TW201628602A - 糖尿病治療用藥劑學組合物及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及包含二甲雙胍和二肽基肽酶4 (dipeptidyl peptidase 4， DPP-IV）抑制劑的糖尿病治療用藥劑學組合物。本發明的糖尿病治療用藥劑學組合物可以阻斷二肽基肽酶4抑制劑與二甲雙胍之間的接觸，因而具有增加有效期，並減少存在於組合物內的雜質的種類及其量的優點。與此同時，具有既可以迅速釋放二肽基肽酶4抑制劑，又可以調節二甲雙胍的緩釋型釋放。

Description

糖尿病治療用藥劑學組合物及其製備方法

本發明涉及糖尿病治療用藥劑學組合物，更詳細地，涉及包含二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-IV，以下記述為DPP-IV）抑制劑的糖尿病治療用藥劑學組合物，上述二肽基肽酶4為在二甲雙胍（metformin）和糖尿病機制中起到重要作用的酶。

DPP-IV抑制劑和二甲雙胍是所屬技術領域普遍公知的糖尿病治療用醫藥化合物。

由於上述醫藥化合物通過分別不同的機制發揮抗糖尿效果，因此，兩種藥物的組合已被公開為在治療糖尿患者方面發揮很好的效果（Diabetes，Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:6 187-95）。

並且，韓國公開特許第2014-0021049號及第2008-0056171號已公開有包含DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的藥劑學組合物及其製備方法。

但並未公開在一同投用兩種藥物的情況下，兩種藥物對不同藥物的穩定性和洗脫模式產生何種影響。

本發明的發明人在研發DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的複合劑的過程中，發現了DPP-IV抑制劑和二甲雙胍在單一制劑上相接觸的情況下，通過相互作用對DPP-IV抑制劑的穩定性產生影響的事實。不僅如此，還發現了用於抑制二甲雙胍和DPP-IV抑制劑相接觸的隔離層的量或比率對DPP-IV抑制劑的穩定性產生影響的事實。

隨著時間的經過，醫藥品得到分解，或者生成對患者有害的副產物。因此，在所屬技術領域，尤其在複合劑的製備領域急需研發可以在長時間的儲存過程中不會被分解，並且可以使產生藥劑學上不接受的雜質的現象最小化的劑型。

並且，在研發複合劑方面，需要發揮適當的洗脫，使得藥物可以在篩子內得到吸收，但由於各物質的物理•化學特性分別不同，因而並不容易研發複合劑的劑型。即便研發出發揮優選的洗脫的劑型，也因具有費用問題或殘留溶劑等問題而存在很難適用的情況。

為此，本發明的發明人對在一同包含DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的糖尿病治療用藥劑學組合物中既可以提高DPP-IV抑制劑的穩定性，又可以發揮優選的洗脫模式的劑型進行研發，最終完成了本發明。

現有技術文獻 專利文獻1：韓國公開特許第2008-0056171號 專利文獻2：韓國公開特許第2014-0021049號 非專利文獻1：Diabetes，Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:6 187-95

本發明的目的在於，提供包含二甲雙胍和DPP-IV抑制劑的穩定性高的糖尿病治療用藥劑學組合物。

本發明的另一目的在於，可以實現優選的洗脫模式的糖尿病治療用藥劑學組合物。

為了實現上述目的，本發明提供糖尿病治療用藥劑學組合物，上述糖尿病治療用藥劑學組合物包含二甲雙胍及DPP-IV抑制劑，包括用於阻斷上述二甲雙胍與DPP-IV抑制劑之間的接觸的隔離層。

本發明的糖尿病治療用藥劑學組合物可以阻斷DPP-IV抑制劑與二甲雙胍之間的接觸，因而具有增加有效期，並減少雜質的種類及其量的優點。與此同時，具有既可以迅速釋放二肽基肽酶4抑制劑，又可以調節二甲雙胍的緩釋型釋放。

以下，對本發明進行詳細說明。

本發明涉及糖尿病治療用藥劑學組合物，上述糖尿病治療用藥劑學組合物包含二甲雙胍及DPP-IV抑制劑，包括用於阻斷上述二甲雙胍與DPP-IV抑制劑之間的接觸的隔離層。

二甲雙胍作為雙胍類的2型糖尿病治療劑，在人類末梢組織中增加對胰島的感受性。並且，與在腸內抑制葡萄糖的吸收，抑制糖異生（gluconeogenesis），並抑制脂肪酸的氧化。向糖尿患者給藥的通常的用量為250mg至1000mg。

二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-IV；以下DPP-IV）的抑制劑被公認為有利於對糖尿病，尤其對2型糖尿病的治療，而通常的給藥量為25mg至100mg。

DPP-IV抑制劑的機制如下。

若人類攝取飲食，則分泌出被稱為腸促胰島素的荷爾蒙，而當前眾所周知的有胰高血糖素樣肽-1（以下記述為GLP-1）及抑胃肽（gastric inhibitory peptide，以下記述為GIP）。腸促胰島素起到依賴於血糖數值來強化胰島素分泌的作用。DPP-IV使腸促胰島素在生物體內失活。因此，DPP-IV的抑制劑防止血清胰島素減少，並發揮抗糖尿效果。

作為在本說明書中所使用的術語「二甲雙胍」為一同包含二甲雙胍或其藥劑學上接受的鹽、其結晶形、水合物、溶劑化物、非對映異構體或鏡像異構體的物質。

並且，作為在本申請中所使用的術語「DPP-IV抑制劑」為一同包含DPP-IV抑制劑或其藥劑學上接受的鹽、其結晶形、水合物、溶劑化物、非對映異構體或鏡像異構體的物質。

並且，本申請中，「DPP-IV抑制劑」是指一同包含其活性代謝物質及前體藥物，例如，DPP-IV抑制劑的活性代謝物質及前體藥物。上述「代謝物質」為在DPP-IV抑制劑得到代謝的情況下所生成的DPP-IV抑制劑的活性衍生物，上述「前體藥物」為被DPP-IV抑制劑代謝或被與DPP-IV抑制劑相同的（多種）代謝物質代謝的化合物。

DPP-IV抑制劑已公開於本發明所屬技術領域。例如，具有西他列汀（Sitagliptin）、維達列汀（Vildagliptin）、沙格列汀（Saxagliptin）、利拉利汀（Linagliptin）、阿拉格列汀（Anagliptin）、特力利汀（teneligliptin）、阿格列汀（Alogliptin）、吉格列汀（Gemigliptin）、度格列汀（Dutogliptin） 等，而本發明的最優選的DPP-IV抑制劑為特力利汀。

特力利汀具有只要僅一天給藥一次，就可以實現優選的降血糖效果的優點。

在本發明中，上述「藥劑學上可接受的鹽」是指無毒性或毒性少的有機酸或無機酸或利用堿基製備的多種鹽。上述有機酸包含例如甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、異丁酸、三氟乙酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、琥珀一醯胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、檸檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、苯甲酸、鄰苯二甲酸、水楊酸、鄰氨基苯甲酸、二氯乙酸、氨基氧乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及甲磺酸類鹽，無機酸包含例如鹽酸、溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸及硼酸類鹽。優選地，可以為鹽酸鹽或醋酸鹽形態，更優選為鹽酸鹽形態。

上述所提及的酸附加鹽可通過 (a)  直接混合上述化學式1的化合物及酸，或者 (b) 使上述化合物中的一種溶解於溶劑或含水溶劑中並進行混合，或者 (c) 使化學式1的化合物位於溶劑或水下溶劑中的酸，並對此進行混合的通常的鹽的製備方法製備。

不同與此，還可成為鹽的形態具有γ-氨基丁酸鹽、加巴噴丁鹽、普瑞巴林鹽、煙酸鹽、己二酸鹽、半馬龍酸、半胱氨酸鹽、乙醯半胱氨酸鹽、蛋氨酸鹽、精氨酸鹽、賴氨酸鹽、鳥氨酸鹽及天冬氨酸鹽等。

藥劑學上可接受的堿基附加鹽包含由鈉、鉀、鈣、銨、鎂或有機氨基組成的鹽，但並不局限於此。

到目前為止，DPP-IV抑制劑和二甲雙胍在藥物學上是否直接產生相互作用是並未得到認可的事實。本發明人最初首次發現由於上述兩種藥物之間的物理•化學性質的差異，可對一部分藥物的穩定性產生影響。

具體地，本發明的發明人瞭解到在DPP-IV抑制劑和二甲雙胍以物理性方式相接觸的情況下，與並不以物理性方式相接觸的情況相比，DPP-IV抑制劑的穩定性顯著減少。

在本發明一實施例中，在製備一同包含DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的藥劑學組合物後，對兩種有效成分的穩定性進行測定，結果，在兩種有效成分被隔離層以物理方式隔離的情況下，相比於未被隔離的情況，測定出顯著低的數值的雜質的量。並且，相比於對照組，預測出有效期足有300%以上的增加（參照實驗例1）。

因此，在以單一劑型的方式製備DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的情況下，為了確保穩定性，需存在能夠以物理性的方式阻斷兩者之間的接觸的隔離層。

上述「隔離層」的含義意味著可以阻斷DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的接觸的方法，其模式包括膜、壁、塗敷層等可在本發明所屬技術領域中用於口服劑型的所有方法。

優選地，在以口服劑型方式體現本發明的糖尿病治療用藥劑學組合物的情況下，上述口服劑型在內層包含二甲雙胍，在外層包含DPP-IV抑制劑가，並在上述內層與外層之間形成中間層，來包含用於阻斷兩者之間的接觸的劑型。

在上述劑型的情況下，以物理方式阻斷二甲雙胍及DPP-IV抑制劑兩者之間的接觸，從而不僅具有提高DPP-IV抑制劑的穩定性的效果，而且在洗脫模式方面也具有優選的優點。

例如，在二甲雙胍的情況下，在胃腸道中慢慢得到不完全吸收，並且主要在腸道的上部進行吸收，而血中半衰期為2～6小時，藥物本身的溶解度非常高，吸收非常低，且藥物半衰期較短。因此，需要使藥物慢慢釋放的緩釋型的製劑化，為此，於配置於口服劑型的外側相比，配置於口服劑型的內側更有利於藥物的洗脫。

在本發明一實施例中，在製備一同包含DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的藥劑學組合物後，測定需要發揮速效性的DPP-IV抑制劑的洗脫率，結果，在兩種有效成分被隔離層隔離的情況下，與未被北裡層隔離的情況相比，呈現出更高的洗脫率（參照實驗例2）。

因此，在以單一劑型的方式製備DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的情況下，為了確保優選的洗脫模式，需要存在可用於阻斷兩者之間的接觸的隔離層。

優選地，在包含二甲雙胍的內層的情況下，為了實現緩釋化，還可以包含溶脹性高分子。

上述溶脹性高分子可以為選自由高粘度的羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯的羧甲基纖維素及其衍生物、甲基纖維素、乙基纖維素及其鹽或衍生物、羧乙烯基高分子、聚乙烯醇、聚氧化乙烯（PEO）、聚甲基丙烯酸酯聚合物及藥劑學上可接受的生物降解性纖維素衍生物組成的組中的一種以上。

上述溶脹性高分子在實現包含於內層的二甲雙胍的優選的洗脫模式方面有效。

在體現優秀的洗脫特性方面，上述溶脹性高分子的粘度應為1000至200000厘泊（cps），粘度優選為4000至200000厘泊。

在本說明書中，利用2重量百分比的水溶液，並利用所屬技術領域通常所使用的粘度計測定所有高分子的粘度。

若上述溶脹性高分子的粘度低於1000厘泊或高於200000厘泊，則在根據二甲雙胍的藥代動力學行為時，可能很難實現優選的洗脫模式。

並且，優選地，在實現優選的洗脫模式方面，相對於本發明的藥劑學組合物的總重量，上述高粘度纖維素衍生物為20重量百分比至50重量百分比。上述組合物的重量意味著乾燥重量。

相對於本發明的藥劑學組合物的總重量，上述溶脹性高分子低於20重量百分比或高於50重量百分比，則在根據二甲雙胍的藥代動力學行為時，可能很難實現優選的洗脫模式。

上述內層還可以包含所屬技術領域公知的藥劑學上接受的賦形劑。例如，可在不會抑制本發明的目的的範圍內，還可以包含本發明所屬技術領域通常所使用的填充劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑等。

在DPP-IV抑制劑藥物的情況下，需要呈現出速效性，因此，在本發明的藥劑學組合物被製成口服用的情況下，應配置於外側。

包含DPP-IV抑制劑的上述外層還可以包含選自由羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素（CMC）、微晶纖維素（MCC）、聚乙烯醇、甲基纖維素（MC）、羥丙基纖維素（HPC）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP）、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）及聚甲基丙烯酸酯聚合物組成的組中的一種以上的緩釋劑。

上述外層同樣還可以包含所屬技術領域廣泛公知的藥劑學上接受的賦形劑。例如，可在不會抑制本發明的目的的範圍內，還可以包含本發明所屬技術領域通常所使用的填充劑、崩解劑、潤滑劑、結合劑等。

用於阻斷DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的接觸的中間層還可以包含選自由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基纖維素組中的一種以上的水溶性聚合物。這種中間層也可以在不抑制本發明的目的的範圍內還可以包含本發明所屬技術領域通常所使用的增塑劑、潤滑劑、塗敷輔助劑、填充劑等。

優選地，相對於本發明的糖尿病治療用藥劑學組合物的總重量，上述中間層約為2重量百分比至5重量百分比。上述組合物的重量意味著乾燥重量。

根據本發明一實施例，若相對於本發明的藥劑學組合物的總重量，上述中間層的用量低於2重量百分比，則無法正常實現DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的隔離，因而降低DPP-IV抑制劑的穩定性，即使在上述中間層的用量大於5重量百分比的情況下，也存在DPP-IV抑制劑的穩定性降低的問題。

本發明的糖尿病治療用藥劑學組合物可以進行口服給藥或非口服給藥，但優選地，應製成口服用。口服用劑型具有便於給藥，提高患者的依從性，並減少製備成本及管理費用的優點。

可以進行口服給藥的藥劑學組合物包括所屬技術領域普通技術人員可以識別的包括裸片、膜塗敷片、糖衣片、腸溶片、多層片、咀嚼片、舌下片及口含片等的片劑、顆粒劑、顆粒、丸劑、散劑、懸浮劑、膠囊劑、糖錠劑等所有口服形態。

本發明還提供糖尿病治療用藥劑學組合物的製備方法，上述糖尿病治療用藥劑學組合物的製備方法包括：步驟ⅰ)，製備包含二甲雙胍的內層；步驟ⅱ)，利用水溶性聚合物對上述內層的表面進行塗敷，來製備中間層，上述水溶性聚合物為選自由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基纖維素組成的組中的一種以上；以及步驟 iii) ，在上述中間層的表面製備包含DPP-IV抑制劑的外層，這種製備方法的更優選的方法為以與上述糖尿病治療用藥劑學組合物相關地進行說明的內容相同的方式進行製備。

以下，為了對本發明進行具體說明，以實施例為例進行詳細說明。只不過，本發明並不局限於實施例。

實施例 實施例1至實施例3：本發明的糖尿病治療用藥劑學組合物（口服用塗敷片）的製備

a．二甲雙胍內層的製備 根據表1所記載的組成成分和用量製備實施例1至實施例3的內層。   [表1]

具體地，在攪拌器中均勻地混合100000厘泊（cps）的二甲雙胍鹽酸鹽、羥丙基甲基纖維素（2重量百分比的水溶液的測定）、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯烷酮K-30，並加上規定量的水來獲得濕式顆粒後，並在流動層乾燥機中對由上述濕式顆粒通過14目的篩子後獲得顆粒進行乾燥。在乾燥後的顆粒中添加硬脂酸鎂，從而獲得具有優秀的流動性和壓縮性的顆粒。之後，根據通常的擠壓方法獲得二甲雙胍內層（裸片）。

b．中間層的製備 根據如下表2所記載的組成成分和用量，製備了用於製備中間層的塗敷液，上述中間層用於阻斷二甲雙胍和DPP-IV抑制劑的接觸。   [表2]

具體地，對聚乙二醇和純淨水進行混合，並在所製備的上述聚乙二醇水溶液中添加羥丙基甲基纖維素（4.5cps），並進行混合，直到成為均質的藥物塗敷液。向包含在1-a中製備的二甲雙胍的內層噴射上述所製備的塗敷液，來形成中間層。

c．DPP-IV抑制劑外層及本發明的藥劑學組合物的完成 根據如下表3所記載的組成成分和用量，製備了用於製備實施例1至實施例3的外層的塗敷液。   [表3]

具體地，使特力利汀、聚乙二醇及羥丙基甲基纖維素（4.5cps）在純淨水中均質地分散，並進行混合，直到成為均質的藥物塗敷液。由塗敷機向形成有內層及中間層的片劑噴射所製備的上述塗敷液後進行乾燥，從而製備了本發明的藥劑學組合物。

比較例1 除了未形成中間層之外（不存在中間層），以與實施例1至實施例3相同的組成成分及方法製備了片劑。

比較例2及比較例3 除了按以下表4所述的組成成分及用量調節中間層塗敷量之外，以與實施例1至實施例3相同的組成成分及方法製備了製劑。   [表4]

實驗例1：穩定性試驗（嚴酷試驗） 在國際化機構（ICH）指定的穩定性試驗方法中，以嚴酷試驗條件實施了穩定性比較試驗。在60℃的溫度，75%的相對濕度條件下測定3天，其結果如以下表5所示。   [表5]

如上述表5所示，可知在不存在中間層的情況下（比較例1），相比於存在中間層的情況（實施例1至實施例3、比較例1及2），雜質的濃度高，嚴酷試驗的預測有效期顯著降低。並且，當與實施例1至實施例3相比，觀察到比較例2及比較例3的雜質濃度高，預測有效期達不到24個月時，可知中間層的量對DPP-IV抑制劑的穩定性產生很大影響。

實驗例2：DPP-IV抑制劑的洗脫試驗 在一同包含DPP-IV抑制劑和二甲雙胍的藥劑學組合物中，測定隔離層的存在對DPP-IV的釋放特性產生何種影響。

在37℃的溫度中，將pH9.0的900ml的三羥甲基氨基甲烷緩衝液作為洗脫液，以50rpm的條件，並根據美國藥典委員會（USP）所記述的洗脫方法（Method II）進行試驗，並根據各不同的時間採集洗脫液，並根據美國藥典委員會所記述的高壓液相色譜法測定了特力利汀的含量。作為陽性對照組，使用了20mg的氫溴酸替格列汀片。

其結果如以下表6所示，相同的內容已詳細圖示於圖1中。   [表6]

如上述表6所示，在存在使特力利汀和二甲雙胍兩種有效成分相隔離的中間層的實施例2的情況下，呈現出與陽性對照組幾乎相似的洗脫模式，相反，在不存在中間層的比較例1呈現出不同於陽性對照組的模式。為了更加客觀的判斷，基於上述表6所示的結果，計算出基於食品醫藥品安全處公告的醫藥品同等性試驗基準的相似因數（f2）（若相似因數大於50，則認定同等性），其結果如以下表7所示。   [表7]

如上述表所示，實施例2與陽性對照組的同等性得到認定，但比較例1未能得到與陽性對照組的同等性。

圖1為表示陽性對照組、實施例2及比較例1的DPP-IV抑制劑（特力利汀）的洗脫試驗結果的圖。

Claims (15)

1. 一種糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於， 包含二甲雙胍及二肽基肽酶4抑制劑， 包括用於阻斷上述二甲雙胍與二肽基肽酶4抑制劑之間的接觸的隔離層。
2. 根據請求項1所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，上述二肽基肽酶4抑制劑為選自由西他列汀、維達列汀、沙格列汀、利拉利汀、阿拉格列汀、特力利汀、阿格列汀、吉格列汀及度格列汀組成的組中的一種以上。
3. 根據請求項1所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於， 上述二甲雙胍包含於內層， 上述二肽基肽酶4抑制劑包含於外層， 上述隔離層形成配置於上述內層與外層之間的中間層。
4. 根據請求項3所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，上述內層還包含溶脹性高分子。
5. 根據請求項4所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，上述溶脹性高分子為選自由高粘度的羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯的羧甲基纖維素及其衍生物、甲基纖維素、乙基纖維素及其鹽或衍生物、羧乙烯基高分子、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯聚合物及藥劑學上能夠接受的生物降解性纖維素衍生物組成的組中的一種以上。
6. 根據請求項4所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，上述溶脹性高分子為粘度為1000至200000厘泊的聚合物。
7. 根據請求項6所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，上述溶脹性高分子為粘度為4000至200000厘泊的聚合物。
8. 根據請求項4所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，相對於上述糖尿病治療用藥劑學組合物的總重量，上述溶脹性高分子為20至50重量百分比。
9. 根據請求項3所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，上述外層還包含選自由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯及聚甲基丙烯酸酯聚合物組成的組中的一種以上的緩釋劑。
10. 根據請求項3所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，上述中間層為選自由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇及羥丙基纖維素組成的組中的一種以上的水溶性聚合物。
11. 根據請求項3所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，相對於上述糖尿病治療用藥劑學組合物的總重量，上述中間層為2至5重量百分比。
12. 根據請求項1所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，上述糖尿病治療用藥劑學組合物為口服用。
13. 根據請求項1所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，包含250mg至1000mg的上述二甲雙胍。
14. 根據請求項1所述的糖尿病治療用藥劑學組合物，其特徵在於，包含25mg至100mg的上述二肽基肽酶4抑制劑。
15. 一種糖尿病治療用藥劑學組合物的製備方法，其特徵在於，包括： 步驟ⅰ），製備包含二甲雙胍的內層； 步驟ⅱ），利用水溶性聚合物對上述內層的表面進行塗敷，來製備中間層，上述水溶性聚合物為選自由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及羥丙基纖維素組成的組中的一種以上；以及 步驟ⅲ），在上述中間層的表面製備包含二肽基肽酶4抑制劑的外層。