JP2008543755A - チエノピリジン系血小板凝集阻害剤を含有する製剤 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物を含有する製剤、その製造方法およびその製剤を使用する方法を開示する。

Description

本発明は、プラスグレルを含有する新規な製剤に関する。

チエノピリジン（例えばチクロピジンおよびクロピドグレルなど）（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ Ｓ．Ａの登録商標）は、血栓症および関連疾患の治療に使用されている。特にクロピドグレルは、従来のチクロピジンと比較し広範囲にわたって使用されている。

プラスグレルは現在、血栓症および／または関連疾患の治療のための臨床的な開発（経皮冠動脈の介入手順に対する補助剤など）が進められている次世代チエノピリジンである。

米国特許第５，２８８，７２６号明細書には、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを含むテトラヒドロチエノピリジン誘導体が開示され、かつ特許請求の範囲に記載されている。

米国特許第６，６９３，１１５Ｂ２号明細書には、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩およびマレイン酸塩が開示され、かつ特許請求の範囲に記載されている。塩酸塩およびマレイン酸塩の形態は、他の塩類と比較して、更には遊離塩基分子と比較して、それらの有効性および安定性のプロフィールにおいて、予想外の自明でない改善を提供する。２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩は、プラスグレルとしても公知である。塩酸塩（プラスグレル）は、空気および水分に対して長期暴露することによって、一部分解される。

したがって、プラスグレルからなる個々の剤形の安定性、有効期限、つまり長期的有効性の改善に対する更なるニーズが存在する。

本発明は、空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパック中にパッケージされた治療上有効量の式Ｉの化合物を含有する製剤を提供する。

本発明は更に、空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージされた、式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレット、カプセル剤または他の固形剤を含んでなる、式Ｉの製剤を提供する。

本発明は、式Ｉの化合物の改善された製剤であって、空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージされた、治療上有効量の式Ｉの化合物からなる錠剤、カプレット、カプセル剤または他の固形剤を含む製剤を提供する。

本発明は、式Ｉの化合物の安定性および有効期限を改善する方法であって、式Ｉの錠剤、カプレット、カプセル剤または他の固形剤を、不活性ガス充填されたアルミニウム箔ブリスターパックにパッケージすることを含む方法に関する。

本発明は、式Ｉの化合物からなる製剤の使用であって、血栓症、急性冠症候群、ＡＣＳ−ＭＭ、脳卒中、脳動脈瘤およびハイリスク血管疾患の治療および／または予防のために、空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージされた、治療上有効量の式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレット、カプセル剤または他の固形剤を投与することを含む使用に関する。

本発明は、心臓血管疾患の治療用の他の心臓保護剤と共投与される、窒素で不活性ガス充填されたアルミ箔ブリスターパックにパッケージされた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の使用に関する。

本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の安定性および有効期限を改善する方法であって、式Ｉの化合物を含有する個々の錠剤、カプレットまたはカプセル剤が、窒素で不活性ガス充填されたアルミ箔ブリスターパックにパッケージされている方法に関する。本発明は、式Ｉの化合物を含有する製剤であって、不活性ガス充填されたアルミ箔ブリスターパックにパッケージされた、塩基当量が約５〜約６０ｍｇである治療上有効量の式１の化合物を含有する製剤を提供する。

本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、（ａ）式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレットまたはカプセル剤を調製する工程と、（ｂ）不活性ガス充填されたアルミ箔ブリスターパック内に、式Ｉの化合物を含有する該錠剤、カプレットまたはカプセル剤をパッケージする工程とを含む方法を提供する。

本発明は、空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージされた式Ｉの化合物を含含有する製品を提供する。

本発明は、心臓血管疾患の治療方法であって、空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージされた、式Ｉの化合物を含有する製剤（式Ｉの治療上有効量の化合物を含有する錠剤、カプレット、カプセル剤または他の固形剤を含んでなる）を、その必要のある患者に投与することを含む方法に関する。

本発明は、薬剤の製造方法であって、単独投与用に、あるいは、心臓血管疾患の治療、予防および／または回復用の他の心臓保護剤との共投与用に、不活性ガスを主に含む空気および水分に不浸透性ブリスターパックに式Ｉの化合物をパッケージすることを含む、薬剤の製造方法に関する。

本願明細書において使用される「プラスグレル」という用語は、示される式Ｉの化合物を意味する。該化合物は、本願明細書のみならず、ＣＳ−７４７ＨＣｌおよび塩酸プラスグレルとも呼ばれるが、これらの用語は、全く同一のもの、すなわち式Ｉとして示す化合物を意味する。

「心臓血管疾患」という用語は、式Ｉの化合物による治療によって、および／または冠状動脈（ＰＣＩ）および非冠状動脈の介入を含む心臓介入手順の実施によって、治療可能、予防可能または回復可能な疾患を指す。本発明に包含される心臓血管疾患の例としては、冠状動脈閉塞症、再狭窄、脳卒中、急性冠症候群（ＡＣＳ）医学的管理を伴うＡＣＳ（ＡＣＳ−ＭＭ）、ハイリスク血管疾患（ＨＲＶＤ）、脳脈管の動脈瘤（ＣＶＡ）うっ血性心不全、交互脈、心室瘤、神経性の動脈瘤、心筋梗塞、心停止、心房性細動を含む不整脈、心臓性浮腫、心臓性呼吸困難、心臓麻痺、頻脈、心臓性喀血、心不全、心雑音、心原性失神、心臓タンポナーデ、脳血管障害および／または末梢動脈障害が挙げられる。

本願明細書において使用される「投与」は、口腔、舌下および他の形態の投与による式Ｉの化合物の経口投与を指し、式Ｉの化合物単独で、あるいはＰＣＩ処置などの介入手順による併用療法（治療）の一部として、あるいは他の心臓保護剤による併用療法の一部として、心臓血管疾患の発症または再発の治療および／または予防を意図した機能を実施することを可能にするものである。併用療法によるかかる投与がなされる場合としては、ＰＣＩ処置の実施（例えばステントの体内移植またはバルーン血管形成術の実施）が挙げられる。

本願明細書において使用される「治療」という用語は、式Ｉの化合物を、単独で、あるいは他の心臓保護剤と共投与して、あるいはＰＣＩなどの介入手順または他の介入手順に対する補助剤として使用することによって、限定されないが、再狭窄、医学的に管理された急性冠症候群（ＡＣＳ）を含むＡＣＳ、心筋梗塞、脳脈管の動脈瘤およびハイリスク血管疾患などの、心臓血管疾患の発症または再発を回復、阻害、予防すること、あるいはその重症度または影響を低減することを指す。

本願明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、有資格の治療担当医師によって処方、或いは、適切な規制当局によって承認される式Ｉの化合物からなる治療計画において、単回投与または多回投与単位により、特定の心臓血管疾患を治療するために必要または充分な式Ｉの化合物の量を指す。

上記治療上有効量は、当業者（有資格の処方者）にとって公知の要因、例えばアスピリンや他の心臓保護剤、介入手順（例えばＰＣＩ）と化合物Ｉ、薬剤をコーティングしたステントの使用、投与の様式および治療計画、被験者の大きさ、心臓血管疾患に対する遺伝的若しくは行動的な疾病素因または心臓血管疾患の重症度および再発を含む要因によって変化し得る。当業者は、特定の患者に対する治療上有効量に関して適切な決定をするために、これらの要因や関連要因を考慮することが可能である。

本願明細書で使用される「他の心臓保護剤」という表現は、心臓血管疾患に罹患しているか、或いは、罹患しやすい患者に、有益効果（発症または再発の治療および／または予防）を提供することが証明および承認されている治療薬を指す。心臓保護剤の例としては、限定されるものではないが、アスピリン、有効なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、有効なスタチン（例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、スーパースタチン、アシル補酵素Ａ−コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、有効な抗凝血剤、有効なチエノピリジンおよび他の有効な脂質改質剤が挙げられる。

「薬理学的に許容できる担体」という表現は、式Ｉの化合物と共に製剤化され、化合物がその意図される発揮を実施することを可能にする任意の物質または媒体を指す。かかる担体の例としては、複合治療用の溶液、溶剤、分散媒、遅延剤、乳剤、微小粒子等が挙げられる。

「併用療法」、「併用治療」、「併用して」、「式Ｉの化合物およびステントの組み合わせ」および「ＰＣＩ処置と併用して」という表現は、本願明細書において使用される場合には同義であり、ＰＣＩ処置または他の介入手順を受ける患者が、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩、プロドラッグ、活性代謝物、ラセミ化合物または鏡像体を、ＰＣＩまたは他の介入手順の前および／または後の妥当な期間において、任意にアスピリンと共に投与されることを示す。ＰＣＩまたは他の介入手順の前に、アスピリンの使用を任意に伴う式Ｉの化合物の投与を、妥当な期間として最高約６０日前に行ってもよいが、事前投与を含めなくともよい。事前投与の目的は、介入処置前において、血小板機能に対する進行中の有益な効果に加えて新たな効果を急速に付加し、とりわけ式Ｉの化合物の効果を急速に付加することであり、事前処置（初回投与）を実施しないことにより、患者に対する潜在的な効果が最大限となる。ステント術またはバルーン血管形成術などの介入手順の前に式Ｉの化合物を投薬することは、緊急事態においては現実的ではないか、あるいは、必要ではないと考えられる。本発明の目的のために、式Ｉの化合物による併用治療に対するＰＣＩまたは他の介入手順後の妥当な期間は、約５〜約７００日であってもよく、好ましくは約３０〜約３６５日であってもよい。最終的に、本発明による正確な治療期間は、治療医または主治医によって決定され、特定の患者に合わせて調整される。

本願明細書において使用される「空気および水分に不浸透性」という表現は、当業者にとって公知の材料、または最小限の実験によって確認可能な適切な厚さの材料を意味し、該材料は、仕様の範囲内で封止される場合に、空気および水分の出入りを実質的に著しく防止できる。当業者であれば、絶対的な不浸透性を達成することが困難であることを認識し、また、材料のいくつかは他の材料よりも空気および水分に対して不浸透性が低いという当業者の知識に基づいて「空気および水分に不浸透性材料またはブリスターパック」という表現を本発明者が比較的に用いており、絶対的な不浸透性を達成することが困難であるということを本発明者が確信しているものと認識する。空気および水分の両方に対して不浸透である材料が好ましい。空気および水分に不浸透性の材料の例としては、アルミニウム、ＰＣＴＦＥ（Ａｃｌａｒ（登録商標））およびＡｃｌａｒ（登録商標）−ＥＶＯＨが挙げられる。アルミ箔ブリスターパックは、最も好ましい。

本願明細書で使用される「不活性ガス充填された」という表現は、錠剤、カプセル剤、カプレットまたは他の固形剤に対して不活性なガスが、ブリスターパックの錠剤、カプレットまたはカプセル剤によって占められるキャビティまたは空間以外の利用可能なキャビティまたは空間を取り囲むことを意味する。ガスは、錠剤、カプレットまたはカプセル剤に悪影響を与えない（反応しない）不活性ガスまたは他のガスでもよい。不活性ガス充填に有用なガスの例としては、ＣＯ２、アルゴン、窒素、ネオン、クリプトンおよびＣＯ（致命的でない薬理学的に許容できる量において）が挙げられる。窒素またはアルゴンは、本発明の実施に有用なガスとして、より好ましい。窒素は、最も好ましい。

本願明細書で使用される「優位」および「不活性ガスの優位」という表現は、同義であり、ブリスターパックキャビティの錠剤、カプレットまたはカプセル剤を取り囲む空間の体積が、実質的に、若しくは、ほとんど、または、現実的に可能な限り、窒素または他の不活性ガスによって完全に満たされることを意味することを意図する。「不活性ガスの優位」により、酸素含有量を約２％未満〜４％に低減させる効果が得られる。

本願明細書で使用される「塩基当量」という用語はその通常の意味で用いられ、すなわち、塩基形に相当する式Ｉの化合物（塩酸塩）の量を指す。当業者は変換することが可能であり、サンプル当量を実施例に示す。

本明細書で用いられる「他の固形剤」という用語は、当業者にとって公知の、薬物の急速な崩壊、急速な溶解、迅速な放出を可能にする固体、または他の承認された、あるいは承認可能な固体を含む。

本願明細書で使用される「製剤」という用語は、通常の意味で用いられ、更に本発明による薬理学的に調製された式Ｉの化合物、および前記式Ｉの化合物のパッケージを含む意味で用いられる。このように、錠剤、カプレット、カプセル剤、緩効性または速崩壊型（速溶性）の形態、あるいは不活性ガス充填されたアルミ箔ブリスターパックにパッケージされた他の固体の形態として製剤された式Ｉの化合物は、本発明の目的のための製剤である。同様に、錠剤、カプレット、カプセル剤、緩効性のまたは速崩壊型（速溶性）の形態、または不活性ガス充填されたアルミ箔ブリスターパックにパッケージされた他の固体の形態として製剤された式Ｉの化合物は、本発明の目的のための製品である。

本発明の好ましい実施形態
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物を含有する薬学的製剤であって、前記化合物からなる個々の錠剤、カプレットまたはカプセル剤は、空気および水分に不浸透性で不活性ガスを充填した材料中にパッケージされ、それにより安定性が改善され、および／または、有効期限が延長された薬学的製剤の提供に関する。

好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を含有する製剤であって、式Ｉの化合物を含む錠剤、カプレットまたはカプセル剤は、主に不活性ガスの優位な雰囲気中で、アルミ箔ブリスターパックにパッケージされる製剤の提供に関する。

別の好ましい実施形態において、上記の式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレットまたはカプセル剤は、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、二酸化炭素および一酸化炭素からなる群から選択されるガスを含むブリスターパックにパッケージされている。

より好ましい実施形態において、式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレットまたはカプセル剤は、窒素、ヘリウムおよびアルゴンからなる群から選択されるガスによって不活性ガス充填したブリスターパックにパッケージされている。最も好ましい実施例において、式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレットまたはカプセル剤は、窒素で不活性ガス充填したブリスターパックにパッケージされている。このように、最も好ましい製剤は、窒素で不活性ガス充填したアルミ箔ブリスターパックにパッケージされた、式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレットまたはカプセル剤を含んでなる。

別の好ましい実施形態において、空気および水分に不浸透性の、窒素で不活性ガス充填したアルミニウムブリスターパックにパッケージされた式Ｉの化合物は、単独投与若しくは、他の心臓保護剤と共投与での、あるいは、ＡＣＳ、医学的管理を伴うＡＣＳ（ＡＣＳ−ＭＭ）、脳卒中およびＨＲＶＤの治療におけるＰＣＩまたは他の介入手順などの介入手順に対する補助剤としての使用に適合される。

式Ｉの化合物、その類似体、塩類、溶媒和物および鏡像体は、米国特許第５，２８８，７２６号明細書および第６，６９３，１１５Ｂ２号明細書の開示の部分または全てに記載されている方法を含む種々の方法によって調製でき、その内容全体が参照によって本願明細書に援用されている。特に、米国特許第６，６９３，１１５Ｂ２号明細書では、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸塩、すなわちプラスグレルとしても公知の式Ｉの化合物が開示され、かつ、特許請求の範囲に記載されている。

固体の経口剤形は、当業者にとって周知の種々の薬理学的に許容できる賦形剤を使用して調製することができる。通常、一つ以上の賦形剤は、以下のカテゴリーの各々から選択される。
（ａ）限定されないが、マンニトール、乳糖水和物、アルファ化デンプンまたは微結晶性セルロースなどの希釈剤
（ｂ）限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、置換低級ヒドロキシプロピルセルロースまたはナトリウムデンプングリコール酸塩などの崩壊剤
（ｃ）限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む結合剤
錠剤用途のために、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびグリセリルベヘネートなどの潤滑剤も推奨される。

錠剤が生成される場合には、薬理学的に許容できる態様を提供し、前記錠剤を嚥下することを容易にするために、得られた錠剤をフィルムコーティングすることが望ましいことが多い。水と混合して、サイドベント型コーティングパン内の錠剤上へ噴霧できるポリマー、可塑剤および顔料を含んでなる、種々のフィルムコーティングシステムが供給業者（例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ社（ＵＳＡ））から製造販売されている。特に好ましいシステムは、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）として販売されており、このフィルムコーティングシステム（添加用乳糖水和物を含む）は、フィルムコーティングによるデボス加工された錠剤において特に有用である。

考えられるところでは、プラスグレルは、上記の一つ以上の賦形剤と混合され、カプセル剤に充填できるか、あるいは、錠剤に圧縮できる。流動性を改善するためには、これらの混合物をローラー突固め機または他の器材に通すことによって、より流動可能な材料を生成することが望ましいと考えられる。

プラスグレルの安定特性（加水分解および酸化に対する感受性）のため、特定の賦形剤（特にポビドンおよびクロスポビドン）（通常はトレースペルオキシドを含む）および製造工程（例えば湿式造粒法）は、推奨されない。不活性ガス充填されたアルミ箔ブリスターパックは、有利で魅力的な問題解決法である。一度生産された産生物の安定性を更に強化するためには、単位剤形ブリスターパック、特に不活性ガス充填されたアルミ箔ブリスターパックが、有利な問題解決法である。

単位剤形ブリスターパックは、患者および保健医療提供者にとって便利な呈示方法であり、これらのキャビティおよびパッケージは、多くのフィルム形成材料から調製され得る。最も一般的には、ブリスターは、ＰＶＣ、ＰＣＴＦＥおよび他の添加剤からなるフィルムから調製される。それらの原料は、加熱および型押しによって、キャビティが最終形態の固体状の経口剤形（カプセル剤、ジェルキャップまたは錠剤）を保持できる形態で調製されるように設計される。形成されたキャビティに剤形が充填されたあと、箔状の裏打ち組成物をキャビティの最上部に敷設し、適切な熱を加えることによって、その裏打ち組成物をブリスターフィルムに封着させる。当業者は、最小限の実験で適切な熱量を測定することを含む上記手順を実施することができる。

別の種類の単位剤形ブリスターパックは、冷間成形アルミニウムブリスターからなる。これらの場合は、適切な添加剤を有するより大きなゲージの箔が形成されるが、固体状の経口剤形を保持するためのキャビティを形成する際、加熱が行われない。形成されたキャビティに剤形を充填したあと、箔状の裏打ち組成物をキャビティの最上部に敷設し、適切に加熱することによってその裏打組成物をキャビティに封着させる。この種類のブリスターの重要な効果の一つとして、アルミ箔が水分および酸素を事実上不浸透であることから、特に水分および空気から保護する必要があるプラスグレル（式Ｉの化合物）の剤形をパッケージすることに適しているということが挙げられる。アルミニウムキャビティおよびアルミ箔カバーを有する、空気および水分に不浸透性、不活性ガス充填されたブリスターパックが最も好ましい。

ブリスターキャビティへの不活性雰囲気の導入は、さまざまな手段によって達成できる。一例を挙げると、真空を用いて形成されたキャビティから排気し、次いでブリスター機の上流に設置されるチャンバー中でキャビティ内に錠剤を充填する。そこでは不活性ガスを導入して酸素含有量を効果的に最小限化することによって雰囲気を制御できる。

あるいは、ガス置換ステーションをブリスター機の上流に配置することによって、密封ステーションの直前において、錠剤を含むキャビティ内に加圧した不活性ガスを導入してもよい。ガス置換ステーションの圧力を制御することによって、酸素を含む雰囲気をキャビティから強制排出することができ、キャビティに主に不活性ガスを充填することによって、錠剤を含むキャビティ中の酸素含有量が効果的に低減する。

あるいは、不活性ガス充填は、一定量の液化不活性ガスを、密封ステーションの直前でブリスターキャビティ内に注入することによって達成できる。ガスの加熱膨張により酸素が置換され、効果的に酸素を低減させることができる。

本発明の例示
式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプセル剤またはカプレットの安定性は、経年数（貯蔵期間）および貯蔵条件（例えば温湿度など）などの要因によって影響を受ける。適切な貯蔵条件は、錠剤、カプレットまたはカプセル剤の力価が、長期の有効期限にわたって、推奨および／または承認された規格範囲内にすること確実にすることによって、患者に投与される錠剤、カプレットまたはカプセル剤の化学的かつ薬力学的な均質性が担保される。幾つかの研究では、安定性などに対してＣＳ−７４７のＨＣｌ塩による改善にもかかわらず（米国特許第６、６９３、１１５Ｂ２号明細書を参照）、改善の余地があることが示されている。具体的には、式Ｉの化合物を含む貯蔵された錠剤が、加水分解および酸化による経路によって分解することが、現在では公知である。またこれらの分解経路の間にクロスオーバーがあり、生成物（若しくは中間体）の濃度、または、環境若しくは他の経路からの空気または水分によって、一つの経路における特定のステップの中間体または生成物が相互変換したり、動力学的に加速したり、あるいは妨げられると考えられる。現在仮定されている分解経路について提案される図解は、以下のスキーム１およびスキーム２に示される。

本発明者は、酸化分解反応生成物のジケトンおよびＨＹＴＰとともに、加水分解性の分解生成物のＯＸＴＰ１およびＯＸＴＰ２を個々に追跡することができた。スキーム２に示すように、２つの主な分解生成物（ＯＸＴＰ互変異性体およびイミニウム）は、互いに反応することによって、二量体の異性体の混合物をもたらすと考えられている。これらの二量体の異性体は、更に反応することによって、「溶出が遅い不純物」またはＬＥＩと称される生成物の複合混合物になる。個々のＬＥＩの濃度は極微量であるが、集合体として測定した場合のＬＥＩの分解量は顕著である。本発明者は、異なるパッケージ方法を使用して、調整された温度および湿度の条件下で、時間とともにこれらの分解生成物の量を追跡することによって、改良された製剤を見出した。理想的な製剤は、長期にわたって全分解生成物の量が最小限である製剤である。しかしながら、分解経路と分解生成物−経路間の転換との相互作用のため、次善の可能性は、力価を最も変化させないパッケージまたは製剤を見出すことである。換言すれば、好ましい目的は、分解生成物のほとんどにおいて時間とともに複合物の減少をもたらす製剤を見出すことであり、このことにより、これまで満たされていないニーズを満たす。分解生成物の混合を「制御する」という潜在的な利点を利用することによって、より好ましい分布が得られるパッケージ化する方法／プロセスを含むプラスグレルの製剤も好ましい。例えば、より少ないＬＥＩおよびより多くのＯＸＴＰ１およびＯＸＴＰ２を有することは、望ましいと考えられる。ＯＸＴＰ１およびＯＸＴＰ２は、（１）「周知の」実体であり、（２）毒物研究によって認定されており、（３）規格範囲を有し、（４）関連物質に基づく方法で定量化できる。本発明者は、不純物プロフィールを全般的に減らすという第１の目的を達成し、改善された安定性およびより長い有効期限を可能にした。本発明は、ＬＥＩの量の減少に好都合な分解生成物の混合を「制御する」という更なる目的も達成した。ＬＥＩは、あまり十分に定義されていないか、あるいは、未知であり、ほとんど特徴づけられておらず、その指定範囲が設定されていなかった。

本発明者は、式Ｉの化合物を含む製剤の安定性に対するパッケージ化の材料および方法の効果を比較した。比較された材料および方法は以下を含む。
（１）２．０ｍｉｌ ＰＣＴＦＥ（ポリクロロトリフルオロエチレン）からなるブリスター材料およびアルミニウム箔の蓋を含む、窒素で不活性ガス充填したブリスターパック
（２）２．０ｍｉｌ ＰＣＴＦＥ／エチルビニルアルコール（ＥＶＯＨ）からなるブリスター材料およびアルミニウム箔の蓋を含む、窒素で不活性ガス充填したブリスターパック
（３）アルミ箔の蓋と冷間成形アルミ箔ブリスターパック材料からなる、不活性ガス充填しなかったブリスターパック
（４）アルミ箔の蓋と冷間成形アルミ箔ブリスター材料からなる、窒素で不活性ガス充填したブリスターパック
（５）シリカゲルおよび炭素乾燥剤の組み合わせパックを有する５０個入りの７５ｍＬのボトル
次に、記載されている各パッケージ構成についての一般的なパッケージ化の説明および結果を説明する。

１２．５ｍｇの式Ｉの化合物を含有する錠剤製剤を調製し、上記のような、４種類の単位剤形ブリスターパック構成それぞれの中にパッケージした。次に、ブリスターパックされた錠剤を、相対湿度６０％で２５℃、相対湿度６５％で３０℃、および相対湿度７５％で４０℃の条件に制御されたチャンバーに入れた。サンプルを制御環境に最初に配置した後、幾つかの時点において、これらの制御チャンバーからサンプリングした。サンプルの化学分析を行い、力価、全体の関連物質（ＴＲＳ）、ＯＸＴＰ１、ＯＸＴＰ２、ジケトン、ＨＹＴＰおよび溶出が遅い不純物（ＬＥＩ）における変化を評価した。乾燥剤を有するＨＤＰＥボトル中にパッケージ化された同じロットの錠剤のデータとともに、さまざまなブリスターパックされた材料のデータを以下に示す。

表１は、窒素で不活性ガス充填した冷間成形アルミ箔ブリスターパックに貯蔵された錠剤の力価が、酸素濃度の低い環境を維持することができない、あるいは、通常の雰囲気条件下でパッケージ化された他のパッケージに貯蔵された錠剤の力価よりも高かったことを示す。このことは、貯蔵条件（２５℃（６０％ＲＨ）および３０℃（６５％ＲＨ））の各々について観察された。この傾向は、１０ヵ月および１２ヵ月において観察された。

溶出が遅い不純物は、性質を同定できなかったピークの組み合わせである。好都合かつ予想外に、本発明（特に冷間成形の窒素で不活性ガス充填したアルミ箔ブリスターパックの使用）によって、溶出が遅いこれらの混合不純物（ＬＥＩ）または分解生成物の濃度の有意な減少がもたらされた。窒素で不活性ガス充填した冷間成形アルミニウム箔ブリスターで貯蔵された錠剤のＬＥＩは、酸素濃度の低い環境を維持できない、あるいは、通常の雰囲気条件下でパッケージ化された他のパッケージで貯蔵された錠剤のＬＥＩよりも実質的に低かった。このことは、貯蔵条件（２５℃（６０％ＲＨ）、３０℃（６５％ＲＨ）および４０℃（７５％ＲＨ）（図示せず））の各々について観察された。この試験において、２．０ｍｉｌ ＰＣＴＦＥ、ＥＶＯＨ／ＰＣＴＦＥおよび冷間成形アルミニウムブリスターの３種類のブリスター材料を使用し、不活性ガス（窒素）によって空のブリスターを生成した。典型的な間隔で、これらの空のブリスターの酸素含有量を測定し、貯蔵の時間および条件がこのパラメータにおよぼす影響を測定した。代表的な結果を以下に示す。

２枚の透明なブリスター膜（２．０ｍｉｌ ＰＣＴＦＥおよびＥＶＯＨ／ＰＣＴＦＥ）が低い酸素濃度の環境を維持できなかったため、これらのブリスター（２．０ｍｉｌ ＰＣＴＦＥおよびＥＶＯＨ／ＰＣＴＦＥ）では、この試験の後の時点では定量しなかった。この試験では、２５ｐｓｉ、３０℃および６５％ＲＨにおける冷間成形の窒素で不活性ガス充填したアルミ箔ブリスターパックにおいて、経時的に含まれる酸素の量が最少であったことを示した。

次の製剤の安定性に関する試験において、１２．５ｍｇの式Ｉの化合物を含む錠剤製剤を用い、窒素中に既知濃度の酸素を含有させたガスによって不活性ガス充填した箔パウチにパッケージし、製剤中での不純物の生成に対する酸素濃度の影響が更に明らかにした。本願明細書においてＭｕｌｔｉ−Ｖａｃ試験と称されるこの試験の結果を、以下の表２に示す。

表２に示すように、酸素濃度の低い環境（例えば冷間成形の窒素で不活性ガス充填したアルミ箔ブリスターパックで形成されるような環境）において貯蔵された錠剤の力価は、通常の雰囲気条件下または酸素濃度の高い環境でパッケージされた錠剤の力価よりも一貫して高かった（上記の表に示す）。このことは、（試験される）安定条件（２５℃（６０％ＲＨ）、３０℃（６５％ＲＨ）および４０℃（７５％ＲＨ））の各々について観察された。

低い酸素含有量の箔パウチ（ブリスターパック）において貯蔵された錠剤のＬＥＩの結果は、通常の大気条件を含むか、あるいは、酸素濃度の高い環境のパッケージで貯蔵された錠剤のＬＥＩ結果よりも一貫して低かった。このことは、安定条件（２５℃（６０％ＲＨ）、３０℃（６５％ＲＨ）および４０℃（７５％ＲＨ））の各々について観察された。

窒素で不活性ガス充填したブリスターまたは標準雰囲気ブリスターにおける、得られた錠剤安定性に対する含水量の影響を調べるために、製剤２（以下）の錠剤を、さまざまな相対湿度において貯蔵してから、窒素で不活性ガス充填をするか、あるいは、しない冷間成形ブリスターにパッケージした。その結果を表３に示す。

表３に示すように、パッケージ化する前に低湿度に曝してから、冷間成形アルミニウムブリスターに入れた場合、窒素で不活性ガス充填した錠剤の力価は、高湿度に曝してから通常の雰囲気条件下でパッケージ化した錠剤の力価よりも一貫して高かった。このことは、安定条件（２５℃（６０％ＲＨ）、３０℃（６５％ＲＨ）および４０℃（７５％ＲＨ））の各々について観察された。

表３に更に示すように、パッケージ化する前に低い湿気に曝してから、冷間成形アルミニウムブリスターに入れた場合、窒素で不活性ガス充填した錠剤のＬＥＩは、高湿度に曝してから通常の雰囲気条件下でパッケージ化した錠剤のＬＥＩよりも一貫して低かった。このことは、安定条件（２５℃（６０％ＲＨ）、３０℃（６５％ＲＨ）および４０℃（７５％ＲＨ））の各々について観察された。

ジケトンピーク
ジケトン関連物質のピークの分析値に関して、本発明はさらに、他の製剤形態よりも顕著で予想外で有利な改善を示した。各試験（表１〜３）では、この不純物の生成が酸素濃度に関係することを示した。酸素濃度の低い環境を保持するパッケージ（冷間成形の窒素で不活性充填したアルミ箔ブリスターパックなど）は、この不純物の生成を最小限にする傾向を示した。

ＨＹＴＰピーク
ＨＹＴＰピークの量に関して、本発明は、他の製剤形態／パッケージ化より顕著で予想外で有利な改善を示した。各試験（表１〜３）では、この不純物の生成が酸素濃度に関係することを示した。低い酸素含有量を保持するパッケージ（冷間成形の窒素で不活性ガス充填したアルミ箔ブリスターパックなど）は、この不純物の生成を最小限にする傾向を示した。加えて、この不純物は加水分解生成物（ＯＸＴＰ）に由来するため、より低い相対湿度への暴露および／または乾燥剤を含むパッケージもまた、この不純物の生成を減少させることに有用であった。

このように、本出願人は、不純物の分布を有利に制御する方法をも提供する。窒素で不活性ガス充填したブリスターパックを使用すると、上記のように不純物の量が減少する。特にＬＥＩの量を最小限にすることによって、不純物の分布をシフトさせる効果があることが重要である。本出願人は、本発明の操作によって、水分活性を約０．２〜約０．４に制御することを達成した。また、本出願人は、ブリスターパックのヘッドスペース中の酸素含有量を約２％未満〜４％に減少させることを達成した。

本発明の使用方法
本発明の使用方法は、窒素で不活性ガス充填したアルミニウムブリスターパックにパッケージされた式Ｉの化合物からなる錠剤、カプレットまたはカプセル剤を含む薬学的製剤を調製および投与することを含む。ブリスターパックは個々の投与単位ごとに調製してもよく、又は適切な若しくは認可された形態で調剤またはパッケージングし、販売を行えるよう、適切なミシン目を介して連結したまたは複数のブリスターパックのパレットとしてもよい。本発明の方法には、不活性ガス充填されたブリスターパック（好ましくはアルミニウム箔ブリスターパック）にパッケージされた、緩効性のカプセル剤または速崩壊型の錠剤などの錠剤、カプレットまたはカプセル剤に有効成分を含有させて製剤化することが含まれる。本願明細書において定義される改善された製剤は、錠剤、カプレットまたはカプセル剤を、窒素で不活性ガス充填したブリスターパック（好ましくはアルミ箔ブリスターパック）にパッケージ化することを含む。一般的に、錠剤、カプレットまたはカプセル剤は、約１〜６０ｍｇの式Ｉの化合物を含むことができる。好ましくは、錠剤、カプレットまたはカプセル剤は、約５〜６０ｍｇの式Ｉの化合物の塩基当量を含むことができる。最も好ましくは、錠剤、カプレットまたはカプセル剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇまたは６０ｍｇの式Ｉの化合物の塩基当量を含む。

本発明の実施に有用な、錠剤、カプレットまたはカプセル剤の製造方法を以下に記すが、それらは例証のみを目的とし、いかなる形であれ本発明の範囲を制限することを意図しない。こうして作製される錠剤、カプレットまたはカプセル剤は、本願明細書の実施例または他の場所において調製法が記載される窒素で不活性ガス充填したアルミ箔ブリスターパックにパッケージされたものと理解される。「有効成分」とは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、活性代謝物、鏡像体、ラセミ化合物またはプロドラッグを指し、それを必要とする患者に投与される他の心臓保護剤を伴なってもよく（任意にアスピリンと共投与してもよく、あるいは、ステントやＰＣＩ処置の際の補助剤としてそれらを使用してもよく）、あるいは伴わなくともよい。

以下の錠剤、カプレットまたはカプセル製剤の実施例および比較例は、本発明を更に例証することを意図しており、本発明の範囲を制限することを意図しない。

製剤１
ＣＳ−７４７ ＨＣｌ（１２．５ｍｇ塩基に等価の１３．７２ｍｇ）、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合してからローラー圧縮することによって顆粒を生成する。得られた顆粒に、付加的なクロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、材料を混合および圧縮することにより、重量２５０ｍｇの錠剤を生成する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩベージュ膜塗工剤を水に加えてから、サイドベント型コーティングパン内のこれらの錠剤上に噴霧する。錠剤を、次にアルミ箔ブリスターパックにパッケージし、窒素などのガスによって不活性ガス充填または充填し、次に当業者にとって公知の手順を使用して封止する。

製剤２
ＣＳ−７４７ ＨＣｌ（１０．００ｍｇ塩基に等価の１０．９８ｍｇ）、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合してからローラー圧縮することによって顆粒を生成する。得られた顆粒に、付加的なクロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、材料を混合および圧縮することにより、重量２５０ｍｇの錠剤を生成する。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩベージュ膜塗工剤を水に加えてから、サイドベント型コーティングパン内のこれらの錠剤上に噴霧する。

式Ｉの固体組成物は、錠剤、カプセル剤またはカプレットごとに下記の成分を使用して調製できる。

製剤３
ＣＳ−７４７ ＨＣｌ（５．０ｍｇ塩基に等価の５．４９ｍｇ）、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合してからローラー圧縮することにより、顆粒を生成する。得られた顆粒に、付加的なクロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、材料を混合および圧縮することにより、重量１２５〜２５０ｍｇの錠剤を生成する。Ｏｐａｄｒｙ ＩＩベージュ膜塗工剤を水に加えてから、サイドベント型コーティングパン内のこれらの錠剤上へ噴霧する。

得られた錠剤、カプレットまたはカプセル剤を、次に、本願明細書に開示される手順、および／または当業者にとって公知の手順、または当業者によって最小限の実験で達成される手順を使用して、窒素で不活性ガス充填したブリスターパックにパッケージする。錠剤、カプレットまたはカプセル剤を、次に貯蔵用および／または輸送用の箱に入れる。

製剤４
ＣＳ−７４７ ＨＣｌ（７．５ｍｇ塩基に等価の８．２４ｍｇ）、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合してからローラー圧縮することによって顆粒を生成する。得られた顆粒に、付加的なクロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、材料を混合および圧縮することにより、重量１２５〜２５０ｍｇの錠剤を生成する。Ｏｐａｄｒｙ ＩＩベージュ膜塗工剤を水に加えてから、サイドベント型コーティングパン内のこれらの錠剤上へ噴霧する。得られた錠剤、カプレットまたはカプセル剤を、次に、本願明細書に開示される手順、および／または当業者にとって公知の手順、または当業者によって最小限の実験で達成される手順を使用して、窒素で不活性ガス充填したブリスターパックにパッケージする。錠剤、カプレットまたはカプセル剤を、次に貯蔵用および／または輸送用の箱に入れる。

製剤５
ＣＳ−７４７ ＨＣｌ（１５．００ｍｇ塩基に等価の１６．４７ｍｇ）、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合してからローラー圧縮することによって顆粒を生成する。得られた顆粒に、付加的なクロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、材料を混合および圧縮することにより、重量１２５〜２５０ｍｇの錠剤を生成する。Ｏｐａｄｒｙ ＩＩベージュ膜塗工剤を水に加えてから、サイドベント型コーティングパン内のこれらの錠剤上に噴霧する。得られた錠剤、カプレットまたはカプセル剤を、次に、本願明細書に開示される手順、および／または当業者にとって公知の手順、または当業者によって最小限の実験で達成される手順を使用して、窒素で不活性ガス充填したブリスターパックにパッケージする。錠剤、カプレットまたはカプセル剤を、次に貯蔵用および／または輸送用の箱に入れる。

製剤６
ＣＳ−７４７ ＨＣｌ（３０ｍｇ塩基に等価の３２．９４ｍｇ）、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合さしてからローラー圧縮することによって顆粒を生成する。得られた顆粒に、付加的なクロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、材料を混合および圧縮することにより、重量１２５〜２５０ｍｇの錠剤を生成する。Ｏｐａｄｒｙ ＩＩベージュ膜塗工剤を水に加えてから、サイドベント型コーティングパン内のこれらの錠剤上に噴霧する。得られた錠剤、カプレットまたはカプセル剤を、次に、本願明細書に開示される手順、および／または当業者にとって公知の手順、または当業者によって最小限の実験で達成される手順を使用して、窒素で不活性ガス充填したブリスターパックにパッケージする。錠剤、カプレットまたはカプセル剤を、次に貯蔵用および／または輸送用の箱に入れる。

当業者は、所与の剤形のための上記に概説した手順に従って、必要に応じて適切な調整をして、式Ｉの化合物の他の剤形（例えば６０ｍｇの剤形）を調製できることを認識する。

Claims (18)

1. 空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージされている、治療上有効量の式Ｉの化合物を含む製剤。
   

   
2. 式１の化合物の前記治療上有効量が約５〜約６０ｍｇの塩基当量である、請求項１に記載の製剤。
3. 式１の化合物の前記治療上有効量が約５ｍｇの塩基当量である、請求項１に記載の製剤。
4. 式１の化合物の前記治療上有効量が約１０ｍｇの塩基当量である、請求項１に記載の製剤。
5. 式１の化合物の前記治療上有効量が約１５ｍｇの塩基当量である、請求項１に記載の製剤。
6. 式１の化合物の前記治療上有効量が約６０ｍｇの塩基当量である、請求項１に記載の製剤。
7. 前記ブリスターパックがアルミ箔ブリスターパックである、請求項１に記載の製剤。
8. 式Ｉの化合物を含み、式Ｉの化合物を含有する個々の錠剤、カプレットまたはカプセル剤が、空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージされている医薬製剤。
9. 式Ｉの化合物を含有する製剤の使用であって、血栓症、急性冠症候群、ＡＣＳ−ＭＭ、脳卒中、脳動脈瘤およびハイリスク血管疾患の治療および／または予防のために、空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージされた、治療上有効量の式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレット、カプセル剤または他の固形剤を投与することを含む使用。
10. 式Ｉの化合物の安定性および有効期限を改善する方法であって、不活性ガス充填されたアルミニウム箔ブリスターパックに、式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレットまたはカプセル剤をパッケージすることを含む方法。
11. 前記ガスが、窒素、アルゴン、ネオン、二酸化炭素および一酸化炭素からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
12. 前記ガスが窒素である、請求項１０に記載の方法。
13. 式Ｉの化合物を含有する製剤の不純物を最小限にする方法であって、式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレットまたはカプセル剤を窒素で不活性ガス充填したアルミ箔ブリスターパックにパッケージすることを含む方法。
14. 式Ｉの化合物を製造する方法であって、
    ａ．式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレットまたはカプセル剤を調製する工程と、
    ｂ．不活性ガス充填されたブリスターパック中に、式Ｉの化合物を含有する該錠剤、カプレット、カプセル剤または他の固形剤をパッケージする工程とを含む方法。
15. 前記ブリスターパックのヘッドスペースの酸素含有量が、約２％未満〜４．０％に減少し、式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレットまたはカプセル剤の水分活性が約０．２未満〜０．４に調整される、請求項１４に記載の方法。
16. 空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージされている式Ｉの化合物を含む製品。
17. 心臓血管疾患を治療する方法であって、空気および水分に不浸透性であり、不活性ガス充填されたブリスターパックにパッケージ化された治療上有効量の式Ｉの化合物を含有する錠剤、カプレット、カプセル剤または他の固形剤を含む、式Ｉの化合物を含んでなる製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
18. 心臓血管疾患の治療用の、不活性ガスの陽圧を含む不浸透性の材料中にパッケージされた、式Ｉの化合物を含む薬剤を製造する方法。