KR20180092981A - 빌다글립틴의 경구 삼투압성 약제학적 조성물 - Google Patents

빌다글립틴의 경구 삼투압성 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20180092981A
KR20180092981A KR1020187016451A KR20187016451A KR20180092981A KR 20180092981 A KR20180092981 A KR 20180092981A KR 1020187016451 A KR1020187016451 A KR 1020187016451A KR 20187016451 A KR20187016451 A KR 20187016451A KR 20180092981 A KR20180092981 A KR 20180092981A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
salt
composition
hours
bilagliptin
measured
Prior art date
Application number
KR1020187016451A
Other languages
English (en)
Inventor
만다르 마드후카르 코둘
아미드 반잘
가네쉬 상글
카필레쉐르 스웨인
니틴 사이갈
산제이 가이크웨드
수닐 쿠마르 아가르왈
Original Assignee
욱크하르트 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 욱크하르트 리미티드 filed Critical 욱크하르트 리미티드
Publication of KR20180092981A publication Critical patent/KR20180092981A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 셀룰로오스 아세테이트 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층. 또한 그러한 조성물을 제조하는 공정이 제공된다.

Description

빌다글립틴의 경구 삼투압성 약제학적 조성물
본발명은 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 신규한 삼투압성 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본발명은 추가로 그러한 조성물을 제조하는 공정을 제공한다.
당뇨병은 선진국에서 더욱 만연한 흔한 장애이다. 당뇨병은 그의 임상적 현상, 즉 타입 2 당뇨병으로서 또한 공지된, 비-인슐린-의존성 또는 성인 온셋 형태 및 타입 1 당뇨병으로서 또한 공지된, 인슐린-의존성 또는 소아 온셋 형태를 특징으로 한다. 당뇨병은 연장된 기간에 걸쳐 높은 혈당 수준이 있는 대사성 질환이다. 이 장애는 높은 유병율 및 사망률과 연관되어 있다.
디펩티딜-펩티다제-IV (DPP-IV) 저해제는 2006년에 도입되고, 사용이 편리해보이고 정기적 글루코오스 모니터링 또는 용량 조정을 필요로 하지 않는 경구 약물부류이다. DPP-IV 저해제는 페눌티메이트 위치에서 L-프롤린 또는 L-알라닌으로, 폴리펩티드로부터 N-말단 디 펩티드를 절단하는 다기능 막관통 당단백 효소인 DPP-IV 효소를 저해함에 의해 작용한다. 빌다글립틴은 DPP-IV 효소의 경구적 활성 저해제이다. 식사 섭취 후, 인슐린분비성 호르몬 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)이 방출되고 이는 결국 이자로부터 인슐린 방출을 유도한다. 일부 GLP-1는 혈장 내 및 위장관 모세혈관 내피 내에 존재하는 DPP-IV에 의해 저해된다. 따라서, DPP-IV이 저해되면, 이자로부터 인슐린 방출을 활성화시키기 위한 더 많은 GLP-1이 이용가능할 것이다. 인슐린 방출의 이 매카니즘의 장점은, 인슐린이 식사에 반응할 때만 분비된다는 것이다. 따라서, 다른 당뇨병 약물과 관련된 저혈당의 문제는 DPP-IV 저해제를 사용하여 가능성이 적어진다. 빌다글립틴은 단독으로 또는 다른 항-당뇨병제와 조합하여, 많은 임상적 병태에서 타입-2 당뇨병에 걸린 성인에서의 혈당 제어를 향상시키기 위한 식이요법과 운동에 대한 보조물로서 처방된다. 빌다글립틴은 상표 GALVUS®하의 정제형태로 유럽에서 Novartis에 의해 판매된다. 빌다글립틴의 권장 일일 용량은 100mg으로서, 아침에 50mg의 1회 용량, 저녁에 50mg의 1회 용량으로서 투여된다.
미국 특허 번호 6,166,063는 DPP-IV 저해제 화합물 빌다글립틴, 타입-2 당뇨병 치료에서의 그의 용도 및 그의 약제학적 조성물을 개시한다. 미국 특허 번호 6,303,661는 음식 섭취 후 혈당 수준을 감소시키기 위해 DPP-IV 또는 DPP IV-유사 효소 활성의 경구 저해제를 사용하는 방법을 개시한다. 미국 특허 번호 8,143,217는 당뇨병에 걸린 환자에서 저혈당 발생을 치료하기 위해 인슐린과 조합하여 빌다글립틴을 사용하는 방법을 개시한다. 유럽 특허 출원, EP 1,537,880 A1은 친수성 중합체를 포함하는 DPP-IV 저해제 (빌다글립틴)의 서방출 제제에 관한 것이다. 유럽 특허 번호 EP 2,191,824 B1는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 DPP-IV 저해제 (빌다글립틴)의 서방출 제제를 개시한다. 유럽 특허 출원, EP 2,578,208 A1는 롤러 사이의 브리켓 프레싱 또는 압축으로 얻어지고 DPP-IV 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 투여 제제를 개시한다. PCT 공개 번호 WO 2014/029841 A1는 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 빌다글립틴와의 고정 용량 조합의 연장된 방출 조성물을 개시한다.
기존 빌다글립틴 제품은 25% 약물 부하를 갖는 직접 압축 정제이다. 약물 투여계획에 대한 환자 순응도는 투여 빈도와 직접 연관되는데, 즉 일일 2회 투여 계획과 비교하여 일일 1회 투여 계획에서 더 큰 순응도가 보인다. 빌다글립틴에 대해 현재 이용가능한 대부분의 데이터는 일일 2회 투여 계획을 갖는 즉시 방출 제제 (GALVUS®)에 기초한 연구로부터 도출되었다. 간편하고 편리하며 감소된 부작용 프로파일을 제공하는 빌다글립틴의 일일 1회 제제를 제공할 필요가 있다.
요약
본발명의 일반적 양상은 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 개시한다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 10% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 약 70% 내지 약 95%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 20% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 20% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 약 85% 내지 약 95%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 약 85% 내지 약 95%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i)약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는, 약 80 mg 내지 약 90 mg의 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 약 35 mg 내지 약 45 mg의 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 25 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 20% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되고 및/또는 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 약 85% 내지 약 95%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 셀룰로오스 아세테이트 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 10% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
본발명의 또다른 양상에서, 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 셀룰로오스 아세테이트 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층.
본발명의 또다른 양상에서, 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 10% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 제조하는 공정이 제공되고: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 10% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타냄, 여기서 상기 공정은 다음 단계를 포함한다:
(a) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 과립의 형태인 약물 층을 제조하는 단계,
(b) 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는, 과립의 형태인 푸쉬 층을 제조하는 단계,
(c) 약물 층 및 푸쉬 층의 과립을 압축하여 코어를 형성하는 단계,
(d) 단계 (c)의 코어를 밀봉 코팅하는 단계,
(e) 단계 (d)의 밀봉 코트를 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트로 코팅하는 단계, 및
(f) 삼투압성 약제학적 조성물을 얻기 위해 단계 (e)의 서방출 코트를 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층으로 코팅하는 단계.
도 1A 및 도 1B는 산 단계 및 버퍼 단계에서 빌다글립틴의 조성물 1A 및 조성물 1B 각각의 인-비트로 용출 프로파일을 보여준다.
도 2A는 본 발명 조성물 1A 및 GALVUS®의 투여 후 % DPP-IV 저해를 보여준다.
도 2B는 본 발명 조성물 1A 및 GALVUS®의 투여 후 혈장-약물 농도 프로파일을 보여준다.
도 3A는 본 발명 조성물 1B 및 GALVUS®의 투여 후 %DPP-IV 저해를 보여준다.
도 3B는 본 발명 조성물 1B 및 GALVUS®의 투여 후 혈장-약물 농도 프로파일을 보여준다.
도 4는 산 단계 및 버퍼 단계에서 비교 빌다글립틴 조성물 6A 및 6B의 인-비트로 용출 프로파일을 보여준다.
본발명의 일반적 양상은 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 개시한다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층.
용어 "삼투압성 약제학적 조성물"은 서방출 코트 및 그 안에 하나 이상의 작은 레이저 드릴된 보어를 갖는 향상된 제어 방출 고체 약물 송달 시스템을 지칭한다.
용어 "코어"는 삼투압제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 갖는 매트릭스 또는 2층 또는 3층 또는 다층 성분 약물을 지칭한다.
용어 "서방출 코트"는 약물 방출을 제어하는 반-투과성 막을 지칭한다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 10% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
한 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 약 15% 내지 약 25%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 택일적으로, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 약 18% 내지 약 22%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 택일적으로, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 약 20%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 약 70% 내지 약 95%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 약 85% 내지 약 95%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 택일적으로, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 약 80% 내지 약 90%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 택일적으로, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 약 85%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 20% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 택일적으로, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 25%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 20% 내지 약 30%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 택일적으로, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 약 25%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 약 85% 내지 약 95%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 택일적으로, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 약 90%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 약 85% 내지 약 95%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 택일적으로, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 약 90%의 빌다글립틴 또는 그의 염이 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 10 ng/ml 내지 약 200 ng/ml, 또는 약 20 ng/ml 내지 약 150 ng/ml, 또는 약 30 ng/ml 내지 약 100 ng/ml, 또는 약 40 ng/ml 내지 약 50 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 택일적으로, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 10 ng/ml 내지 약 20 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다.
또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 택일적으로, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 70% 내지 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 택일적으로, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 20 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 18 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 16 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 14 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 12 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 10 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다.
또다른 구체예에서, 상기 코어는 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 약물 층을 포함한다. 또다른 구체예에서, 약물 층은 약 45 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 55 mg 내지 약 85 mg, 또는 약 65 mg 내지 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함한다. 택일적으로, 약물 층은 약 40 mg, 또는 약 45 mg, 또는 약 50 mg, 또는 약 55 mg, 또는 약 60 mg, 또는 약 65 mg, 또는 약 70 mg, 또는 약 75 mg, 또는 약 80 mg, 또는 약 85 mg, 또는 약 90 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함한다. 택일적으로, 또다른 구체예에서 약물 층은 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함한다.
추가의 구체예에서, 상기 약물 층은 약제학적으로 허용가능한 부형제 가령 팽윤 중합체 가령 약 100,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드, 수크로오스, 자일리톨, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 셀룰로오스 에테르, 말토덱스트린, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 삼투압제를 추가로 포함한다. 바람직한 삼투압제는 만니톨 및 활택제 가령 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 또다른 구체예에서, 약물 층은 약 100,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고 약 170 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 188 mg 또는 약 190 mg 또는 약 195 mg으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 약물 층은 약 30 mg 내지 약 50 mg 또는 약 36 mg으로 존재하는 만니톨인 삼투압제를 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 코어는 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층을 포함한다. 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고 약 70 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 80 mg 내지 약 90 mg으로 존재한다. 택일적으로, 푸쉬 층은 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하고 약 85 mg, 또는 90 mg 또는 95 mg으로 존재한다.
또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약제학적으로 허용가능한 부형제 가령 수크로오스, 자일리톨, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 셀룰로오스 에테르, 말토덱스트린, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 삼투압제를 추가로 포함한다. 바람직한 삼투압제는 소듐 클로라이드, 결합제 가령 2% 용액 내에 존재할 때 3cP 내지 6cP의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 및 활택제 가령 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약 30 mg 내지 약 50 mg 또는 약 45 mg으로 존재하는 소듐 클로라이드인 삼투압제를 포함한다. 또다른 구체예에서, 약물 층 내에 존재하는 삼투압제는 푸쉬 층과 상이하다. 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 중량으로 약 3% 내지 약 7%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다.
또다른 구체예에서, 상기 코어 내 빌다글립틴 또는 그의 염 및 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:10 범위이다. 또다른 구체예에서, 상기 코어 내 빌다글립틴 또는 그의 염 및 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:3 범위이다. 택일적으로, 상기 코어 내 빌다글립틴 또는 그의 염 및 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1.10, 또는 약 1:1.15, 또는 약 1:1.20, 또는 약 1:1.25이다.
또다른 구체예에서, 상기 코어는 상업적으로 이용가능한 코팅 시스템으로부터 선택되는 밀봉 코트 가령 Opadry®에 의해 둘러싸인다. 또다른 구체예에서, 상기 밀봉 코트는 약 80% 내지 약 90 중량% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트에 의해 둘러싸인다. 또다른 구체예에서, 상기 밀봉 코트는 약 90 중량% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트에 의해 둘러싸인다.
또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 상기 코어로부터의 빌다글립틴 또는 그의 염의 삼투압 송달을 제공하기 위해 적합한 적어도 하나의 보어를 포함하고, 여기서 상기 보어는 약 0.1 내지 약 1 mm2 또는 약 0.7 mm2의 단면적을 가진다.
또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 약 20 mg 내지 약 30 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 또는 약 25 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층에 의해 둘러싸인다.
또다른 구체예에서, 조성물 내에 존재하는 빌다글립틴 또는 그의 염의 총량은 약 100 mg 또는 약 150 mg 또는 약 200 mg 또는 약 250 mg 또는 약 300 mg이고, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 90%, 또는 약 80%, 또는 약 70% 또는 약 60% 또는 약 50%은 조성물의 코어 내에 존재하고 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%은 즉시 방출 약물 층 내에 존재한다.
또다른 구체예에서, 본발명 조성물은 경구 제제 가령 정제, 캅셀제 (마이크로캅셀제를 포함), 과립, 또는 분말의 형태로 존재하고; 이들 형태 중, 경구 제제 가령 정제가 바람직하다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는, 약 80 mg 내지 약 90 mg의 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 약 35 mg 내지 약 45 mg의 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 25 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 한 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 15% 내지 약 25%가 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 70% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약 3% 내지 약 7 중량%로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 수크로오스, 자일리톨, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 셀룰로오스 에테르, 말토덱스트린, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 삼투압제를 추가로 포함한다. 또다른 구체예에서, 약물 층 내에 존재하는 삼투압제는 푸쉬 층과 상이하다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 약 40 mg 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 상기 코어로부터의 빌다글립틴 또는 그의 염의 삼투압 송달을 제공하기 위해 적합한 적어도 하나의 보어를 포함하고, 여기서 상기 보어는 약 0.1 내지 약 1 mm2 또는 약 0.7 mm2의 단면적을 가진다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 95 mg의 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 약 35 mg 내지 약 45 mg의 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 25 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 한 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 15% 내지 약 25%가 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 70% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약 3% 내지 약 7 중량%로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 수크로오스, 자일리톨, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 셀룰로오스 에테르, 말토덱스트린, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 삼투압제를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 약물 층 내에 존재하는 삼투압제는 푸쉬 층과 상이하다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 약 40 mg 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 상기 코어로부터의 빌다글립틴 또는 그의 염의 삼투압 송달을 제공하기 위해 적합한 적어도 하나의 보어를 포함하고, 여기서 상기 보어는 약 0.1 내지 약 1 mm2 또는 약 0.7 mm2의 단면적을 가진다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 85 mg의 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 약 35 mg 내지 약 45 mg의 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 25 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 한 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 15% 내지 약 25%가 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 70% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약 3% 내지 약 7 중량%로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 수크로오스, 자일리톨, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 셀룰로오스 에테르, 말토덱스트린, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 삼투압제를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 약물 층 내에 존재하는 삼투압제는 푸쉬 층과 상이하다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 약 40 mg 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 상기 코어로부터의 빌다글립틴 또는 그의 염의 삼투압 송달을 제공하기 위해 적합한 적어도 하나의 보어를 포함하고, 여기서 상기 보어는 약 0.1 내지 약 1 mm2 또는 약 0.7 mm2의 단면적을 가진다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물이 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii)약 90 mg의 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 약 35 mg 내지 약 45 mg의 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 25 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 한 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 15% 내지 약 25%가 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 70% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약 3% 내지 약 7 중량%로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 수크로오스, 자일리톨, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 셀룰로오스 에테르, 말토덱스트린, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 삼투압제를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 약물 층 내에 존재하는 삼투압제는 푸쉬 층과 상이하다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 약 40 mg 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 상기 코어로부터의 빌다글립틴 또는 그의 염의 삼투압 송달을 제공하기 위해 적합한 적어도 하나의 보어를 포함하고, 여기서 상기 보어는 약 0.1 내지 약 1 mm2 또는 약 0.7 mm2의 단면적을 가진다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 셀룰로오스 아세테이트 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 포함하는 키트가 제공된다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 10% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
이 양상의 한 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 15% 내지 약 25%가 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 방출된다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 70% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어 내 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:3 범위이다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약 3% 내지 약 7 중량%로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 수크로오스, 자일리톨, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 셀룰로오스 에테르, 말토덱스트린, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 삼투압제를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 약 90 중량% 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 상기 코어로부터의 빌다글립틴 또는 그의 염의 삼투압 송달을 제공하기 위해 적합한 적어도 하나의 보어를 포함하고, 여기서 상기 보어는 약 0.1 내지 약 1 mm2 또는 약 0.7 mm2의 단면적을 가진다.
본발명의 또다른 양상에서, 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 셀룰로오스 아세테이트 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층.
본발명의 또다른 양상에서, 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 10% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
이 양상의 한 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 15% 내지 약 25%가 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 방출된다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 70% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어 내 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:3 범위이다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약 3% 내지 약 7 중량%로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 수크로오스, 자일리톨, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 셀룰로오스 에테르, 말토덱스트린, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 삼투압제를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 약 90 중량% 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 상기 코어로부터의 빌다글립틴 또는 그의 염의 삼투압 송달을 제공하기 위해 적합한 적어도 하나의 보어를 포함하고, 여기서 상기 보어는 약 0.1 내지 약 1 mm2 또는 약 0.7 mm2의 단면적을 가진다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 제조하는 공정이 제공되고: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 10% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타냄, 여기서 상기 공정은 다음 단계를 포함한다:
(a) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 과립의 형태인 약물 층을 제조하는 단계,
(b) 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는, 과립의 형태인 푸쉬 층을 제조하는 단계,
(c) 약물 층 및 푸쉬 층의 과립을 압축하여 코어를 형성하는 단계,
(d) 단계 (c)의 코어를 밀봉 코팅하는 단계,
(e) 단계 (d)의 밀봉 코트를 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트로 코팅하는 단계, 및
(f) 삼투압성 약제학적 조성물을 얻기 위해 단계 (e)의 서방출 코트를 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층으로 코팅하는 단계.
이 양상의 한 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 15% 내지 약 25%가 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 방출된다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 70% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 방출된다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타낸다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공한다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 80%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있다.
이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어 내 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:3 범위이다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 푸쉬 층은 약 3% 내지 약 7 중량%로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 코어는 수크로오스, 자일리톨, 글루코오스, 락토오스, 만니톨, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 셀룰로오스 에테르, 말토덱스트린, 및 시클로덱스트린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 삼투압제를 추가로 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 약 90 중량% 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 이 양상의 또다른 구체예에서, 상기 서방출 코트는 상기 코어로부터의 빌다글립틴 또는 그의 염의 삼투압 송달을 제공하기 위해 적합한 적어도 하나의 보어를 포함하고, 여기서 상기 보어는 약 0.1 내지 약 1 mm2 또는 약 0.7 mm2의 단면적을 가진다.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 제조하는 공정이 제공되고: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는, 약 80 mg 내지 약 90 mg의 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 약 35 mg 내지 약 45 mg의 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 25 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타냄, 여기서 상기 공정은 다음 단계를 포함한다:
(a) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 과립의 형태인 약물 층을 제조하는 단계,
(b) 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는, 과립의 형태인 푸쉬 층을 제조하는 단계,
(c) 약물 층 및 푸쉬 층의 과립을 압축하여 코어를 형성하는 단계,
(d) 단계 (c)의 코어를 밀봉 코팅하는 단계,
(e) 단계 (d)의 밀봉 코트를 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트로 코팅하는 단계, 및
(f) 삼투압성 약제학적 조성물을 얻기 위해 단계 (e)의 서방출 코트를 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층으로 코팅하는 단계.
본발명의 또다른 양상에서, 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물을 제조하는 공정이 제공되고: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii)약 90 mg의 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 약 35 mg 내지 약 45 mg의 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 25 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 그리고 여기서 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타냄, 여기서 상기 공정은 다음 단계를 포함한다:
(a) 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 과립의 형태인 약물 층을 제조하는 단계,
(b) 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는, 과립의 형태인 푸쉬 층을 제조하는 단계,
(c) 약물 층 및 푸쉬 층의 과립을 압축하여 코어를 형성하는 단계,
(d) 단계 (c)의 코어를 밀봉 코팅하는 단계,
(e) 단계 (d)의 밀봉 코트를 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트로 코팅하는 단계, 및
(f) 삼투압성 약제학적 조성물을 얻기 위해 단계 (e)의 서방출 코트를 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층으로 코팅하는 단계.
본발명을 그의 특정의 구체예의 면에서 기술하였지만, 특정 변형 및 동등물은 본업계에서의 숙련가에게 명백하고, 본발명의 범위 내에 포함되는 의도이다.
실시예
실시예 1: 빌다글립틴의 삼투압 조성물
Figure pct00001
Figure pct00002
제조 공정:
약물 층:
I. 빌다글립틴 및 Polyox N 80을 #40 체를 통해 통과시켰다.
II. 만니톨을 #40 체를 통해 별도로 통과시켰고 단계 I 혼합물과 기하학적으로 혼합시켰다.
III. 단계 II 분말 블렌드를 건조 믹스 상에 IPA를 분무시킴에 의해 신속 믹서 조립기 내에서 IPA와 함께 과립화시켜 균일 크기 과립을 얻었다.
IV. 상기 과립을, 2 % 미만의 LOD가 얻어질 때까지 적절한 시간 동안 40±5℃의 입구 온도에서 유동층 드라이어 내에서 건조시켰다.
V. 건조된 과립을 #40 메쉬 체를 통해 통과시키고 추가로 과립을 예비-체질된 마그네슘 스테아레이트로 5 분 동안 윤활시켰다.
푸쉬 층:
I. Polyox WSR 303 및 HPMC E-5을 #60 메쉬 체를 통해 통과시켰다.
II. 철 옥사이드를 #60 메쉬를 통해 통과시키고 5 분 동안 단계 I 혼합물과 혼합하였다.
III. 단계 II 분말 블렌드를 건조 믹스 상에 IPA를 분무시킴에 의해 신속 믹서 조립기 내에서 IPA와 함께 과립화시켜 균일 크기 과립을 얻었다.
IV. 상기 과립을, 2 % 미만의 LOD가 얻어질 때까지 적절한 시간 동안 40±5℃의 입구 온도에서 유동층 드라이어 내에서 건조시켰다.
V. 건조된 과립을 #40 메쉬 체를 통해 통과시키고 추가로 과립을 예비-체질된 마그네슘 스테아레이트로 5 분 동안 윤활시켰다.
압축:
I. 약물 층 및 푸쉬 층의 상기 두 윤활된 과립을 로타리 2층 압축 기계 내10.00 mm 둥근 얕은 오목 도구를 사용하여 2층 정제로 압축하였다.
밀봉 코팅:
I. Opadry 03K19229 (투명)를 IPA 내에 분산하고 30 분 동안 교반하였다. MDC를 상기 용액에 부가하고 10 분 동안 혼합하였다.
II. 2층 정제를 3% w/w의 중량 증가가 얻어질 때까지 상기 용액으로 밀봉 코팅하였다.
마이크로-다공성 반-투과성 막 (SPM) (연장된 방출) 코팅:
I. 셀룰로오스 아세테이트 398-10를 교반 하에서 아세톤 내에 분산시켰다. PEG 3350를 물 내에 용해시키고 용액을 40 분 동안 셀룰로오스 아세테이트 용액과 혼합하였다.
II. 밀봉 코팅된 정제를 10% w/w의 중량 증가가 얻어질 때까지 단계 I 용액으로 코팅하였다.
약물 적층:
I. 빌다글립틴을 교반 하에서60% MDC 내에 용해시켰다.
II. 별도로 Opadry 03A690050 (투명)를 IPA 내에 10 분 동안 분산하고 남은 40%의 MDC를 용액 내에 부가하였다.
III. Opadry 용액를 교반 하에서 상기 약물 용액에 부가하였고 30 분 동안 혼합하였다.
IV. 추가로 SPM 코팅된 정제를, 로딩 용량으로서 약물의 소정 농도 (25 mg)가 정제 상에 적층될 때까지, 약물의 용액 및 결합제로 적층하였다.
드릴링
I. 상기 정제의 약물 층 측을 정제 레이저 드릴링 기계를 사용하여 0.6 mm 니들로 드릴링하였다.
탑 코트:
I. Opadry 03K19229 (투명)를 IPA 내에 분산하고 30 분 동안 교반하였다. MDC를 상기 용액에 부가하였고 10 분 동안 혼합하였다.
II. 2.5-3% w/w의 중량 증가가 얻어질 때까지 상기 정제 (상기 약물 층 측 상에 드릴링된)를 상기 용액으로 탑 코팅하였다.
실시예 2: 실시예 1의 삼투압성 약제학적 조성물의 용출 시험.
용출 방법에 걸쳐 다음 변경을 사용하여 인-비트로 퍼센트 약물 방출을 추정하였다.
산 단계:
용출 파라미터:
매체 : 0.1N 염산
부피 : 900 mL
장치 : USP 타입 I (바스켓)
회전 속도 : 100 RPM
온도 : 37℃±0.5℃
시간 : 1 h, 2 h
희석제 : 희석제로서 용출 매체 사용.
산 단계에서의 용출 완료 후, 산 매체를 조심스럽게 폐기 또는 따라내고 정제를 건조시켜 버퍼 단계를 위해 보존하였다.
버퍼 단계:
용출 파라미터:
매체 : 포스페이트 버퍼 pH 6.8
부피 : 900 mL
장치 : USP 타입 I (바스켓)
회전 속도 : 100 RPM
온도 : 37℃±0.5℃
시간 : 1, 2, 4, 8, 12, 16, 18, 22 시간
희석제 : 희석제로서 용출 매체 사용.
도 1A 및 도 1B에서 나타낸 바와 같이 실시예 1A 및 1B의 조성물을, 산 단계로 처리시, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 25%가 2 시간에서 방출되고 버퍼 단계로 처리시, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 80%가 24 시간에서 방출되었다.
실시예 3: 실시예 1의 삼투압성 약제학적 조성물의 투여에 의한 DPP-IV 저해의 측정.
실시예 1 (1A 및 1B) 조성물의 PK/PD 프로파일을 평가하기 위해 수컷 비글 개에 대해 예비임상 연구를 수행하였다. 혈장 약물 농도 및 DPP-IV 효소 활성을 평가하고 GALVUS®와 비교하였다. 10.5 내지 13.2 kg 중량의 개를 Dog House Facility, Wockhardt Research Centre, Aurangabad로부터 받았다. 개를 12h 빛 및 12h 어둠 주기로 제어 개집 조건 하에서 수용하였고 물 무제한으로 1일 1회 음식에 대한 접근을 허용하였다. 시험 약물 투여 전 14 시간 동안 동물을 절식시키고, 비슷한 평균 체중으로 상이한 처리 암 (arm) (n = 4 - 5)으로 무작위화시켰다. 절식 후, 0 및 10 시간에서 실시예 1 (1A 및 1B) 조성물 (100 mg)의 단일 경구 용량 및 GALVUS® (50 mg)의 두 용량으로 처리하였다. 0 (전) 및 투여후 0.5, 1, 2, 3, 3.25, 3.5, 4, 6, 8, 10, 10.5, 11, 12, 14, 16, 20, 24 및 30 h에서 혈액 샘플을 수집하였다. 수집된 혈액을 원심분리하고, 혈장을 분리하고 DPP-IV 효소 활성 및 약물 농도 측정을 위해 -80℃에서 두 개의 분취량으로 저장하였다. λex= 360 nm 및 λem = 460 nm 파장에서 DPP-IV 효소의 활성에 의해 기질 Gly-Pro-AMC로부터 절단된 형광 물질 7-아미노-4-메틸 쿠마린 (AMC)로부터 방출되는 형광을 측정함에 의해 DPP-IV 효소 활성 어세이를 수행하였다. DPP-IV의 퍼센트 저해를 100 x (1 - At/A0)로서 계산하였고, 여기서 A0 는 동일 치료 기간 내에서 투여 전 측정된 효소 활성이고 At는 투여후 시간 t에서 측정된 활성이다. LC-MS 방법을 사용하여 혈장 약물 농도를 측정하였다. 얻어진 결과는 실시예 1A에 대해 도 2A 및 도 2B에서 및 실시예 1B 조성물에 대해 도 3A 및 도 3B에서 평균 ± SEM의 형태로 제시되어 있다.
도 2A 및 도 2B에서 나타낸 바와 같이, GALVUS®는 제 1 용량 동안 0.5 - 6 시간 및 제 2 용량 동안 10.5-16 시간으로부터 >80% DPP-IV 저해를 나타내었다. 전체적으로, GALVUS®는 각 용량 후 6 시간 동안 >80 % DPP-IV 저해를 유지하였다. 투여6 시간 후, GALVUS®는 80% 미만의 DPP-IV 저해를 나타내었고, 이는 혈장 약물 농도과 상관관계가 있다. 실시예 1A 조성물은 14 시간까지 >80% DPP-IV 저해로 보고되었고 이는 혈장 약물 농도와 일직선이 된다. 20 시간 후 DPP-IV 저해 감소는 불완전 약물 방출에 기인할 수 있다. 실시예 1A 조성물은 GALVUS®와 비교하여 일관적이면서 더 긴 DPP-IV 저해를 나타내었다.
도 3A 및 도 3B에서 나타낸 바와 같이, 실시예 1B 조성물은 8 시간까지 > 80% DPP-IV 저해 및 14 시간까지 70% 초과 DPP-IV 저해를 나타내었다. DPP-IV 활성은 혈장 약물 농도 및 인-비트로 결과와 상관관계가 있다. GALVUS®에 대해 95%의 상대적 생물학적 이용율이 달성되었다. 개와 사람 사이의 약물 반감기와 클리어런스 상관관계의 면에서, 유사하고 일관적인 PK/PD 결과가 사람 자원자에서도 예상될 수 있다.
실시예 4: 빌다글립틴 조성물의 안정성 시험
조성물 실시예 1B의 정제를 Alu Alu 블리스터 내에 충전하고 40℃± 2℃ & 75%RH ± 5%RH 및 30℃± 2℃ & 65%RH ± 5%RH 하에서 안정성에 대해 로딩하고 어세이, 용출 및 불순물 프로파일에 대해 평가하였다.
Figure pct00003
상기 표에서 나타낸 바와 같이, 본발명 조성물 (실시예 1B)은 40℃± 2℃ & 75%RH ± 5%RH 및 30℃± 2℃ & 65%RH ± 5%RH 조건에서 저장 안정성을 유지한다. 상기 조성물은 또한 이들 조건에서 용출 안정성인 것으로 입증되었다.
실시예 5: 빌다글립틴의 삼투압 조성물
Figure pct00004
Figure pct00005
제조 공정:
실시예 5의 조성물을 실시예 1에서 기술된 공정에 의해 제조하였다.
실시예 6: 비교 실시예
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 6의 비교 실시예 조성물을 실시예 1에서 기술된 공정에 의해 제조하였다. 비교 실시예 조성물 6A 및 6B을 실시예 2에서 제공된 조건에서 인-비트로 용출 시험으로 처리하고 본 발명 조성물 1A와 비교하였다.
도 4는 산 단계 및 버퍼 단계에서 비교 빌다글립틴 조성물 6A 및 6B의 인-비트로 용출 프로파일을 보여주고 다음 표는 본 발명 조성물 및 비교 실시예 사이의 차이를 나타낸다:
Figure pct00008

Claims (15)

  1. 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 35 mg 내지 약 95 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층, 여기서 상기 약물 층 내 빌다글립틴 또는 그의 염 대 푸쉬 층 내 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:5 범위임; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는, 중량으로 약 70% 내지 약 95% 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; 및 (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 15 mg 내지 약 35 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 여기서 상기 약제학적 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 10% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 15% 내지 약 25%가 37℃ ± 0.5℃에서 0.1N HCl 내에서 측정된 때 2 시간에서 방출되는 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 70% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타내는 약제학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 37℃ ± 0.5℃에서 pH 6.8의 포스페이트 버퍼 내에서 측정된 때 24 시간에서 방출되는 약제학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 약 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월의 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타내는 약제학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타내는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 30℃/65% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타내는 약제학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 기간 동안 저장 안정성이고 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타내는 약제학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 사람 개체에게 일일 1회 경구 투여 후 적어도 24 시간의 기간에 걸쳐 약 5 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 범위인 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 조성물은 사람 개체에게 일일 1회 경구 투여 후 24 시간에서 약 5 ng/ml 내지 약 30 ng/ml의 빌다글립틴 또는 그의 염의 평균 혈장 농도를 제공하는 약제학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 24 시간의 기간에 걸쳐 약 60% 내지 약 90%만큼 혈장 내 DPP-IV 효소 활성을 감소시킬 수 있는 약제학적 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 코어는 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 코어 내 빌다글립틴 또는 그의 염 및 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비는 약 1:1 내지 약 1:3 범위인 약제학적 조성물.
  14. 다음을 포함하는 삼투압성 약제학적 조성물: (a) 다음을 포함하는 코어: (i) 약 75 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약물 층; (ii) 약 5,000,000 내지 약 8,000,000의 분자량을 갖는, 약 80 mg 내지 약 90 mg의 폴리에틸렌 옥사이드를 포함하는 푸쉬 층; (b) 상기 코어를 둘러싸는 밀봉 코트; (c) 상기 밀봉 코트를 둘러싸는 약 35 mg 내지 약 45 mg의 셀룰로오스 아세테이트를 포함하는 서방출 코트; 및 (d) 상기 서방출 코트를 둘러싸는 약 25 mg의 빌다글립틴 또는 그의 염을 포함하는 즉시 방출 층; 여기서 상기 약제학적 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 2 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 20% 내지 약 30%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타냄.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 조성물은 37℃ ± 0.5℃에서 900 ml, pH 6.8의 포스페이트 버퍼를 사용하여 100 rpm에서 USP 장치 타입 I에서 측정된 때, 24 시간에서 빌다글립틴 또는 그의 염의 약 85% 내지 약 95%가 방출되는 인-비트로 방출 프로파일을 나타내는 약제학적 조성물.
KR1020187016451A 2015-12-28 2016-12-23 빌다글립틴의 경구 삼투압성 약제학적 조성물 KR20180092981A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN4891MU2015 2015-12-28
IN4891/MUM/2015 2015-12-28
PCT/IB2016/057975 WO2017115252A1 (en) 2015-12-28 2016-12-23 An oral osmotic pharmaceutical composition of vildagliptin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180092981A true KR20180092981A (ko) 2018-08-20

Family

ID=57966046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187016451A KR20180092981A (ko) 2015-12-28 2016-12-23 빌다글립틴의 경구 삼투압성 약제학적 조성물

Country Status (6)

Country Link
KR (1) KR20180092981A (ko)
BR (1) BR112018013195A2 (ko)
MX (1) MX2018007681A (ko)
PH (1) PH12018550075A1 (ko)
RU (1) RU2706706C1 (ko)
WO (1) WO2017115252A1 (ko)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1537880A4 (en) 2002-09-11 2009-07-01 Takeda Pharmaceutical PREPARATION FOR PROLONGED RELEASE
MY152185A (en) * 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
EP1928499B1 (en) 2005-09-20 2011-06-29 Novartis AG Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
CA2716130A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Nazaneen Pourkavoos Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
PL2578208T3 (pl) 2011-10-06 2014-10-31 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Stałe formulacje dawkowane inhibitora DPP-IV
MX2015001990A (es) 2012-08-23 2015-07-14 Cardiolynx Ag Composiciones de liberacion prolongada de un nitrato de aminoalquilo.

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018550075A1 (en) 2019-01-28
MX2018007681A (es) 2018-11-14
BR112018013195A2 (pt) 2018-12-11
RU2706706C1 (ru) 2019-11-20
WO2017115252A1 (en) 2017-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210085631A1 (en) Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor
EP2591773A2 (en) Time-delayed sustained release pharmaceutical composition comprising dapoxetine for oral administration
KR20130137624A (ko) 수용성 항산화제를 사용한 약물 제제
KR20140007247A (ko) 음식물 영향이 감소된 제어 방출 조성물
US8758815B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
KR20040044992A (ko) 당뇨병 치료용 투여형태
CA2764438A1 (en) Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
WO2006118265A1 (ja) 抗痴呆薬を含有する組成物
US20060141023A1 (en) Pharmaceutical compositions containing abiguanide-glitazone combination
JP2013508370A (ja) ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤とピオグリタゾンとの組み合わせの医薬組成物
TW201628602A (zh) 糖尿病治療用藥劑學組合物及其製備方法
KR20210084053A (ko) 엠파글리플로진 및 메트포르민을 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
EP2996680A1 (en) Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and sitagliptin or salts thereof
TW201315488A (zh) 二肽基肽酶－４抑制劑與史伐坦丁（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）之組合之醫藥組合物
WO2016016772A1 (en) A novel modified release pharmaceutical composition of dpp-iv inhibitors or pharmaceutically acceptable salt thereof
US20150374688A1 (en) Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and sitagliptin or salts thereof.
HU231052B1 (hu) Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
KR20180092981A (ko) 빌다글립틴의 경구 삼투압성 약제학적 조성물
EP2468267B1 (en) Bilayer Combination Composition of Vildagliptin and Gliclazide
US20240216476A1 (en) Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound
EP4371558A1 (en) Sacubitril valsartan sodium sustained-release composition, and preparation method therefor and use thereof
EP4197543A1 (en) Composition and use of sglt-2 inhibitor and angiotensin receptor blockers
JP4681843B2 (ja) 固形医薬製剤
WO2023012817A1 (en) A pharmaceutical composition comprising combination of dapagliflozin and sitagliptin
WO2023007511A1 (en) A pharmaceutical composition comprising combination of sglt2 inhibitor and dpp-iv inhibitor