MX2007015430A - Regimen de dosificacion para prasugrel. - Google Patents

Abstract

Un regimen de dosificacion para tratar la enfermedad vascular en un humano, que comprende las etapas de administrar una dosificacion de carga de alrededor de 30 mg hasta 70 mg de dosis de carga de prasugrel o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y posteriormente administrar un regimen diario de dosificacion de alrededor de 7.5 mg a 15 mg de dosis de mantenimiento de prasugrel o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN PARA PRASUGREL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un régimen de dosificación para la administración de prasugrel a un paciente que necesita del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad vascular que incluye infarto al miocardio y apoplejía isquémica es una causa principal de muerta y discapacidad. Aunque los procesos que provocan la(s) enfermedad (es) vascular (es) son complejos y no se entienden por complete, una etiología común subyacente a las diversas teorías incluye aterosclerosis debida a la formación de la lesión ateroesclerótica y la disrupción de placas que conducen a trombosis o tromboembolismos . La 2-Acetoxi-5- ( -ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno [3, 2-c] piridina (prasugrel), un antagonista del receptor de adenosina difosfato (ADP) , es un inhibidor potente de la agregación de plaquetas mediada por ADP in vivo. La patente de E.U.A. 5,288,726 describe derivados de tetrahidrotienopiridina que incluyen prasugrel. La patente de E.U.A. 6,693,115 B2 describe sales de adición de ácido de prasugrel. La publicación de patente de E.U.A. 2004/0024013 Al describe un método de tratamiento enfermedades vasculares al administrar prasugrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y aspirina. La patente de E.U.A. 6,693,115 B2 también describe un régimen unitario de dosificación para administración oral que comprende administrar desde 0.1 mg (preferiblemente 1 mg) a 1000 mg (preferiblemente 500 mg) de sales de adición de ácido de prasugrel. El régimen de dosificación sugerido comprende además administrar la dosis unitaria anterior desde 1 a 7 veces por día. El régimen de dosificación de la invención (1) proporciona beneficio máximo, (2) minimiza los eventos de seguridad y/o adversos y/o (3) minimiza las cuestiones de falta de respuesta.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades vasculares en un humano que comprende las etapas de: (a) administrar una dosis de carga de alrededor de 30 mg a 70 mg de un compuesto de la fórmula (I) (i) o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y posteriormente (b) administrar una dosis de mantenimiento de alrededor de 7.5 mg a 15 mg de un compuesto de la fórmula (I) o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un régimen de dosificación para la administración del compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, metabolito activo, profármaco, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad inducida por la formación de trombo o la enfermedad inducida por la embolización es un síndrome coronario agudo. La presente invención también proporciona un régimen de dosificación para la administración del compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato, metabolito activo, profármaco, racemato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedad inducida por la formación de trombo o la enfermedad inducida por la embolización en donde la enfermedad inducida por la formación de trombo o la enfermedad inducida por la embolización es un síndrome coronario agudo tratado en conjunto con un procedimiento de intervención coronaria tal como un procedimiento de intervención coronaria percutánea (PCI), que incluye la colocación de endoprótesis vascular intracoronaria . La presente invención también proporciona un régimen de dosificación para uso de prasugrel en pacientes que se someten a PCI en la ausencia de síndrome coronario agudo o en pacientes que se someten a otras intervenciones vasculares (por ejemplo, colocación de endoprótesis vascular de arterias carótidas, colocación de endoprótesis vascular de arterias renales, colocación de endoprótesis vascular de arterias periféricas) La presente invención también proporciona un régimen de dosificación para uso de la sal de HCl del compuesto de la fórmula (I) que comprende administrar 40 a 60 mg de equivalente base de la sal de HCl como una dosis de carga seguido de un intervalo apropiado al administrar una dosis de mantenimiento de 10 a 15 mg de equivalente base de clorohidrato de prasugrel. En otra modalidad, la presente invención también proporciona un régimen de dosificación en donde la dosis de carga es equivalente a 40 mg del compuesto de la fórmula (I) y la dosis diaria de mantenimiento es equivalente a 10 mg del compuesto de la fórmula (I). La presente invención también proporciona un régimen de dosificación en donde la dosis de carga es equivalente a 60 mg del compuesto de la fórmula (I) y la dosis diaria de mantenimiento es equivalente a 10 mg del compuesto de la fórmula (I) . La presente invención también proporciona un régimen de dosificación en donde la dosis de carga es equivalente a 40 mg del compuesto de la fórmula (I) y la dosis diaria de mantenimiento es equivalente a 15 mg del compuesto de la fórmula (I) . La presente invención también proporciona un régimen de dosificación que comprende administrar una dosis de mantenimiento de clorohidrato de prasugrel equivalente a 15 mg del compuesto de la fórmula (I) . La presente invención también proporciona un régimen de dosificación que comprende administrar una dosis diaria de mantenimiento de clorohidrato de prasugrel equivalente a 10 mg del compuesto de la fórmula (I) La presente invención también proporciona un régimen de dosificación para el uso de clorohidrato de prasugrel para el tratamiento de síndrome coronario agudo en conjunto con procedimientos de intervención coronaria percutánea (PCI) que comprende administrar una dosis de carga equivalente a 40 mg a 60 mg del compuesto de la fórmula (I) y/o una dosis diaria de mantenimiento equivalente a 10 mg a 15 mg del compuesto de la fórmula (I) . La presente invención también proporciona un régimen de dosificación para el tratamiento de un evento inducido por la formación de trombos o una apoplejía inducida por embolización o un evento aterotrombótico en un paciente con enfermedad vascular de alto riesgo que comprende administrar una dosis de carga equivalente a 40 mg a 60 mg de equivalente base del compuesto de la fórmula (I) y/o una dosis de mantenimiento equivalente a 10 mg a 15 mg del compuesto de la fórmula (I) . La presente invención se refiere a un régimen de dosificación que comprende alrededor de 40 a 60 mg de dosis de carga de equivalente base y/o alrededor de 10 a 15 mg de dosis diaria de mantenimiento de una sal de adición de ácido clorhídrico del compuesto de la fórmula (I) (clorohidrato de prasugrel) de forma simple o en combinación con otros agentes anti-plaguetas efectivos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades vasculares, tal como aspirina de la cual la dosis diaria es alrededor de 50 mg a 500 mg y preferiblemente alrededor de 75 a 325 mg.

Definiciones Para el propósito de la presente invención el término, "enfermedades vasculares" se refiere a enfermedades tratables, prevenibles, o que pueden aminorarse por el uso de una tienopiridina, particularmente prasugrel. Ejemplos de enfermedades vasculares abarcadas por la invención incluyen obstrucción coronaria, restenosis, síndrome coronario agudo (ACS) incluyendo ACS con administración médica (ACS-MM) , enfermedades vasculares de alto riesgo (HRVD) , aneurisma cerebro vascular (CVA) , insuficiencia cardiaca congestiva, alternación cardiaca, aneurisma ventricular, aneurisma mural, infarto al miocardio, lesión cardiaca, disrritmia cardiaca incluyendo fibrilación atrial, edema cardiaco, disnea cardiaca, insuficiencia cardiaca, taguicardia, apoplejía, atague isquémico transitorio, hemoptisis cardiaca, incompetencia cardiaca, murmullo cardiaco, síncope cardiaco, taponamiento cardiaco, enfermedad cerebrovascular y/o enfermedad arterial periférica El término "administrar" como se usa en la presente se pretende que incluya diversas vías de administración, particularmente oral, lo cual permite que un compuesto de la invención efectúe su función pretendida de tratamiento y/o prevención de la presencia o recurrencia de enfermedades vasculares. Los términos "trombosis" y "tromboembolismo" como se usan en la presente llevan sus significados comunes. Así, las enfermedades inducidas por trombosis o inducidas por tromboembolismo son enfermedades provocadas por, o exacerbadas por la presencia de, o la condición de tener o estar predispuesto a trombosis o tromboembolismo. Ejemplos de tal enfermedad incluyen algunas de las enfermedades caracterizadas como enfermedades vasculares tales como infarto al miocardio, angina, apoplejía, embolismo pulmonar, ataque isquémico transitorio, trombosis de vena profunda, re-obstrucción trombótica posterior a un procedimiento de intervención coronaria, cirugía de corazón o cirugía vascular, trombosis vascular periférica, trastornos vasculares relacionados con diabetes mellitus, y/o síndrome X (síndrome metabólico), e insuficiencia cardiaca. El término "tratamiento" como se usa en la presente lleva su significado ordinario e incluye la mejora, inhibición, prevención de la presencia o recurrencia, reducción en la severidad o efecto de enfermedades vasculares (incluyendo inducida por trombosis o inducida por tromboembolismo) tales como infarto al miocardio, angina, apoplejía, embolismo pulmonar, ataque isquémico transitorio, trombosis de vena profunda, re-obstrucción trombótica posterior a un procedimiento de intervención coronaria, cirugía de corazón o cirugía vascular, trombosis vascular periférica, trastornos vasculares relacionados con diabetes mellitus, y/o síndrome X (síndrome metabólico), enfermedades vasculares asociadas con diabetes, e insuficiencia cardiaca. Prasugrel es el nombre no exclusivo (genérico) para el compuesto de fórmula (I). El servicio del Chemical Abstract (CAS) lista al prasugrel cubriendo la base y la sal de HCl. Prasugrel se registra en el Nombre No exclusivo Internacional (INN por sus siglas en inglés), designado por la Organización Mundial de la Salud (WHO), como 5-[(lRS)-2-ciclopropil-1- (2- fluorofenil) -2-oxoetil] -4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno [3, 2-c]piridin-2-il acetato. El clorohidrato de prasugrel se resgitra en el Nombre Adoptado en los Estados Unidos (USAN) como clorohidrato de (±)-2-[2-acetiloxi-6, 7-dihidrotieno [3, 2-c]piridin-5 (4H)-il]-l-ciclopropil-2- (2-fluorofenil) etanona. Para el propósito de la presente invención prasugrel es la base del compuesto de la fórmula (I). La presente invención a observaciones hechas al usar la base del compuesto de la fórmula (I) en el curso de ensayos clínicos, excepto en donde se especifique. El término "dosis de carga" como se usa en la presente se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria, suficiente y/o efectiva para controlar, suspender, tratar o evitar el escalamiento de una enfermedad vascular en particular en un paciente que presenta de forma aguda o en peligro o condición inminente de presentar una forma aguda de la enfermedad vascular tales como por ejemplo, trombo-embolismo, restenosis, etc. Una definición de dosis de carga se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I, su sal, solvato farmacéuticamente aceptable, etc., u otro inhibidor de la agregación de plaquetas administrado a un paciente desde el momento de presentación hasta el momento de iniciar otros procedimientos tales como por ejemplo, cirugía, intervención coronaria percutánea, u otros procedimientos de angioplastia que incluyen seguir inmediatamente tales procedimientos. Más generalmente, una dosis de carga es la cantidad de un (os) fármaco (s) administrada para controlar, detener o evitar un deterioro adicional en la condición del paciente dada algunas veces después de la presentación pero antes del inicio o terminación de un procedimiento de intervención o antes del inicio de una dosis de mantenimiento. Para el propósito de esta invención, una dosis de carga razonable se puede administrar durante un periodo desde alrededor de inmediatamente con la presentación a un cuidador calificado a alrededor de 7 días, más preferiblemente desde alrededor de 1 hora hasta 3 días después de la presentación, y lo más preferiblemente desde alrededor de 15 minutos después de la presentación a alrededor de un día y pude incluir dosis múltiples dentro del periodo como se determine necesario por el médico tratante. Se entiende, que un médico tratante puede recomendar que se tome una dosis de carga in cantidades fraccionadas para un paciente específico o población de pacientes. Por ejemplo, para un paciente en particular o población de pacientes un médico puede recomendar una dosis de carga fraccionada de alrededor de 20 mg a 30 mg eguivalentes del compuesto de la fórmula I y/o una dosis de mantenimiento fraccionada para poblaciones específicas o las presentaciones específicas y/o historia médica de un paciente en particular. Similarmente, para lograr una dosis de carga de 40 a 60 mg, un médico tratante puede recomendar dos dosis de 20 a 30 mg tomadas en intervalos apropiados adecuados para las circunstancias particulares de un paciente. Así, la presente invención contempla y abarca el uso de dosis de cargas fraccionadas una o más veces para lograr la dosis de carga deseada para un paciente en particular o población de pacientes. Independientemente del método elegido, una dosis de carga se da antes del inicio de un procedimiento de intervención adjunto o inmediatamente después de tal procedimiento, pero antes del inicio de una dosis de mantenimiento. Dondo no se lleva a cabo un procedimiento de intervención, se puede administrar todavía una dosis de carga para suspender, estabilizar o controlar la situación después de una dosis de mantenimiento administrada como sea necesario para regresar al paciente a una condición de línea base o cercana a la línea base. Las frases "alrededor de" o "equivalente a" como se usan en la presente se refieren solamente a la equivalencia molar en peso o equivalencia química del compuesto de la fórmula I dado como la sal de adición acida, preferiblemente la sal de HCl o solvato del mismo. Por ejemplo la frase "alrededor de 60 mg equivalentes de dosis de carga de prasugrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" significa que la cantidad de ingrediente activo seleccionada se calcula con base en 60 mg de prasugrel (base) a menos que se especifique de otra manera. Así, alrededor de 65.86 mg de clorohidrato de prasugrel es equivalente a 60 mg de prasugrel. Similarmente, 10.98 mg de dosis de clorohidrato de prasugrel es equivalente a una dosis de 10 mg de, 16.47 mg de dosis de clorohidrato de prasugrel es equivalente a una dosis de 15 mg de prasugrel, y una dosis de 43.91 mg de clorohidrato de prasugrel es equivalente a una dosis de 40 mg de prasugrel, por relación molar (por ejemplo, al ajustar para el diferencial de peso molecular) . Los términos "alrededor de" y "equivalente a" no son sinónimos con el término "bioequivalencia". La bioequivalencia de una dosis de Prasugrel para una dosis dada de clorohidrato de prasugrel no es el objeto de la presente invención y no está implicada ni inferida en la presente. El término "dosis de mantenimiento", como se usa en la presente, significa la dosis administrada a un paciente después de un periodo de carga. La dosis es una cantidad efectiva para lograr los resultados deseados de largo, mediano o corto plazo cuando se usan como se instruye y en ausencia de otras complicaciones. Para el propósito de esta invención, un periodo de mantenimiento razonable ( el periodo de tiempo que sigue al periodo de carga en el cual al sujeto se le administra continuamente una dosis de prasugrel o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un nivel de dosificación menor que la dosis de carga para el propósito de mantener un nivel de inhibición de agregación de plaquetas continuo y benéfico) puede ser un periodo desde alrededor de 3 días a alrededor de 700 días, y preferiblemente desde alrededor de 7 días a alrededor de 365 días. La dosis de mantenimiento se administra preferiblemente diariamente. Cuando el paciente se salta una dosis o el proveedor de cuidados recomienda ajuste o salto, se prefiere todavía que la dosis dada se aproxime a 10 a 15 mg equivalentes del compuesto del compuesto I (prasugrel) por día. Se entiende, que un médico tratante puede recomendar que una dosis de mantenimiento se tome en cantidades fraccionadas para un paciente en específico o población de pacientes. Por ejemplo, para un paciente en particular o población de pacientes, un médico puede recomendar una dosis de mantenimiento fraccionada de alrededor de 5 mg a 7.5 mg equivalentes del compuesto de la fórmula I. Similarmente, para lograr una dosis de mantenimiento de 10 mg por día, un médico tratante puede recomendar dos dosis de 5 mg tomadas en intervalos apropiados adecuados para las circunstancias en particular de un paciente. Así, la presente invención contempla y abarca el uso de dosis fraccionadas de forma sencilla o múltiple para alcanzar la dosis de mantenimiento deseada para un paciente en particular o población de pacientes.

Finalmente, la cantidad precisa, frecuencia de inicio y duración de la terapia de acuerdo con esta invención es una determinación a hacerse por el médico tratante o que atiende y ajustada para las necesidades del paciente en particular o historial incluyendo talla, peso corporal, historia médica, predisposiciones y co-morbilidades . El compuesto de fórmula (I) se puede administrar de manera sencilla y/o en combinación con otro "portador farmacéuticamente aceptable" lo cual permite que el compuesto efectúe su función pretendida. Ejemplos de tales portadores incluyen soluciones, solventes, medios de dispersión, agentes de retardo, emulsiones, micropartículas y los similares para terapias de combinación. El compuesto de fórmula (I) se puede usar en una terapia de combinación con otros agentes anti-plaguetas efectivos seleccionados del grupo que consiste de aspirina, clopidogrel, y metabolitos activos de los mismos, en donde ambos tratamientos se inician simultáneamente o secuencialmente dentro de un periodo corto (típicamente dentro de 0 a 30 días) después del inicio de la primera terapia. La frase terapia de combinación también se refiere al uso de un método de suministro en combinación en donde ambas terapias elegidas se suministran en una tableta sencilla, cápsula, mecanismo de inhalación, solución intravenosa o supositorio rectal. El periodo de terapia de combinación como se define anteriormente puede ser desde alrededor de 30 días a alrededor de 700 días, y preferiblemente desde alrededor de 30 días a alrededor de 365 días. Finalmente, el periodo preciso de la terapia de acuerdo con esta invención es una determinación a hacerse por el médico tratante o que atiende y ajustarse al paciente en particular incluyendo las consideraciones de presentar co-morbilidades . El compuesto de fórmula (I) puede formar sales de adición acida (sal farmacéuticamente aceptable). No hay una restricción en particular sobre la naturaleza de estas sales, con tal de que en donde se pretendan para uso terapéutico, sean farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición acida preferidas incluyen pero no se limitan a sal de HCl, la sal de HBr, ácido tartárico (sal de tartrato), y sal de adición de ácido maleico (sal de maleato) . Las sales de adición más preferidas incluyen la sal de HCl y la sal de maleato, la sal de HCl es particularmente preferida. En algunos casos, cuando el prasugrel o sus sales farmacéuticamente aceptables se dejan reposar en contacto con la atmósfera o se recristalizan, pueden absorber agua o puede llevar agua para formar un hidrato. La presente invención abarca estos hidratos.

Modalidades Preferidas de la Invención Una modalidad de la presente invención es un régimen de dosificación que comprende administrar una dosis de carga de 40 a 60 mg equivalentes de prasugrel seguido en un intervalo apropiado por una dosis de mantenimiento de 7.5 a 15 mg equivalentes de prasugrel de forma sencilla o en combinación con 75 a 325 mg de aspirina a un paciente que necesita del mismo. Una modalidad más preferida de la invención es un régimen de dosificación gue comprende administrar una dosis de carga de 60 mg equivalentes de prasugrel seguido en un intervalo apropiado por una dosis de mantenimiento de 7.5 a 10 mg equivalentes de prasugrel de forma sencilla o en combinación con 75 a 325 mg de aspirina a un paciente que necesita del mismo. Una modalidad particularmente preferida de la invención es un régimen de dosificación que comprende administrar una dosis de carga de 40 mg eguivalentes de prasugrel seguido en un intervalo apropiado por una dosis de mantenimiento de 10 mg equivalentes de prasugrel en combinación con 75 a 325 mg de aspirina a un paciente que necesita del mismo. Una modalidad particularmente preferida de la invención es un régimen de dosificación que comprende administrar una dosis de carga de 60 mg equivalentes de prasugrel seguido en un intervalo apropiado por una dosis de mantenimiento de 10 mg equivalentes de prasugrel en combinación con 75 a 325 mg de aspirina a un paciente que necesita del mismo. La modalidad más preferida de la presente invención es un régimen de dosificación que comprende administrar el clorohidrato de prasugrel equivalente de 40 o 60 mg como dosis de carga de prasugrel seguido en un intervalo apropiado al administrar el clorohidrato de prasugrel equivalente a 10 mg de dosis de mantenimiento de prasugrel en combinación con 325 mg de Aspirina. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un régimen de dosificación de prasugrel que proporciona un beneficio terapéutico óptimo a los pacientes. Los solicitantes han descubierto que los pacientes que reciben el régimen de dosificación preferido, estuvieron significativamente con menos probabilidad de fallar para responder al tratamiento en comparación con aquellos que se someten a tratamiento con clopidogrel. Varios investigadores han reportado que alrededor de 20 a 30 por ciento de pacientes no responden a la terapia del clopidogrel o responden inadecuadamente con base en una aplicación objetiva de las definiciones actuales de respuesta y/o no respuesta a las tienopiridinas Los solicitantes también han descubierto un régimen de dosificación que comprende una dosis de carga de prasugrel que proporciona inhibición máxima de agregación de plaquetas cuando se mide en un entorno agudo, mientras se minimiza el potencial de los efectos colaterales tales como sangrado. Las dosis de carga óptimas de prasugrel descubiertas, proporcionan un comienzo más rápido de la inhibición de plaquetas, y un logro más rápido y superior de la activación máxima de la inhibición y/o agregación de plaquetas y proporcionan una ventana terapéutica óptima para el tratamiento con prasugrel no conocido previamente. Los solicitantes también han descubierto un régimen de dosificación para prasugrel que proporciona una inhibición de agregación de plaguetas máxima u óptima continua (de mantenimiento) para pacientes que necesitan tratamiento o prevención de corto o medio hasta largo plazo. El régimen de dosis de la presente invención minimiza el potencial de un segundo o recurrente ataque isquémico o infarto; evita o minimiza el potencial de una primera presencia de un ataque isquémico; y proporciona los efectos benéficos anteriores mientras se minimiza el potencial para o el grado de los efectos colaterales tales como sangrado hasta niveles manejables o tolerables (en vista de los beneficios) en comparación con el placebo y/u otras tienopiridinas y/u otros agentes orales anti-plaquetas .

Preparación de los Compuestos de la Invención El clorohidrato de prasugrel se puede preparar al seguir los procedimientos descritos en la solicitud PCT WO 02/04461, publicada el 17 de enero, 2002, ahora patente de E.U.A. 6,693,115 B2, los contenidos completos de la cual se incorporan en la presente como referencia.

Método de Uso de la Invención Los estudios preclínicos que involucran la base de prasugrel mostraron que el prasugrel fue al menos 10 veces más potente que el clopidogrel. Estos estudios preclínicos no suministraron, indicaron o sugirieron una dosis óptima de prasugrel para uso humano. Un ensayo clínico posterior mostró que comparado con la base, la sal de HCl (clorohidrato de prasugrel) proporcionó un nivel superior estadísticamente importante de biodisponibilidad para pacientes que se someten a una terapia concomitante con antagonistas Hl tales como ranitidina. Los solicitantes luego diseñaron un ensayo clínico para probar diversas dosis de prasugrel contra el régimen estándar para clopidogrel en un esfuerzo por determinar una dosis óptima de prasugrel para administración a un paciente que necesita del mismo. El objetivo fue descrubrir la(s) dosis óptima (s) que maximicen la eficacia al inhibir la agregación de plaquetas (esto es, prevención o tratamiento de un paciente que padece de o es susceptible a agregación de plaquetas y enfermedades relacionadas con ello) mientras que se minimizan simultáneamente los riesgos relacionados con la terapia de tienopiridina tales como, por ejemplo, sangrado. En el curso de los ensayos clínicos, los solicitantes concibieron y redujeron a la práctica, un régimen de dosis humana óptimo que proporciona agregación máxima de plaquetas en comparación al clopidogrel así como una dosis de carga óptima que cuando se combina con una dosis de mantenimiento óptima, proporcionó resultados de tratamiento mejorados en conjunto con la intervención coronaria percutánea para pacientes que tienen síndromes coronarios agudos. Los beneficios mejorados observados para la dosis óptima fueron evidentes, ya sea que los pacientes se sometieran a una terapia concomitante con aspirina o no. Los solicitantes también descubrieron un régimen de dosificación que proporciona una dosis óptima de mantenimiento para pacientes que necesitan evitar o minimizar el potencial de un recurrencia de trombosis o tromboembolismo tales como, por ejemplo, ataque isquémico o infarto al miocardio. La combinación del régimen de dosificación de prasugrel en la presente y aspirina para el propósito de practicar la invención, se puede lograr al tener dosis individuales o unitarias del compuesto de la fórmula I y aspirina (esto es, recipientes por separado) o al tener una dosis preempacada o pre-formulada combinada de aspirina y el compuesto de fórmula I La carga específica y las dosis de mantenimiento de prasugrel administradas para obtener efecto terapéutico o profiláctico dentro de los límites ventajosos identificados de esta invención se determinaran por supuesto por las circunstancias en particular del paciente, incluyendo, por ejemplo, la vía de administración y la enfermedad vascular en particular a tratarse. Un régimen de dosificación preferido comprende una dosis de carga desde alrededor de 40 a alrededor de 60 mg de prasugrel seguido en un intervalo apropiado por la administración de una dosis de mantenimiento que comprende alrededor de 10 a 15 mg de prasugrel una o dos veces por día o como se recomiende por el médico que trata. Para presentaciones no agudas, esto es, para el paciente que necesita de terapia de mantenimiento, un régimen de dosificación preferido comprende una dosis de mantenimiento de clorohidrato de prasugrel equivalente a alrededor de 10 mg de prasugrel. La cantidad de dosis de mantenimiento y/o de carga y la frecuencia de dosificación y la duración de la dosificación al usar los regímenes de dosificación seleccionados por el médico, son determinaciones a hacerse por el médico (s) tratante para lograr una eficacia máxima para le paciente en particular y la circunstancia, incluyendo consideraciones de edad, peso, enfermedad vascular en particular presente, co-morbilidades, entre otras consideraciones adecuadas y comunes. La co-administración de aspirina en combinación o en conjunto con un compuesto de la invención para obtener un efecto terapéutico o profiláctico se determinarán por supuesto por las circunstancias en particular del paciente. En general la cantidad de aspirina para el propósito de la presente invención es alrededor de aquella generalmente aprobada para la población de pacientes en particular, por ejemplo desde alrededor de 75 mg a alrededor de 325 mg de aspirina, 1 a 3 veces diariamente.

EJEMPLOS Los métodos de preparación de los compuestos de la invención se publicaron y son por lo tanto conocidos para alguien experto en la técnica. Tales métodos descritos en por ejemplo la patente de E.U.A. No. 5,288,726 y la patente de E.U.A. No. 6,693,115 B2 los contenidos de las cuales se incorporan en la presente como referencia. Los siguientes ejemplos de formulaciones, y ejemplos de prueba se pretende que ilustren además la presente invención y no se pretende que limiten el alcance de esta invención.

Ejemplo de formulación 1 Clorohidrato de prasugrel (10.98 mg/tableta equivalente a 10 mg/de tableta base), manitol, hidroxipropil metilcelulosa, croscarmelosa sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio se mezclan y luego se compactan con un rodillo para producir una granulación. A la granulación resultante se agrega adicionalmente croscarmelosa sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, y el material se mezcla y comprime para formar tabletas que pesan 250 mg. Una mezcla de recubrimiento de película color crema Opadry® II se agrega al agua y luego se rocía sobre estas tabletas en un recipiente de recubrimiento venteado por un costado.

Ejemplo Clínico 1 Un Estudio Comparativo de los Efectos de Prasugrel y Clopidogrel en la Función de Plaquetas en Sujetos Saludables Antecedentes: Agentes antiplaquetas tales como aspirina y clopidogrel son efectivos en la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos . En estudios preclínicos el prasugrel mostró una inhibición de agregación de plaquetas (IPA) más potente que el clopidogrel. Este estudio examinó, la tolerancia, seguridad y perfil de IPA de prasugrel comparado con clopidogrel. Método: Un estudio de dosis múltiple, controlado por placebo, de doble ciego de voluntarios masculinos saludables seleccionados al azar en 5 grupos (n=6) : prasugrel (5, 10 y 20 mg) , clopidogrel (75 mg) , y placebo. Los medicamentos de estudio se tomaron una vez al día por 10 días. La agregación de plaquetas inducida por 20 µM de ADP se midió por turbidometría en intervalos seleccionados. Resultado: La dosificación oral múltiple de prasugrel fue bien tolerada a dosis de 5 a 20 mg por 10 días. Para tiempos de sangrado medianos máximos, no hubieron diferencias significativas (p>0.05) entre los tratamientos activos. Veinticuatro horas después de la dosis final, el prasugrel incrementó de manera dependiente de la dosis el (39.2%-68.3%) , un efecto para todas las dosis de prasugrel mayores a aquellas observadas con clopidogrel (15.7%; p<0.05). Adicionalmente, 2 de 6 sujetos tratados con clopidogrel demostraron un IPA mínimo en el día 10. Ver Tabla 1.

Tabla 1 Niveles de PA evaluados al usas: 20 µM horas después de la décima dosis Conclusión: El prasugrel fue bien tolerado cuando se administró a sujetos saludables como 10 dosis diarias de hasta 20 mg. La agregación de plaquetas en el día 10 en todos los sujetos tratados con prasugrel en todos los grupos de dosis disminuyó consistentemente al contrastar el IPA observado con clopidogrel (75 mg) .

Ejemplo Clínico 2 Prasugrel Logra Significativamente Mayor. Inhibición de Agregación de Plaquetas y una Proporción Menor de los que No Respondieron En Comparación con Clopidogrel en Pacientes Tratados con Aspirina con Enfermedad Vascular Ateroesclerótica Antecedentes: Los niveles menores de inhibición de agregación de plaquetas (IPA) con clopidogrel incrementa el riesgo de eventos trombóticos. Este estudio analizó IPA y las relaciones de no respondientes con prasugrel (Pras), un antagonista novedoso P2Y?2, vs . clopidogrel (Clop) en pacientes tratados con aspirina. Métodos: Después de 7 días con aspirina 325 mg, 101 sujetos se colocaron de forma aleatoria a 1 de 5 regímenes de dosificación, una dosis de carga (LD) en el día 1 y una dosis diaria de mantenimiento (MD) en los días 2-28: prasugrel - 40 mg LD/5 mg MD, 40 mg LD/7.5 mg MD, 60 mg LD/10 mg MD, o 60 mg LD/15 mg MD o clopidogrel - 300 mg LD/75 mg MD) . El IPA a 20 µM de ADP se midió por agregometría turbidométrica. Los que no respondieron se definieron como aquellos que no alcanzan >20% IPA a 4 h después de LD y previo a la dosis durante MD. Resultados: A 4 h después de LD, el IPA con prasugrel 40 mg (60.6%) y 60 mg (68.4%) fue superior que con el clopidogrel 300 mg (30.0%, p<0.0001). En el día 28, El IPA superior previo a la dosis también se observó con prasugrel 10 mg (57.5%) y 15 mg (65.8%) vs . clopidogrel 75 mg (31.2%) (p<0.0001). Las proporciones de no respondientes con clopidogrel LD (52%) y clopidogrel MD (46%) fueron notoriamente mayores que ya sea con prasugrel LD o prasugrel 10 y 15 mg MD (ver figura 1) . Conclusiones: En pacientes tratados con aspirina, prasugrel LD de 40 o 60 mg y MD de 10 o 15 mg lograron un mayor IPA y una proporción menor de los que no respondieron en comparación con el clopidogrel estándar LD y MD. Los datos anteriores muestran que los solicitantes han descubierto un régimen de dosificación superior y benéfico el cual minimiza el potencial para administrar dosis que no tienen respuesta a pacientes gue se someten a tratamiento con prasugrel (énfasis agregado) .

Ejemplo Clínico 3 Respondientes y No Respondientes al Clopidogrel: Una Comparación con Prasugrel, un Antagonista Novedoso del Receptor de Tienopiridina P2Yi2 Antecedentes: Los niveles inferiores de inhibición de agregación de plaquetas (IPA) con clopidogrel se han asociado con un mayor riesgo de eventos adversos después de intervención coronaria percutánea (PCI). Los umbrales de IPA, definidos objetivamente por la teoría de clasificación Bayesiana, se usaron para identificar a los respondientes y a los que no respondieron al clopidogrel y prasugrel, un antagonista novedoso del receptor de tienopiridina P2Y?2. Métodos: Una base de datos integrada de ADP agregación de plaquetas inducida por (5 µM and 20 µM) cuando se mide por la agregometría turbidométrica se analizó a partir de tres estudios de farmacología clínica cruzados de tres centros sencillos. Sujetos (N=112, edad 18-65 años) fueron voluntarios saludables con una agregación máxima de plaquetas en línea base (MPA) de >70% a 20 µM de ADP y se colocaron de forma aleatoria ya sea con una dosis de carga de clopidogrel 300 mg (LD) o una de prasugrel 60 mg LD. El cambio en MPA (dMPA) de la línea base y la IPA se evaluaron tanto a las 4-5 como a las 24 horas después de la LD. Un respondiente se definió como un individuo que alcanza ya sea un ?MPA > 15% o un IPA > 20% en respuesta a 20 µM de ADP. Para 5 µM de ADP, un respondiente se definió por un ?MPA > 20% o un IPA > 25%. Resultados: Para 5 µM de ADP, aproximadamente 75% de los sujetos fueron los que responden al clopidogrel y 100% fueron los que responden al prasugrel (p<0.001). Para 20 µM de ADP, 60% fueron los que responden al clopidogrel y 100% fueron los que responden al prasugrel (p<0.001, Tabla 2) .

Tabla 2. Número y Porcentaje de Respondientes Conclusiones: La proporción de respondientes y los que no respondieron depende en parte de la concentración de ADP. La relación de respuesta al prasugrel con 60 mg de LD fue significativamente mayor que aquella observada con una dosis de clopidogrel de 300 mg LD, cuando se mide con los umbrales objetivamente definidos con la teoría de clasificación Bayesiana.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento de una enfermedad vascular en un humano, caracterizado porque comprende las etapas de: (a) administrar una dosis de carga de alrededor de 30 mg a 70 mg de un compuesto de la fórmula (I) o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y posteriormente (b) administrar una dosis de mantenimiento de alrededor de 7.5 mg a 15 mg de un compuesto de la fórmula (I) o una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es la sal de adición de ácido clorhídrico de 2-acetoxi-5- (a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4,5,6, 7-tetrahidrotieno [3, 2-c] piridina (clorohidrato de prasugrel) .

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la dosis de carga es equivalente a alrededor de 40 mg a 60 mg del compuesto de la fórmula (I) .

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la dosis de carga es equivalente a 40 mg del compuesto de la fórmula (I) y la dosis de mantenimiento es equivalente a 10 mg del compuesto de la fórmula (I) administrado diariamente.

5. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la dosis de carga es equivalente a 60 mg del compuesto de la fórmula (I) y la dosis diaria de mantenimiento es equivalente a 10 mg del compuesto de la fórmula (I) .

6. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la dosis de carga es equivalente a 60 mg del compuesto de la fórmula (I) y la dosis diaria de mantenimiento es equivalente a 15 mg del compuesto de la fórmula (I) .

7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque, la dosis de carga es equivalente a 40 mg del compuesto de la fórmula (I) y la dosis diaria de mantenimiento es equivalente a 15 mg del compuesto de la fórmula (I) .

8. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque al paciente se le administra además, una dosis diaria de alrededor de 75 mg a 325 mg de aspirina.

9. Un método para prevenir y/o tratar una enfermedad inducida por trombosis o inducida por tromboembolismo en un humano, caracterizado porgue comprende administrar una dosis diaria de mantenimiento de alrededor de 7.5 mg a 15 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el 2-acetoxi-5- (a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4,5,6, 7-tetrahidrotieno [3, 2-c] piridina (prasugrel) se administra como su sal de HCl.

11. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las enfermedades vasculares son síndrome coronario agudo, síndrome coronario agudo médicamente manejado, apoplejía, HRVD, cada uno opcionalmente tratado en conjunto con procedimientos de intervención coronaria percutánea y/o aspirina.

12. Un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad inducida por trombosis o inducida por tromboembolismo en un humano, caracterizado porque comprende administrar una dosis diaria de mantenimiento de alrededor de 7.5 mg a 10 mg de prasugrel.

13. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue la dosis de carga es 43.91 mg de clorohidrato de prasugrel y la dosis diaria de mantenimiento es 10.98 mg de clorohidrato de prasugrel.

14. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la dosis de carga es 65.86 mg de clorohidrato de prasugrel y la dosis diaria de mantenimiento es 10.98 mg de clorohidrato de prasugrel.

15. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la dosis de carga es 43.91 mg de clorohidrato de prasugrel y la dosis diaria de mantenimiento es 10.98 mg de clorohidrato de prasugrel.

16. El uso de un compuesto de la fórmula I como la sal de HCl para la preparación de un medicamento adaptado para su uso en el método definido en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12.