SA515361071B1 - صيغة جرعة صلبة تعطي عن طريق الفم من مثبط لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) في حالة غير متبلورة - Google Patents
صيغة جرعة صلبة تعطي عن طريق الفم من مثبط لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) في حالة غير متبلورة Download PDFInfo
- Publication number
- SA515361071B1 SA515361071B1 SA515361071A SA515361071A SA515361071B1 SA 515361071 B1 SA515361071 B1 SA 515361071B1 SA 515361071 A SA515361071 A SA 515361071A SA 515361071 A SA515361071 A SA 515361071A SA 515361071 B1 SA515361071 B1 SA 515361071B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- solid
- formulation
- amorphous
- oral
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 49
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 title abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 17
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 14
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 13
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- -1 ether sulfates sulfonates Phosphate compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 2
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100152865 Danio rerio thraa gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000017914 EDNRA Human genes 0.000 claims 1
- 101150062404 EDNRA gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000010099 solid forming Methods 0.000 claims 1
- 101150014006 thrA gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 70
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 20
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 13
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YFSUTJLHUFNCNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-pentadecafluorooctanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F SNGREZUHAYWORS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 2
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JGTNAGYHADQMCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 description 1
- 102100030907 Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Human genes 0.000 description 1
- 101000690445 Caenorhabditis elegans Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator homolog Proteins 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 101000793115 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HUDIBRJSQOYVJC-UHFFFAOYSA-N [NH4+].[NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O Chemical compound [NH4+].[NH4+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HUDIBRJSQOYVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 239000002610 basifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011021 bench scale process Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MDSQKJDNWUMBQQ-UHFFFAOYSA-M sodium myreth sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O MDSQKJDNWUMBQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O.OC([O-])=O POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بصور جرعة صلبة تعطي عن طريق الفم تحتوي على المركب (1) أو ملح مقبول صيدلانيًا منه: حيث يكون المركب (1) في الحالة غير المتبلورة amorphous state. يتم أيضًا وصف صور الجرعة الصلبة التي تعطي عن طريق الفم المشتملة على تركيبة المركب (1) في الحالة غير المتبلورة وسواغ أو أكثر من السواغات المقبولة صيدلانيًا. المركب (1) يعتبر مثبط خاص لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) hepatitis C virus (HCV) بروتياز سيرين serine protease إن إس 3/ 4 ايه NS3/4A. بالتالي، يتم في الوثيقة الحالية أيضًا وصف طرق لاستخدام صور الجرعة الصلبة الموصوفة التي تعطي عن طريق الفم في علاج عدوى لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج). يتم أيضًا وصف عمليات لتصنيع صور الجرعة الصلبة التي تعطي عن طريق الفم.
Description
_— \ _ صيغة جرعة صلبة تعطي عن طريق pil) من مثبط لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) في حالة Solid oral dosage formulation of hepatitis ¢ virus inhibitor in the amorphous state الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بصفة عامة بصيغ جرعات صلبة تعطي عن طريق الفم من مثبط قوي لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) (HCV) hepatitis © virus حيث يوجد المثبط في الصيغة الصيدلانية في الحالة غير المتبلورة camorphous state طرق استخدام هذه الصيغة الصيدلانية oo لتثبيط استنساخ فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) وعلاج عدوى فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) . المركب التالي :)١( —) ا ب Pe q بز al 0 (فيما يلي "المركب (١))؛ معروف Wail باسم فالدابريفير :©0000 معروف أنه مثبط قوي ٠ وانتقائي لبروتياز سيرين GLE) serine protease الكبدي الوبائي (ج) للبروتين الغير بنيوي ( 53ل Nonstructural protein( ويندرج ضمن مجال مجموعات بيبتيدية لا حلقية acyclic peptide من مثبطات لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج)_ التي تم الكشف عنها في البراءات
_ اذ الأمريكية أرقام آر إي Vio) £00Y 400575 RE و705045. تم الكشف عن المركب )١( على وجه الخصوص على أنه المركب رقم ٠١55 في البراءة الأمريكية رقم VON ALO وعلى أنه المركب رقم ٠٠١8 في البراءة الأمريكية رقم 665517 7051. تتضمن الصور المفضلة من المركب ) ١ ( الصور البلورية؛ على وجه التحديد صورة ملح الصوديوم المتبلور crystalline sodium salt 2 كما هو موصوف في البراءة الأمريكية رقم ."79 GACY يمكن تحضير المركب ١ ) ( الذي يتضمن صور الملح المقبول صيدلانيًا منه مثل صورة ملح الصوديوم وَفقًا للإجراءات العامة الموجودة في المراجع المستشهد بها أعلاه؛ المدرجة جميعها في الوثيقة الحالية كمرجع. يمكن أن يكون المركب )١( معروقًا Waa بالتصوير البديل التالي لبنيته الكيميائية؛ المكافئة للبنية الموصوفة أحلاه: 2 N 2 ْ 0 L Noo 7 0 A .3 No N : Lon لام 0 8 ا 0 ٠ 0 حيث 3 تكون عبارة عن 3 ؛ 10 تكون عبارة عن -8480؛ LI تكون عبارة عن Br و R2 0 SY تكون Ble عن : الصيغة الصيدلانية الحالية التي تحتوي على المركب )١( تكون عبارة عن منتج في صورة تركيبة نظام توصيل عقار ذاتي الاستحلاب -(SEDDS) self-emulsifying drug delivery system Vo تشتمل تركيبة نظام توصيل عقار ذاتي الاستحلاب المعروفة على تركيبة صيدلانية أساسها الشحوم نشطة مناسبة للإعطا عن طريق الفم dail gs كبسولة مملوءة بالسائل liquid- filled CARE
— ¢ — capsule وعلى وجه التحديد كبسولة بها جل رخو sofigel capsule (راجع نشرة طلب البراءة الأمريكي YOY [rT Ea أحد عيوب هذه الصيغ الصيدلانية نظام توصيل عقار ذاتي الاستحلاب السائلة أن لديها ميل لتكوين منتج تحلل سمي وراثي genotoxic degradation product معين (فيما يلي يشار إليه باسم © "المركب (WX يمكن تصوير المركب X البنية الكيميائية التالية التي توضح الكيمياء الفراغية عند اثنين من المراكز الكيرالية في هذا الجزيء: ,0 \ “> JOH ~~ HN 0 ARNT \ 5 4 H.C Fa نظرًا لاحتمالية السمية العالية للمركب «X اعتبرت الزيادة في عدم I) tal) هذا على فترة عمر تخزين المنتج غير مقبولة من المنظور التنظيمي وبالتالي هناك حاجة ملحة لحل هذه المشكلة. Ye على سبيل JED الدليل الإرشادي لوكالة الأدوية الأوروبية European Medicines Agency (EMEA) حول حدود الشوائب السمية الوراثية )٠٠١١ sig YA) Genotoxic Impurities يحدد قيمة امتصاص قصوى تساوي 1,0 ميكرو fan يوم من الشوائب السمية الوراثية على أنها متصلة aay الخطر المقبول به ١( في ٠٠٠٠٠١ خطر زائد للإصابة بالسرطان) لمعظم المستحضرات الصيدلانية التي يتم الترويج لها بناءً على فترة التعرض طوال الحياة. بالنسبة لأنظمة العلاج ٠ قصيرة المدة مستويات أعلى من الشوائب السمية الوراثية يمكن أن تكون مقبولة بناءً على تطبيق Haber tx 8 (الفكرة الرئيسية في علم السموم) لاستيفا 2[ الحدود المسموح بها للامتصاص اليومي لفترات العلاج الأقل )2011 (Felter et al, Critical Reviews in Toxicology, دون تغيير المستوى ذات الصلة من خطر الإصابة بالسرطان. على سبيل المثال؛ في وثيقتها الارشادية التالية الصادرة بتاريخ 77 يونيو 78٠٠٠؛ حفلة عمل وكالة الأدوية الأوروبية الخاصة بسلامة لجنة المواد الطبية ٠ لاستخدام البقري Committee for Medicinal Products for Human Use ) CHMP)
Co أشارت إلى أن الحدود المسموح بها للامتصاص اليومي من الشوائب السمية الوراثية أثناء التجارب في مليون من الخطر الزائد للإصابة بالسرطان بالإضافة إلى عامل تصحيح معدل ١( الأكلينكية ١-76 و10 ميكرو جم/ يوم لفترة تعرض تساوي Yo 0٠١ 0 هي )١ جرعة إضافي يساوي )١( أشهرء وأقل من شهرء على الترتيب. حيث أن نظام العلاج بالمركب To) شهرء 1-7 أشهرء قيمة (Leal 1-( أشهر) أو ؛؟7 أسبوع Yo) أسبوع ١١ يمكن أن يكون قصيرًا إلى حد 0 يمكن أن تكون مرتفعة بدرجة ١7ميكرو جم/ يوم X الامتصاص القصوى المسموح بها للمركب ١ (نظام مدته ؟ أشهر) أو ١٠ميكرو جم/ يوم (نظام مدته 7 أشهر) عند تطبيق خطر زائد يساوي بالأخذ في الاعتبار فائدة LY في مليون للإصابة بالسرطان وعامل تصحيح معدل جرعة يساوي يمكن أن تكون X الامتصاص القصوى المسموح بها للمركب dad منتج مروج له متفق عليه؛ مرتفعة بدرجة حد محسوب مقبول يساوي 50860 ميكرو جم/ يوم (نظام مدته “ أشهر) أو Vo لمستوى ٠٠٠٠٠١ في ١ أشهر) عند تطبيق خطر زائد مقداره T يوم (نظام مدته fan وركيم٠ هو تطوير تقنيات لضمان أن قيمة Jal أحد أهداف الاختراع (Jal الإصابة بالسرطان. امتصاص قصوى تساوي منتج التحلل هذا سوف يتم إبقائها أقل من هذه الحدود التنظيمية. تم التحكم في استقرار المركب Ames قبل اكتشاف أن المركب # كان منتج تحلل موجب حسب
High— الكثافة le بالتغليف القياسي للمنتج (زجاجة من بولي ايثلين NA منتجات عقاقير )١( Vo بمائع تسرب يعمل بالحث) والتخزين في درجة حرارة density polyethylene (HDPE) الغرفة. اعتبرت هذه الظروف كافية للسماح بعمر تخزين المنتج التجاري المطلوب. كما هو ملاحظ أعلاه؛ المتطلبات التنظيمية الحالية للتحكم في حد الشوائب السمية الوراثية المحتمل؛ لهذه الشوائب كان موجبًا من حيث X إلى مستويات أقل بكثير من الشوائب القياسية. تطلب اكتشاف أن المركب والسمية الوراثية تطوير وسائل تحكم أخرى لضمان مستويات محتملة أقل ما يكون من Ames Yo في منتج العقار لسلامة المريض ولتلبية احتياجات السلطات التنظيمية. X المركب بينما يمكن تقليل مستوى منتج التحلل بالتخزين في ثلاجة لمنتج نظام توصيل عقار ذاتي الاستحلاب السائل؛ ولهذا التخزين تكلفته الخاصة وعيوبه اللوجستية. تعد الصورة السائلة غير للتعقيد الشديد في التصنيع ونظرًا للحاجة للاحتواء على سائل؛ مثل بواسطة Phi أيضًا sade ©؟ كسولة.
CARE
h —_ _ تكون صورة جرعة صلبة مفضلة بصورة أكبر للتصنيع واستقرار المنتج في حالة النقل والتخزين. الوصف العام للاختراع يتخطى الاختراع الحالي المشكلات سالفة الذكر الملاحقة للصيغة الصيدلانية السائلة الحالية بواسطة توفير تركيبة جرعة صلبة جديدة تعطي عن طريق الفم من مثبط فيروس الالتهاب الكبدي © الوبائي )7( قوي؛ حيث يوجد المثبط في التركيبة في Alla غير متبلورة. توفر الصيغ الصيدلانية Ga للاختراع مزايا تحلل وقابلية للحياة لكون المركب النشط في الصورة غير المتبلورة بينما يتم تجنب عيوب الصيغة الصيدلانية السائلة؛ Way تتمتع بدرجة استقرار محسنة مقارنة بالصيغ الصيدلانية السائلة نسبة إلى تكوين منتج تحلل ثانوي. في واحد من النماذج وف للاختراع؛ تشتمل التركيبات وفقًا للاختراع على المركب )١( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه في الحالة غير المتبلورة (Mia ٠ جنب مع إما sale قاعدية قابلة للذوبان في الماء water-soluble base أو بوليمر آلف للماء صلب JSR لمشتت؛ أو كل من sald) القاعدية والبوليمر. في نموذج Ey AT للاختراع؛ تشتمل التركيبات By للاختراع على ملح مقبول صيدلانيًا من المركب )١( في الحالة غير المتبلورة. يمكن أن تحتوي تركيبات أي من هذه النماذج اختياريًا Wal على sald) الخافضة للتوتر السطحي surfactant واختياريًا واحد أو SST من السواغات excipients أو المواد المضافة ١ الإضافية كما هو موصوف بمزيد من التفصيل أدناه. شرح مختصر للرسومات ١ (JS يوضح أنماط حيود المسحوق بواسطة أشعة إكس X-ray Powder (XRPD) 0 لملح الصوديوم غير المتبلور amorphous sodium salt من المركب )١( الموجود كمشتت صلب مع أرجانين arginine بنسبة ٠:١ بالوزن على مدار ٠١ أسابيع في ظل تخزين Yo متسارع )00 درجة مثوية/الرطوبة النسبية Relative humidity (RH) محيط). الشكل ١ يوضح نتائج اختبارات التعرض في الجسم all التي يتم إجرائها بعد إعطاء جرعة Ji في صيغ صيدلانية على شكل قرص (AE) وجل رخو (F) مقدارها + VY مجم من المركب )١( في الكلاب؛ يتم وصف أدناه الصيغ الصيدلانية AF . CARE
الوصف ١ لتفصيلي: يمكن أن تنسب إليها بواسطة واحد من المهرة في الفن في ضوء الكشف والسياق. كما هو مستخدم على مدار الطلب الحالي؛ على الرغم من ذلك؛ ما لم يتم تحديد العكس؛ المصطلحات التالية لها 0 المعنى المحدد: المصطلح "المركب ")١( كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية يقصد به تضمن جميع الأملاح المقبولة صيدلانيًا من المركب )١( ما لم يحدد السياق عكس ذلك. المصطلح Thal! كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية يقصد به تضمن المركب )١( وجميع الأملاح المقبولة صيدلانيًا من المركب )١( ما لم يحدد السياق عكس ذلك. ٠ المصطلح "حوالي” كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية يعني ضمن 75؛ وبشكل أكثر تفضيلاً ضمن XY) من القيمة أو المدى المحدد. على سبيل المثال؛ al 77,7”يعني من 9,5 إلى 4 ؛ على نحو مفضل من 7,16 إلى 77,74. عندما يرتبط المصطلح "حوالي" بمدى من القيم؛ على سبيل المثال؛ "حوالي 776 إلى CY المصطلح "حوالي”'يقصد به تعديل كل من القيم الدنيا (X) والعليا (77) من المدى المذكور. على سبيل (JE "حوالي 778 إلى 7460" يكافئ Seal ARS Yo إلى حوالي ER المصطلح "علاج'نسبة إلى علاج حالة dae في مريض 2 تتضمن (i) تثبيط أو تخفيف Alla مرضية في مريض»؛ على سبيل المثال؛ إنهاء أو إبطاء تطورها؛ أو ([)تخفيف حالة مرضية في Cal أي التسبب في تراجع أو علاج حالة مرضية. في حالة فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) ؛ يتضمن العلاج خفض مستوى الحمل الفيروسي لفيروس ٠ الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) في مريض. المصطلح "التخزين المستقر" كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية يقصد به الإشارة إلى التركيبات التي تتحكم في تكوين المركب 16 إلى مستويات منخفضة أقل من الحدود التنظيمية المقبولة في CARE
_ A —_ ظل ظروف درجة حرارة / الرطوبة النسبية متسارعة YO) درجة fA dhe 70 الرطوبة النسبية؛ ٠١ . الرطوبة النسبية) YA Yo منوية/ an يعني المصطلح "مقبول صيدلانيًا” نسبة إلى المادة كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية أن المادة التي تكون» ضمن مجال الحكم الطبي السليم؛ مناسبة للاستخدام في التلامس مع أنسجة البشر © والحيوانات اللافقارية دون سمية مفرطة؛ حكة؛ استجابة تدل على حساسية؛ وما شابه؛ قابلة للقياس بنسبة منفعة/ خطر معقولة؛ وفعالة للاستخدام المقصود عندما يتم استخدام المادة في التركيبة الصيدلانية. المصطلح "الملح المقبول صيدلانيًا” يعني ملح من المركب )١( الذي يكون»؛ ضمن Jae الحكم الطبي السليم؛ مناسب للاستخدام في التلامس مع أنسجة البشر والحيوانات اللافقارية دون سمية Vo مفرطة؛ حكة؛ استجابة تدل على حساسية؛ وما شابه؛ قابلة للقياس بنسبة [adic خطر معقولة؛ بصفة عامة قابل للذوبان أو التشتت في الماء أو الزيت؛ وفعال للاستخدام المقصود منه. يتضمن المصطلح أملاح إضافة حمض مقبولة صيدلانيًا وأملاح إضافة قاعدة مقبولة صيدلانيًا. توجد قوائم 5.14. Birge et al, J. Pharm. ScL, 1977, 66, pp. 1- الأملاح المناسبة 3 ¢ على سبيل المثال» 19 والبراءة الأمريكية رقم VON AES تم إدراج الأملاح المختلفة المدرجة في البراءة الأمريكية Vo رقم 70505845 في الوثيقة الحالية كمرجع. الصورة المفضلة على وجه التحديد للمركب )١( المراد استخدامه في تركيبة الاختراع الحالي هي صورة مركب )١( ملح الصوديوم sodium salt جميع النسب المثوية بالوزن في التركيبات هي نسب مثوية بالوزن نسبة إلى مجمل التركيبة. يوفر الاختراع تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطي عن طريق الفم المشتملة على ملح مقبول صيدلانيًا من المركب )١( في الحالة غير المتبلورة. في نموذج «Jame تشتمل التركيبات على ملح ٠ الصوديوم من المركب )١( في الحالة غير المتبلورة. يوفر الاختراع كذلك تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطي عن طريق الفم المشتملة على: المركب النشط» في الحالة غير المتبلورة؛ مادة قاعدية قابلة للذوبان في الماء أو
CARE
بوليمر آلف للماء صلب مُشكل لمشتت؛ أو كل من مادة قاعدية ALE للذوبان في الماء وبوليمر آلف للماء صلب JER لمشتت. توفر التركيبات/الصيغ الصيدلانية وفقًا للاختراع النشط في الصورة غير المتبلورة وتوفر أنه يمكن الإبقاء على المركب النشط بثبات في الصورة غير المتبلورة. ت يعد وفير المركب النشط في 0 الصورة غير المتبلورة de لاستخدامه الصيدلاني. للمركب النشط بصورة طبيعية سمات آلفة للشحوم/ غير AT للماء مما يؤدي إلى عيوب في تحلل وقابلية للحياة. لصورة المركب النشط غير المتبلووة سمات تحلل أفضل من الصور البلورية في الوسط المائي وء بالتالي؛ قابلية محسنة للحياة عند الإعطاء إلى مريض. تعد الصيغ الصيدلانية الموصوفة مفيدة أيضنًا لأنها في الصورة الصلبة؛ على سبيل edi) في صورة قرص أو مسحوق؛ على سبيل (JE) مسحوق في كبسولة. التركيبات المعروفة مسب للمركب النشط بها المركب النشط في الصورة السائلة المتضمن في كبسولة جل رخو. كان توفير المركب النشط في الصورة السائلة ihe لتحلله عند الإعطاء. على الرغم من ذلك؛ اكتشف أن هذه الصورة السائلة كانت عرضة للتحلل إلى mite التحلل ذو السمية الوراثية genotoxic degradation product تحسن التحلل بفعل درجة hall حتى في درجة حرارة الغرفة؛ بالتالي؛ مما يخلق Vo الحاجة إلى تبريد السائل في الصيغ الصيدلانية من Jal) الرخو. تحسن التحلل أيضنًا بفعل الرطوبة وهو ما يعد غير مفيد على وجه التحديد لأن الصيغ الصيدلانية من الجل الرخو تتطلب الحفاظ على بعض الرطوبة لمنع جفاف كبسولة capsule dad) 1ع8. يتم في الوثيقة الحالية وصف الصيغ الصيدلانية التي توفر التركيبات الصلبة حيث يتم إبقاء المركب النشط في الصورة غير المتبلورة. بالتالي توفر الصيغ الصيدلانية مزايا تحلل وقابلية للحياة لكون المركب النشط في الصورة غير ٠ المتبلورة بينما يتم تجنب عيوب كون المركب النشط في الصورة السائلة. Laie تحتوي الصيغ الصيدلانية على sale قاعدية ALE للذوبان في celal عامل إكساب القاعدية يعمل على ثبات المركب النشط ضد التحلل إلى المنتج ذو السمية الوراثية. بينما لا يقصد التقيد بهذه النظرية؛ يتم وضع نظرية بأن sald) القاعدية تشكل بيئة دقيقة قاعدية مفضلة تعمل على ثبات المركب النشط ضد تحلل الحمض بالماء مما يؤدي إلى منتج التحلل ذو السمية الوراثية.
ym للذوبان في الماء مقبولة صيدلانيًا. ALE هو مادة قاعدية basifying agent عامل إكساب القاعدية (أي؛ tromethamine ترومايثانمين arginine تتضمن المواد القاعدية المفضلة أرجانين ميجلومين o(tris(hydroxymethyDaminomethane | تريس (هيدروكسي ميثيل)أمينو ميثان sodium وكربونات الصوديوم carbonate buffer عصنساعع» محلول منظم من الكربونات عنتصصضضباته». في واحد من النماذج المفضلة؛ المادة القاعدية هي أرجانين. في نموذج مفضل آخرء © يتم توفير المادة القاعدية في صورة بحيث تصبح غير متبلورة في التركيبة لتوفير بيئة دقيقة قاعدية النشط؛ على سبيل المثال؛ أرجانين وترومايثانمين. اكتشف Call مما يمنع تحلل الحمض بالماء على الرغم من أنه متبلور بصورة طبيعية؛ يمكن أن يكون غير متبلور في التركيبات cola أن ذات المركب النشط وبالتالي يمكن توفيره مشتت صلب غير متبلور في التركيبات لتوفير بيئة دقيقة قاعدية. بالتالي؛ في واحد من النماذج تكون المادة القاعدية القابلة للذوبان في الماء عبارة عن ٠ في الحالة غير المتبلورة. )١( مشتت صلب غير متبلور بالمركب يتم توفير المادة القاعدية على نحو مفضل بنسبة وزن من المركب النشط إلى المادة القاعدية تتراوح إلى 7:7. يمكن إدراج المادة القاعدية ١:١ إلى ١:0٠؛ على نحو مفضل حوالي ١:١ من حوالي wet التحبيب في الحالة الرطبة (ill بواسطة التجفيف (JE في التركيبة» على سبيل أو coprecipitation الترسيب المشترك cdry granulation التحبيب في الحالة الجافة granulation VO .extrusion (il) لمشتت يوازن البوليمر قابلية ألفة العقار SE عندما تحتوي التركيبة على بوليمر آلف للماء صلب للشحوم ويحسن تحلل العقار. يؤدي ذلك إلى تحلل محسن حتى عندما لا يتم إدراج المادة الخافضة يمكن أن يوفر البوليمر كذلك التشبع الفائق للمركب النشط في ASHE للتوتر السطحي في بيروليدون Js المفضلة .لهذا الغرض هي (مركبات بولي chal .ةبيكرتلا ٠ مثل بولي فنيل بيروليدون/بحمض بولي ASL (170))_وبوليمراتها polyvinylpyrrolidones celliosic عناءعداردةحراوم/عدملناهدرمايتة«راهم» وبوليمرات سليولوزية acid فنيل أسيتيك (HPMC) hydroxyproplymethylcellulose هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز Jie polymers . ومشتقاتها CARE
_ \ \ —_
يتم على نحو مفضل توفير البوليمر في التركيبة بنسبة وزن من حوالي ٠:٠١ (HV) (المركب
النشط: البوليمر) نسبة إلى إجمالي التركيبة.
فيما يلي أمثلة أربعة أنواع من نماذج صورة التركيبات:
1 الصورة الأولى؛ Lad يلي "النوع الأول هي تركيبة صلبة تحتوي على: المركب )١( في الحالة
© غير المتبلورة؛ sale قاعدية ALE للذوبان في الماء؛ وسواغ أو أكثر من السواغات المقبولة
صيدلانيًا .
11-الصورة الثانية؛ Led يلي "النوع الثاني" تحتوي على المركب )١( في الصورة غير المتبلورة
ania) في البوليمر . البوليمر يكون عبارة عن بوليمر الف PRIN صلب مُشكل لمشتت.
ITI الصورة الثالثة؛ فيما يلي gall الثالث"؛ تدمج المركب )١( في الحالة غير المتبلورة مع كل من ٠ المادة القاعدية والمكونات البوليمرية من النوع الأول والنوع الثاني.
JV الصورة الرابعة؛ فيما يلي "النوع الرابع”؛ تحتوي على المركب ) ١ ( كملح مقبول صيدلانيًا ‘ على
نحو مفضل ملح الصوديوم» في الصورة غير المتبلورة.
يمكن أن تكون التركيبات By للاختراع مفيدة في قدرتها على التحكم في تكوين منتج التحلل غير
المطلوب (المركب *) وبالتالي تكون قادرة بشكل ملحوظ على تحسين الاستقرار. على سبيل ١ المثال؛ يعد استخدام عملية إكساب القاعدية في أنواع تركيبات التشتيت الصلبة 1 IIs مفيذًا لهذا
الغرض. في أنواع التركيبة 1 ITs يتم إدراج المادة القاعدية القابلة للذوبان في الماء في مشتت
صلب غير متبلور amorphous solid dispersion للحصول على ميزة الرقم الهيدروجيني لبيئة
دقيقة.
في أي من نماذج op RAY) يمكن أن تحتوي التركيبة على sald) الخافضة للتوتر السمطحي. تساعد ٠ المادة الخافضة للتوتر السطحي في تشتيت المكونات في التركيبة. على سبيل المثال؛ في النماذج
حيث المركب النشط غير المتبلور )١( amorphous active Compound يكون عبارة عن مشتت
صلب غير متبلور مشتت في البوليمر؛ تساعد sald) الخافضة للتوتر السطحي في تشتيت المركب
النشط بالمقياس الجزيئي molecular scale في البوليمر. يعد تعزيز التشتت مفيدًا لتحسين تحلل
CARE
-؟١- المركب النشط في الوسط المائي؛ على سبيل المثال؛ عند الإعطاء إلى مريض. يفضل كمواد خافضة al السطحي ded surfactants الأنيونية الخافضة للتوتر السطحي anionic csurfactants مثل تلك التي تستند على أنيونات anions الكبريتات csulfate السلفونات sulfonate ¢ الفوسفات phosphate أو الكربوكسيلات carboxylate أمثلة المواد الأنيونية الخافضة للتوتر 0 السطحي من الكبريتات sulfate anionic surfactants هي : كبريتات «Jie calkyl sulfates JS كبريتات لوريل الصوديوم sodium lauryl sulfate (معروف aul Wal كبريتات دوديسيل الصوديوم sodium dodecyl sulfate أو 85 وكبريتات لوريل الأمونيوم ammonium lauryl sulfate كبريتات إيثر ألكيل (fie calkyl ether sulfates كبريتات لوريث الصوديوم sodium (SLES) laureth sulfate وكبريتات ميريث الصوديوم ¢sodium myreth sulfate سلفونات esulfonates ٠ مثل؛ مركبات دوكوسات2000068 (على سبيل المثال؛ داي أوكتيل الصوديوم سلفو سكسينات (dioctyl sodium sulfosuccinate المواد الخافضة للتوتر السطحي من فلورو سلفونات sulfonatefluorosurfactants (على سبيل (JED بير فلورو أوكتان سلفونات (PFOS) perfluorooctanesulfonate وبير فلورو بيوتان سلفونات ¢(perfluorobutanesulfonate 5 ¢ ألكيل بنزين سلفونات ¢alkyl benzene sulfonates مركبات فوسفات (Jie cphosphates مركبات ١ فوسفات إيثر ألكيل أريل alkyl aryl ether phosphates و مركبات فوسفات إيثر ألكيل alkylether ¢phosphates ومركبات كربوكسيلات «Jie carboxylates مركبات ألكيل كربوكسيلات akyl Ae) carboxylates سبيل المثال؛ أملاح حمض دهني Jia fatty acid salts ستيرات الصوديوم stearate «نتنههه)؛_لوريول ساركوسينات الصوديوم sodium lauroylsarcosinate والمواد الخافضة للتوتر السطحي من فلورو كربوكسيلات Je) carboxylate fluorosurfactants سبيل ٠ المثالء بير فلورونونانوءات perfluorononancate وبير فلورو أوكتانوءات perfluorooctanoate PFOA) أو .((PFO يمكن أن تحتوي التركيبات الصيدلانية Gy لهذا الاختراع على أي مواد حاملة؛ مواد مساعدة أو مواد ناقلة تقليدية غير سامة مقبولة صيدلانيًا. في بعض الحالات؛ يمكن ضبط الرقم الهيدروجيني للصيغة الصيدلانية بأحماض؛ مواد قاعدية أو محاليل منظمة مقبولة صيدلانيًا لتحسين استقرار Yo المركب الذي تمت صياغته أو صورة التوصيل الخاصة به. ا
١ لهذا الاختراع عن طريق الفم في أي صورة جرعة مقبولة By يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية أقراص للاستخدام عن طريق Ala في ذلك؛ لكن لا تقتصر على؛ كبسولات وأقراص. في ly Used ونشا الذرة. يتم نمطيًا أيضنًا إضافة lactose لاكتوز sale تتضمن المواد الحاملة المستخدمة cad مسوعديد. للإعطاء stearate ستيرات الماغنيسيوم Jie Lubricating agents عوامل التزليق dried عن طريق الفم في صورة كبسولة؛ تتضمن المواد المخففة المفيدة لاكتوز ونشا الذرة المجفف © إيجاد المواد الناقلة أو المواد الحاملة المناسبة الأخرى للصيغ الصيدلانية Sa com starch في النصوص الصيدلانية القياسية؛ على سبيل المثال في lel والتركيبات الملاحظة “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, The Science and Practice of Pharmacy, 19th .Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995) طرق التحضير ٠ يمكن تشكيل الصيغ الصيدلانية وفقًا للاختراع» على سبيل المثال؛ باستخدام المركب النشط كمادة يمكن تحضيرها بواسطة JB صلبة غير متبلورة أو مشتت صلب غير متبلور والتي؛ على سبيل التجفيف بالرش. يمكن عندئذٍ استخدام الخطوات المجمعة لعملية تكوين الحبيبات؛ المزج وتكوين الأقراص لصنع الصيغة الصيدلانية النهائية. على سبيل المثال؛ يتم طحن المركب النشط كمادة إلى جنب مع المكونات بين الحبيبية Gs صلبة غير متبلورة أو مشتت صلب غير متبلور Vo يمكن عندئذٍ مزج أي مكونات إضافية زايدة الحبيبات. يمكن عندئذ intragranular components ضغط المكونات الممزوجة في صورة أقراص لها درجة صلابة مطلوبة أو يمكن استخدامها في صورة مسحوق. خصائص التركيبات توفر التركيبات/الصيغ الصيدلانية وفقًا للاختراع المركب النشط في الصورة غير المتبلورة وتوفر أنه ٠ يمكن الإبقاء على المركب النشط بثبات في الصورة غير المتبلورة. يعد توفير المركب النشط في
All الصورة غير المتبلورة مفيدًا لاستخدامه الصيدلاني. للمركب النشط بصورة طبيعية سمات للشحوم/ غير آلفة للماء مما يؤدي إلى عيوب في تحال وقابلية للحياة. لصورة المركب النشط غير المتبلورة سمات تحلل أفضل من الصور البلورية في الوسط المائي و» بالتالي؛ يتوقع أنها تتمتع بقابلية محسنة للحياة عند الإعطاء إلى مريض. Yo vem تعد الصيغ الصيدلانية الموصوفة مفيدة أيضنًا لأنها في الصورة الصلبة؛ على سبيل المثال» في للمركب النشط بها المركب النشط في الصورة Bane صورة قرص أو مسحوق. التركيبات المعروفة السائلة المتضمن في كبسولة جل رخو. يتم في الوثيقة الحالية وصف توفر الصيغ الصيدلانية التركيبات الصلبة حيث يتم إبقاء المركب النشط في الصورة غير المتبلورة. بالتالي توفر الصيغ الصيدلانية مزايا تحلل وقابلية للحياة لكون المركب النشط في الصورة غير المتبلورة بينما يتم تجنب 0 عيوب كون المركب النشط في الصورة السائلة. تتضمن المزايا الأخرى التي يمكن تحقيقها باستخدام تركيبات الاختراع الحالي عدم الاعتماد الكبير على درجة الحرارة عند تكوين منتج التحلل ذو السمية الوراثية المناقش أعلاه؛ مما يسمح بتجنب ميزة أخرى في معدل تحلل أسرع. على سبيل المثال؛ التركيبات التي Jia استخدام التخزين المبرد. تحتوي على المادة القاعدية لها قابلية ذوبان أعلى في الرقم الهيدروجيني القاعدي حيث جنبًا إلى ٠ أرجانين» Jie القاعدية عالية القابلية للذوبان في الماء؛ sald) جنب مع المركب النشط»سوف تتحلل
ALE التشتيت صلب غير متبلور في الصيغة الصيدلانية؛ المادة القاعدية Ala في Gl) للذوبان في الماء تكون قادرة على تشكيل بيئة قاعدية وتحسين تحلل المركب النشط. يمكن أن تشتت التركيبات التي تحتوي على المادة القاعدية بنجاح العقار غير الآلف للماء؛ على قاعدية عالية القابلية للذوبان sale باستخدام cmolecular level سبيل المثال؛ إلى مستوى جزيئي Vo في الماء لحل كل من مشكلات الاستقرار المادي والكيميائي. سوف تحتفظ المادة القاعدية صورتها غير المتبلورة في التركيبات حتى عندما تتم صياغتها في صورة صلبة. كما هو موضح أعلاه؛ تم تحديد المركب المتحلل ذو السمية الوراثية # في دراسات الاستقرار طويل المدى على الصيغة الصيدلانية على شكل كبسولة. المستوى المقبول من هذا المركب المتحلل يساوي مستويات مقدارها عن «dial جزء في المليون. على الرغم من ذلك؛ يمكن تكوينه من خلال التحلل؛ على سبيل ٠ المستخدمة Tipid based liquid excipients طريق التفاعل مع السواغات السائلة القاعدية الشحمية في الصيغ الصيدلانية على شكل كبسولة من الجل الرخو. طريقة الخلط الجزيئي مع مادة قاعدية قابلة للذوبان في الماء كما هو متوفر في الوثيقة الحالية تحافظ على الرقم الهيدروجيني الموضعي القاعدي عبر الجزء غير المتبلور من القرص وتكون قادرة على التحكم في تكوين منتج التحلل؛ ١١ على سبيل المثال؛ وصولاً إلى مستويات مقدارها جزء في المليون؛ على وجه التحديد أقل من YO
CARE
-ع١- جزء في المليون؛ بشكل أكثر تحديدًا أقل من + جزء في المليون. في ضوء تركيز المركب NED الصيغ الصيدلانية؛» على سبيل المثال؛ Laie جرعة يومية كاملة تساوي 7٠0 مجم من المركب (١)؛ dad الامتصاص هذه )0,) ميكرو [an يوم) تصل إلى مستوى مقداره 7 جزء في المليون (أجزاء في المليون). بالتالي؛ يكون نموذج إضافي بحيث المقدار الناتج من منتج التحلل 36 في 0 التركيبة يكون أقل من مستوى يساوي حوالي 6 جزءٍ في المليون لكل 0 7 مجم من المركب )١( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. النماذج dpe dll المفضلة عند هذه الجرعة تتضمن حدود عليا تساوي ؟ جزء في المليون؛ أو ١ جزءٍ في المليون أو ١ جزء في المليون. كمثال إضافي؛ عندما جرعة يومية ALS تساوي ١7١ مجم من المركب (١)؛ قيمة الامتصاص هذه )1,0 ميكرو جم/ (as تصل إلى مستوى مقداره ١١ جزء في المليون (أجزاء في المليون). بالتالي؛ يكون نموذج إضافي بحيث ٠ المقدار الناتج من منتج التحلل 7 في التركيبة يكون أقل من مستوى يساوي حوالي ١١ جزء في المليون لكل ١١7١ مجم من المركب )١( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. تتضمن النماذج الفرعية المفضلة عند هذه الجرعة حدود عليا تساوي A جزء في المليون؛ أو ؛ جزءٍ في المليون أو ؟ جزء في المليون. على نحو مفضل كذلك؛ يمكن أن تكون dad الامتصاص القصوى المسموح بها للمركب X مرتفعة بدرجة حد محسوب مقبول يساوي 500 ميكرو fon يوم (نظام مدته 7 أشهر) ١ أو ١٠٠ميكرو جم/ يوم (نظام مدته 76 أشهر) عند تطبيق مستوى مقداره ١ في ٠٠0٠0٠٠١ من الخطر الزائد للإصابة بالسرطان. بالتالي؛ أحد أهداف الاختراع الحالي كان تطوير تقنيات لضمان أن قيمة امتصاص قصوى تساوي منتج التحلل هذا سوف يتم إبقائها أقل من الحدود التنظيمية. على الرغم من إضافة المادة القاعدية؛ Jie أرجانين» بجزء وزن أقل من المركب النشط في الجزء غير المتبلور من القرص؛ يكون التشتت GB نسبة إلى عملية البلورة حتى دون البوليمر. تتمثل ميزة ٠ كبيرة يتم الحصول عليها من تصنيع الأقراص في القدرة على تصنيع وتخزين الأقراص في ظروف "Rls au (بينما مستوى أدنى معين من الماء يكون ضروريًا لصور جرعة من الجلاتين الرخو (soft gelatin حيث أن هذا يعد مركب متحلل بالماء chydrolytic degradant تساعد القدرة على هذه المعالجة الجافة كذلك في التحكم بعدم النقاء هذا . توفر التركيبات By للاختراع المركب )١( في صورة مستقرة Gale اكتشف أن المركب )١( يعد YO مفيدًا لتنفيذ هذا الاختراع بناءً على قدرته على الاستقرار ماديا في الصورة غير المتبلورة نظرًا لدرجة CARE yr (ع1). glass transition temperature الحرارة الانتقالية العالية للغاية بشكل غير متوقع للزجاج يقلل هذا من الحركة الجزيئية بصورة كبيرة ويساعد في بدء خفض درجة الحرارة الانتقالية للزجاج في للتبلار بسهولة. المادة SUE من ذلك؛ يكون Yay المشتت الصلب باستخدام السواغ الذي سوف؛ لا تكون غير متبلورة بسهولة بصورة طبيعية ولها درجة JB القاعدية من الأرجانين؛ على سبيل على Adal في الوثيقة )١( الحرارة الانتقالية للزجاج منخفض للغاية. صورة المركب غير المتبلورة 0 الرغم من ذلك؛ لها القدرة على تشتيت أرجانين في الحالة غير المتبلورة والمختلطة جزيئيًا دون تبلر يتم الإخلال بالتعرض بشدة )©-7 ABN المركب النشط. بناءً على اختبارات التعرض أدناه (راجع عندما يكون المركب النشط في الصورة البلورية. في صورة مستقرة )١( المركب Lad توفر التركيبات وفقًا للاختراع التي تحتوي على المادة القاعدية كيميائيًا. في صورة مخلوطة جيدًاء المادة القاعدية القابلة للذوبان في الماء تكون قادرة على إنشاء ٠ بيئة دقيقة قاعدية مفضلة لتحقيق استقرار المركب النشط ضد التحلل الحمضي بالماء والحد من مقدار منتج التحلل الذي تشكل حتى في ظل درجات حرارة التخزين المتسارع؛ مما يؤدي إلى منتج مستقر بشكل محتمل في درجة حرارة الغرفة. وجد أيضًا أنه من المفيد التحكم في الرطوبة للحد من التحلل بالماء. يلعب محتوى الرطوبة دورًا حدية ded محوريًا في إسراع التحلل. على العكس من الكبسولات التي بها جل رخو التي تتطلب ١ 17٠٠0 الأقراص» في ظل Jie معينة للماء للحفاظ على تماسكه؛ يمكن تخزين الصور الصلبة؛ تجفيف دون مخاوف من التجفيف الزائد. بموجب ذلك؛ يمكن استخدام ظروف التخزين هذه مع الصور الصلبة الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ بموجب ذلك التحكم في تكوين المركب المتحلل ذي السمية الوراثية بصورة أكثر فاعلية. يمكن إجراء ذلك بنجاح بواسطة التصنيع في ظل بيئة محكمة يمكن أن يتسبب هذا في انخفاض في isolators الرطوبة النسبية في وسائل العزل Vo بها ٠ ملاحظة الاستمرار في فقدان/ (Ke علاوة على ذلك؛ JAY > محتوى الرطوبة من - 74 إلى على سبيل المثال» حوالي 7918 إلى oda تجفيف الماء أثناء التخزين في ظل ظروف التخزين
J
لنموذج بديل؛ يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية وفقًا لهذا الاختراع بالإضافة إلى ذلك &, مضاد لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) . أمثلة العوامل الأخرى المضادة AT على عامل Yo
CARE
لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) تتضمن؛ -» أو -8 إنترفيرون dnterferon ريبافيرين ribavirin أمانتادين amantadine وتيلابريفير .telaprevir Gy لنموذج بديل «AT يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية وفقًا لهذا الاختراع بالإضافة إلى ذلك على مثبطات أخرى لبروتياز protease فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) ٠ Gy © لنموذج بديل AT كذلك؛ يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية By لهذا الاختراع بالإضافة
إلى ذلك على مثبط الأهداف الأخرى في دورة حياة فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) ؛ بما في ell لكن لا cle eats هيلاكاز «polymerase زارميلوب helicase ميتالوبروتياز metalloprotease أو موقع دخول راييسوم -(IRES) internal ribosome entry site (Aad طرق الاستخدام العلاجي
٠ المركبات التي لها الصيغة )١( تكون فعالة كمثبطات بروتياز protease inhibitors فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (z) 3 وهذه المركبات والتركيبات الصيدلانية المشتملة على هذه المركبات تكون بالتالي Sade في تثبيط استنساخ فيروس الالتهاب الكبدي Slush (ج) As علاج عدوى فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) في كائن ثديي. بالتالي؛ يتم أيضنًا توجيه الاختراع الحالي إلى علاج العدوى الفيروسية بالالتهاب الكبدي Sls (ج) في كائن ثديي بواسطة إعطاء GEA
oF 5 كمية فعالة علاجيًا من التركيبة الصيدلانية Gy للاختراع الحالي. تكون مستويات الجرعة من المركبات التي لها الصيغة )١( وأنظمة العلاج المختلفة في العلاج الأحادي للوقاية من وعلاج عدوى فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي )7( كما هو موضح في البراءة الأمريكية رقم 709/56845. كما سوف يقدر الشخص الماهر في الفن؛ على الرغم من ذلك؛ يمكن أن تكون جرعات منخفضة ممكنة مع تركيبات الاختراع الحالي ply على مستوى
٠ التحسن في قابلية للحياة. يكون العلاج المشترك Sen أيضًا مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية أو الوقائية الإضافية كما هو موصوف بالتفصيل بواسطة البراءة الأمريكية رقم NOMS AES يمكن دمج العامل (العوامل) الإضافي مع المركبات وفقًا لهذا الاختراع لتكوين صورة جرعة مفردة أو بدلاً من ذلك؛ يمكن إعطاء هذا العامل (العوامل) الإضافي على نحو مفصل إلى كائن ثديي كجزء من صور جرعات متعددة. يمكن تحديد كمية مناسبة فعالة علاجيًا من التركيبة الصيدلانية
للإعطاء بصورة روتينية بواسطة شخص من ذوي المهارة العادية في الفن مع الأخذ في الاعتبار معرفتهم؛ الفن السابق؛ وهذا الكشف. كي يتم فهم هذا الاختراع بمزيد من التفصيل؛ يتم توضيح الأمثلة التالية. هذه ALY تكون بغرض توضيح نماذج هذا الاختراع؛ ولا يجدر اعتبارها حصرية لمجال الاختراع بأي حال من الأحوال. oo الأمثلة
في جميع الصيغ الصيدلانية الممثلة؛ ثم تضمين المركب النشط؛ المركب ) ١ ( 3 بمقدار YY. مجم. تحضير أقراص من الصيغة الصيدلانية AE تم تصنيع الأقراص الأولية عند مقياس نضدي باستخدام صيغة إطلاق صيدلانية غير متبلورة أو بلورية على شكل قرص Glee تكوين الحبيبات في الحالة الجافة .dry-granulation process يتم
٠ تحضير ملح الصوديوم من المركب غير المتبلور )١( بواسطة تفكيك المركب النشط في مذيب عضوي organic solvent ومن ثم التجفيف بالرش عند درجة حرارة إدخال مختارة وسرعة وسيلة تذرية atomizer speed يمكن تحضير ملح الصوديوم كما هو موصوف في البراءة الأمريكية رقم 0777077. تم مزج السواغات مع المركب النشط تتابعيًا أولاً كمكونات بين حبيبية ومن 8 كمكونات زائدة الحبيبات components عمتصهه”». تمت عندئذٌ إضافة المزلق وتم ضغط
٠ الخليط في صورة أقراص. الجدول ١ (مقارنة الصيغة الصيدلانية -القرص المتبلور) الصيغة الصيدلانية ١7١ LA مجم من الصيغة الصيدلانية المتبلورة للعقار على شكل قرص المكون الكمية )7 بالوزن) العقار المتبلور- المركب )١( ملح الصوديوم أ كبريتات دوديسيل الصوديوم 5,1 1-أرجانين L-arginine (المتبلور؛ المخلوط a, (Gale
LP
Avicel PH101 م7 مونو هيدرات لاكتوز منتظم Lactose Monohydrate regular 7 Ac-Di-Sol 5.1 v0 Cab-O-Sil ستيرات الماغنيسيوم Al Magnesium stearate Ac-Di-Sol 1 v0 Cab-O-Sil ستيرات الماغنيسيوم ٠”, خصائص القرص وزن القرص (مجم) دهت YJ saad) (مقارنة الصيغة الصيدلانية -القرص المتبلور) الصيغة الصيدلانية ١7١ LB مجم من قرص العقار المتبلور المؤثر على الأمعاء- المغلف المكون الكمية(7 بالوزن) العقار المتبلور-- المركب ) ١ ( ملح الصوديوم بلك كبريتات دوديسيل الصوديوم 5,1 ا
١. 51 1-أرجانين م Avicel PH101
Tre مونو هيدرات لاكتوز منتظم 81 Ac-Di-Sol
Lo Cab-O-Sil ستيرات الماغنيسيوم لو المكونات زائدة الحبيبات 1 Ac-Di-Sol م" Cab-O-Sil nl ستيرات الماغنيسيوم خصائص القرص - وزن القرص (مجم) الأغلفة ص (Methocel E5 Prem)HPMC seal coat غلاف مانع للتسرب ١ Budragit L30D55TEC من الغلاف المؤثر على الأمعاء ٠١ لات Final Coated Tablet Weight وزن القرص المغلف النهائي (الصيغة الصيدلانية من النوع الأول) LF الجدول مجم من الصيغة الصيدلانية غير المتبلورة للعقار على شكل ١٠١ LC الصيغة الصيدلانية
المكون wwe ! 5 ٍ 0 ٍ 8 © ا > 7 ] an 1 5 © ¢ ا he - ] sells الجدول ؛ (الصيغة الصيدلانية من النوع الثاني)
الصيغة الصيدلانية 0. ٠7١ مجم من ٠ 75 من ملح الصوديوم من المركب )١( في صيغة صيدلانية على شكل قرص لمشتت صلب بوليمري من هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز
(HPMCAS) hydroxyproplymethylcellulose
ETE hs © ® 0 ١ 5 1 ] 3 >
Co العكونات زه لاض © 8 ٍ 0 ٍ 5 ! ] 3 > (SEN & sil (الصيغة الصيدلانية من o الجدول الصيغة الصيدلانية LE 7975 (المركب 775/))١( من قرص مشتت صلب غير متبلور (SDD) amorphous solid dispersion بولي فنيل بيروليدون - 1630 مع الصيغة الصيدلانية كبريتات دوديسيل الصوديوم
ار سكن wanes ملح « غير المتبلور (المركب )0( ا الت الت ees ا الجدول ١ (مقارنة الصيغة الصيدلانية -صورة كبسولة معروفة من الجل الرخو) يمكن تحضير الكبسولات المذكورة أدناه التي بها جل رخو كما هو موصوف في نشرة طلب البراءة الأمريكية رقم 1301544 .٠١١ CARE
EE
مونو-؛ داي جليسريد من © أريل/حمض الكابريك Mono-, (Caprmul MCM) diglycerides of Caryl/Capric Acid الا زيت الخروع Castor Oil من بولي أوكسيل Yo Polyoxyl (كريمفور (EL ب rene td . 0 . ١ JEL الشكل المرفق ١ يوضح أنماط 7800 من (V3) المركب غير المتبلور (١)/مشتت صلب من الأرجانين arginine solid dispersion على ٠١ Ja أسابيع في ظل تخزين متسارع. الخط العلوي يوضح نمط XRPD الأولي ونمط الخط السفلي بعد ٠١ أسابيع. بيانات XRPD توضح الاستقرار 5 المادي لهذه التركيبة وففًا للاختراع. تم إجراء دراسات انحراف مسار المسحوق بأشعة ل باستخدام Bruker D8 Advance مع مرآة عملاقة في شكل هندسي متوازي للأشعة. تم إجراء عمليات المسح Scans من ؟ إلى Yo (درجات07)؛ عند حجم متدرج يساوي 90,05 وزمن خطوة يساوي 4 ثواني. استخدم مقياس الاتنحراف الأشعة diffractometer من أنود Cu anode ) رح أنجستروم) عند 560 كالفن و6 ملي ٠ أمبير . تم استخدام شق انفراج divergence slit مقداره ١ مم مع شعاع ساقط Gis إلى جنب مع شقوق مستوية soller slits مقدارها VY مم في مسار الأشعة المتحرفة [diffracted beam path تم استخدام كاشف لوميض يوديد الصوديوم sodium iodide scintillation detector تم shal عمليات تحليل XRPD في ظل ظروف معملية محيطة.
د"
المثال ؟
تم إجراء اختبار تعرض في الجسم الحي بعد إعطاء جرعة من صيغ صيدلانية مختلفة مقدارها
٠٠ مجم من ملح الصوديوم من المركب )١( في الكلاب (T=n) .5 اختبار الصيغ الصيدلانية
AF أعلاه (راجع الشكل L(Y تم تقييم متوسط تركيز البلازما plasma في مصل الكلاب بمرور
5 الوقت. كانت الأقراص التي تحتوي على المركب )١( في الصورة غير المتبلورة قادرة على تحقيق
تعرض محسن في الجسم الحي للكلاب مقارنة بالصورة المتبلورة. تسببت اثنتين من الصور غير
المتبلورة التي أظهرت Jef تحلل في الجسم الحي أيضنًا في ZV نسبة التعرض إلى كبسولة
مملوءة بسائل بها جل cA) كما هو موضح في الشكل ؟. Lay حققت الصيغ الصيدلانية من
العقار المتبلور 77١8 أو أقل فقط من نسبة التعرض إلى كبسولة Se sles بسائل بها جل رخو؛ حققت ٠ اثنتين من أصل ثلاثة من الصيغ الصيدلانية غير المتبلورة < + ZY من نسبة التعرض إلى كبسولة
مملوءة بسائل بها جل رخو.
المثال ؟
تمت مراقبة صور الجرعة من المركب )١( لتكوين الصورة المتحللة من المركب ل أثناء اختبار
التخزين. صور الجرعة وفقًا للاختراع هي الصيغ الصيدلانية 6 و11 الموضحة أدناه. تمت مقارنة Vo تلك مع Jill المعروف الموصوف أعلاه في صورة كبسولة بها جل رخو؛ الصيغة الصيدلانية
.F
تم تحضير الصيغ الصيدلانية على شكل قرص 6 و 1]؛ على الترتيب؛ باستخدام المركب النشط
كمادة صلبة غير متبلورة أو في مشتت صلب غير متبلور مع الأرجانين في عملية تتضمن تكوين
الحبيبات؛ المزج وتكوين الأقراص. يتم تحضير ملح الصوديوم من المركب غير المتبلور )١( ٠ (الصيغة الصيدلانية 0) أو المشتت غير المتبلور من المركب النشط في الأرجانين (الصيغة
الصيدلانية (H بواسطة تفكيك المركب النشط في مذيب عضوي (الصيغة الصيدلانية 6) أو
مذيب عضوي Jb (الصيغة الصيدلانية 11) ومن ثم التجفيف بالرش عند درجة حرارة Jad
مختارة وسرعة وسيلة تذرية. يمكن أن يكون مفيدًا أن يتم إجراء عمليات تكوين الحبيبات؛ المزج
وتكوين الأقراص في بيئة طاردة للرطوبة.
الصيغة الصيغة الصيدلانية 6 الصيدلانية H سليولوز دقيق Microcrystalline cellulose Lill ستيريل فيومرات الصوديوم Sodium ب , ١ stearylfumarate *جزء من هذا )29,7 من الوزن الكلي للقرص (weight من الأرجانين المضاف إلى المركب النشط كمشتت صلب. الجدول ١ يوضح نتائج دراسة الاستقرار المتسارع لتكوين الصورة المتحللة من المركب 3# في الصيغ الصيدلانية 6 و11. تم تخزين الأقراص في زجاجات بها بولي بروبيلين polypropylene © مع مجفف dessicant عند ؛ درجة مئوية؛ YO درجة ١ (Augie درجة مئوية و fr درجة مثوية. مستويات المركب (BX الأقراص توضح تعويل بسيط أو لا تعويل على الإطلاق على درجة الحرارة مقارنة بكبسولة بها جل رخو. على الرغم من ذلك؛ توضح الصيغة الصيدلانية من الجلاتين الرخو على شكل كبسولة تأثير مختلف لدرجة الحرارة في تكوين الصورة المتحللة من 7. الجدول .١ الصيغ الصيدلانية محسنة الاستقرار التي توضح عدم التعويل على درجة حرارة المركب XV مقارنة بالصيغة الصيدلانية على شكل كبسولة.
ظروف | لتخزين 4 ra 7٠١ Yo 4 4 7٠١ Yo ثم |درجة ا|درجة |درجة |درج ادرجة ادرجة ادرجة مثوية YEP YEP YEP 3 YEP YEP 6 لمحل ادر ا 2 الت المح ام RH| RH| RH أ ايع RH| RH| المركب X (جزء في المليون) سداس الصيغة أ لصيدلانية ٠ , ٠ , ٠ , > ٠ 2, ٠ A ١ 0 ١ ١ 0 ١ ٠ VY H QL :QL مستوى تحديد الكم أوضحت مستويات المركب 76 في دفعات الصيغة الصيدلانية 17 (كبسولة بها جل رخو) تعويل على an الحرارة ذات المستويات المرتفعة عند an Yo مثوية an ٠١ oo مثوية و ra درجة YEP مما عند التبريد . قائمة التتابع: nin الزمن 3 "ب" ١ ٠ اسابيع Lin z" (عدات) ny تدرج 7 _ ثيتا mar تركيز المراكب ١ (ثانو جرام/مل) "و" الزمن (بالساعات)
Claims (1)
- عناصر الحمابة -١ تركيبة جرعة ba تعطي عن طريق الفم تشتمل على: المركب J (V) ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في Ala غير متبلورة ramorphous state بط | Bir . 2 جا بر التي foo ف كلا Io ؟؛و إما مادة قاعدية قابلة للذوبان في الماء ؛ أو بوليمر آلف للماء صلب (Kae لمشتت؛ أو كل من © مادة قاعدية ALE للذوبان في الماء وبوليمر آلف للماء صلب مُشْكِل لمشتت. —Y تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم FER لعنصر الحماية ١؛ المشتملة على مادة قاعدية قابلة للذوبان في الماء . 0 ؟- تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم وفقًا لعنصر الحماية ١؛ المشتملة على بوليمر آلف للماء صلب مُشكل لمشتت. ؛- تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم FER لعنصر الحماية ١؛ المشتملة على مادة قاعدية قابلة للذوبان في الماء عوط water-soluble وبوليمر آلف للماء صلب مُشكل لمشتت. Vo 0— تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم By لعنصر الحماية oF حيث يكون المركب ١ ) ( ¢ أو ملح مقبول صيدلانيًا (die في الحالة غير المتبلورة amorphous state في صورة مشتت صلب غير متبلور amorphous solid dispersion في البوليمر. CARE7- تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم وفقًا لعنصر الحماية ٠ تشتمل كذلك على sak خافضة للتوتر السطحي surfactant -١ تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم Gay لعنصر الحماية ٠ في صورة قرص. o - تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم Bag لعنصر الحماية ٠ في صورة مسحوق. 4- تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم solid oral dosage composition وفقًا لعنصر الحماية ١؛ التي تكون مستقرة عند التخزين في درجة حرارة الغرفة. ١١ -٠ تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم Gag لعنصر الحماية ١١ حيث تكون المادة القاعدية القابلة للذوبان في الماء water-soluble base عبارة عن أرجانين carginine ترومايثانمين ctromethamine ميجلومين عنساوء؛ محلول منظم من الكربونات carbonate buffer أو كربونات الصوديوم .sodium carbonate Vo -١ تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم Gay لعنصر الحماية Can) تكون المادة القاعدية القابلة للذوبان في الماء water-soluble base عبارة عن أرجانين .arginine -١" تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم By لعنصر الحماية ١٠ حيث يتم تشتيت 9ص المادة القاعدية القابلة للذوبان في water-soluble base «Wl باستخدام المركب ) ١ ( أو ملح مقبول صيدلانيًا aie في الحالة غير المتبلورة -amorphous state VY تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم Why لعنصر الحماية ٠ حيث يكون البوليمر الآلف للماء الصلب المُشّكل لمشتت عبارة عن بولي فينيل بيروليدين polyvinylpyrrolidine Yo أو بوليمر مشترك منه أو بوليمر سليولوزي polymer عنوماتلاء». CARE=« اذ -٠4 تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم وفقًا لعنصر الحماية ١٠ حيث يكون البوليمر الآألف للماء الصلب المُشّكل لمشتت عبارة عن بولي فينيل بيروليدين -polyvinylpyrrolidine -١#« 0 تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم Gg لعنصر الحماية oT حيث تكون المادة الخافضة للتوتر السطحي surfactant عبارة عن مادة أنيونية خافضة للتوتر السطحي anionic.surfactant 7- تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث المادة ٠ الخافضة للتوتر السطحي surfactant يتم اختيارها من كبريتات ألكيل alkyl sulfates كبريتات إيثر ألكيل calkyl ether sulfates سلفونات sulfonates مركبات فوسفات phosphates ومركبات كربوكسيلات .carboxylates -١١ التركيبة Ga, لعنصر الحماية ١ حيث Jade مركب منتج التحلل degradation product :X Compound ٠ A ب بولا H,N fg “of (Rim, \ )5( 2H.C Z X في التركيبة يكون أقل من مستوى يساوي حوالي 00 ميكرو جم عندما تحتوي التركيبة على جرعة يومية كاملة من المركب )١( أو ملح مقبول صيدلانيًا منه في إما وحدات deja مفردة أو متعددة. Yo - تركيبة الجرعة الصلبة التي تعطى عن طريق الفم Gg لعنصر الحماية 7؛ حيث تكون المادة الخافضة للتوتر السطحي surfactant هي كبريتات دوديسيل الصوديوم sodium dodecyl sulfate CARE- تركيبة جرعة صلبة التي تعطى عن طريق الفم Gy لعنصر الحماية ؛؛ حيث يكون المركب ١ ) ( ¢ أو ملح مقبول edie Waa في الحالة غير المتبلورة amorphous state في صورة مشتت © صلب غير متبلور amorphous solid dispersion في البوليمر.FY an 3 he | ify 8 ب و 0 J ' «fo WE / ٠ «+ 3 § i PEE Yar : 0 زرلا ازا "0 مج ب 3 A ed الس تي“ د A A RRA > Yoo 0 ¥ : ARR Yee 1 باك صفر NA 4 Ye ١ ¥., [<4 hy ررم ١ شكل ثرا_ الا 20 © 1 إٍْ 1 إٍْ | * ال : 8 0 «# إٍْ يا اليا ا #8 1 1 Po a al ! 8 إٍْ 8 Aen م 5 i i ! 1 a Sa] : ! wp ¥ ْ N H 8 1 1 Gene \ RE ab 1 8 LANL 75% : i Pah A $0 : i 1 ْ قي © : م i1 +. 4 ee A i do 3 فا ٍْ 1 ‘ { * A EN { إٍْ Te A ' 1 3 * ORT :١ . ل« اس 1 Si. RT ٍْ1 . 5 te و م Ta ¥, i 1 ©» i ْ 3 ' شكل ؟ ثرامدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361791093P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| PCT/US2014/026028 WO2014151575A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | Solid oral dosage formulation of hcv inhibitor in the amorphous state |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA515361071B1 true SA515361071B1 (ar) | 2017-11-29 |
Family
ID=50771327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA515361071A SA515361071B1 (ar) | 2013-03-15 | 2015-09-13 | صيغة جرعة صلبة تعطي عن طريق الفم من مثبط لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) في حالة غير متبلورة |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9732076B2 (ar) |
| EP (1) | EP2968154B1 (ar) |
| JP (1) | JP6130585B2 (ar) |
| KR (1) | KR20150129005A (ar) |
| CN (1) | CN105228593B (ar) |
| AU (1) | AU2014233705C1 (ar) |
| BR (1) | BR112015021692A2 (ar) |
| CA (1) | CA2903831A1 (ar) |
| CL (1) | CL2015002681A1 (ar) |
| EA (1) | EA032322B1 (ar) |
| IL (1) | IL240840A0 (ar) |
| MX (1) | MX364431B (ar) |
| PH (1) | PH12015502258B1 (ar) |
| SA (1) | SA515361071B1 (ar) |
| UA (1) | UA116237C2 (ar) |
| WO (1) | WO2014151575A1 (ar) |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004099442A (ja) * | 2002-09-04 | 2004-04-02 | Nisshin Pharma Inc | 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法 |
| PT1654261E (pt) * | 2003-05-21 | 2008-01-18 | Boehringer Ingelheim Int | Compostos inibidores da hepatite c |
| BRPI0511900A (pt) | 2004-06-08 | 2008-01-22 | Vertex Pharma | composições farmacêuticas |
| AU2007226983A1 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
| CA2699335A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Solid dispersion product containing n-aryl urea-based compound |
| PE20110388A1 (es) * | 2008-09-16 | 2011-07-01 | Boehringer Ingelheim Int | Formas cristalinas de un derivado de peptido como inhibidores de hcv |
| SG2014008981A (en) * | 2009-02-27 | 2014-04-28 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Amorphous salt of a macrocyclic inhibitor of hcv |
| CA2767692C (en) * | 2009-07-07 | 2017-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor |
| NZ605440A (en) * | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
| EP2797586A1 (en) * | 2011-12-29 | 2014-11-05 | AbbVie Inc. | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
-
2014
- 2014-03-13 US US14/771,164 patent/US9732076B2/en active Active
- 2014-03-13 UA UAA201509897A patent/UA116237C2/uk unknown
- 2014-03-13 AU AU2014233705A patent/AU2014233705C1/en not_active Ceased
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/026028 patent/WO2014151575A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 BR BR112015021692A patent/BR112015021692A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 EA EA201500932A patent/EA032322B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 EP EP14725565.7A patent/EP2968154B1/en active Active
- 2014-03-13 MX MX2015012936A patent/MX364431B/es active IP Right Grant
- 2014-03-13 KR KR1020157029241A patent/KR20150129005A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 JP JP2016502031A patent/JP6130585B2/ja active Active
- 2014-03-13 CN CN201480014252.8A patent/CN105228593B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-13 CA CA2903831A patent/CA2903831A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-08-26 IL IL240840A patent/IL240840A0/en unknown
- 2015-09-13 SA SA515361071A patent/SA515361071B1/ar unknown
- 2015-09-14 CL CL2015002681A patent/CL2015002681A1/es unknown
- 2015-09-29 PH PH12015502258A patent/PH12015502258B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20150129005A (ko) | 2015-11-18 |
| PH12015502258A1 (en) | 2016-02-01 |
| IL240840A0 (en) | 2015-10-29 |
| UA116237C2 (uk) | 2018-02-26 |
| WO2014151575A1 (en) | 2014-09-25 |
| EA201500932A1 (ru) | 2016-03-31 |
| CN105228593A (zh) | 2016-01-06 |
| JP2016514156A (ja) | 2016-05-19 |
| EP2968154B1 (en) | 2020-06-17 |
| CL2015002681A1 (es) | 2016-04-08 |
| MX2015012936A (es) | 2015-12-03 |
| BR112015021692A2 (pt) | 2017-07-18 |
| PH12015502258B1 (en) | 2016-02-01 |
| CA2903831A1 (en) | 2014-09-25 |
| EA032322B1 (ru) | 2019-05-31 |
| US9732076B2 (en) | 2017-08-15 |
| AU2014233705C1 (en) | 2019-10-10 |
| MX364431B (es) | 2019-04-26 |
| JP6130585B2 (ja) | 2017-05-17 |
| EP2968154A1 (en) | 2016-01-20 |
| CN105228593B (zh) | 2018-08-28 |
| US20160185767A1 (en) | 2016-06-30 |
| AU2014233705B2 (en) | 2019-01-03 |
| AU2014233705A1 (en) | 2015-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4832045B2 (ja) | メキタジン、イブプロフェン及びトラネキサム酸含有医薬組成物 | |
| ES2593582T3 (es) | Formulación de comprimido recubierto y método | |
| CA2845806C (en) | Formulations of histone deacetylase inhibitor in combination with bendamustine and uses thereof | |
| WO2003045357A1 (en) | Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof | |
| HRP20200614T1 (hr) | Pripravci koji sadrže amlodipin i bisoprolol | |
| PT1896019E (pt) | Formulação de um inibidor da agregação plaquetária de tienopiridina | |
| ES2435943T3 (es) | Formulaciones de vildagliptina | |
| WO2013169406A1 (en) | Manufacturing and packaging room temperature stable dronabinol capsules | |
| SK23697A3 (en) | Pharmaceutical formulations, a method of producing thereof and its use | |
| CN101090737A (zh) | 稳定抗痴呆药物的方法 | |
| BRPI0620629B1 (pt) | composição farmacêutica, processo para preparar uma composição farmacêutica e seu uso | |
| IT9003452A1 (it) | Formulazioni iniettabili contenenti naproxen sale sodico. | |
| SA515361071B1 (ar) | صيغة جرعة صلبة تعطي عن طريق الفم من مثبط لفيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (ج) في حالة غير متبلورة | |
| US20120208887A1 (en) | Stable, liquid, ready-to-use ketoprofen formulations | |
| US20190224201A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising neptinib or salt thereof and method for controlling impurity thereof | |
| US20150174084A1 (en) | Stable Liquid Medication Containing Diphenhydramine | |
| ES2674996T3 (es) | Formulación de liberación plurimodal de doxilamina y piridoxina y/o metabolitos o sales de los mismos | |
| JP2009007295A (ja) | イブプロフェンの昇華が抑制された固形製剤 | |
| JP2013151565A (ja) | イブプロフェンの昇華が抑制された固形製剤 | |
| JP2007532624A5 (ar) | ||
| KR102382904B1 (ko) | 습도에 민감한 의약 용도 물질을 안정화하는 방법 및 안정 제제 | |
| MX2014008205A (es) | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de un potente inhibidor de hcv. | |
| JPH02304023A (ja) | 安定な注射用粉末製剤及びその包装体 | |
| KR20170080393A (ko) | 텔미사르탄 및 암로디핀을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JP2016204294A (ja) | セルトラリン及び／又はその薬学上許容しうる塩を含む製剤 |