BRPI0611350B1 - Formulação, seus usos e seu processo de fabricação,e artigo de fabricação - Google Patents

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BRPI0611350B1
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inert
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David Brian Dzíennik
Tamara Beth Edelman
Robert Louis Ternik
Peter Lloyd Oren
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Eli Lilly And Company
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Abstract

formulação, processo para a fabricação de um composto, artigo de fabricação, e, método para fabricar um medicamento. uma formulação de um composto de fórmula (1) processo de fabricação e métodos de usá-lo, são apresentados.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A invenção diz respeito a uma nova Formulação de Prasugrel.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] As tienopiridinas, tais como a Ticlopidina e o Clopidogrel (vendidos como Plavix®, marca comercial registrada da Sanofi-Aventis S.A.), têm sido usadas para o tratamento da trombose e de doenças relacionadas. O Clopidogrel, em particular, tem apresentado uso muito difundido em comparação com a ticlopidina mais antiga.
[003] O Prasugrel é uma tienopiridina da próxima geração presentemente sendo submetido a desenvolvimento clínico para o tratamento da trombose e/ou de doenças relacionadas, inclusive como um adjunto para os procedimentos percutâneos da intervenção coronariana.
[004] A Patente U.S. 5.288.726 apresenta e reivindica derivados de tetraidrotienopiridina incluindo 2-acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2- fluoro -benzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina.
[005] A Patente U.S. 6.693.115 B2 apresenta e reivindica os sais de ácido clorídrico e de ácido maleico de 2-acetóxi-5-(oc- ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina. As formas de sais de HCI e de maleato fornecem melhoramentos inesperados e não óbvios em sua eficácia e nos perfis de estabilidade, em comparação com outros sais e também em comparação com a molécula de base livre. O sal de HCI de 2-acetóxi-5-(oc- ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina também é conhecido como Prasugrel. A exposição prolongada do sal de HCI (prasugrel) ao ar e à umidade, resulta em alguma degradação.
[006] Portanto, existe uma necessidade de outros melhoramentos na estabilidade, na vida de prateleira e, portanto, na eficácia de longo prazo das doses individuais do prasugrel.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção fornece uma Formulação que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I
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acondicionada em uma embalagem de bolhas inerte a gás impermeável ao ar e à umidade.
[008] A presente invenção ainda fornece uma Formulação do composto I compreendendo um comprimido, microcápsula, cápsula ou outra Formulação sólida do composto de Fórmula I acondicionado em uma embalagem de bolhas inerte a gás impermeável ao ar e à umidade.
[009] A presente invenção fornece uma Formulação melhorada do composto de Fórmula I, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido, microcápsula, cápsula ou outra Formulação sólida do composto de Fórmula I, acondicionado em uma embalagem de bolhas inerte a gás impermeável ao ar e à umidade.
[0010] A presente invenção diz respeito a um método para melhorar a estabilidade e a vida em prateleira do composto de Fórmula I, que compreende acondicionar comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) ou outra Formulação sólida do composto de Fórmula I, em embalagem de bolhas com folha de alumínio tornada inerte a gás.
[0011] A presente invenção diz respeito ao uso de uma Formulação do composto de Fórmula I, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido, microcápsula, cápsula ou outra Formulação sólida do composto de Fórmula I, que tenha sido acondicionada em embalagem de bolha inerte a gás impermeável ao ar e à umidade, para o tratamento e/ou a prevenção da trombose, da síndrome coronariana aguda, ACS-MM, acidente vascular cerebral, aneurismas cerebrovascular, e doenças vasculares de altos riscos.
[0012] A presente invenção diz respeito ao uso de uma Formulação farmacêutica de um composto de Fórmula I, que tenha sido acondicionada em uma embalagem de bolhas com folha de alumínio inerte por nitrogênio, em combinação com outros agentes cardioprotetores, para o tratamento de Doenças Cardiovasculares.
[0013] A presente invenção diz respeito a um método para melhorar a estabilidade e a vida de prateleira de uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I, em que o(s) comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) individuais do composto de Fórmula I seja(m) acondicionado(s) em embalagens de bolhas em folha de alumínio inerte em nitrogênio.
[0014] A presente invenção fornece uma Formulação de um composto para a Fórmula I, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I, de cerca de 5 mg a cerca de 60 mg do equivalente base, acondicionados em bolha em folha de alumínio inerte a gás.
[0015] A presente invenção fornece um processo para a fabricação de um composto de Fórmula I, compreendendo as etapas de: a. preparar comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I, e b. acondicionar referidos comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I, em embalagens de bolhas em folha de alumínio inertes em gás.
[0016] A presente invenção fornece um artigo de fabricação que compreende um composto de Fórmula I acondicionado em uma embalagem de bolhas inertes em gás impermeável ao ar e à umidade.
[0017] A presente invenção diz respeito a um método de tratar de Doenças Cardiovasculares, compreendendo administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma Formulação do composto de Fórmula I compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido, microcápsula, cápsula ou outra Formulação sólida do composto de Fórmula I, que tenham sido acondicionados em uma embalagem de bolhas inerte em gás impermeável ao ar e à umidade.
[0018] A presente invenção diz respeito a um Método para fabricar um medicamento, compreendendo acondicionar um composto de Fórmula I em uma embalagem de bolhas impermeável ao ar e à umidade contendo uma predominância de um gás inerte para utilização independente ou em combinação com outros agentes cardioprotetores para o tratamento, prevenção e/ou melhora de Doenças Cardiovasculares.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0019] Como aqui usado, o termo "Prasugrel" significa o composto de Fórmula I, como apresentado. Embora o composto seja também chamado CS-747HCI, e HCI de Prasugrel neste relatório e em outras partes, estes termos significam uma e a mesma coisa, o composto de Fórmula I como apresentado.
[0020] A expressão "Doenças Cardiovasculares"refere-se a doenças tratáveis, evitáveis, ou capazes de ser melhoradas pelo tratamento com um composto de Fórmula I e/ou pelo desempenho de procedimentos de intervenção cardíaca, incluindo as intervenções coronarianas IPCI e as não coronarianas. Exemplos de doenças cardiovasculares incluídas pela invenção incluem a oclusão coronariana, a restenose, o acidente vascular cerebral, a síndrome coronariana aguda (ACS), a ACS com orientação médica (ACS-MM), as doenças vasculares de alto risco (HR VD), o aneurisma cerebrovascular (CVA), a insuficiência cardíaca congestiva, alternação cardíaca, aneurisma ventricular, aneurisma neural, infarto miocárdico, parada cardíaca, disritmia cardíaca incluindo a fibrilação atrial, edema cardíaco, dispnéia cardíaca, insuficiência cardíaca, taquicardia, hemoptise cardíaca, incompetência cardíaca, sopro cardíaco, síncope cardíaca, tamponamento cardíaco, doença cerebrovascular e/ou doença de artérias periféricas.
[0021] "Administrar", como aqui usado, refere-se a uma administração oral do composto de Fórmula I, incluindo as formas bucal, sublingual e outras formas de administração oral, que possibilitem que o composto de Fórmula I realize sua função pretendida de tratar e/ou prevenir a ocorrência ou recorrência das Doenças Cardiovasculares independentemente ou como parte de uma terapia (tratamento) de combinação com um procedimento de intervenção tal como um procedimento de PCI ou como parte de um tratamento de combinação com outros agentes cardioprotetores. Tal administração, em virtude do tratamento de combinação, inclui a execução de um procedimento de PCI, por exemplo, a implantação de stent, ou a execução da angioplastia com balão.
[0022] O termo "tratamento", como aqui usado, refere-se à melhora, à inibição, à prevenção da ocorrência ou recorrência, síndromes coronarianas agudas (ACS) incluindo a ACS controlada do ponto de vista médico, o infarto miocárdico, o aneurisma cerebrovascular, e as doenças vasculares de alto risco, mediante o uso de um composto de Fórmula I, isoladamente ou em combinação com outros agentes cardioprotetores ou como um adjunto a um procedimento de intervenção, tal como PCI ou outro procedimento de intervenção.
[0023] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui usada, refere-se à quantidade de um composto de Fórmula I necessária ou suficiente em unidades isoladas ou múltiplas para tratar da Doença Cardiovascular particular em um regime de tratamento compreendido de um composto de Fórmula I, como prescrito por um médico de tratamento qualificado ou como aprovado pelas autoridades reguladoras aplicáveis.
[0024] A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar, dependendo de fatores conhecidos da pessoa habilitada na técnica (um médico qualificado), incluindo, por exemplo, a combinação opcional do composto I com aspirina ou outro agente cardioprotetor, ou um procedimento de intervenção tal como PCI, o uso de stents cobertos com o medicamento, o modo e o regime de administração, a estatura do paciente, a predisposição genética ou comportamental a Doenças Cardiovasculares ou a gravidade e sua recorrência. Uma pessoa habilitada na técnica deve ser capaz de considerar estes fatores e fatores relacionados para fazer a determinação apropriada com respeito à quantidade terapeuticamente eficaz para um paciente particular.
[0025] A expressão "outros agentes cardioprotetores", como aqui usada, refere-se a agentes terapêuticos que tenham sido provados e aprovados para proporcionar efeitos benéficos (tratamento e/ou prevenção de ocorrência ou recorrência) a um paciente afligido com, ou suscetível a, Doenças Cardiovasculares. Exemplos de agentes cardioprotetores incluem, porém sem limitar, a aspirina, os inibidores eficazes de GPIIb/llla, estatinas eficazes tais como os inibidores da HMG-CoA redutase, as super-estatinas, os inibidores da acil CoA- colesterol O-aciltransferase (ACAT), anticoagulantes eficazes, tienopiridinas eficazes, e outros agentes modificadores lipídicos eficazes.
[0026] A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável"refere-se a qualquer substância ou meio co-Fórmulados com o composto de Fórmula I e que possibilitem que o composto realize a sua função pretendida. Exemplos de tais carreadores incluem soluções, solventes, meios de dispersão, agentes de retardamento, emulsões, micropartículas e outros, para terapias de combinação.
[0027] As expressões "terapia de combinação", "tratamento de combinação", "em combinação com", "combinação de um composto de Fórmula I com stent"e "em combinação com um procedimento de PCI", se e quando aqui usadas, são sinônimos e indicam que um paciente que seja um candidato a um procedimento de PCI ou outro procedimento de intervenção, está recebendo dose(s) terapeuticamente eficaz(es) de um composto de Fórmula I ou um seu sal, pró-medicamento, metabólito ativo, racemato ou enantiômero farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com aspirina, em um período de tempo razoável antes e/ou após o PCI ou outro procedimento de intervenção. Um período de tempo razoável para administrar o composto de Fórmula I, opcionalmente com aspirina, antes do PCI ou de outro procedimento de intervenção, pode ser até cerca de sessenta dias antes, e pode não incluir nenhuma administração anterior. A finalidade da administração anterior é obter um efeito benéfico contínuo mais um começo rápido de um efeito sobre a função plaquetária antes do procedimento de intervenção, e através e acima da característica de rápido desenvolvimento de um composto de Fórmula I, sem tratamento anterior (dose de carga), desse modo maximizando o benefício potencial ao paciente. A dosagem de um composto de Fórmula I antes de um procedimento de intervenção tal como a angioplastia com stent ou balão, pode não ser prática ou necessária em situações de emergência. Para os fins desta invenção, um período razoável após o PCI ou outro procedimento de intervenção, para o tratamento conjuntivo com um composto de Fórmula I, pode ser um período de cerca de 5 dias a cerca de 700 dias e, preferivelmente, de cerca de 30 dias a cerca de365 dias. Finalmente, o período de terapia preciso de acordo com esta invenção, é uma determinação a ser feita pelo médico de tratamento ou atendente e ajustada ao paciente particular.
[0028] A expressão "impermeável ao ar e à umidade", como aqui usada, significa materiais de espessura apropriada conhecidos de uma pessoa habilitada na técnica ou determinável por experimentação mínima, que, quando selados dentro das especificações, são plausíveis de substancial e significativamente impedir a entrada e a saída de ar e de umidade. Uma pessoa habilitada na técnica está ciente de que a impermeabilidade absoluta pode ser difícil de se obter e que os inventores acreditam que a expressão material ou embalagem de bolhas "impermeável ao ar e à umidade"seja usada comparativamente com base no conhecimento de uma pessoa habilitada na técnica, de que alguns materiais são menos impermeáveis ao ar e à umidade do que outros, e que a impermeabilidade absoluta é difícil de se obter. Um material que seja tanto impermeável ao ar quanto à umidade é preferido. Exemplos de materiais impermeáveis ao ar e à umidade incluem o alumínio, PCTFE (Aclar®) e Aclar®-EVOH. As embalagens em bolhas em folha de alumínio são as mais preferidas.
[0029] A expressão "inerte a gás" como aqui usada significa que um gás que seja inerte ao comprimido, cápsula, microcápsula ou outra Formulação sólida, circunda a cavidade ou espaço disponível outro que não aquele ocupado pelo comprimido, pela microcápsula ou pela cápsula em uma embalagem de bolhas. O gás pode ser um gás inerte ou outro gás que não afete negativamente (não reaja com) o comprimido, a microcápsula ou a cápsula. Exemplos de gases úteis como gases inertes incluem o CO2, argõnio, nitrogênio, neônio, criptônio e CO (em quantidades farmaceuticamente aceitáveis não letais). Mais preferidos como um gases úteis para a prática da invenção são 0 nitrogênio ou 0 argõnio. O mais preferido é 0 nitrogênio.
[0030] As expressões "predominantemente" e "predominância de um gás inerte", como aqui usadas, são sinônimos e significam que 0 volume do espaço que circunda 0 comprimido, a microcápsula ou a cápsula na cavidade da embalagem de bolhas é essencialmente ou quase, ou tanto quanto praticamente possível, completamente enchido com nitrogênio ou outro gás inerte. O efeito da referida "predominância e um gás inerte" é que o teor de oxigênio é reduzido mais ou menos 2% a 4%.
[0031] A expressão "equivalente base", como aqui usada, carrega seu significado comum, isto é, a quantidade do composto de Fórmula I (o sal de HCI) que é equivalente à forma de base. Uma pessoa habilitada na técnica é capaz de fazer a conversão, e as quantidades equivalentes da amostra são mostradas nos exemplos.
[0032] A expressão "outra Formulação sólida", como aqui usada, inclui a apresentação sólida de rápida desintegração, rápida dissolução, rápida liberação ou outra apresentação sólida aprovada ou aprovável de um medicamento conhecido de uma pessoa de habilidade na técnica.
[0033] O termo "Formulação", como aqui usado, inclui seu significado comum e também inclui o composto de Fórmula I farmaceuticamente preparado e a embalagem do referido composto de Fórmula I, de acordo com a presente invenção. Assim, um composto de Fórmula I Formulado ou como o comprimido, a microcápsula, a cápsula, a forma de liberação lenta ou de desintegração (dissolução) rápida ou outra forma sólida embalada em uma embalagem de bolhas em folha de alumínio inerte com gás, é uma Formulação para a finalidade da presente invenção. Da mesma forma, um composto de Fórmula I Formulado ou como o comprimido, a microcápsula, a cápsula, a forma de liberação lenta ou de desintegração (dissolução) rápida ou outra forma sólida acondicionada em uma embalagem de bolhas em folha de alumínio inerte a gás é um artigo de fabricação para os fins da presente invenção.
FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS DA INVENÇÃO
[0034] Uma forma de realização da presente invenção é o fornecimento de uma Formulação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, em que os comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do referido composto são acondicionadas em um material impermeável ao ar e à umidade contendo um gás inerte com a finalidade de melhorar a estabilidade e/ou de prolongar a vida de prateleira.
[0035] Em uma forma de realização preferida, a presente invenção fornece uma Formulação do composto de Fórmula I, em que os comprimidos, microcápsulas ou cápsulas contendo o composto da Fórmula I são acondicionadas em embalagem de bolhas em folha de alumínio em uma atmosfera compreendida predominantemente de um gás inerte.
[0036] Em outra forma de realização preferida, os comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I são acondicionadas em uma embalagem de bolhas contendo um gás selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, hélio, neônio, argônio, dióxido de carbono e monóxido de carbono.
[0037] Em uma forma de realização mais preferida, os comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I são acondicionadas em embalagens de bolhas tornadas inertes com um gás selecionado do grupo consistindo de nitrogênio, hélio e argônio. Em uma forma de realização mais preferida, os comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I são acondicionadas em embalagem de bolhas tornadas inertes com nitrogênio. Assim, uma Formulação mais preferida compreende comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I acondicionadas em embalagem de bolhas em folha de alumínio tornadas inertes com nitrogênio.
[0038] Em outra forma de realização preferida, o composto de Fórmula I acondicionado em uma embalagem de bolhas em alumínio tornado inerte em nitrogênio, impermeável ao ar e à umidade, é adaptada para uso no tratamento da ACS, ACS com orientação médica (ACS-MM), Acidente Vascular Cerebral, e HRVD isoladamente ou em combinação com outros agentes cardioprotetores ou como um adjunto a um procedimento de intervenção tal como PCI ou outro procedimento de intervenção.
[0039] O composto de Fórmula I, análogos, sais, solvatos e seus enantiõmeros, podem ser preparados por uma variedade de métodos, incluindo os métodos descritos nas porções ou todos das descrições das Patentes U.S. 5.288.726 e 6.693.115 B2, cujos inteiros teores são aqui incorporados como referência. Em particular, a Patente U.S. 6.693.115 B2 apresenta e reivindica o sal de ácido clorídrico de 2- acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7- tetraidrotieno[3,2-c]piridina), o composto da Fórmula I, também conhecido como Prasugrel.
[0040] Uma forma de dosagem oral sólida pode ser preparada com o uso de uma variedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, bem conhecidos daquele habilitado na técnica. Normalmente, um ou mais excipientes devem ser selecionados de cada uma das seguintes categorias: (a) Diluentes (sem limitação) tais como o manitol, monoidrato de lactose, o amido pré-gelatinizado ou a celulose microcristalina. (b) Desintegrantes, sem limitação, tais como a croscarmelose sódica, a hidroxipropil celulose infra-substituída ou o glicolato amido de sódio. (c) Aglutinantes, incluindo, porém sem limitar, a hidroxipropil metilcelulose e a hidroxipropil celulose. Para aplicações de comprimidos, um lubrificante deve também ser recomendado, tal como, sem limitar, o estearato de magnésio, o ácido esteárico e o beenato de glicerila.
[0041] Se um comprimido for produzido, é freqüentemente desejável revestir com película o comprimido resultante para fornecer uma aparência farmaceuticamente aceitável e para tornar referido comprimido mais fácil de engolir. Os fornecedores comerciais, tais como, por exemplo, a Colorcon Inc. (USA), produzem uma variedade de sistemas de revestimento com película contendo polímeros, plasticizantes e pigmentos que podem ser misturados com água e pulverizados sobre os comprimidos em uma autoclave de revestimento de respiro lateral. Um sistema particularmente preferido é comercializado como Opadry II® e este sistema de revestimento de película (contendo o aditivo monoidrato de lactose) é especialmente útil em comprimidos comprimidos em baixo relevo, de revestimento de película. De modo a melhorar as propriedades de fluxo, pode ser desejável passar estas misturas através de um compactador de cilindro ou outro equipamento para produzir um material mais escoável.
[0042] Por causa das propriedades de estabilidade do prasugrel (suscetibilidade à hidrólise e oxidação), certos excipientes - mais notavelmente a povidona e a crospovidona (usualmente contendo peróxidos de traço), e os processos de fabricação (por exemplo a granulação úmida) não devem ser recomendados. A embalagem de bolhas em folha de alumínio inerte a gás é uma solução vantajosa e atrativa para o problema. Para ainda intensificar a estabilidade do produto uma vez fabricado, a embalagem de bolhas de dose unitária, em particular a embalagem de bolhas em folha de alumínio inerte a gás, é uma solução vantajosa para o problema.
[0043] A embalagem de bolhas de dose unitária é uma apresentação conveniente para pacientes e para os provedores de tratamento de saúde, e estas cavidades e embalagens podem ser preparadas de vários materiais formadores de películas. Mais comumente, as bolhas são preparadas de películas de PVC, PCTFE, e outros aditivos destinados a permitir que a cavidade seja formada pelo aquecimento e pelo ferramental destinado a criar uma cavidade para reter a forma de dosagem oral sólida acabada (cápsula, cápsula de gelatina ou comprimido). Após a forma de dosagem ter sido colocada nas cavidades formadas, um compósito de forro em lâmina é aplicado em cima das cavidades e o forro é selado na película da bolha pela aplicação de quantidade apropriada de calor. Uma pessoa habilitada na técnica é capaz de efetuar o procedimento acima, inclusive determinar a quantidade apropriada de calor com a mínima experimentação.
[0044] Outro tipo de embalagem de bolhas de dose unitária consiste em bolhas em alumínio de forma fria. Nestes casos, um calibre mais pesado de folha com aditivos apropriados é formado sem a aplicação de calor dentro de uma cavidade para manter a forma de dosagem oral sólida. Após a forma de dosagem ter sido colocada dentro das cavidades formadas, um compósito de forro de folha é aplicado ao topo das cavidades e o forro é selado às cavidades pela aplicação de calor apropriado. Uma vantagem significativa deste tipo de bolhas é que a folha de alumínio é virtualmente impermeável à umidade e ao oxigénio e, assim, pode ser particularmente adequada para acondicionar as formas de dosagem de Prasugrel (composto de Fórmula I), requerendo maior proteção contra a umidade e o ar. Uma embalagem de bolhas inerte a gás impermeável ao ar e à umidade, tendo cavidade de alumínio e cobertura em folha de alumínio, é a mais preferida.
[0045] A introdução de uma atmosfera inerte dentro da cavidade da bolha pode ser realizada por vários meios. Em um caso, um vácuo pode ser usado para evacuar o ar das cavidades formadas e os comprimidos então são colocados dentro das cavidades em uma câmara construída sobre uma máquina de produção de bolhas, de tal modo que a atmosfera possa ser controlada pela introdução de um gás inerte, dessa forma minimizando eficazmente o teor de oxigênio.
[0046] Alternativamente, uma estação de purga gasosa pode ser colocada sobre a máquina de produção de bolhas para introduzir gases inertes pressurizados nos comprimidos contendo cavidades logo antes da estação de selagem. Mediante o controle da pressão da estação de purga gasosa, a atmosfera contendo oxigênio pode ser forçada a sair da cavidade, eficazmente reduzindo o teor de oxigênio da cavidade que contém a forma de dosagem mediante o enchimento predominante da cavidade com gás inerte.
[0047] Alternativamente, a inércia gasosa pode ser realizada injetando-se uma quantidade controlada de um gás inerte liquefeito em uma cavidade da bolha logo antes da estação de selagem. Quando o gás se aquece e se expande, o oxigênio pode ser eficazmente reduzido por deslocamento.
DEMONSTRAÇÃO DA INVENÇÃO
[0048] A estabilidade dos comprimidos, cápsulas ou microcápsulas do composto de Fórmula I é afetada por fatores que incluem o envelhecimento (extensão da armazenagem) e as condições de armazenagem, tais como, por exemplo, a temperatura e a umidade relativa. As condições de armazenagem apropriadas garantem uma vida de prateleira prolongada durante a qual a potência dos comprimidos, microcápsulas ou cápsulas mais provavelmente fica dentro dos limites da especificação recomendada e/ou aprovada, dessa forma garantindo a integridade química e farmacodinâmica dos comprimidos, microcápsulas ou cápsulas administradas aos pacientes. Estudos têm mostrado que, a despeito dos melhoramentos associados com o sal de HCI de CS-747 vis-à-vis com a estabilidade, etc. (ver a Patente U.S. 6.693.115 B2) permanece ambiente para melhoramento. Especificamente, é agora conhecido que os comprimidos armazenados contendo o composto de Fórmula I se degradam tanto pelas vias hidrolíticas quanto pelas oxidantes. Acredita-se também que existem desvios intermediários entre estas vias de degradação em que os intermediários ou produtos de certas etapas em uma via podem interconverter-se ou ser cineticamente acelerados ou impedidos pela concentração do produto (ou intermediário), pelo ar ou pela umidade do ambiente ou das outras vias. Um esquema proposto das vias de degradação como presentemente postuladas é apresentado abaixo nos Esquemas 1 e 2.
Figure img0002
Figure img0003
[0049] Os inventores foram capazes de localizar individualmente os produtos de degradação hidrolítica OXTP1 e OXTP2, junto com os produtos de degradação oxidativa Dicetona e HYTP. Como mostrado no Esquema 2, dois produtos de degradação primária, o tautômero de OXTP e o imínio, são julgados reagirem um com o outro para dar uma mistura de isômeros diméricos. Estes isômeros diméricos então podem reagir ainda, resultando em uma mistura complexa de produtos que foram denominados "impurezas de eluição tardia" ou LEIs. O nível de qualquer LEI individual é insignificante; entretanto, quando medido coletivamente, a quantidade de degradação representada pelas LEIs é significativo. Os inventores descobriram uma Formulação melhorada de localizar as quantidades destes produtos de degradação através do tempo, em temperatura e condições de umidade controladas usando- se métodos de embalagem diferentes. A Formulação ideal deve resultar em minimizar a quantidade de todos os produtos de degradação através de um período de tempo mais longo. No entanto, por causa da interação das vias de gradação e da interconversão entre os produtos e as vias de degradação, melhor possibilidade a seguir é descobrir uma embalagem ou Formulação que produza a mínima alteração na potência. Em outras palavras, um objetivo preferido é descobrir uma Formulação que produza uma múltipla redução através do tempo na maioria dos produtos de degradação, dessa forma satisfazendo uma necessidade até agora não atendida. Igualmente preferida é uma Formulação do prasugrel compreendendo um método/processo de embalagem que aproveite a vantagem potencial de "controlar" a mistura dos produtos de degradação para produzir uma distribuição mais favorável. Por exemplo, pode ser desejável ter menos LEI’s e mais OXTP 1 e 2. Os OXTP 1 e 2 são entidades mais bem "conhecidas", (2) foram qualificados por estudos toxicológicos, (3) têm limites de especificação, e (4) podem ser quantificados no método de substâncias relacionadas. Os inventores alcançaram o primeiro objetivo de uma redução geral nos perfis de impurezas levando em conta a estabilidade melhorada e a vida de prateleira mais longa. A invenção também alcançou o objetivo adicional de "controlar" a mistura dos produtos de degradação para facilitar a redução nas quantidades das LEI’s que sejam menos bem definidas ou desconhecidas, amplamente descaracterizadas, e para as quais os limites especificados não tenham sido estabelecidos.
[0050] Os inventores compararam o efeito dos materiais e métodos de embalagem sobre a estabilidade do produto medicamentoso contendo o composto de Fórmula I. Os materiais e métodos comparados incluem (1) as embalagem de bolhas tornadas inertes por nitrogênio, compreendidas de 2,0 mil (50,8 microns) de PCTFE (policlorotrifluoroetileno) contendo o material de bolha e a cobertura em folha de alumínio; (2) as embalagem de bolhas inertes com nitrogênio compreendidas de 2,0 mil (50,8 microns) de material de bolha da combinação de PCTFE/álcool vinil etílico (EVOH) e cobertura em folha de alumínio; (3) embalagens de bolhas não tornadas inertes compreendida de material de bolha em folha de alumínio de forma de modelagem a frio com cobertura em folha de alumínio; (4) embalagem de bolhas tornada inerte por nitrogênio compreendida de material de bolha em folha de alumínio de forma de modelagem a frio com cobertura em folha de alumínio; e (5) uma garrafa de 75 mL de contagem de 50, com uma embalagem de combinação de gel de sílica e dessecante de carbono. Uma descrição geral da embalagem e os resultados para cada configuração de embalagem descrita, são expostos abaixo.
[0051] Uma Formulação de comprimido contendo 12,5 mg do composto de Fórmula I foi fornecida para acondicionamento em 4 configurações separadas de embalagem em bolha de dose unitária, conforme descrito acima. Os comprimidos embalados em bolhas foram então colocados em câmaras de ambiente controlado tendo as seguintes condições: 25'0 em 60% de umidade relativa, 300 em 65% de umidade relativa, e 400 em 75% de umidade relat iva. As amostras foram removidas destas câmaras controladas em vários tempos decorridos a partir da sua colocação inicial nos ambientes controlados. As amostras foram apresentadas para análise química para avaliar as alterações na potência, nas substâncias relacionadas totais (TRS), OXTP1, OXTP2, Dicetona, HYTP e Impurezas de Eluição Tardia (LEI). Os dados dos vários materiais embalados em bolhas junto com os dados para o mesmo lote de comprimidos acondicionados em uma garrafa de HDPE com dessecante, são apresentados abaixo. TABELA 1 - ESTUDO DO ACONDICIONAMENTO DE BOLHA
Figure img0004
[0052] A Tabela 1 mostra que a potência dos comprimidos acondicionados em embalagem de bolhas em folha de alumínio de modelagem a frio inertes em nitrogênio foi mais elevada do que aquela dos comprimidos acondicionados nas outras embalagens que eram incapazes de preservar um ambiente baixo em oxigênio ou que eram acondicionadas em condições atmosféricas normais. Isto foi real para cada uma das condições de acondicionamento (25^, 6 0% de Umidade Relativa e SO'C, 65% de Umidade Relativa). Esta tendência foi real em 10 e 12 meses.
[0053] Impurezas de Eluição Tardia é uma combinação de picos, cujas identidades não tenham sido determinadas. Vantajosa e inesperadamente, a presente invenção (particularmente o uso das embalagens em folha de alumínio tornado inerte com nitrogênio de modelagem a frio) resulta em uma redução significativa do percentual destas impurezas de eluição tardia (LEI’s) combinada ou produtos de degradação. As LEI’s nos comprimidos armazenados em bolhas em folha de alumínio de modelagem a frio inertes em nitrogênio foram substancialmente inferiores aos comprimidos acondicionados nas outras embalagens que foram incapazes de manter um ambiente baixo em oxigênio ou que foram acondicionados em condições atmosféricas normais. Isto foi real para cada uma das condições de acondicionamento ^δ'C, 60% de Umidade Relativa e SO'C, 65% de Umidade Relativa e 400, 75% de Umidade Relativa (não mostrada)]. Durante a execução deste estudo, as bolhas vazias foram produzidas tornadas inertes com nitrogênio com o uso de três materiais de bolhas; 2,0 mil (50,8 microns) de PCTFE, EVOH/PCTFE e bolhas em alumínio de modelagem a frio. A intervalos representativos, o teor de oxigênio destas bolhas vazias foi medido para se determinar o impacto do tempo e condições de acondicionamento sobre este parâmetro. Os resultados representativos são apresentados abaixo na Figura 1: FIGURA 1: ANÁLISE DO TEOR DE OXIGÊNIO DAS EMBALAGEM DE BOLHAS
Figure img0005
[0054] Com base na incapacidade das duas películas transparentes da bolha [2,0 mil (50,8 microns) de PCTFE e EVOH/PCTFE] de manter um ambiente baixo em oxigênio, estas bolhas [2,0 mil (50,8 microns) de PCTFE e EVOH/PCTFE] não foram ensaiadas em alguns pontos do tempo mais tarde neste estudo. Este estudo mostrou que as embalagem de bolhas em folha de alumínio inertes em nitrogênio de modelagem a frio em 25 psi (172,5 kPa), SO'O e 65% de Umidade Relativa contiveram a mínima quantidade de oxigênio no decorrer do tempo.
[0055] Em um estudo subseqüente da estabilidade da Formulação, uma Formulação em comprimido contendo 12,5 mg do composto de Fórmula I foi fornecido para acondicionamento em bolsas de folha que foram tornadas inertes com gases contendo concentrações conhecidas de oxigênio em nitrogênio, para ainda elucidar o impacto da concentração de oxigênio sobre a formação de impurezas na Formulação. Os resultados deste estudo referidos neste relatório como estudo Multi-Vac são apresentados na Tabela 2 a seguir: TABELA 2 - ESTUDO MULTI-VAC
Figure img0006
[0056] Como mostrado na Tabela 2, a potência dos comprimidos armazenados em ambientes de baixo oxigênio, tais como aqueles obtidos com as embalagem de bolhas em folha de alumínio inertes com nitrogênio de modelagem a frio, foi consistentemente mais elevada do que a potência quanto aos comprimidos acondicionados sob condições atmosféricas normais ou em ambientes mais elevados em oxigênio (como mostrado na tabela acima). Isto foi verdadeiro para cada uma das condições de estabilidade (testadas) (25^, 60% de Umidade Relativa, SO'C, 65% de Umidade Relativa e 4 0'C, 75% de Umidade Relativa).
[0057] Os resultados da LEI quanto aos comprimidos acondicionados em bolsas de folha de baixo teor de oxigênio (embalagem de bolhas) foram consistentemente mais baixos do que para os comprimidos acondicionados em embalagens contendo condições atmosféricas normais ou em ambientes mais elevados em oxigênio. Isto se deu para cada uma das condições de estabilidade (25^3, 60% de Umidade Relativa, 30^3, 65% de Umidad e Relativa e 40‘C, 75% de Umidade Relativa).
[0058] Para examinar o impacto do teor de umidade sobre a estabilidade resultante dos comprimidos em bolhas tornadas inertes com nitrogênio ou em atmosfera normal, os comprimidos da Formulação 2 (abaixo) foram acondicionados em diferentes umidades relativas e depois acondicionados em bolhas de modelagem a frio, com ou sem terem sido tornadas inertes com nitrogênio. Os resultados são apresentados na Tabela 3. TABELA 3 - ANÁLISES DO TEOR DE UMIDADE DAS VÁRIAS EMBALAGEM DE BOLHAS
Figure img0007
[0059] Como mostrado na Tabela 3, a potência dos comprimidos expostos às umidades inferiores antes da embalagem e depois tornados inertes com nitrogênio quando colocados dentro das bolhas em alumínio de modelagem a frio, foi consistentemente mais elevada do que para os comprimidos expostos a umidades mais elevadas e, depois, acondicionados sob condições atmosféricas normais. Isto foi real para cada uma das condições de estabilidade (25*0, 60% de Umidade Relativa, SO'C, 65% de Umidade Relativa e 4 0^, 75% de Umidade Relativa).
[0060] Igualmente como mostrado na Tabela 3, as LEI’s nos comprimidos expostos às umidades inferiores antes da embalagem e depois tornados inertes com nitrogênio quando colocados em bolhas em alumínio de modelagem a frio, foram consistentemente inferiores aos comprimidos expostos a umidades mais elevadas e depois acondicionados sob condições atmosféricas normais. Isto foi verdadeiro para cada uma das condições de estabilidade (25“C, 60% de Umidade Relativa, SOX), 65% de Umidade Relativa e 40cC, 75% de Umidade Relativa).
Pico da Dicetona
[0061] Com respeito ao nível ensaiado do pico da substância relacionada à dicetona, a invenção também demonstra um melhoramento significativo, inesperado e vantajoso sobre outras formas de Formulação. Cada estudo (Tabelas 1 a 3) ilustrou que a formação desta impureza se relacionou com as concentrações de oxigênio. Embalagens tais como a embalagem de bolhas em folha de alumínio tornadas inertes em nitrogênio, de modelagem a frio contendo e mantendo ambientes mais baixos de oxigênio, tenderam a minimizar a formação desta impureza.
Pico de HYTP
[0062] Com respeito à quantidade do pico de HYTP, a invenção demonstra um melhoramento significativo, inesperado e vantajoso sobre outras formas de Formulação/embalagem. Cada estudo (Tabelas 1 a 3) ilustrou que a formação desta impureza se relacionou com as concentrações de oxigênio. Embalagens tais como as embalagem de bolhas em folha de alumínio tornadas inertes em nitrogênio, de modelagem a frio, contendo e mantendo teores de oxigênio mais baixos, tenderam a minimizar a formação desta impureza. Além disso, como esta impureza é derivada dos produtos de hidrólise (OXTP), a exposição a umidades relativas inferiores e/ou embalagens contendo um dessecante também ajudaram a reduzir a formação desta impureza.
[0063] Assim, os requerentes também forneceram um método de controlar vantajosamente a distribuição das impurezas. O uso das embalagem de bolhas tornadas inertes em nitrogênio reduz as quantidades de impurezas, como examinado acima. De forma importante, também tem o efeito de deslocar a distribuição das impurezas mediante minimização particular da quantidade de LEI’s. Os requerentes, mediante a operação da presente invenção, obtiveram o controle da atividade da água a níveis de cerca de 0,2 a cerca de 0,4. Igualmente os requerentes obtiveram reduções no teor de oxigênio no topo livre da embalagem de bolhas em cerca de menos do que 2% a 4%.
MÉTODO DE USAR A INVENÇÃO
[0064] O método de usar a invenção envolve preparar e administrar uma Formulação farmacêutica compreendendo comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I, acondicionada em embalagem de bolhas em alumínio tornadas inertes com nitrogênio. As embalagens de bolhas podem ser unidades individuais ou uma paleta de embalagens múltiplas de bolhas reunidas em pontos de perfuração apropriados para facilidade de dispensação, ou embalagem para venda conforme apropriado ou aprovado. O método da invenção envolver a Formulação do ingrediente ativo em um comprimido, microcápsula ou cápsula, incluindo a cápsula de liberação lenta ou comprimidos de rápida desintegração acondicionados em embalagem de bolhas inertes a gás, preferivelmente embalagem de bolhas em folha de alumínio. A Formulação melhorada como aqui definida inclui a embalagem do comprimido, da microcápsula ou da cápsula em uma embalagem de bolha inerte com nitrogênio, preferivelmente embalagens de bolha em folha de alumínio. Tipicamente, o comprimido, a microcápsula ou a cápsula podem conter de cerca de 1 a cerca de 60 mg do composto de Fórmula I. Preferivelmente o comprimido, a microcápsula ou a cápsula podem conter de cerca de 5 mg a cerca de 60 mg de equivalentes base do composto de Fórmula I. O mais preferível, o comprimido, a microcápsula ou a cápsula contêm cerca de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg ou 60 mg de equivalentes base do composto de Fórmula I.
[0065] Os seguintes procedimentos de produzir o comprimido, a microcápsula ou a cápsula, úteis para a prática da invenção, são ilustrativos apenas e não limitam o escopo da invenção sob qualquer hipótese. Fica entendido que os comprimidos, microcápsulas ou cápsulas assim produzidos são então acondicionados em embalagens de bolhas em folha de alumínio inertes em nitrogênio, cuja preparação é descrita nos exemplos e em qualquer outra parte deste documento. "Ingrediente ativo"refere-se a um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um seu sal, solvato, metabólito ativo, enantiômero, racemato ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitáveis, com ou seu outro(s) agente(s) cardioprotetores que deva(m) ser administrado(s) a um paciente em necessidade deste tratamento, opcionalmente em combinação com aspirina ou como um adjunto a um stent ou procedimento de PCI.
EXEMPLOS
[0066] Os seguintes exemplos de Formulações através de comprimidos, microcápsulas ou cápsulas, e os exemplos de referência, se destinam a ilustrar ainda a presente invenção e não intentam limitar o escopo da invenção.
FORMULAÇÃO 1
[0067] CS-747 HCI (13,72 mg equivalentes a 12,5 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio, são misturados e depois compactados por cilindro para produzir uma granulação. À granulação resultante, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio adicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido para formar comprimidos com o peso de 250 mg. Uma mistura de revestimento de película bege Opadry® II é adicionada à água e depois borrifada sobre estes comprimidos em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral. O comprimido é então acondicionado em uma embalagem de bolhas em folha de alumínio, tornada inerte ou enchida com um gás tal como o nitrogênio, e depois selada com o uso de procedimentos conhecidos de uma pessoa habilitada na técnica.
FORMULAÇÃO 2
[0068] CS-747 HCI (10,98 mg equivalentes a 10,0 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio, são misturados e depois compactados por cilindro para produzir uma granulação. À granulação resultante, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio adicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido para formar comprimidos com o peso de 250 mg. Uma mistura de revestimento de película bege Opadry II® é adicionada à água e depois borrifada sobre estes comprimidos em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral.
[0069] As composições sólidas de Fórmula I podem ser preparadas com o uso dos ingredientes abaixo por comprimido, cápsula ou microcápsula:
FORMULAÇÃO 3
[0070] CS-747 HCI (5,49 mg equivalentes a 5,0 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio são misturados e depois compactados por cilindro para produzir granulação(ões). À(s) granulação(ões) resultante(s), croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio adicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido para formar comprimidos com o peso de 125 a 250 mg. Uma mistura de revestimento de película bege Opadry II é adicionada à água e depois borrifada sobre estes comprimidos em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral.
[0071] O(s) comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) resultantes são então acondicionados em uma embalagem de bolhas tornada inerte com nitrogênio usando os procedimentos aqui apresentados e/ou conhecidos de uma pessoa de experiência na técnica, ou obtidos com experimentação mínima por uma pessoa de habilidade na técnica. O(s) comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) são então colocados em caixas para armazenagem e/ou embarque.
FORMULAÇÃO 4
[0072] CS-747 HCI (8,24 mg equivalentes a 7,5 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio são misturados e depois compactados por cilindro para produzir granulação(ões). À(s) granulação(ões) resultante(s), croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio adicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido para formar comprimidos com o peso de 125 a 250 mg. Uma mistura de revestimento de película bege Opadry II é adicionada à água e depois borrifada sobre estes comprimidos em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral. O(s) comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) resultantes são então acondicionados em embalagem(ns) de bolhas tornada inerte com nitrogênio usando-se os procedimentos aqui apresentados e/ou conhecidos de uma pessoa de experiência na técnica, ou obtidos com a experimentação mínima por uma pessoa de habilidade na técnica. O(s) comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) são então colocados em caixas para armazenagem e/ou embarque.
FORMULAÇÃO 5
[0073] CS-747 HCI (16,47 mg equivalentes a 15,00 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio são misturados e depois compactados por cilindro para produzir granulação(ões). À(s) granulação(ões) resultante(s), croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio adicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido para formar comprimidos com o peso de 125 a 250 mg. Uma mistura de revestimento de película bege Opadry II é adicionada à água e depois borrifada sobre estes comprimidos em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral. O(s) comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) resultantes são então acondicionados em embalagem(ns) de bolhas tornada(s) inerte(s) com nitrogênio usando-se os procedimentos aqui apresentados e/ou conhecidos de uma pessoa de experiência na técnica, ou obtidos com a experimentação mínima por uma pessoa de habilidade na técnica. O(s) comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) são então colocados em caixas para armazenagem e/ou embarque.
FORMULAÇÃO 6
[0074] CS-747 HCI (32,94 mg equivalentes a 30 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio são misturados e depois compactados por cilindro para produzir granulação(ões). À(s) granulação(ões) resultante(s), croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio adicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido para formar comprimidos com o peso de 125 a 250 mg. Uma mistura de revestimento de película bege Opadry II é adicionada à água e depois borrifada sobre estes comprimidos em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral. O(s) comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) resultantes são então acondicionados em embalagem(ns) de bolhas tornada(s) inerte(s) com nitrogênio usando-se os procedimentos aqui apresentados e/ou conhecidos de uma pessoa de experiência na técnica, ou obtidos com experimentação mínima por uma pessoa de habilidade na técnica. O(s) comprimido(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) são então colocados em caixas para armazenagem e/ou embarque.
[0075] Uma pessoa habilitada na técnica está ciente de que outras doses do composto de Fórmula I, tais como, por exemplo, a dose de 60 mg, podem ser preparadas seguindo-se os procedimentos delineados acima para as doses dadas, com os ajustes apropriados, conforme necessários.

Claims (14)

1. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I:
Figure img0008
acondicionado em uma embalagem de bolhas inertes a gás impermeável ao ar e à umidade.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I é de 5 mg a 60 mg de equivalente base.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I é de 5 mg de equivalente base.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I é de 10 mg de equivalente base.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I é de 15 mg de equivalente base.
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I é de 60 mg de equivalente base.
7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a embalagem de bolhas é uma embalagem de bolhas em folha de alumínio.
8. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um comprimido, microcápsula ou cápsula compreendendo o composto de Fórmula I.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o gás é nitrogênio.
10. Processo para fabricação de um composto de Fórmula I, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) preparar comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I, e (b) acondicionar os referidos comprimidos, microcápsulas, cápsulas ou outra formulação sólida do composto de Fórmula I, em embalagens de bolhas tornadas inertes com gás.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o teor de oxigênio no topo livre da embalagem de bolhas é reduzido a menos do que 2% a 4%, e a atividade da água nos comprimidos, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I é controlada a menos do que 0,2 a 0,4.
12. Artigo de fabricação, caracterizado pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I, como definido na reivindicação 1, acondicionado em uma embalagem de bolhas inerte a gás, impermeável ao ar e à umidade.
13. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.
14. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de trombose, síndrome coronariana aguda, ACS-MM, acidente vascular cerebral, aneurismas cerebrovascular e doenças vasculares de altos riscos.
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