CN101193633B - 噻吩并吡啶血小板聚集抑制剂制剂 - Google Patents
噻吩并吡啶血小板聚集抑制剂制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101193633B CN101193633B CN2006800205289A CN200680020528A CN101193633B CN 101193633 B CN101193633 B CN 101193633B CN 2006800205289 A CN2006800205289 A CN 2006800205289A CN 200680020528 A CN200680020528 A CN 200680020528A CN 101193633 B CN101193633 B CN 101193633B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- tablet
- formula
- preparation
- blister package
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
本发明涉及一种包封在不受空气和水分影响的气体惰性泡罩包装中的式I化合物,prasugrel的制剂。
Description
发明领域
本发明涉及一种新的Prasugrel制剂。
发明背景
Prasugrel是下一代的噻吩并吡啶,目前正在对其进行用于治疗血栓形成和/或相关疾病的临床研究,其中所述治疗包括作为透皮冠状动脉介入性治疗方法的附属物。
美国专利5,288,726公开并要求保护了四氢噻吩并吡啶衍生物,包括2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶。
美国专利6,693,115B2公开并要求保护了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的盐酸盐和马来酸盐。与其它的盐以及与游离的碱分子相比,盐酸盐和马来酸盐形式在其效力和稳定性曲线方面提供了预料不到并且非显而易见的改善。2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐又名Prasugrel。盐酸盐(prasugrel)长时间暴露于空气和水分中会导致一定的降解。
因此,需要进一步改善prasugrel单剂的稳定性、货架寿命以及由此产生的长期效力。
发明简述
本发明提供了一种包含治疗有效量式I化合物的制剂
其中将所述制剂包封在不透气且不透水的气体惰化泡罩包装内。
本发明进一步提供了一种化合物I的制剂,其包含包封在不透气且不透水的气体惰化泡罩包装内的式I化合物的片剂、胶囊形片剂、胶囊或其它固体制剂。
本发明提供了一种改善的式I化合物制剂,其包含包封在不透气且不透水的气体惰化泡罩包装内的治疗有效量的式I化合物片剂、胶囊形片剂或其它固体制剂。
本发明涉及一种改善式I化合物的稳定性和货架寿命的方法,其包括将式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊或其它固体制剂包封在气体惰化的铝箔泡罩包装内。
本发明涉及式I化合物的制剂的用途,其包括给药以治疗有效量的包封在不透气且不透水的气体惰化泡罩包装内的式I化合物片剂、胶囊形片剂、胶囊或其它固体制剂,以用于治疗和/或预防血栓形成、急性冠状动脉综合征、ACS-MM、中风、脑血管动脉瘤和高风险的血管疾病。
本发明涉及式I化合物的药物制剂的用途,其中将所述式I化合物与其它治疗心血管疾病的心脏保护剂结合并一起包封在不透气且不透水的气体惰化泡罩包装内。
本发明涉及一种用于改善包含式I化合物的药物组合物的稳定性和货架寿命的方法,其中将式I化合物的单独的片剂、胶囊形片剂或胶囊包封在氮气惰化的铝箔泡罩包装内。
本发明提供了一种式I化合物的制剂,其包含从约5mg到约60mg碱当量的治疗有效量的式I化合物,其中所述制剂被包封在气体惰化的铝箔泡罩包装内。
本发明提供了一种式I化合物的制造方法,其包含如下步骤:
a.制备式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊,和
b.将所述式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊包封在气体惰化的铝箔泡罩包装内。
本发明提供了一种包含式I化合物的产品的制品,其中所述制品被包封在不透气且不透水的气体惰化泡罩包装内。
本发明涉及一种治疗心血管疾病的方法,其包括将式I化合物的制剂给药于有此需要的患者,所述制剂包含治疗有效量的式I化合物的片剂、胶囊形片剂、胶囊或其它固体制剂,其中所述片剂、胶囊形片剂、胶囊或其它固体制剂已经被包封在不透气且不透水的气体惰化泡罩包装内。
本发明涉及一种药物的制造方法,其包括将式I化合物包封在不透气且不透水的主要含有惰性气体的泡罩包装内以用于独立地或者与其它心脏保护剂结合治疗、预防和/或改善心血管疾病。
详细描述
本文所使用的术语“Prasugrel”是指所示的式I化合物。虽然该化合物在本文和其它地方也被称为CS-747HCl和Prasugrel HCl,但这些术语都是指同一种物质,即所示的式I化合物。
术语“心血管疾病”是指能够通过用式I化合物进行治疗和/或通过实施心脏介入性治疗方法,包括冠状动脉(PCI)和非冠状动脉介入,而得到治疗、预防或能够改善的疾病。本发明所包括的心血管疾病的例子包括心肌梗塞、再狭窄、中风、急性冠状动脉综合征(ACS)、药物控制的ACS(ACS-MM)、高风险的血管疾病(HRVD)、脑血管动脉瘤(CVA)、充血性心力衰竭、心律不齐(cardiac alternation)、心室动脉瘤、神经动脉瘤、心肌梗死、心脏骤停、心律失常包括心房纤颤、心脏水肿、心原性呼吸困难、心力衰竭、心动过速、心性咯血、心脏关闭不全、心脏杂音、心源性昏厥、心脏压塞、脑血管疾病和/或外周动脉疾病。
本文所使用的“给药”是指式I化合物的口服给药,包括口腔、舌下以及其它形式的口服给药,其使式I化合物能够独立地或作为与介入性治疗方法例如PCI法联合治疗的组成部分或者作为与其它心脏保护剂联合治疗的组成部分来实现其治疗和/或预防心血管疾病发生或复发的预期功能。这种借助于联合治疗的给药包括实施PCI法例如支架置入或进行球囊血管成形术。
本文所使用的术语“治疗”是指通过用式I化合物单独地或与其它心脏保护剂结合或者作为介入性治疗方法例如PCI或其它介入性治疗方法的辅助物来改善、抑制、预防心血管疾病的发生或再发生,减少其严重程度或影响,其中所述心血管疾病包括但不限于再狭窄、急性冠状动脉综合征(ACS)包括药物控制的ACS、心肌梗死、脑血管动脉瘤和高风险的血管疾病。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指在由有资格的治疗医师所指定的或由适用的控制权威所审定的包括式I化合物的治疗方案中,单一或多个单位中为治疗特定的心血管疾病所必须或充分含有的式I化合物的量。
治疗有效量可以根据本领域技术人员(有资格的开药者)已知的因素改变,所述因素包括例如,式I化合物与阿司匹林或其它心脏保护剂或者介入性治疗方法例如PCI的任选组合,药物涂层支架的使用,给药的方式和方案,对象的大小,心血管疾病的遗传或行为诱因或者其严重程度和复发性。本领域技术人员将能够考虑到这些以及相关的因素从而对具体患者的治疗有效量作出恰当的判断。
本文所使用的短语“其它心脏保护剂”是指已经被证明并批准向患有或容易患有心血管疾病的患者提供有益效果(治疗和/或预防发生或复发)的治疗剂。心脏保护剂的例子包括但不限于阿司匹林、有效的GPIIb/IIIa抑制剂、有效的他汀例如HMG-CoA还原酶抑制剂、超级他汀类(super statms)、脂肪酰辅酶A-胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂,有效的抗凝血剂,有效的噻吩并吡啶,以及其它有效的脂质调节剂。
短语“药学上可接受的载体”是指与式I化合物共同制为制剂的任何物质或介质,其允许所述化合物实现其预期功能。这样的载体的例子包括用于联合治疗的溶液、溶剂、分散介质、延缓剂、乳化液和微粒等。
短语“联合治疗(combination therapy)”、“联合治疗(combinationtreatment)”、“结合”、“式I化合物和支架的联合”以及“与PCI法结合使用”如果出现则正如在本文中所使用的,它们是同义的并且表示在PCI或其它介入性治疗方法之前和/或之后的合理期限内向将要被施 以PCI法或其它介入性治疗方法的患者给药以治疗有效剂量的任选地与阿司匹林结合的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物、外消旋体或对映体。在PCI或其它介入性治疗方法之前对式I化合物,任选地和阿司匹林,进行给药的合理期限可以是提前直至约60天并且可以包括不进行在先给药。在先给药的目的是在介入性治疗方法之前获得对血小板功能的持续的有益效果外加速效效果,以及超过没有进行在先治疗(负载剂量)的式I化合物的速效特性,从而使对病人的潜在益处最大化。式I化合物的剂量在介入性治疗方法例如伸长或膨胀血管成形术之前可以是实用的或者是在紧急情况下所必须的剂量。为了本发明的目的,在PCI或其它介入性治疗方法之后用式I化合物进行联合治疗的合理期限可以是从约5天到约700天的期限,并且优选从约30天到约365天。最终,根据本发明的治疗的精确期限是由治疗或主治医师确定的,并且与具体的患者相适应。
本文所使用的短语“不透气且不透水的”的意思是指本领域技术人员已知的或者用最小限度的试验就可以确定的适当厚度的材料,当在规定范围内将其密封时其能够基本上并且显著地防止空气和水分进出。本领域技术人员清楚,绝对防渗是难以实现的,本发明人相信短语“不透气且不透水的”材料或泡罩包装是相对地使用的,它是以本领域技术人员所已知的某些材料的透气和透水性比其它材料小并且绝对不渗透的材料是难以获得的为基础的。优选既不透气也不透水的材料。不透气且不透水的材料的例子包括铝、PCTFE 和 -EVOH。铝箔泡罩包装是最优选的。
本文所使用的短语“气体惰化”的意思是指对片剂、胶囊、胶囊形片剂和其它固体制剂为惰性的气体,它们充满了泡罩包装中除片剂、胶囊形片剂或胶囊所占用的空间以外的可利用的腔室或空间。该气体可以是惰性气体或者是对片剂、胶囊形片剂或胶囊无负面影响(与其反应)的其它气体。可用作惰性气体的气体的例子包括CO2、氩气、氮气、氖气、氪气和CO(以非致死的药学上可接受的量)。更优选将氮气和氩气作为实施本发明所使用的气体。最优选的是氮气。
本文所使用的短语“主要地”和“惰性气体占优势”是同义的,其意思是指泡罩包装腔中片剂、胶囊形片剂或胶囊周围空间的体积基本上或几乎或尽可能地完全被氮气或其它惰性气体充满。所述“惰性 气体占优势”的效果是氧含量被减少到约小于2%到4%。
本文所使用的术语“碱当量”表达了其通常的含义,即与碱形式等当量的式I化合物(盐酸盐)的量。本领域技术人员能够完成该换算,样品的当量数显示于实施例中。
本文所使用的术语“其它固体制剂”包括本领域技术人员已知的药物的速崩、速溶、快速释放或其它的批准或可批准的固体存在形式。
本文所使用的术语“制剂”包括了其通常的含义,还包括了药学制备的式I化合物以及根据本发明的所述式I化合物的包装。因此,配制成包封在气体惰化的铝箔泡罩包装内的片剂、胶囊形片剂、胶囊、缓释或速崩(溶)形式或其它固体形式的式I化合物是一种用于本发明目的的制剂。同样地,配制成包封在气体惰化的铝箔泡罩包装内的片剂、胶囊形片剂、胶囊、缓释或速崩(溶)形式或其它固体形式的式I化合物是一种用于发明目的制造的制品。
本发明的优选实施方案
本发明的一个实施方案提供了包含式I化合物的药物制剂,其中为了改善稳定性和/或延长货架寿命的目的,将所述化合物的单独的片剂、胶囊形片剂或胶囊包封在不透气且不透水的含有惰性气体的材料中。
在一个优选的实施方案中,本发明提供了一种式I化合物的制剂,其中将含有式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊在主要包含惰性气体的气氛中包封在铝箔泡罩包装内。
在另一个优选的实施方案中,将式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊包封在含有选自氮气、氦气、氖气、氩气、二氧化碳和一氧化碳的气体的泡罩包装内。
在一个更优选的实施方案中,将式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊包封在用选自氮气、氦气和氩气的气体惰化的泡罩包装内。在最优选的实施方案中,将式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊包封在氮气惰化的泡罩包装内。因此,最优选的制剂包含包封在氮气惰化铝箔泡罩包装内的式I化合物的片剂、胶囊形片剂和胶囊。
在另一个优选的实施方案中,包封在不透气且不透水的氮气惰化铝泡罩包装内的式I化合物适合单独地或与其它心脏保护剂结合或者作为介入性治疗方法例如PCI或其它介入性治疗方法的辅助物,用于治疗ACS、药物控制的ACS(ACS-MM)、中风和HRVD。
式I化合物、其类似物、盐、溶剂化物和对映体可以通过多种方法来制备,包括在美国专利Nos.5,288,726和6,693,115B2公开文献的部分或全部内容中所描述的方法,在此将它们的全部内容引入作为参考。尤其是,美国专利6,693,115B2公开并要求保护了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苯甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的盐酸盐,即式I化合物,又名Prasugrel。
固体口服剂型可以使用本领域技术人员公知的各种药学上可接受的赋形剂制备。通常一种或多种赋形剂选自各以下种类:
(a)、稀释剂例如但不限于甘露糖醇、一水乳糖、预胶凝淀粉或微晶纤维素。
(b)、崩解剂例如但不限于交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或淀粉羟基乙酸钠。
(c)、粘合剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。对于片剂应用来说,还推荐使用润滑剂,例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和山嵛酸甘油酯。
如果制备片剂,对所得片剂进行涂膜以提供药学上可接受的外观并使所述片剂更易吞服通常是所希望的。商业供应商,例如,ColorconInc.(美国),生产各种含有聚合物、增塑剂和颜料的涂膜系统,所述涂膜系统能够与水混合并在侧面出料涂敷盘中喷涂到片剂上。特别优选的系统的商标为Opadry 该涂膜系统(含有添加的一水乳糖)尤其适用于对具有凹入图案的片剂进行涂膜。
可以想到,可以将prasugrel与一种或多种上述的赋形剂进行混合并装入胶囊或者压片。为了改善其流动特性,将这些混合物送经滚压机或其它设备以制备出更具流动性的材料也许是所希望的。
由于prasugrel的稳定性特性(对水解和氧化敏感),某些赋形剂-最值得注意的是聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚吡咯烷酮(通常含有痕量的过氧化物),和某些制造方法(例如湿法造粒)是不推荐的。气体惰化的铝箔泡罩包装是有利的,并且是具有吸引力的问题解决方法。为了在制造过程中进一步提高产品的稳定性,单位剂量的泡罩包装,尤其是,气体惰化的铝箔泡罩包装是有利的解决问题的方法。
对于患者和健康护理提供者来说,单位剂量的泡罩包装是一种方 便的形式,并且这些腔室和包装可以用许多成膜材料来制备。最一般地,泡罩是用由PVC、PCTFE和其它添加剂组成的薄膜制备的,所述添加剂是用来使腔室能够通过加热和用以制造容纳最终固体口服剂型(胶囊、胶囊锭(gelcap)或片剂)的腔室的加工过程而形成的。在将制剂装入所形成的腔室之后,将箔片背板复合物施加于腔室顶部,并通过施加适当的热量将背板密封在泡罩薄膜上。本领域技术人员通过极少的试验就能够实现上述过程,包括确定所述的适当的热量。
另一种单位剂量泡罩包装是由冷成形铝泡罩组成的。在这种情况下,具有适当添加剂的较大规格的箔片不用加热就可以形成用以容纳固体口服制剂的腔室。在将制剂装入所形成的腔室之后,将箔片背板复合物施加于腔室顶部,并通过施加适当的热量将背板密封在所述腔室上。这种泡罩的一个显著的优点是铝箔基本上是不透水分和氧气的,因此可能特别适于包装需要更好地防护水分和空气的Prasugrel(式I化合物)的剂型。具有铝腔室和铝箔复盖物的不透气且不透水的气体惰化泡罩包装是最优选的。
可以通过多种方式实现将惰性气氛引入到泡罩腔中。在一种情况中,可以使用真空来排除所形成的腔室中的空气,然后在一个建造在泡罩机上的箱室中将片剂装入腔室内,这样可以通过引入惰性气体来控制气体环境从而有效地使氧气含量最小化。
或者,可以在泡罩机上设置气体吹洗站以刚好在密封站之前向含有片剂的腔室中引入加压的惰性气体。通过控制气体吹洗站的压力,能够迫使含有氧气的气体环境离开所述腔室,通过用惰性气体主要地充满所述腔室来有效地减少含有制剂形式的腔室中的氧气含量。
或者,气体惰化可以通过刚好在密封站之前向泡罩腔中注入控制量的液化惰性气体来实现。随着气体受热并膨胀,氧气可以通过置换而被有效地减少。
发明示例
式I化合物的片剂、胶囊或胶囊形片剂的稳定性受一些因素的影响,所述因素包括使用期(存储时间长度)和存储条件,例如温度和相对湿度。适当的存储条件能够确保延长的货架寿命,在该货架寿命内,片剂、胶囊形片剂或胶囊的效力更可能在推荐和/或批准的技术要 求界限内,因而确保了给予患者的片剂、胶囊形片剂或胶囊的化学和药效完整性。研究已经表明尽管进行了与CS-747盐酸盐的相对稳定性等有关的改进(参见美国专利6,693,115B2),但仍存在改进的余地。具体地说是,现在已知存储的含有式I化合物的片剂是通过水解和氧化两个途径降解的。还相信在这些降解途径之间存在交叉,其中一个途径中的某些步骤的中间体或产品可以通过产品(或中间体)的浓度、来自环境的空气和水分或者其它途径而发生互变或者得到动力学地加速或阻碍。当前假说所提出的降解途径的流程图显示于以下的流程1和2中。
流程1
流程2
发明人已经能够分别地对水解降解产物OXTP1和OXTP2,以及氧化降解产物二酮和HYTP进行跟踪。如流程2所示,认为两种初级降解产物,OXTP互变异构体和亚胺,相互反应从而生成二聚异构体的混合物。接着这些二聚异构体可以进一步反应,产生术语为“后期洗脱杂质”或LEIs的产物的复杂混合物。任何单独的LEI的水平都是不明显的;但是,当共同测量时,LEIs所代表的降解的量是显著的。发明人通过对在一段时间内在控制温度和湿度条件下使用不同包封方法的这些降解产物的量进行跟踪,发现了一种改善的制剂。理想的制剂应在较长的时期内产生最小量的总降解产物。然而,由于降解途径的相互作用以及降解产物和途径之间的相互转化,次优的可能性是发现一种在效力方面能提供最小变化的包装或制剂。换句话说,优选的目的是发现一种能够在一段时间内在大多数降解产物中提供复合还原并由此使至今未满足的需要得到满足的制剂。还优选一种包括包装方法/步骤在内的prasugrel制剂,其利用“控制”降解产物混合的潜在优势产生了更加有利的分配。例如,具有较少的LEIs和较多的OXTP1和2可能是所希望的。OXTP1和2是(1)更为“公知”的实体,(2)已经通过毒理学研究批准的,(3)具有规范的含量限制,和(4)能够用相关物质的方法量化。发明人已经实现了普遍减少杂质分布从而提供改善的稳定性和较长的货架寿命的第一目的。发明还实现了“控制”降解产物的混合从而有助于减少LEFs的量的附加目的,其中所述的LEIs是不太明确或未知的,在很大程度上是不具代表性的,并且也没有设定其规范的含量限制。
发明人比较了包封材料和方法对含有式I化合物的药物产品的稳定性的效果。所比较的材料和方法包括(1)由2.0mil PCTFE(聚氯三氟乙烯)组成的含有泡罩材料和铝箔盖板的氮气惰化泡罩包装;(2)由2.0mil PCTFE/乙基乙烯醇(EVOH)组成的带有泡罩材料和铝箔盖板的氮气惰化泡罩包装;(3)由冷成形铝箔泡罩材料和铝箔盖板组成的非惰化泡罩包装;(4)由冷成形铝箔泡罩材料和铝箔盖板组成的氮气惰化泡罩包装;和(5)50号75-mL的带有硅胶和石墨干燥剂包的小瓶。各上述包装结构的全面的包装说明和结果如下所述。
如上所述,将含有12.5mg式I化合物的片剂制剂包封在4个独立的单位剂量的泡罩包装结构中。接着将泡罩包装的片剂放入具有以下条件的人工气候室中:60%相对湿度下的25℃,65%相对湿度下的30℃,和75%相对湿度下的40℃。从最初将它们置于控制环境开始经过多种实耗时间后,从这些控制室中移出样品。将样品交付化学分析以评价其在效力、总相关物质(TRS)、OXTP1、OXTP2、二酮、HYTP和后期洗脱杂质(LEI)方面的变化。以下给出了来自各种泡罩包装材料的数据以及包装在带有干燥剂的HDPE瓶中的相同批次片剂的数据。
表1-泡罩包装研究
表1显示,存储在氮气惰化冷成形铝箔泡罩包装中的片剂的效力高于存储在不能保持低氧环境或是在常规大气条件下包封的其它包装中的片剂的效力。这对于每个存储条件都是成立的(25℃,60%RH和30℃,65%RH)。该趋势在10和12个月内有效。
后期洗脱杂质是各峰的混合,它们的成分还没有确定。有利地并且出乎意料的是,本发明(特别是,冷成形氮气惰化铝箔泡罩包装的使用)导致这些混合的后期洗脱杂质(LEI’s)或降解产物的百分比明显降低。存储于氮气惰化冷成形铝箔泡罩中的片剂的LEI’s显著地低于存储在不能保持低氧环境或是在常规大气条件下包封的其它包装中片剂的LEI’s。这对于每个存储条件都是成立的(25℃,60%RH、30℃,65%RH和40℃,75%RH(未显示))。在进行该研究的过程中,空泡 罩是使用三种泡罩材料通过氮气惰化制造的;2.0mil PCTFE、EVOH/PCTFE和冷成形铝泡罩。在具有代表性的间隔下,测定这些空泡罩中的氧气含量从而确定存储时间和条件对该参数的影响。代表性的结果显示于下图1中:
图1:泡罩包装的氧气含量分析氮气吹洗泡罩的氧气含量
基于两种透明泡罩薄膜(2.0mil PCTFE和EVOH/PCTFE)不能保持低氧环境,所以没有对这些泡罩(2.0mil PCTFE和EVOH/PCTFE)进行该研究中一些靠后时间点上的试验。该研究表明,随着时间的变化,冷成形氮气惰化铝箔泡罩包装在25psi、30℃和65%RH下含有的氧气量最低。
在接下来的制剂稳定性研究中,提供含有12.5mg式I化合物的片剂制剂以用于包封在箔袋中,所述箔袋是用在氮气中含有已知浓度氧气的气体惰化过的,从而进一步说明氧气浓度对制剂中杂质的形成的影响。该研究相当于这里所说的Multi-Vac研究,该研究的结果显示于下表2中:
表2:Multi-Vac研究
如表2中所示,存储于低氧环境,例如由冷成形氮气惰化铝箔泡罩包装所获得的环境下的片剂的效力始终高于在常规大气条件下或在高氧环境中(如上表所示)包装的片剂的效力。这对于每个稳定性(试验)条件(25℃,60%RH、30℃,65%RH和40℃,75%RH)都是成立的。
存储于低氧含量箔袋(泡罩包装)中的片剂的LEI结果始终低于存储于包含常规大气条件或高氧环境的包装中的片剂的LEI。这对于 每个稳定性条件(25℃,60%RH、30℃,65%RH和40℃,75%RH)都是成立的。
为了检验水分含量对在氮气惰化或常规气氛泡罩中所获得的片剂稳定性的影响,将制剂2(以下的)的片剂存储于不同的相对湿度下,然后将其包封在进行了或没有进行氮气惰化的冷成形泡罩中。结果显示于表3中。
表3各种泡罩包装的水分含量分析
如表3中所示,在包封之前处于较低湿度下并且接着在放入冷成形铝泡罩中时进行了氮气惰化的片剂的效力始终高于处于较高湿度下并且接着在常规大气条件下包封的片剂的效力。这对于每个稳定性条件(25℃,60%RH、30℃,65%RH和40℃,75%RH)都是成立的。
同样如表3中所示,在包封之前处于较低湿度下并且接着在放入冷成形铝泡罩中时进行了氮气惰化的片剂的LEI’s始终低于处于较高湿度下并且接着在常规大气条件下包封的片剂的LEI’s。这对于每个稳定性条件(25℃,60%RH、30℃,65%RH和40℃,75%RH)都是成立的。
二酮峰
就与物质峰相关的二酮的测定水平而言,本发明相对于其它形式的制剂也显示出了明显的、预料不到并且有利的改善。各研究(表1-3)均表明该杂质的形成与氧气的浓度有关。含有并保持了较低氧气环境的包装例如冷成形氮气惰化铝箔泡罩包装,趋向于使该杂质的形成最小化。
HYTP峰
就HYTP峰值而言,本发明相对于其它形式的制剂/包装显示出了明显的、预料不到并且有利的改善。各研究(表1-3)均表明该杂质的形成与氧气的浓度有关。含有并保持了较低氧气环境的包装例如冷成形氮气惰化铝箔泡罩包装,趋向于使该杂质的形成最小化。此外,由于该杂质源自于水解产物(OXTP),因此处于较低相对湿度下和/或处于含有干燥剂的包装中也有助于减少该杂质的形成。
因此,申请人也已经提供了有利地控制杂质分布的方法。正如以上所讨论的,氮气惰化泡罩包装的使用减少了杂质的量。重要的是,它还特别地通过使LEFs的量最小化而具有改变杂质分布的效果。申请人通过实施本发明已经实现了将水活度控制在从约0.2到约0.4的水平。同时申请人还实现了将泡罩包装顶隙空间中的氧气含量减少到大约小于2%到4%的水平。
本发明的使用方法
本发明的使用方法涉及药物制剂的制备和给药,所述药物制剂包含包封在氮气惰化铝泡罩包装中的式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊。为了便于分配或包装以进行适当或有效地销售,泡罩包装可以是单独的单元或者是多个泡罩包装以适当的孔点结合而成的板状形式。本发明的方法涉及将活性成分配制成包封在气体惰化泡罩包装优选铝箔泡罩包装中的片剂、胶囊形片剂或胶囊,包括缓释胶囊或速崩片剂。本文所定义的改善的制剂包括将片剂、胶囊形片剂或胶囊包封在氮气 惰化的泡罩包装中,优选铝箔泡罩包装。一般地,片剂、胶囊形片剂或胶囊可以含有从约1到约60mg的式I化合物。优选地,片剂、胶囊形片剂或胶囊可以含有从约5到约60mg碱当量的式I化合物。更优选地,片剂、胶囊形片剂或胶囊含有约5mg、10mg、15mg、30mg或60mg碱当量的式I化合物。
以下制备用于实施本发明的片剂、胶囊形片剂或胶囊的方法仅是示例性的,而不是试图以任何方式限定本发明的。应当清楚,接着将如上制备的片剂、胶囊形片剂或胶囊包封在氮气惰化的铝箔泡罩包装中,所述泡罩包装的制备描述于实施例和本文件的其它地方。“活性成分”是指根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、活性代谢物、对映体、外消旋物或前药,其具有或不具有将要给予有需要的患者的其它心脏保护剂,任选地将其与阿司匹林结合或者作为支架或PCI治疗方法的辅助物。
实施例
以下每个片剂、胶囊形片剂或胶囊制剂的实施例和对照实施例的意图都是进一步举例说明本发明,而不是试图限制本发明的范围。
制剂1
将CS-747HCl(13.72mg相当于12.5mg碱)、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合,然后用滚筒压紧以产生颗粒。向所产生的颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁,混合并挤压所述材料以形成250mg重的片剂。将 II米色涂膜混合物加入到水中,然后将其在侧面出料涂敷盘中喷涂到这些片剂上。
接着将片剂包封在铝箔泡罩包装中,用气体例如氮气惰化或充满,然后使用本领域技术人员已知的方法密封。
制剂2
将CS-747HCl(10.98mg相当于10.00mg碱)、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合,然后用滚筒压紧以产生颗粒。向所产生的颗粒中加入另外的交联羧甲 基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁,混合并挤压所述材料以形成250mg重的片剂。将Opadry 米色涂膜混合物加入到水中,然后将其在侧面出料涂敷盘中喷涂到这些片剂上。
式I的固体组合物可以使用低于每种片剂、胶囊形片剂或胶囊的成分制备:
制剂3
将CS-747HCl(5.49mg相当于5.0mg碱)、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合,然后用滚筒压紧以产生颗粒。向所产生的颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁,混合并挤压所述材料以形成125-250mg重的片剂。将Opadry II米色涂膜混合物加入到水中,然后将其在侧面出料涂敷盘中喷涂到这些片剂上。
接着将所产生的片剂、胶囊形片剂或胶囊用本文公开的和/或本领域技术人员已知的或本领域技术人员通过极少的实验就能获得的方法包封在氮气惰化的泡罩包装中。然后将片剂、胶囊形片剂或胶囊放入用于存储和/或运输的箱子中。
制剂4
将CS-747HCl(8.24mg相当于7.5mg碱)、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合,然后用滚筒压紧以产生颗粒。向所产生的颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁,混合并挤压所述材料以形成125-250mg重的片剂。将Opadry II米色涂膜混合物加入到水中,然后将其在侧面出料涂敷盘中喷涂到这些片剂上。接着将所产生的片剂、胶囊形片剂或胶囊用本文所公开的和/或本领域技术人员已知的或本领域技术人员通过极少的实验就能获得的方法包封在氮气惰化的泡罩包装中。然后将片剂、胶囊形片剂或胶囊放入用于存储和/或运输的箱子中。
制剂5
将CS-747HCl(16.47mg相当于15.00mg碱)、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合, 然后用滚筒压紧以产生颗粒。向所产生的颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁,混合并挤压所述材料以形成125-250mg重的片剂。将Opadry II米色涂膜混合物加入到水中,然后将其在侧面出料涂敷盘中喷涂到这些片剂上。
接着将所产生的片剂、胶囊形片剂或胶囊用本文所公开的和/或本领域技术人员已知的或本领域技术人员通过极少的实验就能获得的方法包封在氮气惰化的泡罩包装中。然后将片剂、胶囊形片剂或胶囊放入用于存储和/或运输的箱子中。
制剂6
将CS-747HCl(32.94mg相当于30mg碱)、甘露糖醇、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁混合,然后用滚筒压紧以产生颗粒。向所产生的颗粒中加入另外的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁,混合并挤压所述材料以形成125-250mg重的片剂。将Opadry II米色涂膜混合物加入到水中,然后将其在侧面出料涂敷盘中喷涂到这些片剂上。
接着将所产生的片剂、胶囊形片剂或胶囊用本文所公开的和/或本领域技术人员已知的或本领域技术人员通过极少的实验就能获得的方法包封在氮气惰化的泡罩包装中。然后将片剂、胶囊形片剂或胶囊放入用于存储和/或运输的箱子中。
本领域技术人员清楚,其它剂量,例如60mg剂量,的式I化合物也可以依照以上列出的用于给定剂量的方法通过根据需要进行适当的调整而制备。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制剂,其中式I化合物的治疗有效量为5mg到60mg碱当量。
3.根据权利要求1所述的制剂,其中式I化合物的治疗有效量为5mg碱当量。
4.根据权利要求1所述的制剂,其中式I化合物的治疗有效量为10mg碱当量。
5.根据权利要求1所述的制剂,其中式I化合物的治疗有效量为15mg碱当量。
6.根据权利要求1所述的制剂,其中式I化合物的治疗有效量为60mg碱当量。
7.根据权利要求1所述的制剂,其中权利要求1所述的制剂是包含式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊。
8.一种包含式I化合物的制剂的制造方法,所述方法包括如下步骤:
a.制备式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊,和
b.将所述的式I化合物的片剂、胶囊形片剂或胶囊包封在氮气惰化的铝箔泡罩包装内。
9.根据权利要求8所述的方法,其中将泡罩包装的顶隙空间中的氧气含量减少到小于2%到4.0%,并且控制式I化合物片剂、胶囊形片剂或胶囊中的水活度小于0.2到0.4。
10.一种包含包封在不透气且不透水的氮气惰化的铝箔泡罩包装中的式I化合物的制品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68918305P | 2005-06-10 | 2005-06-10 | |
US60/689,183 | 2005-06-10 | ||
PCT/US2006/021860 WO2006135605A2 (en) | 2005-06-10 | 2006-06-06 | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101193633A CN101193633A (zh) | 2008-06-04 |
CN101193633B true CN101193633B (zh) | 2011-12-14 |
Family
ID=37198935
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800205289A Active CN101193633B (zh) | 2005-06-10 | 2006-06-06 | 噻吩并吡啶血小板聚集抑制剂制剂 |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080176893A1 (zh) |
EP (1) | EP1896019B1 (zh) |
JP (1) | JP2008543755A (zh) |
KR (2) | KR20100076050A (zh) |
CN (1) | CN101193633B (zh) |
AR (1) | AR054283A1 (zh) |
AT (1) | ATE441413T1 (zh) |
AU (1) | AU2006258102B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0611350B8 (zh) |
CA (1) | CA2611668C (zh) |
CY (1) | CY1109502T1 (zh) |
DE (1) | DE602006008942D1 (zh) |
DK (1) | DK1896019T3 (zh) |
DO (1) | DOP2006000126A (zh) |
EA (1) | EA011693B1 (zh) |
EC (1) | ECSP077984A (zh) |
ES (1) | ES2330373T3 (zh) |
HK (1) | HK1116422A1 (zh) |
HR (1) | HRP20090516T1 (zh) |
IL (1) | IL187830A0 (zh) |
MA (1) | MA29688B1 (zh) |
MX (1) | MX2007015431A (zh) |
MY (1) | MY151038A (zh) |
NO (1) | NO20076317L (zh) |
NZ (1) | NZ564003A (zh) |
PE (1) | PE20070320A1 (zh) |
PL (1) | PL1896019T3 (zh) |
PT (1) | PT1896019E (zh) |
RS (1) | RS51194B (zh) |
SI (1) | SI1896019T1 (zh) |
TN (1) | TNSN07466A1 (zh) |
TW (1) | TWI318571B (zh) |
UA (1) | UA91051C2 (zh) |
WO (1) | WO2006135605A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200710697B (zh) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0720248A2 (pt) * | 2006-12-07 | 2013-12-31 | Lilly Co Eli | Artigo de fabricação de prasugrel |
TWI428151B (zh) * | 2006-12-07 | 2014-03-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 含有甘露醇或乳糖之固形製劑 |
US20100280064A1 (en) * | 2006-12-07 | 2010-11-04 | Tomoyuki Watanabe | Pharmaceutical composition having improved storage stability |
CA2672157C (en) * | 2006-12-07 | 2016-07-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing solid preparation |
TWI482641B (zh) | 2006-12-07 | 2015-05-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 含有低取代度羥丙基纖維素之醫藥組成物 |
EP2100606A4 (en) * | 2006-12-07 | 2009-12-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | COATED PREPARATION OF A FILM HAVING IMPROVED STABILITY |
DK2123656T3 (da) * | 2007-03-02 | 2014-09-08 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af prasugrelhydrochlorid med høg renhed |
KR20150041173A (ko) | 2007-04-27 | 2015-04-15 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 |
GB2450117A (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack |
DE112009000268T5 (de) | 2008-02-06 | 2011-06-01 | Helm Ag | Prasugrel-Salze mit verbesserten Eigenschaften |
EP2107061A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
DE602008002820D1 (de) | 2008-04-25 | 2010-11-11 | Sandoz Ag | Hydrogensulfat von 2-Acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothienoÄ3,2-cÜpyridin und dessen Zubereitung |
SI2398468T1 (sl) * | 2009-02-17 | 2017-03-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Farmacevtske sestave, ki obsegajo prasugrel ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in postopek za njihovo pripravo |
KR101991367B1 (ko) | 2009-05-13 | 2019-06-21 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
DE102009036646A1 (de) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ratiopharm Gmbh | Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
WO2011052499A1 (ja) * | 2009-10-28 | 2011-05-05 | 第一三共株式会社 | 貯蔵安定性が改善された医薬組成物 |
JP2013032289A (ja) * | 2009-10-28 | 2013-02-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ワックス安定製剤 |
WO2011092720A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
EP2409685A3 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-01 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally-disintegrating formulations of prasugrel |
TR201006802A1 (tr) * | 2010-08-17 | 2012-03-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Prasugrelin oral yolla dağılan formülasyonları. |
TR201005900A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Geliştirilmiş stabiliteye sahip prasugrel granülleri. |
TR201007926A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Prasugrel tablet formülasyonları. |
CZ2011872A3 (cs) | 2011-12-22 | 2013-07-03 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu |
US8603537B2 (en) | 2012-04-02 | 2013-12-10 | Egis Pharmaceuticals Plc | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions |
EP2722036A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral formulations of prasugrel |
EP2722037A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Prasugrel formulations |
CN102993210A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-03-27 | 苏春华 | 一种吡啶并噻吩的新化合物 |
EP2979693A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation |
WO2016122421A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Pharmactive Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. | Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base |
EP3158993A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN107304216A (zh) * | 2016-04-20 | 2017-10-31 | 陕西合成药业股份有限公司 | 噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
GR1009230B (el) | 2016-10-12 | 2018-02-22 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
KR20090033917A (ko) * | 2000-07-06 | 2009-04-06 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 히드로피리딘 유도체 산부가염 |
JP4001199B2 (ja) * | 2000-07-06 | 2007-10-31 | 第一三共株式会社 | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩 |
EP1243524A3 (en) * | 2001-03-16 | 2004-04-07 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs |
JP4394873B2 (ja) * | 2001-12-19 | 2010-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | 酸素に不安定な化合物を含有する固形組成物およびその安定化方法 |
SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
US20050020554A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-27 | Ahmed Salah U. | Stability of hormone formulations |
RS20060081A (en) * | 2003-08-05 | 2008-06-05 | Zentiva A.S., | Methods for the stabilization of atorvastatin |
-
2006
- 2006-06-02 TW TW095119687A patent/TWI318571B/zh active
- 2006-06-06 DK DK06772240T patent/DK1896019T3/da active
- 2006-06-06 AU AU2006258102A patent/AU2006258102B2/en not_active Ceased
- 2006-06-06 AT AT06772240T patent/ATE441413T1/de active
- 2006-06-06 EP EP06772240A patent/EP1896019B1/en not_active Revoked
- 2006-06-06 KR KR1020107011742A patent/KR20100076050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-06 PT PT06772240T patent/PT1896019E/pt unknown
- 2006-06-06 RS RSP-2009/0425A patent/RS51194B/sr unknown
- 2006-06-06 DO DO2006000126A patent/DOP2006000126A/es unknown
- 2006-06-06 US US11/913,889 patent/US20080176893A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-06 CN CN2006800205289A patent/CN101193633B/zh active Active
- 2006-06-06 CA CA2611668A patent/CA2611668C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-06 SI SI200630490T patent/SI1896019T1/sl unknown
- 2006-06-06 PL PL06772240T patent/PL1896019T3/pl unknown
- 2006-06-06 KR KR1020077028749A patent/KR20080008413A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-06 EA EA200702670A patent/EA011693B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-06 WO PCT/US2006/021860 patent/WO2006135605A2/en active Application Filing
- 2006-06-06 MX MX2007015431A patent/MX2007015431A/es active IP Right Grant
- 2006-06-06 NZ NZ564003A patent/NZ564003A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-06 DE DE602006008942T patent/DE602006008942D1/de active Active
- 2006-06-06 UA UAA200712993A patent/UA91051C2/ru unknown
- 2006-06-06 BR BRPI0611350A patent/BRPI0611350B8/pt active IP Right Grant
- 2006-06-06 JP JP2008515813A patent/JP2008543755A/ja active Pending
- 2006-06-06 ES ES06772240T patent/ES2330373T3/es active Active
- 2006-06-08 PE PE2006000641A patent/PE20070320A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-09 AR AR20060102430A patent/AR054283A1/es unknown
- 2006-06-09 MY MYPI20062708 patent/MY151038A/en unknown
-
2007
- 2007-12-03 IL IL187830A patent/IL187830A0/en unknown
- 2007-12-07 EC EC2007007984A patent/ECSP077984A/es unknown
- 2007-12-07 ZA ZA200710697A patent/ZA200710697B/xx unknown
- 2007-12-07 NO NO20076317A patent/NO20076317L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-12-07 TN TNP2007000466A patent/TNSN07466A1/en unknown
-
2008
- 2008-01-09 MA MA30568A patent/MA29688B1/fr unknown
- 2008-06-20 HK HK08106909.9A patent/HK1116422A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-25 HR HR20090516T patent/HRP20090516T1/xx unknown
- 2009-10-22 CY CY20091101101T patent/CY1109502T1/el unknown
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
Allinson Hennifer G et al.The effects of packaging on the stability of amoisturesensitive compound.International Journal of Pharmaceutics第221卷 第1-2期.2001,第221卷(第1-2期),参见摘要,第53-54页的表2-5. |
Allinson Hennifer G et al.The effects of packaging on the stability of amoisturesensitive compound.International Journal of Pharmaceutics第221卷 第1-2期.2001,第221卷(第1-2期),参见摘要,第53-54页的表2-5. * |
苏履端.换气包装技术与技术要求.包装工程第10卷 第1期.1989,第10卷(第1期),参见第21-23页. |
苏履端.换气包装技术与技术要求.包装工程第10卷 第1期.1989,第10卷(第1期),参见第21-23页. * |
董志武.符合包装材料的选择.中国包装第14卷 第2期.1994,第14卷(第2期),参见第59-60页. |
董志武.符合包装材料的选择.中国包装第14卷 第2期.1994,第14卷(第2期),参见第59-60页. * |
青岛市轻工业研究所.塑料复合材料吸氧包装的应用试验.中国包装 第2期.1982,(第2期),参见第42页左栏第1-4段. |
青岛市轻工业研究所.塑料复合材料吸氧包装的应用试验.中国包装 第2期.1982,(第2期),参见第42页左栏第1-4段. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101193633B (zh) | 噻吩并吡啶血小板聚集抑制剂制剂 | |
ES2593582T5 (es) | Formulación de comprimido recubierto y método | |
KR100949273B1 (ko) | 복합제제 | |
US20200085861A1 (en) | Pharmaceutical formulations of nitrite and uses thereof | |
ES2378358T3 (es) | Medicamentos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato y sus procedimientos de fabricación | |
US20140235558A1 (en) | Pharmaceutical composition having activity of anticancer | |
CN101972236A (zh) | 一种含吡非尼酮的缓释制剂 | |
WO2021070200A2 (en) | Stable compositions of (7as,2's)-2-oxoclopidogrel and its pharmaceutical salts | |
MXPA04006892A (es) | Composiciones farmaceuticas estables que comprenden inhibidor(es) ace. | |
CA2745248C (en) | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin | |
KR20060091762A (ko) | 고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 에이치엠지이-씨오에이 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛 | |
AU2014203766B2 (en) | Pack of medicinal tablets | |
KR20070046117A (ko) | 필름 코팅정 | |
NZ583040A (en) | Stable pharmaceutical composition comprising a hydrosoluble vinflunine | |
KR20120120519A (ko) | 나이아신 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법 | |
TW202038918A (zh) | 醫藥組合物 | |
KR102441089B1 (ko) | 의약 조성물 | |
EP1945226B1 (en) | Drug combination with analgesic, anti-inflammatory and decongestive activity | |
MX2008010322A (es) | Formulaciones de dosificacion estable de imidazolilalquil-piridina s. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221010 Address after: Tokyo, Japan Patentee after: DAIICHI SANKYO Co.,Ltd. Address before: Indiana, USA Patentee before: Eli Lilly and Co. |
|
TR01 | Transfer of patent right |