bir baglayicinin bir çözücü içerisinde çözülmesi, c) Çözeltinin (a) adimindaki karisimla granüle edilmesi. Istem 1'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, dagiticilarin kroskarmelloz sodyum, sodyum nisasta glikolat, krospovidon, sodyum aljinat, sakizlar, nisasta ve magnezyum aluminyum silikat veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilmesidir. istem 2'ye göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, dagiticinin kroskarmelloz sodyum olmasidir. istem 1'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, dolgu maddelerinin mikrokristalin selüloz, laktoz, nisasta, manitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr pelletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta Zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 4'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, dolgu maddesinin mikrokristalin selüloz olmasidir. istem 1'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, baglayicilarin polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilselüloz, susuz laktoz, prejelatinize nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, karboksimetilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem ö'ya göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, baglayicinin polivinilpirolidon olmasidir. istem 1'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, çözücülerin saf su, propilen glikol, gliserin, etanol, polietien glikol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 9'a göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, çözücünün saf su olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, (c) adiminda püskürtme granülasyon uygulanmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, ayrica asagidaki adimlari içermesidir: d) Karisimin kurutulmasi ve ardindan karisimin elekten geçirilmesi, e) En az bir Iubrikan eklenerek karistirilmasi, f) Karisimin tablet elde edecek sekilde sikistirilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ajanlariyla kaplanmasi. istem 11'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, Iubrikanlarin magnezyum stearat, susuz kolloidal silika, sodyum stearil fumarat, talk, polietien glikol, stearik asit, aluminyum silikat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 12'ye göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, Iubrikanin magnezyum stearat olmasidir. Istem 11'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, film kaplama ajanlarinin polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietien glikol, demir oksit olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet hazirlama prosesi olup özelligi, asagidaki adimlari içermesidir: a) Dapagliflozin, metformin hidroklorür, kroskarmelloz sodyum ve mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) Çözelti elde etmek için polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi, c) Çözeltinin (a) adimindaki karisimla granüle edilmesi. d) Karisimin kurutulmasi ve ardindan karisimin elekteri geçirilmesi, e) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, f) Karisimin tablet elde edecek sekilde sikistirilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ajanlariyla kaplanmasi. TR TR TR