KR20100076050A - 티에노피리딘 혈소판 응집 억제제의 제제 - Google Patents

티에노피리딘 혈소판 응집 억제제의 제제 Download PDF

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KR20100076050A
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KR1020107011742A
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데이비드 브라이언 드지닉
타마라 베스 에델만
피터 로이드 오렌
로버트 루이스 터닉
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

하기 화학식 (I) 화합물의 제제, 그의 제조 방법 및 사용방법이 개시된다.
<화학식 1>

Description

티에노피리딘 혈소판 응집 억제제의 제제 {Formulation of a Thienopyridine Platelet Aggregation Inhibitor}
본 발명은 프라수그렐(Prasugrel)의 신규 제제에 관한 것이다.
티클로피딘 (Ticlopidine) 및 클로피도그렐(Clopidogrel)(Sanofi-Aventis S.A.의 등록상표인 Plavix®로 시판)과 같은 티에노피리딘이 혈전증 및 관련 질병의 치료를 위해 사용되어 왔다. 특히 클로피도그렐은 더 오래된 티클로피딘에 비하여 더 널리 사용되어 왔다.
프라수그렐은, 경피 관상동맥 개입 방법에 대한 보조약으로서의 사용을 포함하여 혈전증 및/또는 관련 질병의 치료를 위해 현재 임상적 개발이 진행되고 있는 다음 세대 티에노피리딘이다.
미국 특허 제 5,288,726 호는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘을 포함하는 테트라히드로티에노피리딘 유도체를 개시 및 청구하고 있다.
미국 특허 제 6,693,115 B2는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 염산 염 및 말레산 염을 개시 및 청구하고 있다. 상기 HCl 및 말레산 염 형태는 다른 염과 비교할 때, 및 유리 염기 분자에 비교할 때 그 효능 및 안정성 측면에 예기치 못하고 자명하지 않은 개선을 제공한다. 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 HCl 염은 프라수그렐로도 알려져 있다. 상기 HCl 염(프라수그렐)의 공기 및 수분에 대한 장시간 노출은 일부 분해의 결과를 가져온다.
그러므로, 프라수그렐의 개별 투여량의 안정성, 보관 수명 및 그에 따른 장기 효능에 있어서 더욱 개선이 필요하다.
본 발명은 공기 및 수분 불투과성 기체-비활성화된 블리스터 팩 (blister pack)에 포장된, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I) 화합물을 포함하는 제제를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
본 발명은 또한 공기 및 수분 불투과성 기체-비활성화된 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I)의 화합물의 정제, 캐플렛, 캡슐 또는 다른 고체 제제를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제제를 제공한다.
본 발명은 공기 및 수분 불투과성 기체-비활성화된 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I)의 화합물의 정제, 캐플렛, 캡슐 또는 다른 고체 제제의 치료적 유효량을 포함하는 화학식 (I) 화합물의 개선된 제제를 제공한다.
본 발명은 기체-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩에 화학식 (I) 화합물의 정제, 캐플렛 또는 캡슐 또는 다른 고체 제제를 포장하는 것을 포함하는, 화학식 (I) 화합물의 안정성 및 보관 수명을 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 공기 및 수분 불투과성 기체-비활성화된 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I) 화합물의 정제, 캐플렛, 캡슐 또는 다른 고체 제제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈전증, 급성 관상동맥 증후군, ACS-MM, 뇌졸중, 뇌혈관 동맥류 및 고위험도 혈관 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I) 화합물의 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 다른 심장 보호약과 조합된, 질소-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I) 화합물의 약제학적 제제의 심혈관 질병의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I) 화합물의 개별 정제, 캐플렛 또는 캡슐이 질소-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장되어 있는, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 안정성 및 보관 수명을 개선하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 기체-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장된 약 5 mg 내지 약 60 mg 염기 당량의 화학식 (I) 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 화학식 (I) 화합물의 제제를 제공한다.
본 발명은
a. 화학식 (I) 화합물의 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 제조하고,
b. 화학식 (I) 화합물의 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 기체-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장하는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 공기 및 수분 불투과성 기체-비활성화된 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
본 발명은 공기 및 수분 불투과성 기체-비활성화된 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I)의 화합물의 정제, 캐플렛, 캡슐 또는 다른 고체 제제의 치료적 유효량을 포함하는 화학식 (I) 화합물의 제제를, 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 심혈관 질병의 치료, 예방 및/또는 완화를 위해 독립적으로, 또는 다른 심장보호약과 조합하여 사용하기 위한, 비활성 기체를 주로 함유하는 공기 및 수분 불투과성 블리스터 팩에 화학식 (I)의 화합물을 포장하는 것을 포함하는 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 블리스터 팩의 사용은 가수분해적 및 산화적 분해 생성물의 양을 감소시킴으로써 프라수그렐의 안정성, 보관 수명 및 그에 따른 장기 효능을 개선시킨다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "프라수그렐"은 앞서 기재한 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 본 명세서 및 다른 곳에서 상기 화합물은 CS-747HCl, 및 프라수그렐 HCl이라고도 하지만, 상기 용어들은 동일한 것, 즉 상기 기재한 화학식 (I)의 화합물을 의미한다.
"심혈관 질병"이라는 용어는 화학식 (I)의 화합물로 처치함으로써 및/또는 관상동맥 (PCI) 및 비-관상동맥 개입을 포함하는 심장 개입 방법의 수행에 의해 치료가능하거나, 예방가능하거나 완화가 가능한 질병을 의미한다. 본 발명에 포함되는 심혈관 질병의 예는 관상동맥 폐색, 재협착, 뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 의학적으로 관리되는 ACS (ACS-MM), 고위험도 혈관병 (HRVD), 뇌혈관 동맥류 (CVA), 울혈성 심부전, 심장 교번 (cardiac alternation), 심실류, 신경류, 심근 경색, 심장 정지, 심방 세동을 포함하는 심부정맥, 심인성 부종, 심인성 호흡곤란, 심장부전, 빈맥, 심인성 객혈, 심부전, 심장잡음, 심장실신, 심장 눌림증, 뇌혈관 질병 및/또는 말초 동맥 질환을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "투여"는 볼, 설하 및 경구 투여의 다른 형태를 포함하는 화학식 (I) 화합물의 경구 투여를 의미하고, 이는 화학식 (I)의 화합물로 하여금, 독립적으로 또는 PCI 방법과 같은 개입 방법과의 조합 요법 (치료)의 일부분으로서 또는 다른 심장보호약과의 조합 치료의 일부분으로서 심혈관 질병의 발생 또는 재발을 치료 및/또는 예방하는 그의 의도된 기능을 수행하게 한다. 조합 치료의 경우에 그러한 투여는 예를 들면 스텐트의 이식, 또는 풍선 혈관성형술의 시행과 같은 PCI 방법의 시행을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료"라는 용어는, 화학식 (I) 화합물을 단독으로 또는 다른 심장보호약과 조합하여 사용함으로써 또는 PCI 또는 다른 개입 방법과 같은 개입 방법에 대한 보조약으로 사용함으로써, 재협착, 의학적으로 관리되는 ACS를 포함하는 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 심근 경색, 뇌혈관 동맥류 및 고위험도 혈관병을 비제한적으로 포함하는 심혈관 질병의 발생 또는 재발을 완화, 저해, 예방하거나 그 정도 또는 작용을 감소시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료적 유효량"이라는 용어는, 자격을 가진 치료의에 의해 처방되거나 적용가능한 관계 기관에 의해 허가된 화학식 (I)의 화합물로 이루어진 치료 처방계획에서 특정 심혈관 질병을 치료하기 위한 단일 또는 다수의 단위로 필요 또는 충분한 화학식 (I) 화합물의 양을 의미한다.
치료적 유효량은 예를 들면, 화합물 (I)의 화합물의 아스피린 또는 다른 심장보호약 또는 PCI와 같은 개입 방법과의 임의 선택적 조합, 의약 피복된 스텐트의 사용, 투여의 방식 및 처방계획, 대상의 크기, 심혈관 질병에 대한 유전적 또는 습관적 기질 또는 그의 정도 및 재발을 포함하는 당업자(자격을 가진 처방자)에게 알려진 요인들에 의존하여 변할 수 있다. 당업자는 특정 환자에 대한 치료적 유효량에 관한 적절한 결정을 내리기 위해 상기 및 관련된 요인을 고려할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "다른 심장 보호약"이라는 어구는 심혈관 질병으로 고생하거나 걸리기 쉬운 환자에게 유익한 효과(발생 또는 재발의 치료 및/또는 예방)를 제공하는 것으로 입증 및 허가된 치료제를 의미한다. 심장보호약의 예는 아스피린, 효과적인 GPIIb/IIIa 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제와 같은 효과적인 스타틴, 슈퍼 스타틴, 아실 CoA-콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라아제 (ACAT) 저해제, 효과적인 항응고제, 효과적인 티에노피리딘, 및 다른 효과적인 지질 조절제를 비제한적으로 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 담체"라는 어구는 화학식 (I)의 화합물과 함께 조제되고, 상기 화합물이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 임의의 물질 또는 매체를 의미한다. 그러한 담체의 예는 조합 요법을 위한 용액, 용매, 분산 매질, 지연제, 에멀션, 마이크로입자 등을 포함한다.
"조합 요법", "조합 치료", "함께", "화학식 (I)의 화합물과 스텐트의 조합" 및 "PCI 방법과 함께"라는 어구는 본 명세서에서 사용될 경우 동의어이며, PCI 방법 또는 다른 개입 방법을 위한 후보자인 환자에게 화학식 (I) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드러그, 활성 대사산물, 라세미 화합물 또는 거울상 이성체의 치료적 유효량을, PCI 또는 다른 개입 방법의 이전 및/또는 이후의 합리적인 기간에, 경우에 따라서는 아스피린과 조합하여, 투여하는 것을 의미한다. PCI 또는 다른 개입 방법 이전에, 경우에 따라서는 아스피린과 함께, 화학식 (I)의 화합물을 투여하기 위해 합리적인 기간은 사전 약 6 일까지일 수 있으며, 사전 투여를 포함하지 않을 수도 있다. 사전 투여의 목적은 진행되는 유익한 효과에 더하여, 상기 외과적 개입 절차에 앞서 혈소판 기능에 대한 효과의 신속한 개시를, 그리고 화학식 (I) 화합물의 신속한 개시 특성을 초과하여, 사전 처치 (투여량의 부하) 없이 달성함으로써, 환자에 대한 가능한 유익을 극대화하기 위한 것이다. 스텐팅 또는 풍선 혈관성형술과 같은 개입 방법 이전 화학식 (I) 화합물의 투여는 응급 상황에서는 실용적이지 않거나 필요하지 않을 수도 있다. 본 발명의 목적을 위해, 화학식 (I) 화합물로의 연계 치료를 위한 PCI 또는 다른 개입 방법 이후의 합리적인 기간은 약 5 일 내지 약 700 일, 바람직하게는 약 30 일 내지 약 365일의 기간일 수 있다. 결국, 본 발명에 따르는 요법의 정확한 기간은 치료의 또는 주치의에 의해 결정되는 것이고 특정 환자에 대하여 맞추어진다.
본 명세서에서 사용되는 "공기 및 수분 불투과성"이라는 어구는 규격에 따라 봉해졌을 때 공기 및 수분이 들어오고 나가는 것을 실질적으로 방지하는 것으로 당업자에게 공지되었거나 최소의 실험으로 확인가능한 적절한 두께의 재료를 의미한다. 당업자는 절대적인 불투과성은 수득하기 어려울 수 있음을 잘 알고 있으며, 본 발명자들은 "공기 및 수분 불투과성" 재료 또는 블리스터 팩이라는 어구가, 어떤 재료는 다른 것보다 공기 및 수분에 대하여 덜 불투과성이며 절대적인 불투과성은 획득하기 어렵다는 당업자의 지식에 기초하여 상대적으로 사용된다고 생각한다. 공기 및 수분에 모두 불투과성인 재료가 바람직하다. 공기 및 수분 불투과성 재료의 예는 알루미늄, PCTFE (Aclar®) 및 Aclar®-EVOH를 포함한다. 알루미늄 포일 블리스터 팩이 가장 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 "기체-비활성화된"이라는 어구는 정제, 캡슐, 캐플렛 또는 다른 고체 제제에 대해 비활성인 기체가, 블리스터 팩 내 정제, 캐플렛 또는 캡슐에 의해 차지된 곳 이외의 사용가능한 공동 또는 공간을 둘러싸는 것을 의미한다. 상기 기체는 불활성 기체이거나 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐에 나쁜 영향을 주지 (반응하지) 않는 여타 기체일 수 있다. 비활성화 기체로서 유용한 기체의 예는 CO2, 아르곤, 질소, 네온, 크립톤 및 CO(치명적이 아닌 약제학적으로 허용되는 양)를 포함한다. 본 발명의 실시에 유용한 기체로 더욱 바람직한 것은 질소 또는 아르곤이다. 가장 바람직한 것은 질소이다.
본 명세서에서 사용되는 "주로" 및 "주로 비활성 기체"라는 어구는 동의어이며, 상기 블리스터 팩 공동에서 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 둘러싸는 공간의 부피가 실제로 가능한 한 질소 또는 다른 비활성 기체로 완전히 채워지는 것을 의미한다. 상기 "주로 비활성 기체"인 것의 효과는 산소 함량이 약 2% 내지 4% 미만으로 감소되는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "염기 당량"이라는 용어는 그의 통상적인 의미, 즉, 염기 형태와 동등한 화학식 (I) 화합물(HCl 염)의 양을 의미한다. 당업자는 환산을 할 수 있을 것이며, 시료 당량을 실시예에 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "다른 고체 제제"라는 용어는 신속한 붕해, 신속한 용해, 빠른 방출, 또는 당업자에게 알려진 의약의 다른 허가되거나 허가가능한 고체 제제를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "제제"라는 용어는 그의 통상적인 의미를 포함하며, 또한 화학식 (I)의 약제학적으로 제조된 화합물 및 본 발명에 따르는 상기 화학식 (I) 화합물의 포장을 포함한다. 즉, 기체-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장된 정제, 캐플렛, 캡슐, 느린 방출 또는 빠른 붕해 (용해) 형태 또는 다른 고체 형태의 어느 하나로 조제된 화학식 (I)의 화합물이 본 발명의 목적을 위한 제제이다. 마찬가지로, 기체-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장된 정제, 캐플렛, 캡슐, 느린 방출 또는 빠른 붕해 (용해) 형태 또는 다른 고체 형태의 어느 하나로 조제된 화학식 (I)의 화합물이 본 발명의 목적을 위한 제조 물품이다.
본 발명의 바람직한 구현예
본 발명의 하나의 구현예는 화학식 (I) 화합물의 개별 정제, 캐플렛 또는 캡슐이 안정성의 개선 및/또는 연장되는 보관 수명을 목적으로 비활성 기체를 함유하는 공기 및 수분 불투과성 재료에 포장되어 있는, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
바람직한 구현예에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제, 캐플렛 또는 캡슐이 주로 비활성 기체로 이루어진 대기 중 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장되어 있는, 화학식 (I) 화합물의 제제를 제공한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 화합물의 정제, 캐플렛 또는 캡슐은 질소, 헬륨, 네온, 아르곤, 이산화 탄소 및 일산화 탄소로 이루어진 군에서 선택된 기체를 함유하는 블리스터 팩에 포장된다.
더 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 화합물의 정제, 캐플렛 또는 캡슐은 질소, 헬륨 및 아르곤으로 이루어진 군에서 선택된 기체로 비활성화된 블리스터 팩에 포장된다. 가장 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 화합물의 정제, 캐플렛 또는 캡슐은 질소-비활성화된 블리스터 팩에 포장된다. 따라서 가장 바람직한 제제는 질소-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I) 화합물의 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 공기 및 수분 불투과성 질소-비활성화된 알루미늄 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I)의 화합물은 ACS, 의학적 관리를 받는 ACS (ACS-MM), 뇌졸중 및 HRVD를 치료하는 데 단독으로 또는 다른 심장-보호제와 조합되어, 또는 PCI 또는 여타 개입 방법과 같은 개입 방법에 대한 보조제로서 사용하도록 적응된다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 유사물, 염, 용매화물 및 거울상 이성체는, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 도입되는 미국 특허 제 5,288,726 호 및 6,693,115B2 개시의 부분 또는 전체에 기재된 방법을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 미국 특허 제 6,693,115 B2는 프라수그렐로도 알려진 화학식 (I) 화합물인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘)의 염산염을 개시하며 청구한다.
고체 경구 투여 형태는, 당업자에게 공지된 다양한 약제학적으로 허용되는 부형제를 이용하여 제조될 수 있다. 통상적으로, 1종 이상의 부형제가 다음 카테고리의 각각에서 선택될 것이다:
(a) 비제한적으로 만니톨, 락토오스 일수화물, 미리 젤라틴화된 전분 또는 미세결정성 셀룰로오스와 같은 희석제.
(b) 비제한적으로 크로스카멜로오스 (croscarmellose) 나트륨, 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제.
(c) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 비제한적으로 포함하는 결합제. 정제 응용을 위해, 비제한적으로 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 글리세릴 베헤네이트와 같은 윤활제가 또한 권장될 것이다.
정제가 제조되는 경우, 수득되는 정제를 필름 코팅하여 약제학적으로 허용되는 외관을 제공하고 상기 정제를 삼키기 쉽게 하는 것이 종종 바람직하다. 예를 들면 칼라콘 사(Colorcon Inc., USA)와 같은 상업적 공급원은 물과 혼합되고 측면 통풍되는 피복 팬에서 정제 상에 분무될 수 있는, 중합체, 가소제 및 안료를 함유하는 다양한 필름 코팅 계를 생산한다. 특히 바람직한 계는 오파드라이 (Opadry) II®로 시판되며 상기 필름 코팅 계(첨가제 락토오스 일수화물을 함유하는)는 각인 정제를 필름 코팅하는 데 특히 유용하다.
프라수그렐은 전술한 1종 이상의 부형제와 배합되어 캡슐 내에 충진되거나 정제로 압착될 수 있다. 유동 성질을 개선하기 위해, 상기 배합물을 롤러 압착기 또는 다른 장비로 통과시켜 더욱 유동성인 재료를 제조하는 것이 바람직할 것이다.
프라수그렐의 안정성 특성 (쉽게 가수분해 및 산화되는 성질) 때문에, 특정의 부형제 - 가장 현저하게는 포비돈 및 크로스포비돈 (통상적으로 미량의 과산화물을 함유하는) 및 제조 공정(예, 습윤 과립화)은 권장되지 않는다. 기체-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 포장은 상기 문제에 대한 유리하고도 매력적인 해결책이다. 일단 제조된 제품의 안정성을 더 향상시키기 위해, 단위 투여량 블리스터 포장, 특히, 기체-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 포장이 상기 문제에 유리한 해결책이다.
단위 투여량 블리스터 포장은 환자 및 건강 위생품 공급자에게 편리함을 제공하며, 상기 공동 및 포장은 다수의 막 형성 재료로부터 제조될 수 있다. 가장 일반적으로, 블리스터는 PVC, PCTFE, 및 가열 및 마무리된 고체 경구 투여 형태(캡슐, 겔캡 또는 정제)를 보유할 공동을 형성하도록 고안된 기구에 의해 공동이 형성될 수 있도록 하는 다른 첨가제로 이루어진 막으로부터 제조된다. 상기 투여 형태가 상기 형성된 공동 내에 채워진 후, 포일 백킹 복합재가 상기 공동의 위에 적용되고, 적절한 양의 열을 적용함으로써 상기 백킹이 상기 블리스터 막에 봉합된다. 당업자는 최소의 실험에 의해 적절한 양의 열을 결정하는 것을 포함하여 상기 방법을 수행할 수 있다.
단위 투여량 블리스터 포장의 또 다른 유형은 저온 성형 알루미늄 블리스터로 이루어진다. 이러한 경우에, 적절한 첨가제를 갖는 보다 무거운 게이지의 포일이 열을 적용하지 않고 공동으로 형성되어, 상기 고체 경구 투여 형태를 고정시킨다. 상기 투여 형태가 상기 형성된 공동 내에 채워진 후, 포일 백킹 복합재가 상기 공동의 위에 적용되고, 상기 백킹이 적절한 열의 적용에 의해 상기 공동에 봉합된다. 이러한 유형의 블리스터의 하나의 중요한 장점은 알루미늄 포일이 수분 및 산소에 실제적으로 불투과성이고 따라서 수분 및 공기로부터 보호될 것이 더욱 요구되는 프라수그렐(화학식 (I)의 화합물)의 투여 형태를 포장하는 데 특히 적합할 수 있다는 것이다. 알루미늄 공동 및 알루미늄 포일 덮개를 갖는 공기 및 수분 불투과성의 기체-비활성화된 블리스터 팩이 가장 바람직하다.
비활성 대기를 블리스터 공동 내에 도입하는 것은 다양한 수단에 의해 이루어질 수 있다. 하나의 예에서, 형성된 공동으로부터 공기를 배출하기 위해 진공을 사용할 수 있고, 상기 정제는 그 후 상기 블리스터 기계 위에 구성된 챔버 내에서 공동 내에 충진되어, 비활성 기체의 도입에 의해 대기가 제어됨으로써 효과적으로 산소 함량을 최소화할 수 있도록 할 수 있다.
그렇지 않으면, 상기 블리스터 기계 위에 기체 정화 스테이션이 놓여, 봉합 스테이션 직전에 정제를 함유하는 공동 내로 가압된 비활성 기체를 도입할 수 있을 것이다. 기체 정화 스테이션의 압력을 조절함으로써, 산소를 함유하는 대기가 상기 공동의 밖으로 밀려나가, 상기 공동을 비활성 기체로 주로 채움으로써 상기 투여 형태를 함유하는 공동의 산소 함량을 감소시킬 수 있다.
그렇지 않으면, 기체-비활성화는 상기 봉합 스테이션의 직전에 상기 블리스터 공동 내로 조절된 양의 액화된 비활성 기체를 주입함으로써 이루어질 수도 있다. 기체가 가열 및 팽창됨에 따라, 산소는 치환에 의해 효과적으로 감소될 수 있다.
발명의 구현
화학식 (I) 화합물의 정제, 캡슐 또는 캐플렛의 안정성은 노화 (저장 기간), 및 예를 들면 온도 및 상대 습도와 같은 저장 조건을 포함하는 요인에 의해 영향을 받는다. 적절한 저장 조건은 정제, 캐플렛 또는 캡슐의 효능이 권장 및/또는 허가된 명세 한계 내에 거의 있는 연장된 보관 수명을 보장함으로써, 환자에게 투여된 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐의 화학적 및 약리역학적 완전성을 보장한다. 안정성 등에 대한 CS-747의 HCl 염과 관련된 개선(미국 특허 제 6,693,115B2 참조)에도 불구하고, 여전히 개선의 여지가 있음이 연구에 의해 밝혀졌다. 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 보관된 정제는 가수분해 및 산화적 경로의 양자에 의해 분해된다는 것이 이제 알려져 있다. 또한, 상기 분해 경로들 사이에 교차가 존재하며, 여기에서, 하나의 경로에서 특정 단계의 중간체 또는 생성물이 상호-변환되거나 상기 생성물(또는 중간체)의 농도, 환경 또는 다른 경로로부터의 공기 또는 수분에 의해 동역학적으로 활성화 또는 저해될 수 있는 것으로 생각된다. 현재 가정되는 분해 경로의 제안된 개요를 하기 반응식 (1) 및 (2)에 나타낸다.
<반응식 I>
Figure pat00002
<반응식 2>
Figure pat00003
본 발명자들은 산화성 분해 생성물인 디케톤 및 HYTP와 함께, 가수분해성 분해 생성물인 OXTP1 및 OXTP2를 개별적으로 추적할 수 있었다. 반응식 (2)에서 보는 바와 같이, 2종의 주요 분해 생성물인 OXTP 호변이성체 및 이미늄은 서로 반응하여 이량체성 이성체의 혼합물을 제공하는 것으로 생각된다. 이들 이량체성 이성체는 그 후 더 반응하여 "나중에 용리되는 불순물" 또는 LEI라고 하는 생성물의 복합 혼합물을 초래할 수 있다. 임의의 개별적인 LEI의 수준은 대단치 않지만, 총체적으로 측정할 때, LEI에 의해 나타나는 분해의 양은 상당하다. 본 발명자들은 다양한 포장 방법을 이용하여, 상기 분해 생성물의 양을 온도 및 습도 조절 하에 시간에 따라 추적함으로써 개량된 제제를 발견하였다. 이상적인 제제는 보다 긴 시간에 걸쳐 모든 분해 생성물의 양을 최소화하는 결과를 가져올 것이다. 그러나, 분해 경로의 상호작용 및 분해 생성물과 경로 사이의 상호-변환 때문에, 차선의 가능성은 효능에 있어서 가장 적은 변화를 가능하게 하는 포장 또는 제제를 발견하는 것이다. 달리 말하면, 바람직한 목표는 분해 생성물의 대부분에서 시간에 따른 복합 환원을 가능하게 하여 이제까지는 부합되지 않았던 요구를 만족시키는 제제를 발견하는 것이다. 더욱 바람직한 분배를 얻기 위해 분해 생성물의 혼합을 "조절하는" 가능한 장점을 이용하는 포장 방법/공정을 포함하는 프라수그렐의 제제가 또한 바람직하다. 예를 들면, 보다 적은 LEI 및 보다 많은 OXTP 1 및 2를 갖는 것이 바람직할 수 있다. OXTP 1 및 2는 (1) 더 잘 "알려진" 것이고, (2) 독물학적 연구에 의해 허가되었고, (3) 명세 한계를 가지며, (4) 관련된 물질 방법에서 정량화될 수 있다. 본 발명자들은 개선된 안정성 및 보다 긴 보관 수명을 가능하게 하는 불순물 윤곽에 있어서의 일반적인 감소인 첫 번째 목적을 성취하였다. 본 발명은 또한 잘 정의되지 않았거나 알려지지 않은, 거의 특징화되지 않았으며, 특정된 한계가 설정되지 않은 LEI의 양의 감소를 돕도록 분해 생성물의 혼합을 "조절하는" 추가의 목적을 달성하였다.
본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 의약 제품의 안정성에 대한 포장 재료 및 방법의 효과를 비교하였다. 비교된 상기 재료 및 방법은 (1) 2.0 mil PCTFE (폴리클로로트리플루오로에틸렌) 함유 블리스터 재료 및 알루미늄 포일 덮개로 이루어진 질소-비활성화된 블리스터 팩; (2) 2.0 mil PCTFE/에틸 비닐 알코올 (EVOH) 조합 블리스터 재료 및 알루미늄 포일 덮개로 이루어진 질소-비활성화된 블리스터 팩; (3)알루미늄 포일 덮개와 함께 저온 성형 알루미늄 포일 블리스터 재료로 이루어진 비-활성화된 블리스터 팩; (4) 알루미늄 포일 덮개를 갖는 저온 성형 알루미늄 포일 블리스터 재료로 이루어진 질소-비활성화된 블리스터 팩; 및 (5) 조합 실리카겔 및 탄소 건조제 팩을 갖는 50 개 들이 75-mL 병을 포함한다. 일반적인 포장 명세 및 각각의 기재된 포장 형태에 대한 결과를 이하에 기재한다.
12.5 mg의 화학식 (I) 화합물을 함유하는 정제 제제가 전술한 것과 같은 4 개의 별도 단위 투여량 블리스터 팩 형태 내에 포장을 위해 제공되었다. 상기 블리스터-충진된 정제를 그 후 다음 조건을 갖는 조절된 환경 쳄버 내에 두었다: 60% 상대 습도에서 25℃, 65% 상대 습도에서 30℃, 및 75% 상대 습도에서 40℃. 상기 조절된 환경에 처음 둔 시간으로부터 다양한 경과 시간에 상기 조절된 쳄버로부터 시료를 꺼내었다. 시료를 화학적으로 분석하여, 효능, 총 관련 물질 (TRS), OXTP1, OXTP2, 디케톤, HYTP 및 나중에 용리되는 불순물(LEI)의 변화를 평가하였다. 건조제를 갖는 HDPE 병에 포장된 같은 로트의 정제에 대한 데이터와 함께 다양한 블리스터 충진된 물질로부터의 데이터를 이하에 나타낸다.
블리스터 팩 연구
투여량
(mg)		 포장 기간
(월)		 조건 효능
% LC
(평균,n=2)		 관련 물질 LEI
TRS OXTP1 OXTP2 디케톤 HYTP
12.5 저온 성형-질소 비활성화 10 30/65 96.4 0.98 0.42 0.44 0.12 0.09 0.87
12.5 저온 성형-일반 대기 10 30/65 96.3 1.08 0.24 0.22 0.35 0.28 2.42
12.5 EVOH/Aclar-질소 비활성화 10 30/65 96.2 1.16 0.32 0.32 0.26 0.25 2.21
12.5 2.0 mil Aclar-질소 비활성화 10 30/65 95.7 1.23 0.29 0.28 0.39 0.28 2.44
12.5 50 ct/75 mL PK4018 10 30/65 95.6 1.06 0.22 0.22 0.32 0.29 2.59
12.5 저온 성형-질소 비활성화 12 25/60 97.4 0.91 0.30 0.34 0.15 0.11 0.86
12.5 50 ct/75mL PK4018 12 25/60 96.0 0.90 0.18 0.21 0.29 0.21 1.77
12.5 저온 성형-일반 대기 12 25/60 95.8 0.91 0.18 0.19 0.31 0.23 1.80
12.5 저온 성형-질소 비활성화 12 30/65 96.6 1.11 0.30 0.33 0.27 0.22 1.30
12.5 저온 성형-일반 대기 12 30/65 95.4 1.11 0.21 0.23 0.38 0.29 2.37
12.5 50 ct/75mL PK4018 12 30/65 95.0 1.10 0.22 0.22 0.34 0.32 2.77
표 1은 질소-비활성화된 저온 성형 알루미늄 포일 블리스터 팩에 보관된 정제의 효능이, 낮은 산소 환경을 보존할 수 없는 여타 포장에 보관되거나 통상의 대기 조건 하에 포장된 정제의 효능보다 높았음을 보여준다. 이는 각각의 보관 조건(25℃, 60% RH 및 30℃, 65% RH)에 해당하였다. 이러한 경향은 10 및 12 개월에 해당하였다.
나중에 용리되는 불순물은 그 정체가 확인되지 않은 피크들의 조합이다. 예상치 못하게 유리하게도, 본 발명은 (특히, 저온 성형 질소-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩의 사용) 이들 조합된 나중에 용리되는 불순물(LEI) 또는 분해 생성물의 백분율이 실질적으로 감소되는 결과를 가져왔다. 질소-비활성화된 저온 성형 알루미늄 포일 블리스터에 보관된 정제 중 LEI는 낮은 산소 환경을 유지할 수 없는 다른 포장에 보관되거나 통상의 대기 조건 하에 포장된 정제의 경우보다 실질적으로 낮았다. 이는 각각의 보관 조건(25℃, 60% RH, 30℃, 65% RH 및 40℃, 75% RH (도시되지 않음))에 해당하였다. 상기 연구의 수행 도중, 3 가지 블리스터 재료를 이용하여 질소-비활성화된 빈 블리스터를 제조하였다: 2.0 mil PCTFE, EVOH/PCTFE 및 저온 성형 알루미늄 블리스터. 대표적인 시간 간격에서, 이들 빈 블리스터의 산소 함량을 측정하여 보관 시간 및 조건의 상기 변수에 대한 영향을 확인하였다. 대표적인 결과를 이하에 나타낸다:
[도 1]
블리스터 팩의 산소 함량 분석
Figure pat00004
두 투명 블리스터 막(2.0 mil PCTFE 및 EVOH/PCTFE)은 낮은 산소 환경을 유지할 수 없음에 근거하여, 이들 블리스터(2.0 mil PCTFE 및 EVOH/PCTFE)는 본 연구의 나중 시점의 일부에서는 분석되지 않았다. 상기 연구는 25 psi, 30℃ 및 65% RH에서 저온 성형 질소-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩은 시간이 경과함에 따라 가장 적은 양의 산소를 함유하였음을 나타냈다.
이어지는 제제 안정성 연구에서, 12.5 mg의 화학식 (I) 화합물을 함유하는 정제 제제가, 질소 중 알려진 농도의 산소를 함유하는 기체로 비활성화된 포일 파우치 내에 포장을 위해 제공되어, 제제 중 불순물의 형성에 대한 산소 농도의 영향을 더욱 분명하게 하였다. 본 명세서에서 언급된 멀티-백(Multi-Vac) 연구로서 본 연구의 결과를 하기 표 2에 나타낸다:
멀티 백 연구
포장
 공간
 기간
(월)		 조건
 효능
%LC
(평균,n=2)		 관련 물질 LEI
TRS OXTP1 OXTP2 디케톤 HYTP
100정-12.5mg 2.5% 산소 6 40/75 95.8 2.62 1.02 1.09 0.16 0.12 1.77
100정-12.5mg 5% 산소 6 40/75 94.9 2.32 0.78 0.83 0.27 0.21 2.57
100정-12.5mg 통상의 대기 6 40/75 94.6 2.26 0.49 0.56 0.49 0.36 3.99
100정-12.5mg 1% 산소 8 30/65 97.4 1.07 0.37 0.38 0.18 0.13 1.10
100정-12.5mg 2.5% 산소 8 30/65 96.7 1.06 0.33 0.33 0.22 0.17 1.42
100정-12.5mg 5% 산소 8 30/65 96.7 1.04 0.28 0.27 0.27 0.21 1.59
100정-12.5mg 통상의 대기 8 30/65 96.2 1.04 0.21 0.20 0.37 0.27 2.06
100정-12.5mg 0% 산소-질소 정화 9 25/60 98.2 0.82 0.35 0.37 0.10 0.08 0.8
100정-12.5mg 1% 산소 9 25/60 98.1 0.91 0.33 0.32 0.14 0.11 0.9
100정-12.5mg 2.5% 산소 9 25/60 97.9 0.89 0.28 0.28 0.17 0.15 1.2
100정-12.5mg 5% 산소 9 25/60 97.7 0.88 0.23 0.23 0.23 0.19 1.4
100정-12.5mg 통상의 대기 9 25/60 97.1 0.88 0.20 0.19 0.29 0.20 1.6
표 2에 나타나듯이, 상기 저온 성형 질소-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩으로 수득되는 것과 같은 낮은 산소 환경에서 보관된 정제의 효능은 통상의 대기 조건 또는 보다 높은 산소 환경(상기 표에 나타낸 것과 같은) 하에 포장된 정제의 효능보다 일관되게 높았다. 이는 각각의 안정성 조건(25℃, 60% RH, 30℃, 65% RH 및 40℃, 75% RH)의 경우에 해당하였다.
낮은 산소 함량 포일 파우치(블리스터 팩)에 보관된 정제에 대한 LEI 결과는 통상의 대기 조건 또는 보다 높은 산소 환경을 포함하는 포장에 보관된 정제의 경우보다 일관되게 낮았다. 이는 각각의 안정성 (시험된) 조건(25℃, 60% RH, 30℃, 65% RH 및 40℃, 75% RH)의 경우에 해당하였다.
질소-비활성화된 또는 통상의 대기 블리스터에서 수득되는 정제 안정성에 미치는 수분 함량의 영향을 조사하기 위해, 제제 2(아래)의 정제를 상이한 상대 습도에서 보관한 다음, 질소 비활성화의 존재 또는 부재 하에 저온 성형 블리스터 내에 포장하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
각종 블리스터 팩의 수분 함량 분석
공간 블리스터
재료		 전처리 기간
(월)		 조건 효능
%LC
(평균,n=2)		 관련 물질 LEI
포장전
보관습도		 AW
보관후		 TRS OXTP1 OXTP2 디케톤 HYTP
통상의
대기		 저온 성형 23% RH 0.213 1 na 99.4 0.0 0.07 0.10 0.04 <0.06 0.3
3 40/75 97.5 0.81 0.18 0.20 0.25 0.19 1.3
질소
비활성화		 저온 성형 23% RH 0.213 1 na 99.4 0.0 0.07 0.10 0.04 <0.06 0.3
3 40/75 99.2 0.67 0.32 0.35 0.10 <0.06 0.5
통상의
대기		 저온 성형 38% RH 0.322 1 na 99.0 0.0 0.07 0.10 0.05 <0.06 0.3
1.5 40/75 99.2 0.63 0.17 0.18 0.15 0.13 1.1
3 40/75 97.5 0.88 0.20 0.22 0.25 0.20 1.5
질소
비활성화		 저온 성형 38% RH 0.322 1 na 99.0 0.0 0.07 0.10 0.05 <0.06 0.3
1.5 40/75 98.9 0.56 0.27 0.29 0.07 <0.06 0.4
3 40/75 98.1 0.77 0.36 0.40 0.09 0.06 0.5
표 3에 나타난 것과 같이, 포장에 앞서 보다 낮은 습도에 노출된 다음 저온 성형 알루미늄 블리스터 내에 넣고 질소-비활성화된 정제의 효능이, 보다 높은 습도에 노출된 다음 통상의 대기 조건 하에 포장된 정제의 경우보다 일관되게 높았다. 이는 각각의 안정성 조건(25℃, 60% RH, 30℃, 65% RH 및 40℃, 75% RH)의 경우에 해당하였다.
표 3에 나타낸 것과 같이, 포장에 앞서 보다 낮은 습도에 노출된 다음 저온 성형 알루미늄 블리스터 내에 넣고 질소-비활성화된 정제 중 LEI는, 보다 높은 습도에 노출된 다음 통상의 대기 조건 하에 포장된 정제의 경우보다 일관되게 낮았다. 이는 각각의 안정성 조건(25℃, 60% RH, 30℃, 65% RH 및 40℃, 75% RH)의 경우에 해당하였다.
디케톤 피크
디케톤 관련 물질 피크의 분석된 수준에 관하여, 본 발명은 또한 제제의 다른 형태에 비하여 실질적인, 예기치 않은 유리한 개선을 나타낸다. 각각의 연구(표 1-3)는 상기 불순물의 형성이 산소 농도와 관계됨을 나타내었다. 보다 낮은 산소 환경을 포함하고 유지하는 저온 성형 질소-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩과 같은 포장이 상기 불순물의 형성을 최소화하는 경향을 가졌다.
HYTP 피크
HYTP 피크의 양에 있어서, 본 발명은 제제/포장의 다른 형태에 비하여 실질적인, 예기치 않은 유리한 개선을 나타낸다. 각각의 연구(표 1-3)는 상기 불순물의 형성이 산소 농도와 관계됨을 나타내었다. 보다 낮은 산소 함량을 포함하고 유지하는 저온 성형 질소-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩과 같은 포장이 상기 불순물의 형성을 최소화하는 경향을 가졌다. 뿐만 아니라, 상기 불순물은 가수분해 생성물(OXTP)로부터 유래되기 때문에 - 보다 낮은 상대 습도에의 노출 및/또는 건조제를 함유하는 포장이 또한 상기 불순물의 형성을 감소시키는 데 도움을 주었다.
즉, 본 출원인들은 불순물의 분포를 유리하게 조절하는 방법을 또한 제공하였다. 질소-비활성화된 블리스터 팩의 사용은 전술한 것과 같은 불순물의 양을 감소시킨다. 중요하게도, 이는 또한 LEI의 양을 특히 최소화함으로써 불순물의 분포를 이동하는 효과를 갖는다. 본 발명의 작업에 의해 출원인들은 약 0.2 내지 약 0.4의 수준까지 수분 활성도를 억제하였다. 또한 출원인들은 약 2% 내지 4% 미만으로 상기 블리스터 팩의 공간 내 산소 함량을 감소시켰다.
본 발명의 사용 방법
본 발명의 사용 방법은 질소-비활성화된 알루미늄 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I) 화합물의 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 포함하는 약제학적 제제를 제조 및 투여하는 것을 포함한다. 상기 블리스터 팩은 적절하거나 허가된 대로 판매를 위한 분배나 포장을 용이하게 하도록 개별 단위이거나 적절한 천공 지점에서 결합된 다수의 블리스터 팩의 팔레트일 수 있다. 본 발명의 방법은 상기 활성 성분을, 기체-비활성화된 블리스터 팩, 바람직하게는 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장된 저방성 캡슐 또는 신속 붕해 정제를 포함하는 정제, 캐플렛 또는 캡슐로 제제화하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 정의된 개량된 제제는 질소-비활성화된 블리스터 팩, 바람직하게는 알루미늄 포일 블리스터 팩 내에 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 포장하는 것을 포함한다. 전형적으로, 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐은 약 1 내지 약 60 mg의 화학식 (I) 화합물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐은 약 5 mg 내지 약 60 mg 염기 당량의 화학식 (I) 화합물을 함유할 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐은 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg, 또는 60 mg 염기 당량의 화학식 (I) 화합물을 함유한다.
본 발명의 실시에 유용한 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 제조하는 이하의 방법은 단지 설명을 위한 것이며, 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 한정하고자 함이 아니다. 다음, 이와 같이 제조된 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 질소-비활성화된 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장하는 것으로 이해되는데, 그 제조는 실시예 및 본 문서의 다른 곳에 기재되어 있다. "활성 성분"은, 그를 필요로 하는 환자에 투여될 다른 심장 보호약의 존재 또는 부재 하에, 경우에 따라서는 아스피린과 조합되거나 스텐트 또는 PCI 방법에 대한 보조약으로서, 화학식 (I)에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물, 활성 대사산물, 거울상 이성체, 라세미 화합물 또는 프로드러그를 의미한다.
<실시예>
이하의 정제, 캐플렛 또는 캡슐 제제 실시예 및 참고예는 본 발명을 더 설명하고자 함이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
제제 1
CS-747 HCl (12.5 mg 염기에 해당하는 13.72 mg), 만니톨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 배합한 다음 롤러 압착하여 과립을 생성하였다. 수득되는 과립에, 추가의 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 가하고, 상기 물질을 배합 및 압착하여 250 mg 중량의 정제를 형성하였다. 오파드라이® II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 가한 다음, 측면 통풍되는 피복 팬에서 상기 정제 위에 분무하였다.
상기 정제를 그 후 알루미늄 포일 블리스터 팩에 포장하고, 질소 등의 기체로 비활성화하거나 채운 다음, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 봉하였다.
제제 2
CS-747 HCl (10.0 mg 염기에 해당하는 10.98 mg), 만니톨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 배합한 다음 롤러 압착하여 과립을 생성하였다. 수득되는 과립에, 추가의 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 가하고, 상기 물질을 배합 및 압착하여 250 mg 중량의 정제를 형성하였다. 오파드라이(Opadry®) II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 가한 다음, 측면 통풍되는 피복 팬에서 상기 정제 위에 분무하였다.
화학식 (I)의 고체 조성물은 정제, 캡슐 또는 캐플렛에 대하여 이하의 성분을 이용하여 제조될 수도 있다:
제제 3
CS-747 HCl (5.0 mg 염기에 해당하는 5.49 mg), 만니톨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 배합한 다음 롤러 압착하여 과립을 생성하였다. 수득되는 과립에, 추가의 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 가하고, 상기 물질을 배합 및 압착하여 125-250 mg 중량의 정제를 형성하였다. 오파드라이® II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 가한 다음, 측면 통풍되는 피복 팬에서 상기 정제 위에 분무하였다.
수득되는 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 그 후 본 명세서에 개시된 방법 및/또는 당업자에게 공지되거나 당업자에 의해 최소의 실험으로 수득될 수 있는 방법을 이용하여 질소-비활성화된 블리스터 팩에 포장하였다. 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 그 후 보관 및/또는 운송을 위해 박스에 넣었다.
제제 4
CS-747 HCl (7.5 mg 염기에 해당하는 8.24 mg), 만니톨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 배합한 다음 롤러 압착하여 과립을 생성하였다. 수득되는 과립에, 추가의 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 가하고, 상기 물질을 배합 및 압착하여 125-250 mg 중량의 정제를 형성하였다. 오파드라이® II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 가한 다음, 측면 통풍되는 피복 팬에서 상기 정제 위에 분무하였다. 수득되는 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 그 후 본 명세서에 개시된 방법 및/또는 당업자에게 공지되거나 당업자에 의해 최소의 실험으로 수득될 수 있는 방법을 이용하여 질소-비활성화된 블리스터 팩에 포장하였다. 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 그 후 보관 및/또는 운송을 위해 박스에 넣었다.
제제 5
CS-747 HCl (15.00 mg 염기에 해당하는 16.47 mg), 만니톨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 배합한 다음 롤러 압착하여 과립을 생성하였다. 수득되는 과립에, 추가의 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 가하고, 상기 물질을 배합 및 압착하여 125-250 mg 중량의 정제를 형성하였다. 오파드라이® II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 가한 다음, 측면 통풍되는 피복 팬에서 상기 정제 위에 분무하였다.
수득되는 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 그 후 본 명세서에 개시된 방법 및/또는 당업자에게 공지되거나 당업자에 의해 최소의 실험으로 수득될 수 있는 방법을 이용하여 질소-비활성화된 블리스터 팩에 포장하였다. 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 그 후 보관 및/또는 운송을 위해 박스에 넣었다.
제제 6
CS-747 HCl (30 mg 염기에 해당하는 32.94 mg), 만니톨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 배합한 다음 롤러 압착하여 과립을 생성하였다. 수득되는 과립에, 추가의 크로스카멜로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 가하고, 상기 물질을 배합 및 압착하여 125-250 mg 중량의 정제를 형성하였다. 오파드라이® II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 가한 다음, 측면 통풍되는 피복 팬에서 상기 정제 위에 분무하였다.
수득되는 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 그 후 본 명세서에 개시된 방법 및/또는 당업자에게 공지되거나 당업자에 의해 최소의 실험으로 수득될 수 있는 방법을 이용하여 질소-비활성화된 블리스터 팩에 포장하였다. 상기 정제, 캐플렛 또는 캡슐을 그 후 보관 및/또는 운송을 위해 박스에 넣었다.
당업자는, 예를 들면 60 mg 투여량과 같은 화학식 (I) 화합물의 다른 투여량이, 주어진 투여량에 대하여 위에 약술된 방법에 따라, 필요하다면 적절하게 조절되어 제조될 수 있음을 알고 있다.

Claims (1)

  1. 공기 및 수분 불투과성 기체-비활성화된 블리스터 팩에 포장된 화학식 (I) 화합물의 정제, 캐플렛, 캡슐 또는 다른 고체 제제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈전증, 급성 관상동맥 증후군, ACS-MM, 뇌졸중, 뇌혈관 동맥류 및 고위험도 혈관 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I) 화합물의 제제의 용도.
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