PT1896019E

PT1896019E - Formulação de um inibidor da agregação plaquetária de tienopiridina

Info

Publication number: PT1896019E
Application number: PT06772240T
Authority: PT
Inventors: Peter Lloyd Oren; David Brian Dziennik; Tamara Beth Edelman; Robert Louis Ternik
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2006-06-06
Publication date: 2009-11-19
Also published as: ZA200710697B; CA2611668A1; SI1896019T1; MY151038A; PL1896019T3; WO2006135605A2; DE602006008942D1; RS51194B; AR054283A1; UA91051C2; CA2611668C; CY1109502T1; CN101193633B; KR20080008413A; CN101193633A; ATE441413T1; AU2006258102A1; DOP2006000126A; ES2330373T3; TNSN07466A1

Description

1 ΡΕ1896019

DESCRIÇÃO

"FORMULAÇÃO DE UM INIBIDOR DA AGREGAÇÃO PLAQUETÃRIA DE TIENOPIRIDINA"

Campo da Invenção. A invenção relaciona-se com uma nova formulação de Prasugrel.

Antecedentes da Invenção.

As tienopiridinas tais como a Ticlopidina e o Clopidogrel (comercializado como Plavix®, marca comercial registada de Sanofi-Aventis S.A.) têm sido utilizadas para o tratamento da trombose e doenças relacionadas. 0 Clopidogrel, em particular, tem encontrado uma utilização generalizada em comparação com a mais antiga ticlopidina. 0 Prasugrel é uma tienopiridina de uma próxima geração passando actualmente por desenvolvimento clinico para o tratamento da trombose e/ou de doenças relacionadas incluindo como um adjunto para procedimentos de intervenção coronária percutânea. A Patente dos Estados Unidos N.° 5 288 726 divulga e reivindica derivados de tetra-hidrotienopiridina incluindo a 2-Acetoxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina. 2 ΡΕ1896019 A Patente dos Estados Unidos N.° 6 693 115 B2 divulga e reivindica os sais do ácido clorídrico e do ácido maleico de 2-Acetoxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina. As formas de sal de HC1 e maleato proporcionam melhorias inesperadas e não óbvias nos seus perfis de eficácia e de estabilidade em comparação com outros sais e também em comparação com a molécula na forma de base livre. 0 sal de HC1 de 2-Acetoxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [3, 2-c] piridina é também conhecido como Pra-sugrel. A exposição prolongada do sal de HC1 (Prasugrel) ao ar e à humidade resulta em alguma degradação.

Assim, existe uma necessidade de melhoramentos adicionais na estabilidade, tempo de armazenamento e portanto na eficácia a longo prazo para as doses individuais de Prasugrel.

Sumário da Invenção. A presente invenção proporciona uma formulação incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I)

I 3 ΡΕ1896019 acondicionada numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade. A presente invenção proporciona ainda uma formulação do composto (I) incluindo um comprimido, comprimido oval, cápsula ou outra formulação sólida do composto com a fórmula (I), acondicionada numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade. A presente invenção proporciona uma formulação melhorada do composto com a fórmula (I), compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido, comprimido oval, cápsula ou outra formulação sólida do composto com a fórmula (I), acondicionada numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade. A presente invenção relaciona-se com um método para melhorar a estabilidade e tempo de armazenamento do composto com a fórmula (I), compreendendo acondicionar o(s) comprimido(s), comprimido(s) oval(is) ou cápsula(s) ou outra formulação sólida do composto com a fórmula (I), em embalagens de bolhas de película de alumínio inertizadas por gás. A presente invenção relaciona-se com uma formulação do composto com a fórmula (I), compreendendo um comprimido, comprimido oval, cápsula ou outra formulação 4 ΡΕ1896019 sólida do composto com a fórmula (I), que tem sido acondicionada numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade, para utilização como medicamento. A presente invenção relaciona-se com uma formulação do composto com a fórmula (I), compreendendo um comprimido, comprimido oval, cápsula ou outra formulação sólida do composto com a fórmula (I), que tem sido acondicionada numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade, para utilização no tratamento e/ou prevenção da trombose, sindrome coronária aguda, SCA-MM, acidente vascular cerebral, aneurisma cerebrovascular, e doenças vasculares de elevado risco. A presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica de um composto com a fórmula (I), que tem sido acondicionada numa embalagem de bolhas de pelicula de aluminio e inertizada por azoto, em combinação com outros agentes cardioprotectores para utilização no tratamento de Doenças Cardiovasculares. A presente invenção relaciona-se com um método para melhorar a estabilidade e o tempo de armazenamento de uma composição farmacêutica incluindo um composto com a fórmula (I) em que o(s) comprimido(s), comprimido(s) oval(is) ou cápsula(s) individuais do composto com a fórmula (I) é/são acondicionado(s) em embalagens de bolhas de pelicula de aluminio e inertizadas por azoto. 5 ΡΕ1896019 A presente invenção proporciona uma formulação de um composto com a fórmula (I) , incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) de desde cerca de 5 mg a cerca de 60 mg de equivalente de base, acondicionada numa embalagem de bolhas de película de alumínio e inertizada por gás. A presente invenção proporciona um processo para o fabrico de um composto com a fórmula (I) incluindo os passos de: a. preparar comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas do composto com a fórmula (I), e b. acondicionar os ditos comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas do composto com a fórmula (I), em embalagens de bolhas de película de alumínio e inertizadas por gás. A presente invenção proporciona um artigo de manufactura incluindo um composto com a fórmula (I) acondicionado numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade.

Descrição Detalhada.

Como aqui se utiliza, o termo "Prasugrel" designa o composto com a fórmula (I) como se mostrou. Embora o ΡΕ1896019 composto seja também designado CS-747 HCl, e Prasugrel HCl aqui e em qualquer parte, estes termos significam uma e apenas a mesma coisa, o composto com a fórmula (I) como se mostrou. 0 termo "Doenças Cardiovasculares" refere-se a doenças tratáveis, preveniveis, ou capazes de serem melhoradas pelo tratamento com um composto com a fórmula (I) e/ou pela realização de procedimentos intervencionais cardíacos incluindo intervenções coronárias (PCI) e não coronárias. Os exemplos de doenças cardiovasculares abrangidas pela invenção incluem oclusão coronária, reste-nose, acidente vascular cerebral, síndrome coronária aguda (SCA), SCA com gestão médica (SCA-GM), doenças vasculares de elevado risco (HRVD), aneurisma cerebrovascular (CVA), insuficiência cardíaca congestiva, alternância cardíaca, aneurisma ventricular, aneurisma neural, enfarte do miocár-dio, paragem cardíaca, disritmia cardíaca incluindo fibri-lação atrial, edema cardíaco, dispneia cardíaca, insuficiência cardíaca, taquicardia, hemoptise cardíaca, incompetência cardíaca, sopro cardíaco, síncope cardíaca, tampona-mento cardíaco, doença cerebrovascular e/ou doença das artérias periféricas. "Administrar", como aqui se utiliza, refere-se a uma administração oral do composto com a fórmula (I) incluindo bucal, sublingual e outras formas de administração oral, que permite ao composto com a fórmula (I) realizar a sua função prevista de tratar e/ou prevenir a ocorrência ou recorrência de Doenças 7 ΡΕ1896019

Cardiovasculares independentemente ou como parte de uma terapia de combinação (tratamento) com um procedimento intervencionai tal como um procedimento de PCI ou como parte de um tratamento de combinação com outros agentes cardioprotectores. Tal administração em virtude do tratamento de combinação inclui a realização de um procedimento de PCI, por exemplo a implantação de uma endoprótese, ou a realização de angioplastia por balão. 0 termo "tratamento" como aqui se utiliza, refere-se à melhoria, inibição, prevenção da ocorrência ou da recorrência, redução na gravidade ou do efeito de doenças cardiovasculares incluindo, mas não limitadas a, restenose, sindromes coronárias agudas (SCA) incluindo SCA com gestão médica, enfarte do miocárdio, aneurisma vascular cerebral, e doenças vasculares de elevado risco, pela utilização de um composto com a fórmula (I) sozinho ou em combinação com outros agentes cardioprotectores ou como um adjunto de um procedimento intervencionai tal como a PCI ou outro procedimento intervencionai. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui se utiliza, refere-se à quantidade de um composto com a fórmula (I) necessária ou suficiente, em unidades simples ou múltiplas, para tratar a Doença Cardiovascular particular num regime de tratamento incluindo um composto com a fórmula (I) conforme prescrito por um médico tratador qualificado ou como aprovado pelas autoridades reguladoras aplicáveis. ΡΕ1896019 A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar, dependendo de factores conhecidos de um perito na arte (um prescritor qualificado) incluindo, por exemplo, a combinação opcional do composto (I) com aspirina ou outro agente cardioprotector ou procedimento intervencionai tal como a PCI, a utilização de endopróteses revestidas com fármaco, modo e regime de administração, o tamanho do indivíduo, predisposição genética ou comportamental para Doenças Cardiovasculares ou da sua gravidade ou recorrência. Um perito na arte deverá ser capaz de considerar estes e factores relacionados para fazer a determinação adequada a respeito da quantidade terapeuticamente eficaz para um paciente particular. A frase "outros agentes cardioprotectores", como aqui se utiliza, refere-se a agentes terapêuticos de que se tenha provado e tenham sido aprovados como proporcionando efeitos benéficos (tratamento e/ou prevenção da ocorrência ou recorrência) a um paciente afligido de ou susceptível a Doenças Cardiovasculares. Os exemplos de agentes cardioprotectores incluem, mas não estão limitados a, aspirina, inibidores eficazes da GPIIb/IIIa, estatinas eficazes tais como os inibidores da HMG-CoA redutase, super estatinas, inibidores acil-CoA-colesterol O-aciltransferase (ACAT), anticoagulantes eficazes, tienopiridinas eficazes, e outros agentes modificadores de lípidos eficazes. A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer substância ou meio co-formulado com o 9 ΡΕ1896019 composto com a fórmula (I) e que permite ao composto realizar a sua função prevista. Os exemplos de tais veículos incluem soluções, solventes, meio de dispersão, agentes retardantes, emulsões, micropartículas e semelhantes, para terapias de combinação.

As frases "terapia de combinação", "tratamento de combinação", "em conjunção com", "combinação de um composto com a fórmula (I) e endoprótese" e "em conjunção com um procedimento de PCI" se e quando aqui utilizadas, são sinónimos e indicam que seja administrado a um paciente que seja candidato a um procedimento de PCI ou a outro procedimento intervencionai, uma dose(s) terapeuticamente eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal, pró-fármaco, metabolito activo, racemato ou enantiómero farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em combinação com aspirina, num período de tempo razoável antes de e/ou após uma PCI ou de outro procedimento intervencionai. Um período de tempo razoável para administrar o composto com a fórmula (I), opcionalmente com aspirina, antes da PCI ou de outro procedimento intervencionai, pode ser de até sessenta dias antes e pode não incluir a administração prévia. 0 propósito da administração prévia é o de se obter um efeito benéfico no decurso mais um rápido aparecimento do efeito sobre a função plaquetária antes do procedimento de intervenção, além do rápido aparecimento da característica de um composto com a fórmula (I), sem tratamento prévio (dose de carga), maximizando assim o benefício potencial para o paciente. A dosagem de um composto com a fórmula (I) 10 ΡΕ1896019 antes de um procedimento intervencionai tal como uma endoprótese ou angioplastia por balão pode não ser prática ou necessária em situações de emergência. Para o propósito desta invenção, um período razoável após a PCI ou de outro procedimento intervencionai, para o tratamento em conjunção com um composto com a fórmula (I) , pode ser um período de desde cerca de 5 dias a cerca de 700 dias, e preferencialmente de cerca de 30 dias a cerca de 365 dias. Em última análise, o período preciso de terapia de acordo com esta invenção é uma determinação a ser efectuada pelo médico tratador ou assistente e ajustado ao paciente particular. A frase "impenetrável ao ar e à humidade", como aqui se utiliza, significa materiais de espessura apropriada conhecidos dos peritos na arte ou verificáveis por experimentação mínima que, quando selados dentro de especificações, são capazes de prevenir substancialmente e significativamente a entrada e saída de ar e de humidade. Um perito na arte está consciente de que a impenetrabilidade absoluta pode ser difícil de alcançar e que os inventores acreditam que a frase material ou embalagem de bolhas "impenetrável ao ar e à humidade" é utilizada comparativamente com base no conhecimento do perito na arte que alguns materiais são menos impenetráveis ao ar e à humidade do que outros e que a impenetrabilidade absoluta é difícil de se atingir. É preferido um material que seja impenetrável tanto ao ar como à humidade. Os exemplos de materiais impenetráveis ao ar e à humidade incluem o 11 ΡΕ1896019 alumínio, PCTFE (Aclar®) e Aclar®-EVOH. As embalagens de bolhas em alumínio são as mais preferidas. A frase "inertizado por gás", como aqui se utiliza, significa que um gás que é inerte para o comprimido, cápsula, comprimido oval ou outra formulação sólida, envolve a cavidade ou espaço disponível para além do ocupado pelo comprimido, comprimido oval, ou cápsula numa embalagem de bolhas. 0 gás pode ser um gás inerte ou outro gás que não afecte prejudicialmente (reaja com) o comprimido, comprimido oval ou cápsula. Os exemplos de gases úteis como gases inertizantes incluem CO2, árgon, azoto, néon, crípton, e CO (em quantidades farmaceuti-camente aceitáveis não letais). Mais preferido como um gás útil para a prática da invenção é o azoto ou o árgon. 0 mais preferido é o azoto.

As frases "predominantemente", e "predominância de um gás inerte", como aqui se utiliza, são sinónimas e têm a intenção de significarem que o volume do espaço envolvente do comprimido, comprimido oval ou cápsula na cavidade da embalagem de bolhas está essencialmente ou quase ou tanto quanto praticamente possível completamente preenchido com azoto ou outro gás inerte. 0 efeito da dita "predominância de um gás inerte" é o de que o conteúdo em oxigénio é reduzido até cerca de menos do que 2% a 4%. 0 termo "equivalente de base", como aqui se utiliza, tem o seu significado vulgar, isto é, quantidade 12 ΡΕ1896019 do composto com a fórmula (I) (o sal de HCl) que é equivalente à forma de base. Um perito na arte é capaz de efectuar a conversão, são apresentadas nos exemplos amostras de quantidades equivalentes. 0 termo "outra formulação sólida", como aqui se utiliza, inclui uma apresentação sólida de desintegração rápida, de dissolução rápida, de libertação rápida ou outra, aprovada ou aprovável de um fármaco conhecida de um perito na arte. 0 termo "formulação", como aqui se utiliza, inclui o seu significado vulgar e inclui também o composto com a fórmula (I) preparado farmaceuticamente e o acondicionamento do dito composto com a fórmula (I) de acordo com a presente invenção. Assim, um composto com a fórmula (I) formulado quer como comprimido, comprimido oval, cápsula, forma de libertação lenta ou de desintegração (dissolução) rápida ou outra forma sólida acondicionada numa embalagem de bolhas em película de alumínio inertizada por gás, é uma formulação para o propósito da presente invenção. De forma semelhante, um composto com a fórmula (I) formulado quer como comprimido, comprimido oval, cápsula, forma de libertação lenta ou de desintegração (dissolução) rápida ou outra forma sólida acondicionada numa embalagem de bolhas em película de alumínio inertizada por gás, é um artigo de manufactura para o propósito da presente invenção. 13 ΡΕ1896019

Formas Preferidas de Realização da Invenção.

Uma forma de realização da presente invenção é o fornecimento de uma formulação farmacêutica incluindo um composto com a fórmula (I) em que os comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas individuais do dito composto são acondicionados num material impenetrável ao ar e à humidade contendo um gás inerte para o propósito de melhorar a estabilidade e/ou prolongar o seu tempo de armazenamento.

Numa forma preferida de realização, a presente invenção proporciona uma formulação do composto com a fórmula (I) em que comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas contendo o composto com a fórmula (I) são acondicionados em embalagens de bolhas em pelicula de aluminio numa atmosfera compreendida predominantemente de um gás inerte.

Numa outra forma de realização preferida, os comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas do composto com a fórmula (I) são acondicionados numa ou em embalagens de bolhas contendo um gás seleccionado a partir do grupo consistindo de azoto, hélio, néon, árgon, dióxido de carbono e monóxido de carbono.

Numa forma de realização mais preferida, os comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas do composto com a fórmula (I) são acondicionados numa ou em embalagens de bolhas inertizados com um gás seleccionado a partir do 14 ΡΕ1896019 grupo consistindo de azoto, hélio e árgon. Numa forma de realização mais preferida, os comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas do composto com a fórmula (I) são acondicionados numa ou em embalagens de bolhas inertizadas por azoto. Assim, uma formulação mais preferida inclui comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas do composto com a fórmula (I) acondicionados numa ou em embalagens de bolhas de película de alumínio inertizadas por azoto.

Numa outra forma preferida de realização, o composto com a fórmula (I) acondicionado numa embalagem de bolhas de alumínio inertizada por azoto e impenetrável ao ar e à humidade, é adaptado para utilização no tratamento de SCA, SCA com gestão médica (SCA-GM), acidente vascular cerebral, e HRVD sozinho ou em combinação com outros agentes cardioprotectores ou como um adjunto de um procedimento intervencionai tal como a PCI ou outro procedimento intervencionai. 0 composto com a fórmula (I), seus análogos, sais, solvatos e enantiómeros podem ser preparados por uma variedade de métodos, incluindo métodos descritos em partes ou na totalidade das divulgações das Patentes dos Estados Unidos N.os 5 288 726 e 6 693 115 B2. Em particular, a Patente dos Estados Unidos N.° 6 693 115 B2 divulga e reivindica o sal de ácido clorídrico de 2-acetoxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina), o composto com a fórmula (I), também conhecido como Prasugrel. 15 ΡΕ1896019

Uma forma de dosagem oral sólida pode ser preparada utilizando uma variedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, bem conhecidos dos peritos na arte. Normalmente, um ou mais excipientes poderão ser seleccionados a partir de cada uma das seguintes categorias: (a) Diluentes, tais como, mas não limitados a, manitol, lactose mono-hidratada, amido pré-gelatinizado ou celulose microcristalina. (b) Desagregantes, tais como, mas não limitados a, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose pouco substituída ou amido glicolato de sódio. (c) Aglutinantes, incluindo, mas não limitados a, hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. Para aplicações em comprimidos, poderá também ser recomendado um lubrificante tal como, mas não limitado a, estearato de magnésio, ácido esteárico, e behenato de glicerilo.

Se for produzido um comprimido, é frequentemente desejável revestir com uma película o comprimido resultante para proporcionar um aspecto farmaceuticamente aceitável e para tornar o dito comprimido mais fácil de engolir. Fornecedores comerciais, tais como, por exemplo, Color-con Inc. (USA), produzem uma variedade de sistemas de revestimento por película contendo polímeros, plastifi-cantes e pigmentos que podem ser misturados com água e ΡΕ1896019 nebulizados sobre os comprimidos numa tina de revestimento ventilada lateralmente. Um sistema particularmente preferido é comercializado como Opadry II® e este sistema de revestimento por película (contendo o aditivo lactose mono-hidratada) é especialmente útil no revestimento por película de comprimidos lisos.

Possivelmente, o prasugrel poderá ser mesclado com um ou mais excipientes descritos acima e utilizado para encher cápsulas ou prensado em comprimidos. De forma a melhorar as propriedades de escoamento, poderá ser desejável passar estas mesclas através de um compactador de rolo ou outro equipamento para produzir um material mais fluído.

Devido às propriedades de estabilidade do prasugrel (susceptibilidade para a hidrólise e oxidação), certos excipientes, mais notavelmente a providona e a crospovidona (contendo usualmente traços de peróxidos) e certos processos de fabrico (por exemplo granulação em húmido) poderão não ser recomendados. 0 acondicionamento em embalagens de bolhas de alumínio inertizadas por gás é uma solução vantajosa e atractiva para o problema. Para melhorar mais a estabilidade do produto uma vez fabricado, o acondicionamento em embalagem de bolhas em dose unitária, em particular o acondicionamento em embalagem de bolhas de película de alumínio inertizadas por gás, é uma solução vantajosa para o problema. 17 ΡΕ1896019 0 acondicionamento em embalagem de bolhas na forma de dose unitária é uma forma de apresentação conveniente para os pacientes e provedores de cuidados de saúde e estas cavidades e embalagens podem ser preparadas a partir de numerosos materiais que formam películas. Mais vulgarmente, as embalagens de bolhas são preparadas a partir de películas incluindo PVC, PCTFE, e outros aditivos designados para permitir que a cavidade se forme por aquecimento e com ferramentas designadas para criarem uma cavidade para manter a forma de dosagem oral sólida acabada (cápsula, cápsula de gelatina ou comprimido). Após a forma de dosagem ter sido transferida para as cavidades formadas, é aplicado um composto em película de protecção no topo das cavidades e a protecção é selada com a película das bolhas pela aplicação de uma quantidade adequada de calor. Um perito na arte é capaz de efectuar o procedimento acima incluindo determinar a quantidade adequada de calor com um mínimo de experimentação.

Um outro tipo de acondicionamento em embalagem de bolhas para a dose unitária consiste em embalagens de bolhas de alumínio formadas a frio. Nestes casos, é formada uma cavidade em película de maior espessura com aditivos apropriados, sem a aplicação de calor, para conter a forma de dosagem oral sólida. Após a forma de dosagem ter sido introduzida nas cavidades formadas, é aplicado um composto em película de protecção no topo das cavidades e a protecção é selada com as cavidades pela aplicação de uma quantidade adequada de calor. Uma vantagem significativa ΡΕ1896019 deste tipo de embalagem de bolhas é a de que a película de alumínio é virtualmente impenetrável a humidade e ao oxigénio e dessa forma pode ser particularmente adequada ao acondicionamento das formas de dosagem do Prasugrel (composto com a fórmula (I)) requerendo maior protecção em relação à humidade e ao ar. Uma embalagem de bolhas inertizada por gás impenetrável ao ar e à humidade tendo a cavidade em alumínio e a película de protecção em alumínio é a mais preferida. A introdução de uma atmosfera inerte na cavidade das bolhas pode ser levada a cabo por vários meios. Num exemplo, pode ser utilizado vácuo para evacuar o ar das cavidades formadas e os comprimidos são então introduzidos nas cavidades, numa câmara construída sobre a máquina de fabrico das embalagens de bolhas, de forma que a atmosfera possa ser controlada pela introdução de um gás inerte, minimizando assim eficazmente o conteúdo em oxigénio.

Alternativamente, poderá ser colocada sobre a máquina de fabrico das embalagens de bolhas uma estação de purga de gás, para introduzir gases inertes pressurizados nas cavidades contendo os comprimidos, antes da estação de selagem. Controlando a pressão na estação de purga de gás, a atmosfera contendo oxigénio pode ser forçada para fora da cavidade, reduzindo eficazmente o conteúdo em oxigénio da cavidade contendo a forma de dosagem, preenchendo a cavidade predominantemente com gás inerte. 19 ΡΕ1896019

Alternativamente, a inertizaçâo pode ser obtida por injecção de uma quantidade controlada de um gás inerte liquefeito na cavidade da embalagem de bolhas imediatamente antes da estação de selagem. À medida que o gás aquece e se expande, o oxigénio pode ser efectivamente reduzido por deslocamento.

Demonstração da Invenção. A estabilidade dos comprimidos, cápsulas ou comprimidos ovais do composto com a fórmula (I) é afectada por factores incluindo a idade (duração do armazenamento), e condições de armazenamento, tais como por exemplo, temperatura e humidade relativa. As condições de armazenamento adequadas asseguram uma duração de armazenamento prolongada durante o qual a potência dos comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas é mais verosímil que se mantenha dentro dos limites das especificações recomendados e/ou aprovados, assegurando assim a integridade química ou farmacodinâmica dos comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas administradas a pacientes. Estudos têm mostrado que, apesar das melhoria associadas ao sal de HC1 do CS-747 a respeito da estabilidade, etc. (veja-se a Patente dos Estados Unidos N.° 6 693 115 B2), existe ainda espaço para melhoramentos. Especificamente, é agora conhecido que os comprimidos armazenados contendo o composto com a fórmula (I) se degradam tanto por via hidrolítica como oxidativa. Acredita-se também que existem cruzamentos entre estas vias 20 ΡΕ1896019 de degradação em que intermediários ou produtos de certos passos numa via se podem interconverter ou serem cineticamente acelerados ou impedidos pela concentração do produto (ou intermediário) , ar ou humidade no ambiente ou da outra via. É apresentado nos Esquemas 1 e 2 abaixo um esquema proposto das vias de degradação conforme é correntemente postulado.

Esquema 1

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Esquema 2

Isómeros diméricos propostos (múltiplos centros de quiralidade) que sofrem reaccões adicionais de tautomcrizaçáo, hidrólise e oxidação, para darem uma mistura complexa de Impurezas de Eluição Tardia.

Os inventores têm sido capazes de seguir individualmente os produtos de degradação hidrolitica OXTP1 e OXTP2, conjuntamente com os produtos de degradação oxida-tiva Dicetona e HYTP. Como se mostra no Esquema 2, acredita-se que dois produtos de degradação primários, o tautómero OXTP e iminio, reagem um com o outro para darem uma mistura de isómeros diméricos. Estes isómeros diméricos podem então reagir ainda resultando numa mistura complexa de produtos que tem sido chamada de "impurezas de eluição tardia" ou LEIs. O nível de qualquer LEI individual é insignificante; no entanto, quando medidos colectivamente, a quantidade de degradação representada pelos LEIs é significativa. Os inventores descobriram uma formulação melhorada seguindo as quantidades destes produtos de degradação ao longo do tempo sob condições controladas de temperatura e humidade utilizando diferentes métodos de acondicionamento. A formulação ideal deverá resultar na minimização da quantidade de todos os produtos de degradação ao longo de um periodo de tempo mais extenso. No entanto, devido à interacção entre as vias de degradação e à interconversão entre produtos e vias de degradação, a próxima melhor possibilidade é a de descobrir uma forma de acondicionamento ou formulação que proporcione a menor 22 ΡΕ1896019 alteração na potência. Por outras palavras, um objectivo preferido é o de descobrir uma formulação que proporcione uma redução na composição ao longo do tempo na maioria dos produtos de degradação, satisfazendo assim uma necessidade até agora não satisfeita. Também preferida é uma formulação de prasugrel incluindo um método/processo de acondicionamento que aproveite a vantagem potencial de "controlar" a mistura de produtos de degradação para produzir uma distribuição mais favorável. Por exemplo, pode ser desejável ter menos LEIs e mais OXTP 1 e 2. Os OXTP 1 e 2 são (1) entidades melhor "conhecidas", (2) têm sido classificadas por estudos toxicológicos, (3) têm limites de especificação, e (4) podem ser quantificados no método de substâncias relacionado. Os inventores alcançaram o primeiro objectivo de uma redução geral nos perfis de impurezas permitindo uma estabilidade melhorada e maior tempo de armazenamento. A invenção alcançou também o objectivo adicional de "controlar" a mistura de produtos de degradação para favorecer a redução nas quantidades de LEIs que são menos bem definidos ou são desconhecidos, largamente não caracterizados, e para os quais não foram ainda estabelecidos limites de especificação.

Os inventores compararam o efeito dos materiais e métodos de acondicionamento em relação à estabilidade de um fármaco contendo o composto com a fórmula (I). Os materiais e métodos comparados incluíram (1) embalagens de bolhas inertizadas por azoto constituídas por material para embalagem de bolhas contendo PCTFE (policlorotrifluo-roetileno) de 2,0 mil e cobertura de película de alumínio; 23 ΡΕ1896019 (2) embalagens de bolhas inertizadas por azoto constituídas por material para embalagem de bolhas numa combinação de PCTFE de 2,0 mil/álcool etilvinílico (EVOH) e cobertura de película de alumínio; (3) embalagens de bolhas não inertizadas constituídas por material para embalagem de bolhas em película de alumínio formado a frio com cobertura de película de alumínio; (4) embalagens de bolhas inertizadas por azoto constituídas por material para embalagem de bolhas de película de alumínio formado a frio com cobertura de película de alumínio; e (5) frasco com 75 mL, de 50 unidades, com um pacote de dessecante numa combinação de gel de sílica e carvão. Está descrita abaixo uma descrição geral das embalagens e dos resultados para cada configuração de embalagem descrita.

Foi fornecida uma formulação para comprimido contendo 12,5 mg do composto com a fórmula (I) para acondicionamento de doses unitárias em 4 configurações separadas de embalagens de bolhas, conforme descrito acima. Os comprimidos acondicionados nas embalagens de bolhas foram então colocados em câmaras de ambiente controlado tendo as seguintes condições: 25 °C a 60% de humidade relativa, 30 °C a 65% de humidade relativa, e 40 °C a 75% de humidade relativa. As amostras foram removidas destas câmaras controladas depois de decorridos vários períodos de tempo contados a partir da sua colocação nos ambientes controlados. As amostras foram submetidas a análise química para verificar alterações na potência, substâncias relacionadas totais (TRS), OXTPl, OXTP2, Dicetona, HYTP e Impurezas de Eluição Tardia (LEI). Estão apresentados abaixo os dados 24 ΡΕ1896019 referentes aos vários materiais acondicionados em embalagens de bolhas conjuntamente com dados do mesmo lote de comprimidos acondicionados num frasco de HDPE com dessecante.

Quadro 1 - Estudo de Embalagens de Bolhas

Dose (mg) Etabalagem Idade Condição % de potência LC (Méd. n=2) Substâncias Relacionadas I£I TRS οχίρι 08ΠΡ2 Dicetona ΗΠΡ 12,5 mg Formada a frio. Inertizada por azoto 10 meses 30/65 96,4 0,98 0,42 0,44 0,12 0,09 0,87 12,5 mg Formada a frio. Atmosfera normal 10 meses 30/65 96,3 1,08 0,24 0,22 0,35 0,28 2,42 12,5 mg EVOH Aclar. Inertizada por azoto 10 meses 30/65 96,2 1,16 0,32 0,32 0,26 0,25 2,21 12,5 mg 20 mil Aclar. Inertizada por azoto 10 meses 30/65 95,7 1,23 0,29 0,28 0,39 0,28 2,44 12,5 mg 50 uni/75 mL. PK4018 10 meses 30/65 95,6 1,06 0,22 0,22 0,32 0,29 2,59 12,5 mg Formada a frio. Inertizada por azoto 12 meses 25/60 97,4 0,91 0,30 0,34 0,15 0,11 0,86 12,5 mg 50 uni/75 mL. PK4018 12 meses 25/60 96,0 0,90 0,18 0,21 0,29 0,21 1,77 12,5 mg Formada a frio. Atmosfera normal 12 meses 25/60 95,8 0,91 0,18 0,19 0,31 0,23 1,80 12,5 mg Formada a frio. Inertizada por azoto 12 meses 30/65 96,6 1,11 0,30 0,33 0,27 0,22 1,30 12,5 mg Formada a frio. Atmosfera normal 12 meses 30/65 95,4 1,11 0,21 0,23 0,38 0,29 2,37 12,5 mg 50 uni/75 iriL. PK4018 12 meses 30/65 95,0 1,10 0,22 0,22 0,34 0,32 2,77 0 Quadro 1 mostra que a potência dos comprimidos armazenados em embalagens de bolhas em película de alumínio formadas a frio inertizadas com azoto, era mais elevada do 25 ΡΕ1896019 que nos comprimidos armazenados nas outras embalagens, que eram incapazes de conservar um ambiente com baixo oxigénio ou que eram acondicionados sob condições atmosféricas normais. Isto era verdade para cada uma das condições de armazenagem (25 °C, 60% de HR e 30 °C, 65% de HR) . Esta tendência foi válida a 10 e 12 meses.

As Impurezas de Eluição Tardia são uma combinação de picos cujas identidades não têm sido determinadas. Vantajosamente e inesperadamente, a presente invenção (particularmente, a utilização de embalagens de bolhas em película de alumínio formadas a frio e inertizadas com azoto) resulta numa redução significativa na percentagem destas impurezas de eluição tardia combinadas (LEIs) ou produtos de degradação. As LEIs em comprimidos armazenados em embalagens de bolhas em película de alumínio formadas a frio e inertizadas com azoto eram substancialmente inferiores do que nos comprimidos acondicionados nas outras embalagens que eram incapazes de manter um ambiente com pouco oxigénio ou que foram acondicionados sob condições atmosféricas normais. Isto foi verdade para cada uma das condições de armazenamento (25 °C, 60% de HR, 30 °C, 65% de HR e 40 °C, 75% de HR (não apresentado)). Durante a execução deste estudo, foram produzidas embalagens de bolhas vazias com inertização por azoto utilizando os três materiais para embalagens de bolhas; PCTFE de 2,0 mil, EVOH/PCTFE e embalagens de bolhas de alumínio formadas a frio. A intervalos representativos, foi medido o conteúdo em oxigénio destas embalagens de bolhas vazias para determinar o impacto do tempo e condições de armazenamento 26 ΡΕ1896019 sobre este parâmetro. Estão apresentados abaixo na figura 1 resultados representativos:

Figura 1: Análises do Conteúdo em Oxigénio nas Embalagens de Bolhas.

PCTFE de 2,0 mil (35 psi) -40°C 75% de HR PCTFE de 2,0 mil (35 psi) - 30 °C 65% de HR EVOH/PCTFE (35 psi) -40°C 75% de HR EVOH/PCTFE (35 psi)-30X65% de HR Foimado a Frio (25 psi) -40 °C 75% de HR -CS- Foimado a Frio (25 psi)-30 "C65% de HR

Com base na incapacidade das duas películas transparentes para embalagens de bolhas (PCTFE de 2,0 mil e EVOH/PCTFE) para manterem um ambiente com oxigénio reduzido, estas embalagens de bolhas (PCTFE de 2,0 mil e EVOH/PCTFE) não foram testadas neste estudo para alguns dos momentos no tempo mais tardios. Este estudo mostrou que as embalagens de bolhas de película de alumínio formadas a frio e inertizadas com azoto a 25 psi, 30 °C, e 65% de HR continham a menor quantidade de oxigénio ao longo do tempo.

Num estudo subsequente de estabilidade de formulação, foi proporcionada uma formulação em comprimido contendo 12,5 mg do composto com a fórmula (I) para acondicionamento em saquetas de película que foram inertizadas 27 ΡΕ1896019 com gases contendo concentrações conhecidas de oxigénio em azoto para elucidar melhor o impacto da concentração em oxigénio na formação de impurezas na formulação. Os resultados deste estudo, aqui referido como estudo Multi-Vac, estão apresentados no seguinte Quadro 2:

Quadro 2 - Estudo Multi-Vac.

Embalagem Espaço Livre Idade Condição % de potência LC (Méd. n=2) Substâncias Relacionadas LEI TRS OXTP1 QXTP2 Dicetona HYTP 100 comprimidos 12,5 mg 2,5% de Oxigénio 6 meses 40/75 95,8 2,62 1,02 1,09 0,16 0,12 1,77 100 comprimidos 12,5 mg 5% de Oxigénio 6 meses 40/75 94,9 2,32 0,78 0,83 0,27 0,21 2,57 100 comprimidos 12,5 mg Atmosfera Normal 6 meses 40/75 94,6 2,26 0,49 0,56 0,49 0,36 3,99 100 comprimidos 12,5 mg 1% de Oxigénio 8 meses 30/65 97,4 1,07 0,37 0,38 0,18 0,13 1,10 100 comprimidos 12,5 mg 2,5% de Oxigénio 8 meses 30/65 96,7 1,06 0,33 0,33 0,22 0,17 1,42 100 comprimidos 12,5 mg 5% de Oxigénio 8 meses 30/65 96,7 1,04 0,28 0,27 0,27 0,21 1,59 100 comprimidos 12,5 mg Atmosfera Normal 8 meses 30/65 96,2 1,04 0,21 0,20 0,37 0,27 2,06 100 comprimidos 12,5 mg 0% de Oxigé-nio-soprado com Azoto 9 meses 25/60 98,2 0,82 0,35 0,37 0,10 0,08 0,8 100 comprimidos 12,5 mg 1% de Oxigénio 9 meses 25/60 98,1 0,91 0,33 0,32 0,14 0,11 0,9 100 comprimidos 12,5 mg 2,5% de Oxigénio 9 meses 25/60 97,9 0,89 0,28 0,28 0,17 0,15 1,2 100 comprimidos 12,5 mg 5% de Oxigénio 9 meses 25/60 97,7 0,88 0,23 0,23 0,23 0,19 1,4 100 comprimidos 12,5 mg Atmosfera Normal 9 meses 25/60 97,1 0,88 0,20 0,19 0,29 0,20 1,6 28 ΡΕ1896019

Como se mostra no Quadro 2, a potência dos comprimidos armazenados em ambientes com baixo oxigénio tais como os alcançados com as embalagens de bolhas de película de alumínio formadas a frio e inertizadas com azoto era consistentemente mais elevada do que a potência dos comprimidos acondicionados sob condições atmosféricas normais ou em ambientes com oxigénio mais elevado (como se mostra no quadro acima). Isto foi verdade para cada uma das condições de estabilidade (testadas) (25 °C, 60% de HR, 30 °C, 65% de HR e 40 °C, 75% de HR).

Os resultados para as LEI para os comprimidos armazenados em saquetas de película com baixo conteúdo em oxigénio (embalagens de bolhas) foram consistentemente mais baixos do que para os comprimidos armazenados em embalagens contendo condições atmosféricas normais ou com ambientes de oxigénio mais elevado. Isto foi verdade para cada uma das condições de estabilidade (25 °C, 60% de HR, 30 °C, 65% de HR e 40 °C, 75% de HR) .

Para examinar o impacto do conteúdo em humidade sobre a estabilidade resultante dos comprimidos em embalagens de bolhas inertizadas com azoto ou com atmosfera normal, foram armazenados comprimidos com a formulação 2 (infra) a humidades relativas diferentes e então acondicionados em embalagens de bolhas formadas a frio, com ou sem inertização com azoto. Os resultados estão apresentados no Quadro 3. 29 ΡΕ1896019

Quadro 3 - Análises de Conteúdo em Humidade de Várias Embalagens de Bolhas.

Espaço Livre Material rias Bolhas Pré-Tratamento Idade Condição % de potên. LC (Méd. n=2) Substâncias Relacionadas I£I Amtaz. à Eunidade Antes da Enbalagem AH Pós Axmaz. TRS CKTP1 ΟΧΓΡ2 Dicetana HW Atmosfera Normal Formado a Frio 23% de HR 0,213 I nd 99,4 0,0 0,07 0,10 0,04 <0,06 0,3 3 meses 40/75 97,5 0,81 0,18 0,20 0,25 0,19 1,3 Inerte com Azoto Formado a Frio 23% de HR 0,213 I nd 99,4 0,0 0,07 0,10 0,04 <0,06 0,3 3 meses 40/75 99,2 0,67 0,32 0,35 0,10 <0,06 0,5 Atmosfera Normal Formado a Frio 38% de HR 0,322 I nd 99,0 0,0 0,07 0,10 0,05 <0,06 0,3 1,5 meses 40/75 99,2 0,63 0,17 0,18 0,15 0,13 1,1 3 meses 40/75 97,5 0,88 0,20 0,22 0,25 0,20 1,5 Inerte ccm Azoto Formado a Frio 38% de HR 0,322 I nd 99,0 0,0 0,07 0,10 0,05 <0,06 0,3 1,5 meses 40/75 98,9 0,56 0,27 0,29 0,07 <0,06 0,4 3 meses 40/75 98,1 0,77 0,36 0,40 0,09 0,06 0,5

Como se mostra no Quadro 3, a potência dos comprimidos expostos a humidades mais baixas antes do embalamento e depois inertizados com azoto quando colocados em embalagens de bolhas de película de alumínio formada a frio era consistentemente mais elevada do que a dos comprimidos expostos a humidades mais elevadas e então embalados sob condições atmosféricas normais. Isto foi 30 ΡΕ1896019 verdade para cada uma das condições de estabilidade (25 °C, 60% de HR, 30 °c, 65% de HR e 40 °C, 75% de HR).

Também como se mostra no Quadro 3, as LEIs nos comprimidos expostos a humidades mais baixas antes do embalamento e então inertizados com azoto quando colocados em embalagens de bolhas de película de alumínio formada a frio era consistentemente mais baixa do que as dos comprimidos expostos a humidades mais elevadas e então embalados sob condições atmosféricas normais. Isto foi verdade para cada uma das condições de estabilidade (25 °C, 60% de HR, 30 °C, 65% de HR e 40 °C, 75% de HR) .

Pico de Dicetona. A respeito do nível doseado do pico de dicetona das substâncias relacionadas, a invenção também demonstra uma melhoria significativa, inesperada e vantajosa sobre outras formas de formulação. Cada estudo (Quadros 1-3) ilustrou que a formação desta impureza estava relacionada com as concentrações de oxigénio. As embalagens do tipo de bolhas de película de alumínio formada a frio e inertizadas com azoto contendo e mantendo ambientes com oxigénio mais baixo tendiam a minimizar a formação desta impureza.

Pico de HYTP. A respeito da quantidade do pico de HYTP, a invenção demonstra uma melhoria significativa, inesperada e 31 ΡΕ1896019 vantajosa sobre outras formas de formulação/acondiciona-mento. Cada estudo (Quadros 1-3) ilustrou que a formação desta impureza estava relacionada com as concentrações de oxigénio. As embalagens do tipo de bolhas de película de alumínio formada a frio e inertizadas com azoto contendo e mantendo um conteúdo baixo em oxigénio tendem a minimizar a formação desta impureza. Adicionalmente, dado que esta impureza é derivada dos produtos de hidrólise (OXTP-), a exposição a humidades relativamente mais baixas e/ou embalagens contendo um dessecante também ajudou a minorar a formação desta impureza.

Assim, os requerentes também proporcionaram um método de controlar vantajosamente a distribuição de impurezas. A utilização de embalagens de bolhas inertizadas com azoto reduz as quantidades de impurezas conforme discutido acima. De forma importante, isto também tem o efeito de deslocar a distribuição de impurezas minimizando particularmente a quantidade de LEIs. Os requerentes, pela aplicação da presente invenção, obtiveram o controlo da actividade da água para níveis de desde cerca de 0,2 a cerca de 0,4. Os requerentes também obtiveram reduções no conteúdo em oxigénio no espaço livre da embalagem de bolhas até cerca de menos do que 2% a 4%. Método de Utilização da Invenção. O método de utilização da invenção envolve preparar e administrar uma formulação farmacêutica incluin- ΡΕ1896019 do comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas do composto com a fórmula (I) acondicionados em embalagens de bolhas de aluminio inertizadas com azoto. As embalagens de bolhas podem ser unidades individuais ou uma palete de múltiplas embalagens de bolhas ligadas em pontos de perfuração adequados para facilidade de disponibilização ou de acondicionamento para comercialização conforme o apropriado ou aprovado. 0 método da invenção envolve a formulação do ingrediente activo num comprimido, comprimido oval ou cápsula incluindo cápsulas de libertação lenta ou comprimidos de desagregação rápida acondicionados em embalagens de bolhas inertizadas por gás, preferencialmente embalagens de bolhas de película de alumínio. A formulação melhorada, como aqui definido, inclui o acondicionamento do comprimido, comprimido oval ou cápsula numa embalagem de bolhas inertizada com azoto, preferencialmente embalagens de bolhas de película de alumínio. Tipicamente, o comprimido, comprimido oval ou cápsula podem conter desde cerca de 1 mg a cerca de 60 mg do composto com a fórmula (I) . Preferencialmente, o comprimido, comprimido oval ou cápsula podem conter desde cerca de 5 mg a cerca de 60 mg de equivalentes de base do composto com a fórmula (I) . Com a máxima preferência, o comprimido, comprimido oval ou cápsula contêm cerca de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg, ou 60 mg de equivalentes de base do composto com a fórmula (I).

Os procedimentos seguintes de preparação do comprimido, comprimido oval ou cápsula úteis para a prática da invenção são apenas ilustrativos e não têm a intenção de 33 ΡΕ1896019 limitar o objectivo da invenção em qualquer forma. É entendido que os comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas assim preparados são então acondicionados em embalagens de bolhas de película de alumínio inertizadas com azoto, cuja preparação está descrita nos exemplos e em outras partes deste documento. "Ingrediente activo", refere-se a um composto de acordo com a fórmula (I) ou um seu sal, solva-to, metabolito activo, enantiómero, racemato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, com ou sem outro (s) agente (s) cardioprotector(es) que seja(m) para ser administrados a um paciente com necessidade disso, opcionalmente em combinação com aspirina ou como adjunto para um procedimento de endoprótese ou de PCI.

Exemplos.

Os seguintes exemplos de formulação por comprimido, comprimido oval ou cápsula, e exemplos de referência têm a intenção de ilustrar adicionalmente a presente invenção e não têm a intenção de limitar o objectivo desta invenção.

Formulação 1.

Misturaram-se CS-747 HCl (13,72 mg equivalente a 12,5 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e então compactaram-se por rolo para produzir uma granulação. À granulação resultante foi adicionado mais ΡΕ1896019 croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e o material foi mesclado e comprimido para se formarem comprimidos pesando 250 mg. Foi adicionado a água uma mistura para revestimento por película de cor bege Opadry® II e foi então nebulizada sobre estes comprimidos numa tina de revestimento ventilada lateralmente.

Os comprimidos foram então acondicionados numa embalagem de bolhas de película de alumínio, inertizada ou preenchida com um gás tal como azoto e então selada, utilizando procedimentos conhecidos de um perito na arte.

Formulação 2.

Misturaram-se CS-747 HC1 (10,98 mg equivalente a 10,00 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e então compactaram-se por rolo para produzir uma granulação. À granulação resultante foi adicionado mais croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e o material foi mesclado e comprimido para se formarem comprimidos pesando 250 mg. Foi adicionado a água uma mistura para revestimento por película de cor bege Opadry® II e foi então nebulizada sobre estes comprimidos numa tina de revestimento ventilada lateralmente.

Podem ser preparadas composições sólidas com a fórmula (I) utilizando os ingredientes abaixo por comprimido, cápsula ou comprimido oval: 35 ΡΕ1896019

Formulação 3.

Misturaram-se CS-747 HC1 (5,49 mg equivalente a 5,0 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e então compactaram-se por rolo para produzir uma granulação(ões). A(s) granulação(ões) resultante(s) foi adicionado mais croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e o material foi mesclado e comprimido para se formarem comprimidos pesando desde 125-250 mg. Foi adicionado a água uma mistura para revestimento por película de cor bege Opadry® II e foi então nebulizada sobre estes comprimidos numa tina de revestimento ventilada lateralmente. 0(s) comprimido(s), comprimido(s) oval(is), ou cápsula(s) resultantes foram então acondicionados em embalagens de bolhas inertizadas por azoto utilizando procedimentos aqui divulgados e/ou conhecidos dos peritos na arte ou alcançáveis com um mínimo de experimentação por um perito na arte. O(s) comprimido(s), comprimido(s) oval (is), ou cápsula (s) foram então colocados em caixas para armazenamento e/ou expedição.

Formulação 4.

Misturaram-se CS-747 HCl (8,24 mg equivalente a 7,5 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato ΡΕ1896019 de magnésio e então compactaram-se por rolo para produzir uma granulação (ões). À(s) granulação (ões) resultante (s) foi adicionado mais croscarmelose sódica, celulose microcris-talina e estearato de magnésio e o material foi mesclado e comprimido para se formarem comprimidos pesando desde 125-250 mg. Foi adicionado a água uma mistura para revestimento por película de cor bege Opadry® II e foi então nebulizada sobre estes comprimidos numa tina de revestimento ventilada lateralmente. 0(s) comprimido(s), comprimido(s) oval (is), ou cápsula (s) resultantes foram então acondicionados em embalagens de bolhas inertizadas por azoto utilizando procedimentos aqui divulgados e/ou conhecidos dos peritos na arte ou alcançáveis com um mínimo de experimentação por um perito na arte. 0(s) comprimido(s) , comprimido(s) oval(is), ou cápsula(s) foram então colocados em caixas para armazenamento e/ou expedição.

Formulação 5.

Misturaram-se CS-747 HC1 (16,47 mg equivalente a 15,00 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e então compactaram-se por rolo para produzir uma granulação(ões) . À(s) granulação(Ões) resultante(s) foi adicionado mais croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e o material foi mesclado e comprimido para se formarem comprimidos pesando desde 125-250 mg. Foi adicionado a água uma mistura para revestimento por película de cor bege Opadry® II e foi então nebulizada 37 ΡΕ1896019 sobre estes comprimidos numa tina de revestimento ventilada lateralmente. 0(s) comprimido(s), comprimido(s) oval(is), ou cápsula (s) resultantes foram então acondicionados em embalagens de bolhas inertizadas por azoto utilizando procedimentos aqui divulgados e/ou conhecidos dos peritos na arte ou alcançáveis com um mínimo de experimentação por um perito na arte. 0(s) comprimido(s) , comprimido(s) oval(is), ou cápsula(s) foram então colocados em caixas para armazenamento e/ou expedição.

Formulação 6.

Misturaram-se CS-747 HC1 (32,94 mg equivalente a 30 mg de base) , manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e então compactaram-se por rolo para produzir uma granulação(ões). À(s) granulação(ões) resultante (s) foi adicionado mais croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio e o material foi mesclado e comprimido para se formarem comprimidos pesando desde 125-250 mg. Foi adicionado a água uma mistura para revestimento por película de cor bege Opadry® II e foi então nebulizada sobre estes comprimidos numa tina de revestimento ventilada lateralmente. 0(s) comprimido(s), comprimido(s) oval(is), ou cápsula (s) resultantes foram então acondicionados em 38 ΡΕ1896019 embalagens de bolhas inertizadas por azoto utilizando procedimentos aqui divulgados e/ou conhecidos dos peritos na arte ou alcançáveis com um minimo de experimentação por um perito na arte. 0(s) comprimido(s) , comprimido(s) oval (is), ou cápsula (s) foram então colocados em caixas para armazenamento e/ou expedição.

Um perito na arte está consciente que outras doses do composto com a fórmula (I) , tais como por exemplo uma dose de 60 mg, podem ser preparadas seguindo os procedimentos delineados acima para as doses dadas com ajustamentos apropriados conforme o necessário.

Lisboa, 12 de Novembro de 2009

Claims

ΡΕ1896019 1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação incluindo uma quantidade terapeu-ticamente eficaz do composto com a fórmula (I)

1 acondicionado numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade.

2. Formulação de acordo com a Reivindicação 1, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) é de cerca de 5 mg a cerca de 60 mg de equivalente de base.

3. Formulação de acordo com a Reivindicação 1, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) é de cerca de 5 mg de equivalente de base.

4. Formulação de acordo com a Reivindicação 1, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) é de cerca de 10 mg de equivalente de base.

5. Formulação de acordo com a Reivindicação 1, 2 ΡΕ1896019 em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) é de cerca de 15 mg de equivalente de base.

6. Formulação de acordo com a Reivindicação 1, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto com a fórmula (I) é de cerca de 60 mg de equivalente de base.

7. Formulação de acordo com a Reivindicação 1, em que a embalagem de bolhas é uma embalagem de bolhas de película de alumínio.

8. Formulação de acordo com a Reivindicação 1, em que a formulação inclui um comprimido, comprimido oval ou cápsula incluindo um composto com a fórmula (I).

9. Formulação de acordo com a Reivindicação 1, em que o gás inertizante é azoto.

10. Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) incluindo os passos de: a. preparar comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas do composto com a fórmula (I), e b. acondicionar os ditos comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas ou outra formulação sólida do composto com a fórmula (I), em embalagens de bolhas inertizadas por gás.

11. Processo de acordo com a Reivindicação 10, 3 ΡΕ1896019 em que o conteúdo em oxigénio no espaço livre da embalagem de bolhas é reduzido para cerca de menos do que 2% a 4,0%, e a actividade da água nos comprimidos, comprimidos ovais ou cápsulas do composto com a fórmula (I) é controlada para menos do que cerca de 0,2 a 0,4.

12. Artigo de manufactura incluindo um composto com a fórmula (I) acondicionado numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade.

13. Formulação do composto com a fórmula (I) incluindo um comprimido, comprimido oval, cápsula ou outra formulação sólida do composto com a fórmula (I), que tenha sido acondicionado numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade para utilização como medicamento.

14. Formulação do composto com a fórmula (I) incluindo um comprimido, comprimido oval, cápsula ou outra formulação sólida do composto com a fórmula (I), que tenha sido acondicionado numa embalagem de bolhas inertizada por gás e impenetrável ao ar e à humidade para utilização no tratamento de trombose, sindrome coronária aguda, sindrome coronária aguda com gestão médica, acidente vascular cerebral, aneurisma cerebrovascular e doenças vasculares de elevado risco. Lisboa, 12 de Novembro de 2009 1 ΡΕ1896019 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição