EA032322B1

EA032322B1 - Твердая пероральная дозированная композиция ингибитора hcv в аморфном состоянии

Info

Publication number: EA032322B1
Application number: EA201500932A
Authority: EA
Inventors: Читра Теланг; Зерень Ван; Ли Чжон
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2019-05-31
Also published as: US20160185767A1; CL2015002681A1; EA201500932A1; AU2014233705C1; EP2968154A1; JP6130585B2; US9732076B2; AU2014233705B2; WO2014151575A1; AU2014233705A1; CN105228593B; KR20150129005A; PH12015502258B1; IL240840A0; MX364431B; PH12015502258A1; JP2016514156A; BR112015021692A2; SA515361071B1; MX2015012936A

Abstract

В данной заявке описываются твердые пероральные дозированные формы, содержащие соединение (1) или его фармацевтически приемлемую сольгде соединение (1) находится в аморфном состоянии. Также описываются твердые пероральные дозированные формы, включающие композицию соединения (1) в аморфном состоянии и один или более фармацевтически приемлемый наполнитель. Соединение (1) представляет собой специфический ингибитор серинпротеазы вируса гепатита С (HCV) NS3/4A. В данной заявке также описываются способы применения твердых пероральных дозированных форм для лечения инфекции HCV. Также описываются процессы для производства твердых пероральных дозированных форм.

Description

Настоящее изобретение в общем случае относится к твердым пероральным дозированным композициям мощного ингибитора НСУ, где ингибитор является присутствующим в композиции в аморфном состоянии, способам применения этой композиции для ингибирования репликации НСУ и для лечения инфекции НСУ.

(далее в данной заявке соединение (1)), которое также называется фалдапревир, является известным в качестве мощного и селективного ингибитора серинпротеазы НСУ N83 и подпадает под определение ациклического пептида серии ингибиторов НСУ, которые описаны в патентах США № 405257514557 и 7585845. Соединение (1) является специально раскрытым как соединение #1055 в патенте США № 7585845 и как соединение #1008 в патенте США № 7514557. Предпочтительные формы соединения (1) включают кристаллические формы, в частности форму кристаллической натриевой соли, как описано в патенте США № 8232293. Соединение (1), в том числе его фармацевтически приемлемые формы соли, такие как соли натрия, могут быть получены в соответствии с общими методиками, найден ными в указанных выше ссылках, которые все являются включенными в данное описание в качестве ссылки.

Соединение (1) может быть также известно со следующим альтернативным изображением своей химической структуры, которая является эквивалентной приведенной выше структуре:

где В представляет собой , Ь⁰ представляет собой МеО-, Ь¹ является Вг, а

К² представляет собой

Существующий состав, содержащий соединение (1), является продуктом в виде композиции самоэмульгируемой системы для доставки лекарственного средства (8ΕΌΌ8). Известная 8ΕΌΌ8 композиция включает липидсодержащую фармацевтическую композицию активного агента, пригодного для перорального введения с помощью капсулы, заполненной жидкостью, и в частности мягкой желатиновой капсулы (см. публикацию заявки США 2011/0160149).

- 1 032322

Недостатком этих жидких композиций 8ΕΌΌ8 является склонность к образованию специфического генотоксического продукта деградации (далее в данной заявке называется как соединение X). Соедиможет быть описано следующей химической структурой, демонстрирующей стереохимию двух хиральных центров в этой молекуле:

В связи с высокой потенциальной токсичностью соединения X увеличение этой примеси в течение срока хранения продукта считается неприемлемым с точки зрения перспективности соответствия нормативным требованиям и, таким образом, существует настоятельная необходимость решить эту проблему. Например, руководство по предельным значениям генотоксических примесей ЕМЕА (Европейского агентства по лекарственным средствам) от 28 июня 2006 г. указывает максимальное значение потребления 1,5 мкг/сутки генотоксических примесей как такое, которое ассоциируется с приемлемым риском (1 из 100 000 повышенный риск возникновения рака) для наиболее продаваемых лекарственных средств на основе длительности воздействия на организм. Для краткосрочных схем лечения более высокие уровни генотоксических примесей могут быть приемлемыми на основе использования правила Хабера (фундаментальная концепция в токсикологии) для экстраполяции допустимых пределов на суточное потребление для более короткой длительности лечения (Ее11ег и др. СгШса1 Кеу1е^з ίη Тох1со1оду, 2011) без изменения ассоциированного с этим уровня развития рака. Например, в своем последующем нормативном документе, выданном 26 июня 2008 года, рабочая группа по безопасности СНМР ЕМЕА указывает, что приемлемые пределы для суточного потребления генотоксических примесей во время клинических испытаний (1 из 1 млн повышенный риск возникновения рака плюс дополнительный коэффициент для коррекции уровня дозы 2) составляли 5, 10, 20 и 60 мкг/сутки в течение срока воздействия 6-12 месяцев, 3-6 месяцев, 1-3 месяца и менее 1 месяца соответственно. Поскольку схемы лечения при использовании соединения (1) могут быть такими короткими, такими как 12 недель (~3 месяца) или 24 недели (~6 месяцев), то максимально допустимые значения потребления для соединения X могут быть такими высокими, как 20 мкг/сутки (курс лечения 3 месяца) или 10 мкг/сутки (курс лечения 6 месяцев) при использовании 1 из 1 млн повышенного риска возникновения рака и коэффициента коррекции уровня дозы 2. Принимая во внимание преимущества одобренного продукта, который продается на рынке, максимально допустимые значения потребления для соединения X могут быть выше рассчитанного допустимого предела, который составляет 400 мкг/сутки (курс лечения 3 месяца) или 200 мкг/сутки (курс лечения 6 месяцев) при применении 1 из 100000 повышенного уровня риска возникновения рака. Таким образом, одной из целей настоящего изобретения являлось разработать способы для обеспечения того, чтобы максимальное значение потребления этого продукта разложения поддерживалось на уровне, который ниже этих нормативных ограничений.

До открытия того факта, что соединение X представляет собой положительный при пробе Эймса продукт деградации, стабильность ΝΑ лекарственных продуктов на основе соединения (1) контролировалась с помощью стандартной упаковки продукции (бутылка из полиэтилена высокой плотности с индукционной печатью) и хранения при комнатной температуре. Такие условия рассматривались как достаточные для необходимого срока хранения коммерческого продукта. Как отмечалось выше, в настоящее время нормативные требования для контроля потенциально генотоксических примесей ограничивают такие примеси до уровней намного ниже, чем у стандартных примесей. Открытие того, что соединение X является положительным при пробе Эймса и является генотоксичным, требует разработки дальнейших способов контроля для того, чтобы обеспечить наиболее низкие уровни соединения X в продукте лекарственного средства для безопасности пациентов и в соответствии с требованиями регуляторных органов.

В то время как уровень продукта разложения может быть уменьшен за счет хранения в охлажденном состоянии жидкого продукта 8ΕΌΌ8, такое хранение имеет свои затраты и логистические недостатки. Жидкая форма является также нежелательной из-за высокой сложности производства и в связи с необходимостью содержания жидкости в такой форме, как капсула.

Твердая лекарственная форма является более предпочтительной для изготовления и стабильности продукта при транспортировке и хранении.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение преодолевает вышеупомянутые проблемы, сопутствующие существующей жидкой композиции, путем обеспечения новой твердой пероральной дозированной композиции мощного ингибитора ИСУ, где ингибитор присутствуют в композиции в аморфном состоянии. Композиции в соответствии с изобретением обеспечивают преимущества растворения и биодоступности активного агента в аморфной форме, устраняя при этом недостатки жидкой композиции, а также обладают улучшенной стабильностью по сравнению с жидкими композициями в отношении образования побочного продукта

- 2 032322 деградации. В одном варианте осуществления изобретения композиции в соответствии с изобретением включают соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль в аморфном состоянии вместе либо с растворимым в воде основанием, либо с гидрофильным полимером, который образует твердую дисперсию, либо вместе с обоими, как основанием, так и полимером. В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиции в соответствии с изобретением содержат фармацевтически приемлемую соль соединения (1) в аморфном состоянии. Композиции в соответствии с любым из этих вариантов осуществления также могут содержать поверхностно-активное вещество и необязательно один или более дополнительных наполнителей или добавок, как описано более подробно ниже.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает ΧΚΡΌ диаграммы аморфной натриевой соли соединения (1), представленной в виде твердой дисперсии с аргинином в соотношении 1:1 по весу в течение более 10 недель при ускоренном хранении (50°С/влажность).

Фиг. 2 показывает результаты ίη νίνο анализов по изучению воздействия, которые проводили после приема таблетки (А-Е) и мягкой желатиновой капсулы (Е) с композицией со 120 мг соединения (1) у собак. Композиции А-Е описаны ниже.

Подробное описание изобретения

Определения терминов.

Термины, которые конкретно не определены в данной заявке, имеют значения, которые предусмотрены для них специалистом в данной области техники в свете настоящего описания и контекста. Однако, как используется в данной заявке, если не указано иное, следующие термины имеют указанные ниже значения.

Термин соединение (1), который используется в данной заявке, предназначен для охвата всех фармацевтически приемлемых солей соединения (1), если из контекста не следует иное.

Термин активное соединение, который используется в данной заявке, предназначен для охвата соединения (1) и всех фармацевтически приемлемых солей соединения (1), если из контекста не следует иное.

Термин приблизительно, используемый в данной заявке, означает значение, которое находится в пределах 5%, а более предпочтительно в пределах 1%, от данной величины или диапазона. Например, приблизительно 3,7% означает от 3,5 до 3,9%, предпочтительно от 3,66 до 3,74%. Когда термин приблизительно ассоциируется с диапазоном значений, например приблизительно от Х до Υ%, то термин приблизительно предназначен для модификации как нижнего (X), так и верхнего (Υ) значений указанного диапазона. Например, выражение приблизительно от 20 до 40% является эквивалентным выражению от приблизительно 20 до приблизительно 40%.

Термин лечение в отношении лечения болезненного состояния у пациента включает (а) ингибирование или облегчение болезненного состояния у пациента, например остановку или замедление его развития, или (б) облегчение болезненного состояния у пациента, т.е. регрессию или излечение болезненного состояния.

В случае НСУ лечение включает в себя снижение уровня вирусной нагрузки НСУ у пациента.

Термин стабильный при хранении, как используется в данной заявке, предназначен для обозначения композиций, контролирующих образование соединения X до сниженных уровней, которые являются ниже нормативно допустимого уровня при использовании ускоренных условий хранения температура/относительная влажность (условия 25°С/60% относительной влажности, 30°С/70% относительной влажности).

Термин фармацевтически приемлемый по отношению к веществу, как используется в данной заявке, означает, что вещество, которое в пределах погрешности медицинской оценки пригодно для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соизмеримыми с разумным соотношением польза/риск, является эффективным для предполагаемого использования, когда вещество используется в фармацевтической композиции.

Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль соединения (1), которая в пределах погрешности медицинской оценки пригодна для использования в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соизмеримыми с разумным соотношением польза/риск и, как правило, является растворимым в воде или масле или диспергируемым веществом, а также является эффективной для предполагаемого использования. Этот термин включает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания. Списки приемлемых солей можно найти, например, у 8.М. Виде и др., I. Рйагш. 8еЬ, 1977, 66, стр. 1-19 и патенте США № 7585845. Различные соли, перечисленные в патенте США № 7585845, приведены здесь в качестве ссылки. Особенно предпочтительной формой соединения (1) для использования в композиции настоящего изобретения является форма натриевой соли соединения (1).

Все проценты по весу в композициях представляют собой весовые проценты по отношению ко всей

- 3 032322 композиции.

Воплощение изобретения

Изобретение обеспечивает композицию твердой пероральной дозированной формы, включающей фармацевтически приемлемую соль соединения (1) в аморфном состоянии. В предпочтительном воплощении композиции включают натриевую соль соединения (1) в аморфном состоянии.

Изобретение дополнительно обеспечивает композицию твердой пероральной дозированной формы, которая включает активное вещество в аморфном состоянии, растворимое в воде основание или гидрофильный полимер, который образует дисперсию, или как растворимое в воде основание, так и гидрофильный полимер, который образует дисперсию.

Композиции/составы в соответствии с изобретением содержат активный агент в аморфной форме и обеспечивают тот факт, что активный агент может стабильно поддерживаться в аморфной форме. Обеспечение активного соединения в аморфной форме является предпочтительным для его использования в фармацевтических целях. Активное соединение, естественно, имеет липофильные/гидрофобные свойства, которые приводят к недостаткам в отношении растворения и биодоступности. Аморфная форма активного соединения имеет лучшие свойства растворения, чем кристаллические формы в водной среде, и, таким образом, обладают улучшенной биологической доступностью при введении пациенту.

Описанные составы также являются предпочтительными потому, что они находятся в твердой форме, например в форме таблетки или порошка, например порошка в капсуле. Ранее известные композиции для активного соединения были активными в жидкой форме, содержащейся в мягкой желатиновой капсуле. Обеспечение активного соединения в жидкой форме было предпочтительным для его растворения при введении. Тем не менее было обнаружено, что эта жидкая форма подвержена деградации с образованием генотоксического продукта деградации. Деградация усиливается при повышении температуры, даже при комнатной температуре, создавая, таким образом, необходимость в охлаждении жидкости, которая находится в виде составов жидкости в мягкой желатиновой капсуле. На деградацию также оказывает влияние влажность, что является особенно невыгодным, поскольку составы в мягких желатиновых капсулах требуют поддержания некоторой влажности для предотвращения высыхания желатиновой капсулы. Составы, описанные в данном документе, обеспечивают твердые композиции, в которых активное соединение поддерживается в аморфной форме. Таким образом, составы обеспечивают преимущества растворения и биологической доступности активного соединения в аморфной форме, устраняя при этом недостатки активного соединения в жидкой форме.

Когда составы содержат растворимое в воде основание, то этот подщелачивающий агент стабилизирует активное соединение в отношении деградации с образованием генотоксического продукта. Не желая быть связанными с данной теорией, можно предполагать, что основание создает благоприятную основную микросреду, которая стабилизирует активное соединение в отношении кислотного гидролиза, который приводит к образованию генотоксического продукта деградации.

Подщелачивающим агентом является растворимое в воде основание, которое является фармацевтически приемлемым. Предпочтительные основания включают аргинин, трометамин (т.е. трис (гидроксиметил)аминометан), меглумин, карбонатный буфер и карбонат натрия. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения основание представляет собой аргинин. В другом предпочтительном варианте осуществления основание представлено в таком виде, что оно подвергается аморфизации в составе для обеспечения основной микросреды, которая предотвращает кислотный гидролиз активного соединения, например в виде аргинина и трометамина. Было обнаружено, что аргинин, хотя он обычно представляет собой кристаллическое вещество, может быть аморфизированным в композициях с активным соединением и, таким образом, может обеспечиваться в виде аморфной твердой дисперсии в композициях для обеспечения основной микросреды. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения растворимое в воде основание представляет собой аморфную твердую дисперсию с соединением (1) в аморфном состоянии.

Основание обеспечивается в весовом соотношении активного соединения к основанию в интервале от примерно 1:1 до 10:1, предпочтительно от примерно 1:1 до 7:3. Основание может быть включено в состав, например с помощью распылительной сушки, гранулирования, влажного гранулирования, сухого соосаждения или экструзии.

Когда композиция содержит гидрофильный полимер, который образует дисперсию, этот полимер создает механизм уравновешивания липофильности препарата и улучшает растворение лекарственных средств. Это приводит к повышению растворения даже тогда, когда поверхностно-активное вещество не включено в состав композиции. Полимер может даже обеспечить перенасыщение активного соединения в составе. Предпочтительные полимеры для этой цели представляют собой РУР (поливинилпирролидоны) и их сополимеры такие, как поливинилпирролидон/поливинилуксусная кислота и полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и ее производные.

Полимер предпочтительно содержится в композиции в весовом соотношении приблизительно от

- 4 032322

1:0,1 до 1:10 (активное соединение полимер) по отношению к общему составу.

Ниже приведены примеры четырех типов вариантов форм композиций.

I. Первая форма, далее в данной заявке упоминается как тип I, представляет собой твердую композицию, которая содержит соединение (1) в аморфном состоянии, растворимое в воде основание, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

II. Вторая форма, далее в данной заявке упоминается как тип II, содержит соединение (1) в аморфной форме, диспергированное в полимере. Полимер представляет собой гидрофильный полимер, который образует дисперсию.

III. Третья форма, далее в данной заявке упоминается как тип III, объединяет соединение (1) в аморфном состоянии как с компонентами основания, так и полимера типа I и типа II.

IV. Четвертая форма, далее в данной заявке упоминается как тип IV, содержит соединение (1) в виде фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно соли натрия, в аморфной форме.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть выгодными в отношении их способности контролировать образование нежелательного продукта разложения (соединение X) и, следовательно, способны заметно улучшать стабильность. Например, использование базификации в композициях твердой дисперсии типов I и III является выгодным для этой цели. В композициях типов I и III растворимое в воде основание включено в аморфную твердую дисперсию для достижения преимуществ рН микросреды.

В любом из вариантов осуществления изобретения композиция может содержать поверхностноактивное вещество. Поверхностно-активное вещество способствует диспергированию компонентов в композиции. Например, в вариантах осуществления изобретения, где аморфное активное соединение (1) представляет собой дисперсию аморфного твердого вещества, диспергированного в полимере, поверхностно-активное вещество способствует диспергированию активного соединения на молекулярном уровне в полимере. Улучшение дисперсии выгодно для улучшения растворения активного соединения в водной среде, например при введении пациенту. Предпочтительными в качестве поверхностно-активных веществ являются анионные поверхностно-активные вещества, такие как те, которые основываются на анионах сульфата, сульфоната, фосфата или карбоксилата. Примеры анионных поверхностно-активных веществ на основе сульфатов представляют собой алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия (также известный как додецилсульфат натрия или ДСН) и лаурилсульфат аммония; алкилэтерсульфаты, такие как лауретсульфат натрия (8ЬЕ8) и миретсульфат натрия; сульфонаты, такие как, например, докузаты (например, диоктилсульфосукцинат натрия), фторсульфонаты (например, перфтороктансульфонат (РЕО8) и перфторбутансульфонат); алкилбензолсульфонаты; фосфаты, такие как алкиларилэтерфосфаты и алкилэтерфосфаты; карбоксилаты, такие как алкилкарбоксилаты (например, соли жирных кислот, такие как стеарат натрия), лауроилсаркозинат натрия и поверхностно-активные вещества на основе фторсодержащих карбоксилатов (например, перфторнонаноат и перфтороктаноат (РЕОЛ или РЕО)).

Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать любые обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или наполнители. В некоторых случаях рН композиции можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов для повышения стабильности рецептированного соединения или его формы доставки.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь такими, как капсулы и таблетки. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Другие подходящие носители или носители для указанных выше составов и композиций могут быть найдены в стандартных фармацевтических источниках, например у РеттфогА Рйагтасеи11са1 ЗОепсек, ТНс 8с1еисе апб Ргасйсе о£ РНагшаеу. 19 изд. Маск РиЬ1кЫид Сотрапу, ЕаДоп, Репп., (1995).

Способы получения

Составы в соответствии с данным изобретением могут быть изготовлены, например, путем использования активного соединения виде аморфного твердого вещества или аморфной твердой дисперсии, которая, например, может быть получена путем распылительной сушки. Объединенные этапы гранулирования, таблетирования и смешивания могут быть использованы для того, чтобы изготовить конечный фармацевтический препарат. Например, активное соединение в виде аморфного твердого вещества или аморфной твердой дисперсии гранулируют вместе с интрагранулярными компонентами. Любые дополнительные экстрагранулярные компоненты могут затем прибавляться к смеси. Смешанные компоненты затем могут подвергаться прессованию с получением таблеток с желаемой твердостью или могут быть использованы в форме порошка.

Характеристики композиции.

Композиции/составы в соответствии с изобретением содержат активное соединение в аморфной форме и обеспечивают тот факт, что активное соединение может стабильно поддерживаться в аморфной

- 5 032322 форме. Обеспечение активного соединения в аморфной форме является предпочтительным для его использования в фармацевтических целях. Активное соединение, естественно, имеет липофильные/гидрофобные свойства, которые приводят к недостаткам в отношении растворении и биодоступности. Аморфная форма активного соединения имеет лучшие свойства растворения, чем кристаллические формы в водной среде, и, таким образом, прогнозируется как такая, которая имеют улучшенную биодоступность при введении пациенту.

Описанные составы также являются предпочтительными, поскольку они находятся в твердой форме, например в форме таблетки или порошка. Ранее известные композиции для активного соединения содержали активное соединение в жидкой форме, содержащейся в мягкой желатиновой капсуле. Составы, описанные в данном документе, обеспечивают твердые композиции, в которых активное соединение поддерживается в аморфной форме. Таким образом, составы обеспечивают преимущества растворения и биологической доступности активного соединения в аморфной форме, устраняя при этом недостатки активного соединения в жидкой форме.

Другие преимущества, которые достигаются с помощью композиций в соответствии с настоящим изобретением, включают отсутствие влияния температуры на формирование рассмотренного выше генотоксического продукта деградации, что может позволить избежать использования холодильной камеры. Еще одним преимуществом является более высокая скорость растворения. Например, композиции, которые содержат основание, имеют более высокую растворимость при щелочном значении рН, поскольку наряду с активным соединением высоко растворимое в воде основание, такое как аргинин, будет подвергаться селективному растворению. В состоянии аморфной твердой дисперсии в композиции растворимое в воде основание является способным обеспечить основную среду и повысить растворение активного вещества.

Композиции, содержащие основание, могут успешно диспергировать гидрофобное лекарственное средство, например до молекулярного уровня, и при использовании основания с очень высокой растворимостью в воде можно решить проблемы как физической, так и химической стабильности. Основание будет сохранять свою аморфную форму в композициях даже тогда, когда они рецептированы в виде твердой формы. Как указывалось выше, генотоксический продукт деградации соединение X было определено в долгосрочных исследованиях стабильности при использовании состава капсулы. Приемлемый уровень этого продукта распада находился на уровне порядка частей на млн. Тем не менее, этот продукт может образовываться путем деградации, например путем взаимодействия с липидными основами жидких наполнителей, которые используются в композициях мягких желатиновых капсул. Подход молекулярного смешивания с растворимым в воде основанием, как представлено в данной заявке, поддерживает местное основное значение рН в аморфной фракции таблетки и имеет возможность контролировать образование продуктов разложения, например, до уровней частей на млн., предпочтительно менее 15 ч./млн, более предпочтительно менее 6 ч./млн. С точки зрения концентрации соединения X в составах, например тогда, когда полная суточная доза составляет 240 мг соединения (1), это значение потребления (1,5 мкг/сутки) вычисляется до уровня 6 ч./млн. Таким образом, дополнительный вариант осуществления изобретения представляет собой такой, в котором полученное количество продукта деградации X в композиции является ниже уровня 6 ч./млн для каждых 240 мг соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительные варианты субвоплощений такой дозировки включают верхние пределы 3 промилле, или 2 ч./млн, или 1 ч./млн. В качестве дополнительного примера, когда полная суточная доза составляет 120 мг соединения (1), это значение дозы (1,5 мкг/сутки) вычисляют до уровня 12 ч./млн. Таким образом, дополнительный вариант осуществления представляет собой такой, в котором заключительное количество продукта разложения X в композиции ниже уровня примерно 12 ч./млн для каждых 120 мг соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительные варианты субвоплощений такой дозировки включают верхние пределы 8 ч./млн, или 4 ч./млн, или 2 ч./млн. Кроме того, предпочтительным является, когда максимально допустимые значения потребления для соединения X могут быть настолько высокими, как и рассчитанный допустимый предел 400 мкг/сутки (3-месячный курс) или 200 мкг/сутки (6-месячный курс) при применении повышенного уровня риска возникновения рака 1 из 100000. Таким образом, одна из целей настоящего изобретения заключалась в том, чтобы разработать методики для обеспечения того, чтобы максимальное значение потребления этого продукта деградации поддерживалось на уровне ниже нормативных пределов.

Несмотря на добавление основания, такого как аргинин, в массовой доле, которая является меньшей, чем таковая для активного соединения в аморфной фракции таблетки, дисперсия является устойчивой к кристаллизации даже без полимера. Одно из основных преимуществ, которое достигается при производстве таблеток, представляет собой возможность изготавливать и хранить таблетки в почти сухих условиях (с учетом того факта, что определенный минимальный уровень воды является необходимым для дозированных форм в мягких желатиновых капсулах). Поскольку этот продукт представляет собой продукт гидролитической деградации, способность к такой сухой обработке дополнительно помогает контролировать эту примесь.

Композиции в соответствии с изобретением обеспечивают соединение (1) в физически стабильной форме. Было обнаружено, что соединение (1) является предпочтительным для осуществления данного

- 6 032322 изобретения на основе его способности быть физически стабильным в аморфной форме благодаря его неожиданно очень высокой температуре стеклования (Тд). Это значительно снижает молекулярную подвижность и помогает смещать снижение Тд в твердой дисперсии с наполнителем, которая в противном случае подвергалась бы легкой кристаллизации. Основание аргинин, например, обычно не подвергается легкой аморфизации и имеет очень низкое значение Тд. Аморфные формы соединения (1) в данной заявке, однако, являются способными диспергировать аргинин в аморфном и молекулярно смешанном состоянии без его активной кристаллизации из раствора. На основании анализов воздействия, приведенных ниже (см. примеры 2-3), показано, что воздействие сильно нарушается тогда, когда активное соединение находится в кристаллической форме.

Композиции в соответствии с изобретением, содержащие основание, также обеспечивают соединение (1) в химически стабильной форме. В тщательно смешанной форме растворимое в воде основание является способным создать благоприятную основную микросреду для стабилизации активного соединения в отношении кислотного гидролиза и ограничить количество продукта деградации, который образуется даже при температурах ускоренного хранения, что приводит к получению потенциально стабильного при комнатной температуре продукта.

Кроме того, было обнаружено, что является выгодным контролировать влагу для минимизации гидролиза. Влажность играет ключевую роль в ускорении деградации. В отличие от мягких желатиновых капсул, которые требуют определенного порога содержания воды, чтобы сохранить свою целостность, твердые формы, такие как таблетки, могут храниться при 100% дессикации без заботы о том, что они будут пересушены. Таким образом, такие условия хранения могут быть использованы для твердых форм, описанных в данной заявке, что, таким образом, обеспечивает контроль формирования генотоксического продукта деградации более эффективно. Этого можно успешно достичь путем изготовления при контролируемом значении относительной влажности окружающей среды 15% в изоляторах. Это может привести к снижению содержания влаги от ~4 до <2%. Кроме того, при таких условиях хранения может наблюдаться постоянная потеря воды/высушивание в процессе хранения, например приблизительно от 1,8 до 1%.

В соответствии с альтернативным вариантом осуществления изобретения фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно содержать еще один анти-НСУ агент. Примеры таких анти-НСУ агентов включают α- или β-интерферон, рибавирин, амантадин и телапревир.

В соответствии с другим альтернативным вариантом осуществления изобретения фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно содержать другие ингибиторы протеазы НСУ.

В соответствии с еще одним альтернативным вариантом осуществления изобретения фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут дополнительно содержать ингибитор других мишеней в жизненном цикле НСУ, в том числе, но не ограничиваясь таковыми, как геликазы, полимеразы, металлопротеазы или участок внутренней посадки рибосомы (ΙΚΕ8).

Способы терапевтического применения

Соединения формулы (1) являются эффективными в качестве ингибиторов протеазы НСУ, и эти соединения и фармацевтические композиции, включающие такие соединения, таким образом, являются полезными для ингибирования репликации НСУ и при лечении инфекции НСУ у млекопитающего. Таким образом, настоящее изобретение также относится к лечению вирусной инфекции гепатита С у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.

Уровни дозировки Соединений (1) и различные схемы лечения в монотерапии для профилактики и лечения инфекции НСУ являются изложенными в патенте США № 7585845. Как будет понятно специалисту в данной области техники, более низкие дозировки могут быть возможными при использовании композиций в соответствии с настоящим изобретением в зависимости от уровня улучшения биодоступности. Также возможной является комбинированная терапия при использовании одного или нескольких дополнительных терапевтических или профилактических средств, как подробно описано в патенте США № 7585845. Дополнительный(е) агент(ы) может(могут) сочетаться с соединениями в соответствии с настоящим изобретением для того, чтобы создать единичную лекарственную дозированную форму или альтернативно этот(эти) дополнительный(е) агент(ы) могут быть отдельно введены млекопитающему как часть множественной дозированной формы. Соответствующее терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции для введения может быть определено обычным способом специалистом в данной области техники с учетом его собственных знаний, предшествующего уровня техники и данного описания.

Для того чтобы данное изобретение было более понятным, приведены следующие примеры. Эти примеры представлены с целью иллюстрации вариантов осуществления этого изобретения и они не должны быть истолкованы как такие, которые ограничивают объем данного изобретения каким-либо образом.

Примеры.

- 7 032322

Во всех приведенных в качестве примера составах активное соединение (1) содержится в количестве 120 мг.

Получение таблеток для композиций А-Е.

Таблетки прототипа изготавливали в лабораторных условиях при использовании рецептуры аморфной или кристаллической таблетки немедленного высвобождения и процесса сухого гранулирования. Натриевую соль аморфного соединения (1) получали путем растворения активного вещества в органическом растворителе, а затем осуществляли распылительную сушку при выбранных температуре на входе и скорости распылителя. Натриевая соль кристаллического соединения (1) может быть получена так, как описано в патенте США № 8232293. Вспомогательные вещества смешивали с активным соединением последовательно, сначала как интрагранулярные, а затем как экстрагранулярные компоненты. Затем добавляли смазывающий агент и смесь подвергали прессованию с получением таблеток.

Таблица 1 (Композиция сравнения - кристаллическая таблетка.) Композиция А.

120 мг композиции кристаллического лекарственного средства

Компонент	Количество (вес.%)
Кристаллическое лекарственное средство - натриевая соль Соединения (1)	21,8
8ϋδ	9,1

Ь-аргинин (кристаллический, физически смешанный) 9,1

ΑνΐοεΙΡΗΙΟΙ 23,5

Моногидрат лактозы обычный 23,5

Αο-ϋΐ-8ο1 5,6

СаЬ-О-811

Стеарат магния

Экстрагранулярные компоненты

Ас-Г)1-8о1

0,5

0,2

СаЬ-0-δΐΙ

Стеарат магния

Характеристики таблетки

Вес таблетки (мг)

0,5

0,3

550

Таблица 2 (Композиция сравнения - кристаллическая таблетка.) Композиция В.

120 мг композиции кристаллического лекарственного средства с кишечнорастворимой оболочкой

Компонент Количество (вес.%)

Кристаллическое лекарственное средство - натриевая соль 21,8

Соединения (1)

8ϋ8

Ь-аргинин

9,1

- 8 032322

Ανΐοεί ΡΗ101

23,5

Моногидрат лактозы обычный

Ас-ϋΐ-δοΐ

23,5

5,6

СаЬ-Ο-δίΙ

0,5

Стеарат магния

Экстрагранулярные компоненты

Ас-ϋΐ-δοΐ

0,2

СаЬ-Ο-δΐΙ

0,5

Стеарат м агния

Характеристики таблетки

Вес таблетки (мг)

0,3

550

Покрытия

НРМС (Мейтосе1 Е5 Ргет) защитный слой

10:1 Еис1га§й 130055:ТЕС кишечнорастворимая оболочка

Вес заключительной таблетки с покрытием

2,1

573

Таблица 3

Композиция типа I

Композиция С. 120 мг композиции для таблетки аморфного лекарственного средства
Компонент	Количество (вес.%)
Аморфное лекарственное средство натриевая соль Соединения (1)	21,8
δϋδ	9,1
Ь-аргинин (кристаллический, физически смешанный)	9,1
ААсе1 РН101	23,5
Моногидрат лактозы обычный	23,5
Ас-Οΐ-δοΙ	5,6
СаЬ-0-δΐΙ	0,5
Стеарат магния	0,2
Экстрагранулярные компоненты
Ас-Οί-δοΙ	6
СаЬ-0-δΐΙ	0,5
Стеарат магния	0,3
Характеристики таблетки
Вес таблетки (мг)	550

- 9 032322

Таблица 4

Композиция типа II

Композиция О. 120 мг композиции ι твердой дисперсией на основе 50% г Соединения (1) в полимере гидроксипропилметилцелюллозы (1 Компонент Аморфная натриевая соль Соединения (1) НРМСА8 полимер Ανΐοεί РН101 Моногидрат лактозы обычный	аблетки с {атриевой соли 1РМСА8) Количество (вес.%) 21,8 21,8 24,5 24,5
Αε-ϋΐ-δοί	6
СаЬ-О-811	0,5
Стеарат магния	0,25
Экстраграпулярныс компоненты	..... '
СаЬ-Ο-δίΙ	0,5
Стеарат магния	0,25
Характеристики таблетки
Вес таблетки (мг)	550

Таблица 5

Композиция типа II

Композиция Е. Аморфная твердая дисперсия (8ϋϋ) 75% (Соединение (1))/25%РУР-К30. Таблетка с 8ϋ8 композицией
Компонент	Количество (вес.%)
Аморфная натриевая соль Соединения (1)	21,8
Полимер РУР-КЗО (поливинилпирролидон)	7,3
8Ώ8	9,1
Ανΐεεί РН101	24,4
Моногидрат лактозы обычный	24,4
Αο-ϋί-8ο1	5,6
СаЬ-О-811	0,5
Стеарат магния	0,25
Экстрагранулярные κομιιοίιенты
Ас-ϋί-δοΐ	6
СаЬ-О-811	0,5
Стеарат магния	0,25
Характеристики таблетки
Вес таблетки (мг)	550

Таблица 6 (Композиция сравнения - известная форма мягкой желатиновой капсулы.) Описанные ниже мягкие желатиновые капсулы могут быть получены так, как описано в публикации патентной заявки США № 2011/0160149

Композиция Г. 120 мг жидкого лекарственного средства в мягкой желатиновой капсуле
Компонент	Количество (вес.%)
Соединение (1) - натриевая соль, жидкая форма	15
Моно-, диглицериды каприл/каприновой кислоты (Сарти1 МСМ)	46,3
Полиоксил 35 касторовое масло (Сгешорйог ЕС)	30,8
Пропиленгликоль (РС)	7,7
ϋΕ-α-токоферол	0,2
Общее наполнение (мг)	800

Пример 1.

Присоединенная к описанию фиг. 1 показывает ΧΚΡΏ (порошковая рентгеновская дифракция) об- 10 032322 разцы (1:1) твердой дисперсии аморфного соединения (1)/аргинина в течение 10 недель при условиях ускоренного хранения. В верхней строке отображается начальный образец ΧΚΡΌ, а нижняя строка показывает образец по истечении 10 недель. Данные ΧΚΡΌ показали физическую стабильность данной композиции в соответствии с изобретением.

Порошковую рентгеновскую дифракцию осуществляли при использовании Вгикег Ό8 Лбуапее с ОоЬе1 зеркалом в параллельной геометрии пучка. Сканирование проводили от 3 до 35° (градусы 2θ) при размере шага 0,05° и времени шага 4 с. Дифрактометр использовал излучение от Си анода (1,54А) при 40 кВ 40 мА. Использовали 1 мм щель расходимости с падающего луча вместе с 0,12 мм щели Соллера на пути дифрагированного луча. Использовали сцинтилляционный детектор йодида натрия. ΧΚΡΌ анализы проводились в лаборатории при условиях окружающей среды.

Пример 2.

Анализ воздействия ίη νίνο проводили после приема различных композиций, которые включали 120 мг натриевой соли соединения (1), на собаках (η=6). Подвергали анализу композиции А-Р, описанные выше (смотри фиг. 2). Среднюю концентрацию в плазме крови и сыворотке собак подвергали оценке в течение длительного периода времени. Таблетки, содержащие соединение (1) в аморфной форме, были способными достичь улучшенного в условиях ίη νίνο воздействия на собак по сравнению с кристаллической формой. Две аморфные формы, которые продемонстрировали самое высокое растворение в условиях ίη νίΐΐΌ, также приводили к >70% воздействию по сравнению с заполненной жидкостью мягкой желатиновой капсулой, как показано на фиг. 2. В то время, как композиции на основе кристаллического лекарственного средства достигали только 20% воздействия или менее по сравнению с заполненной жидкостью мягкой желатиновой капсулой, две из трех аморфных композиций достигали >70% воздействия по сравнению с заполненной жидкостью мягкой желатиновой капсулой.

Пример 3.

Дозированные формы соединения (1) подвергали мониторингу на образование соединения Χ в процессе теста на хранение. Дозированные формы в соответствии с изобретением представляли собой композиции О и Н, представленные ниже. Эти композиции сравнивали с описанной выше известной формой лекарственного средства в форме жидкости в мягкой желатиновой капсуле, композицией Р.

Получали композиции таблеток О и Н соответственно при использовании активного соединения в виде аморфного твердого вещества или в виде аморфной твердой дисперсии с аргинином в процессе, включающем гранулирование, смешивание и таблетирование. Аморфную натриевую соль соединения (1) (композиция О) или аморфную дисперсию активного соединения в аргинине (композиция Н) получали путем растворения активного соединения в органическом растворителе (композиция О) или водном органическом растворителе (композиция Н), а затем высушивали распылением при выбранных температуре на входе и скорости распылителя. Может быть предпочтительным проводить процессы гранулирования, смешивания и таблетирования в среде, которая предотвращает попадание влаги.

	Композиция О	Композиция Н
Натриевая соль Соединения (1)	22,36	22,36
8ϋ8	9,09	9,1
Аргинин	22,36	19,5*
Маннитол	40,36	24,2
Кроскармеллоза натрия	4,55	4,55
	Композиция О	Композиция Н
Микрокристаллическая целлюлоза	23,5	24,4
Стеарилфумарат натрия	1,27	0,50

*Часть этого (9,6% от общего веса таблетки) аргинина прибавляли к активному соединению в виде твердой дисперсии.

Таблица ниже показывает результаты ускоренного изучения стабильности на основе образования продукта деградации соединения Χ в композициях О и Н. Таблетки хранили в полипропиленовых бутылочках с дессикантом при 4, 25, 30 и 40°С. Уровни соединения X в таблетках показали слабую зависимость от температуры или отсутствие температурной зависимости по сравнению с мягкой желатиновой капсулой. Однако композиция с мягкой желатиновой капсулой показала четкий температурный эффект в отношении образования продукта деградации Χ.

- 11 032322

Композиции с улучшенной стабильностью, которые не демонстрировали температурной зависимости образования соединения X по сравнению с композицией капсул

Точка времени	Т= 0	Т = 2 мес.	5 Т = 3 мес.
Условия хранения		4°С	25°С 60% отн. вл.	30°С 65% отн. вл.	40°С 75% отн. вл.	4°С	25°С 60% отн. вл.	30°С 65% отн. вл.	40°С 75% отн. вл.
Соединение X (част, на млн.)
Композиция С	1,2	1,0	1,3	1,2	1,7	0,7	0,7	1,0	1,8
Композиция Н	0,7	1,1	1,1	0,8	0,9	< ОБ	0,6	0,6	0,6

ОБ: количественный уровень.

Уровни соединения X в партиях композиции Г (мягкая желатиновая капсула) продемонстрировали более высокую степень температурной зависимости при температурах 25, 30 и 40°С, чем в условиях охлаждения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая пероральная дозированная форма, включающая соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль в аморфном состоянии либо аргинин в качестве растворимого в воде основания, либо поливинилпирролидон в качестве гидрофильного полимера, который образует твердую дисперсию, или оба аргинин и поливинилпирролидон.
2. Твердая пероральная дозированная форма в соответствии с п.1, включающая соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль в аморфном состоянии и либо растворимое в воде основание аргинин, или оба как растворимое в воде основание аргинин и поливинилпирролидон.
3. Твердая пероральная дозированная форма в соответствии с п.1, где соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль в аморфном состоянии находится в форме аморфной твердой дисперсии в поливинилпирролидоне.
4. Твердая пероральная дозированная форма в соответствии с любым из пп.1, 2 или 3, которая дополнительно включает поверхностно-активное вещество.
5. Твердая пероральная дозированная форма в соответствии с любым из пп.1-4, где соединение (1) или его фармацевтически приемлемая соль в аморфном состоянии диспергировано в растворимом в воде основании аргинина.
6. Твердая пероральная дозированная форма в соответствии с п.1, включающая фармацевтически приемлемую соль натрия соединения (1)

- 12 032322 в аморфном состоянии.
7. Твердая пероральная дозированная форма в соответствии с п.4, где поверхностно-активное вещество представляет собой додецилсульфат натрия (8Ό8).