KR20080016647A

KR20080016647A - 프라수그렐에 대한 투여 계획

Info

Publication number: KR20080016647A
Application number: KR1020077029366A
Authority: KR
Inventors: 존 토마스 브랜트; 나기 알폰스 패리드; 조셉 안토니 자쿠보우스키; 크리스토퍼 데이비드 페인; 고빈다 자야나쓰 위라코디; 케네쓰 존 윈터스
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2008-02-21
Also published as: EP1893205A2; US20090156632A1; NO20080244L; AU2006259538A1; EA200800075A1; CN101198329A; WO2006138317A2; CA2612315A1; MA29722B1; WO2006138317A3; ECSP078014A; MX2007015430A; GT200600263A; TNSN07474A1; JP2008543853A; IL187486A0; ZA200710769B; EP1893205A4; BRPI0612624A2

Abstract

본 발명은 프라수그렐 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 30 mg 내지 70 mg의 로딩 투여량을 투여하는 단계, 및 그 후 프라수그렐 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 7.5 mg 내지 15 mg의 유지 투여량의 1일 투여량을 투여하는 단계를 포함하는, 인간의 혈관 질환을 치료하기 위한 투여 계획에 관한 것이다.

프라수그렐, 투여 계획, 로딩 투여량, 유지 투여량, 혈관 질환

Description

프라수그렐에 대한 투여 계획 {Dosage Regimen for Prasugrel}

본 발명은 프라수그렐 투여가 필요한 환자에게 프라수그렐을 투여하기 위한 투여 계획에 관한 것이다.

심근 경색증 및 허혈성 뇌졸중을 비롯한 혈관 질환은 사망 및 장애의 주요 원인이다. 혈관 질환(들)을 일으키는 과정은 복잡하고 완전히 이해되지 않지만, 수많은 이론에 공통된 근원적인 병인은 죽상경화성 병변 형성으로 인한 죽상경화증 및 혈전증 또는 혈전색전증을 유발하는 플라크의 파괴를 포함한다.

아데노신 디포스페이트 (ADP) 수용체 길항제인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (프라수그렐)은 생체내 ADP로 매개되는 혈소판 응집의 강력한 억제제이다. 미국 특허 5,288,726호는 프라수그렐을 비롯한 테트라히드로티에노피리딘 유도체를 개시한다. 미국 특허 6,693,115 B2는 프라수그렐의 산 부가염을 개시한다. 미국 특허 공보 2004/0024013 A1은 프라수그렐 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 아스피린을 투여함으로써 혈관 질환을 치료하는 방법을 개시한다. 또한, 미국 특허 6,693,115 B2는 프라수그렐의 산 부가염 0.1 mg (바람직하게는 1 mg) 내지 1000 mg (바람직하게는 500 mg)을 투여하는 것을 포함하는 경구 투여용 단위 용량 투여 계획을 개시한 다. 상기 제안된 투여 계획은 추가로 상기 단위 용량을 1일 1회 내지 7회 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 투여 계획은 (1) 최대의 잇점을 제공하고/거나, (2) 안전성 및/또는 유해 사례를 최소화하고/거나, (3) 무반응 문제를 최소화한다.

발명의 요약

본 발명은

(a) 하기 화학식 I의 화합물 약 30 mg 내지 70 mg 또는 그의 제약상 허용되는 염의 등가량인 로딩 투여량을 투여하는 단계; 및, 그 후

(b) 하기 화학식 I의 화합물 약 7.5 mg 내지 15 mg 또는 그의 제약상 허용되는 염의 등가량인 유지 투여량을 투여하는 단계

를 포함하는, 인간의 혈관 질환 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 혈전 형성 또는 색전형성으로 유발된 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 활성 대사물질, 프로드럭, 라세미체 또는 거울이성질체의 투여를 위한 투여 계획을 제공하며, 여기서 혈전 형성 또는 색전형성으로 유발된 질환은 급성 관상동맥 증후군이다.

또한, 본 발명은 혈전 형성 또는 색전형성으로 유발된 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 활성 대사물질, 프로드럭, 라세미체 또는 거울이성질체의 투여를 위한 투여 계획을 제공하며, 여기서 혈전 형성 또는 색전형성으로 유발된 질환은, 관상동맥내 스텐트 설치를 비롯하여 경피적 관동맥 중재술 (PCI) 절차와 같은 관동맥 중재술과 병행 치료되는 급성 관상동맥 증후군이다.

또한, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군 없이 PCI를 시술받는 환자 또는 다른 혈관 중재술 (예를 들어 경동맥 스텐트, 신동맥 스텐트, 말초 동맥 스텐트)을 시술받는 환자에서의 프라수그렐의 사용을 위한 투여 계획을 제공한다.

또한, 본 발명은 로딩 투여량으로서 화학식 I의 화합물의 HCl 염을 40 내지 60 mg 염기 등가량으로 투여하고, 그 후 적절한 간격을 두고 유지 투여량으로서 프라수그렐 HCl을 10 내지 15 mg 염기 등가량으로 투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 HCl 염의 사용을 위한 투여 계획을 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 로딩 투여량이 화학식 I의 화합물 40 mg과 등가이고, 1일 유지 투여량이 화학식 I의 화합물 10 mg과 등가인 투여 계획을 제공한다.

또한, 본 발명은 로딩 투여량이 화학식 I의 화합물 60 mg과 등가이고, 1일 유지 투여량이 화학식 I의 화합물 10 mg과 등가인 투여 계획을 제공한다.

또한, 본 발명은 로딩 투여량이 화학식 I의 화합물 40 mg과 등가이고, 1일 유지 투여량이 화학식 I의 화합물 15 mg과 등가인 투여 계획을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 15 mg과 등가인 프라수그렐 HCl의 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는 투여 계획을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 10 mg과 등가인 프라수그렐 HCl의 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는 투여 계획을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 40 mg 내지 60 mg과 등가인 로딩 투여량 및/또는 화학식 I의 화합물 10 mg 내지 15 mg과 등가인 1일 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 경피적 관동맥 중재술 (PCI) 절차와 병행하여 급성 관상동맥 증후군을 치료하기 위한 프라수그렐 HCl의 사용을 위한 투여 계획을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 40 mg 내지 60 mg과 등가인 로딩 투여량 및/또는 화학식 I의 화합물 10 mg 내지 15 mg과 등가인 1일 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 고위험 혈관 질환을 앓는 환자에서 혈전 형성 또는 색전형성으로 유발된 졸중 또는 죽상혈전 사건의 치료를 위한 투여 계획을 제공한다.

본 발명은 단독으로, 또는 혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 다른 유효한 항혈소판제, 예를 들어 1일 투여량이 약 50 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 약 75 내지 325 mg인 아스피린과 함께, 화학식 I의 화합물의 염산 부가염 (프라수그렐 HCl)을 약 40 내지 60 mg 염기와 등가인 로딩 투여량 및/또는 약 10 내지 15 mg 염기와 등가인 1일 유지 투여량으로 포함하는 투여 계획에 관한 것이다.

정의

본 발명의 목적상, 용어 "혈관 질환"은 티에노피리딘, 특히 프라수그렐의 사용에 의해 치료가능하거나 예방가능하거나 완화가 가능한 질환을 의미한다. 본 발 명에 포함되는 혈관 질환의 예는 관상동맥 폐색, 재협착, 의학적으로 관리되는 ACS (ACS-MM)를 포함하는 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 고위험 혈관 질환 (HRVD), 뇌혈관 동맥류 (CVA), 울혈성 심부전, 심장 교번(cardiac alternation), 심실류, 신경류, 심근 경색증, 심장 정지, 심방 세동을 포함하는 심부정맥, 심인성 부종, 심인성 호흡곤란, 심장부전, 빈맥, 졸중, 일과성 허혈 발작, 심인성 객혈, 심부전, 심장잡음, 심장실신, 심장 눌림증, 뇌혈관 질환 및/또는 말초 동맥 질환을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "투여"는 본 발명의 화합물로 하여금 혈관 질병의 발생 또는 재발을 치료 및/또는 예방하는 소기의 기능을 수행하게 하는 다양한 경로의 투여, 특히 경구 투여를 포함하는 것으로 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "혈전증" 및 "혈전색전증"은 통상의 의미를 갖는다. 따라서, 혈전증으로 유발되거나 혈전색전증으로 유발되는 질환은 혈전증 또는 혈전색전증의 존재 또는 혈전증 또는 혈전색전증의 소인을 가진 상태에 의해 유발되거나 악화되는 질환이다. 이러한 질환의 예는 심근 경색증, 협심증, 졸중, 폐 색전증, 일과성 허혈 발작, 깊은 정맥 혈전증, 관상동맥 중재술 절차 후의 혈전성 재폐색, 심장 수술 또는 혈관 수술, 말초 혈관 혈전증, 혈관 장애 관련 당뇨병 및/또는 X 증후군 (대사 증후군), 및 심부전과 같은 혈관 질환으로 파악되는 질환 중 일부를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 통상적인 의미를 가지며, 혈관 질환 (혈전증으로 유발되거나 혈전색전증으로 유발되는 혈관 질환을 포함함), 예를 들어 심근 경색증, 협심증, 졸중, 폐 색전증, 일과성 허혈 발작, 깊은 정맥 혈전증, 관 상동맥 중재술 절차 후의 혈전성 재폐색, 심장 수술 또는 혈관 수술, 말초 혈관 혈전증, 혈관 장애 관련 당뇨병 및/또는 X 증후군 (대사 증후군), 및 심부전의 발생 또는 재발을 완화, 저해, 예방하거나 그의 중증도 또는 영향을 감소시키는 것을 포함한다.

프라수그렐은 화학식 I의 화합물에 대한 일반명 (제네릭)이다. 화학물질 초록 서비스 (CAS)는 염기와 HCl 염을 포괄하는 것으로서 프라수그렐을 싣고 있다. 프라수그렐은 세계 보건 기구 (WHO)에서 지정된 국제 일반명 (INN)에 5-[(1RS)-2-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일 아세테이트로 등록되어 있다. 프라수그렐 히드로클로라이드는 미국 채택 명칭 (USAN)에 (±)-2-[2-아세틸옥시-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일]-1-시클로프로필-2-(2-플루오로페닐)에타논 히드로클로라이드로 등록되어 있다. 본 발명의 목적상 프라수그렐은 화학식 I의 화합물의 염기이다. 본 발명은 명시된 경우를 제외하고는 임상 시험 과정에서 화학식 I의 화합물의 염기를 사용하여 얻은 관찰에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "로딩 투여량"은 혈관 질환, 예를 들어 혈전색전증, 재협착 등과 같은 특정 혈관 질환의 급성 형태를 급성으로 나타내는 환자 또는 상기 급성 형태를 나타낼 급박한 위험 또는 조건에 있는 환자에서 상기 혈관 질환의 심화를 제어, 억제, 치료 또는 예방하는 데 필요, 충분 및/또는 유효한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 로딩 투여량의 한 정의는, 증상발현(presentation) 시점에서부터 다른 절차, 예를 들어 수술, 경피 관상동맥 중재 술, 또는 다른 혈관성형술 절차를 시작 (이러한 절차 직후를 포함함)한 시점까지 환자에게 투여되는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 등, 또는 다른 혈소판 응집 억제제의 양을 의미한다. 더욱 일반적으로는, 로딩 투여량은 증상발현 얼마쯤 후이지만 중재적 절차의 개시나 완료 전 또는 유지 투여량의 개시 전에, 환자 상태의 추가 악화를 제어, 억제 또는 예방하기 위해 투여되는 약물(들)의 양이다. 본 발명의 목적상, 합리적인 로딩 투여량은 대략, 자격이 있는 간병인에게 증상발현된 직후에서 약 7일까지, 더욱 바람직하게는 증상발현 후 약 1시간에서 3일까지, 가장 바람직하게는 증상발현 후 약 15분에서 약 1일까지의 기간에 걸쳐 투여될 수 있고, 이는 치료 의사가 필요하다고 판단하는 경우 상기 기간 내에 다회 투여되는 것을 포함할 수 있다. 치료 의사는 로딩 투여량을 특정 환자 또는 환자군에 대해 분할 투여하는 것을 추천할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 특정 환자 또는 환자군의 경우, 의사는 특별한 집단군 또는 특정 환자의 구체적인 증상발현 및/또는 의료력에 대해서 화학식 I의 화합물 약 20 mg 내지 30 mg 등가량의 분할 로딩 투여량 및/또는 분할 유지 투여량을 추천할 수 있다. 유사하게, 40 내지 60 mg의 로딩 투여량을 달성하기 위하여, 치료 의사는 환자의 특정 상황에 맞게 적절한 간격으로 투여되는 2회의 20 내지 30 mg 투여량을 추천할 수 있다. 따라서, 본 발명은 특정 환자 또는 환자군에 대해 원하는 로딩 투여량을 달성하기 위하여 분할 로딩 투여량을 1회 이상 사용하는 것을 고려하며, 이것을 포함한다. 선택된 방법과 관계 없이, 로딩 투여량은 부가적 중재술 절차의 개시 이전에, 또는 상기 절차 직후 유지 투여량의 개시 이전에 투여된다. 중재술 절차를 수행하지 않 는 경우에도, 상황을 억제, 안정화 또는 제어하기 위해 로딩 투여량을 투여한 후 환자를 기준 상태 또는 그에 근접한 상태로 회복시키기 위해 필요에 따라 유지 투여량을 투여할 수 있을 것이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약" 또는 "등가"는 산 부가염, 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 HCl 염 또는 용매화물로 주어지는 화학식 I의 화합물의 몰 중량 등가 또는 화학적 등가만을 의미한다. 예를 들어 어구 "프라수그렐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약 60 mg 등가의 로딩 투여량"은 달리 상술하지 않는 한 선택된 활성 성분의 양이 프라수그렐 (염기) 60 mg을 기준으로 계산됨을 의미한다. 따라서 프라수그렐 HCl 약 65.86 mg은 프라수그렐 60 mg과 등가이다. 마찬가지로, 몰 비에 의해 (예를 들어 차등적인 분자량을 적용하여), 프라수그렐 HCl 10.98 mg 투여량은 프라수그렐 10 mg 투여량과 등가이고, 프라수그렐 HCl 16.47 mg 투여량은 프라수그렐 15 mg 투여량과 등가이고, 프라수그렐 HCl 43.91 mg 투여량은 프라수그렐 40 mg 투여량과 등가이다. 용어 "약" 및 "등가"는 용어 "생물학적 동등성"과 유의어가 아니다. 주어진 프라수그렐 HCl의 양에 대한 프라수그렐 일정 투여량의 생물학적 동등성은 본 발명의 목적이 아니며, 본원에서 시사되거나 추론되지도 않는다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "유지 투여량"은 로딩 기간 후에 환자에게 투여되는 투여량을 의미한다. 상기 투여량은 지시대로 사용하고 다른 합병증이 없을 때 원하는 장기, 중기 또는 단기 결과를 달성하기에 유효한 양이다. 본 발명의 목적상, 합리적인 유지 기간 (유익한 지속적 혈소판 응집 억제 수준을 유지시킬 목적 으로 로딩 투여량보다 낮은 투여량 수준으로 프라수그렐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량을 대상체에게 계속적으로 투여하는, 로딩 기간 후의 기간)은 약 3일 내지 약 700일, 바람직하게는 약 7일 내지 약 365일의 기간일 수 있다. 유지 투여량은 매일 투여되는 것이 바람직하다. 환자가 투여를 생략하거나 간병인이 조정 또는 생략을 추천하는 경우에도, 투여량은 대략 1일 당 화학식 I의 화합물 (프라수그렐) 10 내지 15 mg 등가량인 것이 바람직하다. 치료 의사가 특정된 환자 또는 환자군에 대해 유지 투여량을 분할량으로 투여하는 것을 추천할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 특정 환자 또는 환자군에 대해, 의사는 화학식 I의 화합물 약 5 mg 내지 7.5 mg 등가량의 분할 유지 투여량을 추천할 수 있다. 유사하게, 1일 10 mg의 유지 투여량을 달성하기 위하여, 치료 의사는 환자의 특정 상황에 맞게 적절한 간격으로 투여되는 2회의 5 mg 투여량을 추천할 수 있다. 따라서, 본 발명은 특정 환자 또는 환자군에 대해 원하는 유지 투여량을 달성하기 위하여 분할 투여량을 단독으로 또는 다중적으로 사용하는 것을 고려하며, 이것을 포함한다. 궁극적으로, 본 발명에 따른 정확한 양, 개시 빈도 및 치료 기간은 치료 의사 또는 주치의에 의해 정해지고 환자의 체격, 체중, 병력, 소인 및 동반 증상을 비롯한 특정 환자의 요구 또는 약력에 맞게 조정되어야 하는 결정사항이다.

화학식 I의 화합물은 단독으로 및/또는 상기 화합물(들)이 소기의 기능을 수행하도록 하는 다른 "제약상 허용되는 담체"와 함께 투여할 수 있다. 이러한 담체의 예는 조합 요법을 위한 용액, 용매, 분산 매질, 지연제, 에멀션, 마이크로입자 등을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 아스피린, 클로피도그렐, 및 그의 활성 대사물질로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 유효 항혈소판제와의 조합 요법에 사용할 수 있으며, 상기 치료는 둘 다 동시에, 또는 첫번째 치료법 개시 이후 단기간 내에 (전형적으로 0 내지 30일 이내에) 순차적으로 개시된다. 어구 "조합 요법"은 선택된 요법 둘 다가 단일 정제, 캡슐제, 흡입 메카니즘, 정맥투여 용액 또는 직장 좌제로 전달되는 조합 전달 방법의 사용도 포함한다. 상기 정의된 조합 요법의 기간은 약 30일 내지 약 700일, 바람직하게는 약 30일 내지 약 365일일 수 있다. 궁극적으로, 본 발명에 따른 요법의 정확한 기간은 치료 의사 또는 주치의에 의해 정해지고 동반 증상의 발현을 고려하는 것을 비롯하여 특정 환자에 맞게 조정되어야 하는 결정사항이다.

화학식 I의 화합물은 산 부가염 (제약상 허용되는 염)을 형성할 수 있다. 치료 용도로 의도되는 경우 이들 염이 제약상 허용되는 한, 이들 염의 특성에는 특정한 제한이 없다. 바람직한 산 부가염에는 HCl 염, HBr 염, 타르타르산 (타르트레이트 염), 및 말레산 부가염 (말레에이트 염)이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 가장 바람직한 부가염에는 HCl 염 및 말레에이트 염이 포함되며, HCl 염이 특히 바람직하다.

몇몇 경우에, 프라수그렐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대기와 접촉한 상태로 정치하거나 재결정화하는 경우, 물을 흡수하거나 물을 끌어들여 수화물을 형성한다. 본 발명은 이러한 수화물을 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태

본 발명의 실시양태는 프라수그렐의 투여가 필요한 환자에게 단독으로 또는 아스피린 75 내지 325 mg와 함께, 프라수그렐 40 내지 60 mg 등가량의 로딩 투여량을 투여한 후, 적절한 간격을 두고 프라수그렐 7.5 내지 15 mg 등가량의 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는 투여 계획이다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 프라수그렐의 투여가 필요한 환자에게 단독으로 또는 아스피린 75 내지 325 mg와 함께 프라수그렐 60 mg 등가량의 로딩 투여량을 투여한 후, 적절한 간격을 두고 프라수그렐 7.5 내지 10 mg 등가량의 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는 투여 계획이다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 프라수그렐의 투여가 필요한 환자에게 아스피린 75 내지 325 mg와 함께, 프라수그렐 40 mg 등가량의 로딩 투여량을 투여한 후, 적절한 간격을 두고 프라수그렐 10 mg 등가량의 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는 투여 계획이다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 프라수그렐의 투여가 필요한 환자에게 아스피린 75 내지 325 mg와 함께, 프라수그렐 60 mg 등가량의 로딩 투여량을 투여한 후, 적절한 간격을 두고 프라수그렐 10 mg 등가량의 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는 투여 계획이다.

본 발명의 가장 바람직한 실시양태는 아스피린 325 mg와 함께, 프라수그렐 40 또는 60 mg 로딩 투여량과 등가량의 프라수그렐 HCl을 투여한 후, 적절한 간격을 두고 프라수그렐 10 mg 유지 투여량과 등가량의 프라수그렐 HCl을 투여하는 것을 포함하는 투여 계획이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 최적의 치료 잇점을 제공하는 프라수그렐의 투여 계획에 관한 것이다. 본 출원인은 상기 바람직한 투여 계획에 따른 환자가 클로피도그렐로 치료 받은 환자에 비해 치료에 반응하지 않을 가능성이 현저히 낮다는 것을 발견하였다. 몇몇 연구자들은 약 20 내지 30%의 환자들이 클로피도그렐 요법에 반응하지 않거나 티에노피리딘에 대한 반응 및/또는 무반응에 관한 현행 정의를 객관적으로 적용할 때 불충분하게 반응한다는 것을 보고하였다.

본 출원인은 또한 출혈과 같은 부작용에 대한 가능성을 최소화하면서 급성 상태에서 측정했을 때 혈소판 응집의 최대 억제를 제공하는 프라수그렐의 로딩 투여량을 포함하는 투여 계획을 발견하였다. 발견된 프라수그렐의 최적 로딩 투여량은 혈소판 억제의 보다 빠른 개시 및 혈소판 활성화 및/또는 응집 최대 억제의 보다 빠르고 높은 달성을 제공하며, 기존에 공지되지 않은 프라수그렐 치료의 최적 치료 범위(therapeutic window)를 제공한다.

또한, 본 출원인은 단기 또는 중기 내지 장기 치료 또는 예방이 필요한 환자에 대해 혈소판 응집의 최대 또는 최적의 계속적 (유지) 억제를 제공하는 프라수그렐에 대한 투여 계획을 발견하였다. 본 발명의 투여 계획은 제2의 또는 재발성 허혈 발작 또는 경색의 가능성을 최소화하고; 허혈 발작의 최초 발생에 대한 가능성을 제거하거나 최소화하고; 플라시보 및/또는 다른 티에노피리딘 및/또는 다른 경구 항혈소판제와 비교했을 때 출혈과 같은 부작용의 가능성 또는 그의 정도를 (잇점에 비추어) 관리가능하거나 용인가능한(tolerable) 수준으로 최소화하면서 상기 이로운 효과를 제공한다.

본 발명의 화합물의 제조

프라수그렐 HCl은 현재 미국 특허 6,693,115 B2인 2002년 1월 17일자로 공개된 PCT 출원 WO 02/04461에 개시된 절차에 따라 제조할 수 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 이용 방법

프라수그렐의 염기와 관련된 예비임상 연구는, 프라수그렐이 클로피도그렐보다 적어도 10배 더 강력함을 보여주었다. 이러한 예비임상 연구는 인간 사용을 위한 프라수그렐의 최적 투여량을 제공하거나 나타내거나 시사하지는 않았다. 후속적인 임상 실험은, 염기에 비해 HCl 염 (프라수그렐 HCl)이 라니티딘과 같은 H1-길항제와의 공동 요법을 받는 환자에서 현저히 높은 생체이용률 수준을 제공하였음을 보여주었다. 그리하여, 본 출원인은 프라수그렐 투여가 필요한 환자에게 투여하기 위한 프라수그렐의 최적 투여량을 결정하기 위한 노력으로서, 클로피도그렐에 대한 표준 투여계획에 대비해 프라수그렐의 몇몇 투여량을 시험하는 임상 실험을 고안하였다. 이 목적은 티에노피리딘 요법과 관련된 위험, 예를 들어 출혈을 최소화하면서 동시에 혈소판 응집 억제에 대한 효능을 최대화 (즉 혈소판 응집 및 그와 관련된 질환을 앓거나 앓기 쉬운 환자의 예방 또는 치료)하는 최적 투여량(들)을 발견하는 것이었다. 임상 실험 과정에서, 본 출원인은 클로피도그렐에 비해 최대 혈소판 응집을 제공하고 또한 최적의 유지 투여량과 조합했을 때 급성 관상동맥 증후군이 있는 환자에서 경피적 관동맥 중재술과 병행하여 개선된 치료 결과를 제공한 최적의 로딩 투여량을 제공하는 사람에 대한 최적의 투여 계획을 인식하고 실현하였 다. 최적의 투여량에 대해 관찰된 개선된 잇점은 아스피린 요법을 동반하든 안하든 명백하였다. 본 출원인은 또한 예를 들어 허혈 발작 또는 심근 경색증과 같이 혈전증 또는 혈전색전증의 재발 가능성을 제거하거나 최소화할 것이 요구되는 환자에 대한 최적의 유지 투여량을 제공하는 투여 계획을 발견하였다.

본 발명의 실시 목적상, 본원에서의 프라수그렐 및 아스피린의 투여 계획의 조합은 화학식 I의 화합물 및 아스피린의 개별 또는 단위 투여량을 보유함으로써 (즉 별개의 용기) 또는 아스피린과 화학식 I의 화합물의 조합 예비포장된 또는 예비제제화된 투여량을 보유함으로써 달성할 수 있다.

본 발명의 확인된 장점 한계 내에서 치료 또는 예방 효과를 얻기 위해 투여되는 프라수그렐의 구체적인 로딩 및 유지 투여량은 물론 예를 들어 투여 경로 및 치료할 특정 혈관 질환을 비롯한 환자의 특정 상황에 따라 결정될 것이다. 바람직한 투여 계획은 프라수그렐 약 40 내지 약 60 mg의 로딩 투여량, 그 후 적절한 간격을 두고 1일 1 또는 2회 또는 치료 의사가 추천하는 것에 따라 프라수그렐 약 10 내지 15 mg을 포함하는 유지 투여량의 투여를 포함한다. 비급성 증상발현의 경우, 즉 유지 요법이 필요한 환자의 경우, 바람직한 투여 계획은 프라수그렐 약 10 mg과 등가인 프라수그렐 HCl의 유지 투여량을 포함한다. 의사가 선택한 투여 계획을 이용하는 로딩 및/또는 유지 투여량의 양 및 투여 빈도 및 투여 기간은 환자의 연령, 체중, 증상발현된 특정 혈관 질환, 동반이환율을 고려하는 것을 비롯하여 기타 관례적으로 적당히 고려하여 특정 환자 및 상황에 대한 최대 효과를 달성하도록 치료 의사(들)이 결정한다.

치료 또는 예방 효과를 얻기 위해 본 발명의 화합물과 병용하여 또는 함께 아스피린을 공동-투여하는 것은 물론 환자의 특정 상황에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 목적상 아스피린의 양은 대략 해당 특정 환자군에게 일반적으로 승인되는 양이며, 예를 들어 아스피린 약 75 mg 내지 약 325 mg 1일 1 내지 3회이다.

본 발명의 화합물의 제조 방법은 공개되어 있으므로 당업자에게 공지되어 있다. 상기 방법은 예를 들어 미국 특허 5,288,726호 및 미국 특허 6,693,115 B2호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본원에 참고로 포함된다.

하기 제제 및 시험예는 본 발명을 추가로 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.

제제예 1

프라수그렐 HCl (염기 10 mg/정과 등가인 10.98 mg/정), 만니톨, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 배합한 후, 롤러 압착하여 과립을 제조하였다. 생성된 과립에, 추가의 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 상기 물질을 배합하고 압착하여 250 mg 중량의 정제를 형성하였다. 오파드라이(Opadry)^® II 베이지 필름 코팅 혼합물을 물에 가한 다음, 측면 통풍되는 피복 팬에서 상기 정제 위에 분무하였다.

임상예 1

건강한 대상체에서 혈소판 기능에 대한 프라수그렐 및 클로피도그렐 효과의 비교 연구

배경: 아스피린 및 클로피도그렐과 같은 항혈소판제는 죽상혈전 사건의 이차적 예방에 효과적이다. 예비임상 연구에서, 프라수그렐은 클로피도그렐보다 더 강력한 혈소판 응집 억제 (IPA)를 나타내었다. 이 연구는 클로피도그렐과 비교한 프라수그렐의 내약성, 안전성, 및 IPA 프로파일을 조사하였다.

방법: 건강한 남성 지원자의 이중-맹검, 플라시보-대조, 다중-투여량 연구를 5개의 군 (n=6)으로 무작위 분류하였다: 프라수그렐 (5, 10 및 20 mg), 클로피도그렐 (75 mg), 및 플라시보. 연구 약물을 10일 동안 1일 1회 복용시켰다. 20 μM ADP로 유도된 혈소판 응집을 선택된 간격으로 혼탁도 측정에 의해 측정하였다.

결과: 프라수그렐의 다중 경구 투여는 5 내지 20 mg의 투여량에서 10일 동안 우수한 내약성을 보였다. 중앙 최대 출혈 시간에 대해서는, 활성 치료 사이에 유의한 차이가 없었다 (p≥0.05). 마지막 투여 후 24시간에, 프라수그렐은 IPA을 투여량-의존적으로 증가시켰고 (39.2%-68.3%), 모든 프라수그렐 투여량에 대한 효과가 클로피도그렐로 관찰된 것보다 더 컸다 (15.7%; p<0.05). 또한, 6명의 클로피도그렐 처치된 대상체 중 2명은 제10일에 최소 IPA를 보였다. 표 1 참조.

10번째 투여 후 24시간에서 20 μM ADP를 이용하여 평가한 IPA 수준
평균 ± 표준편차 (n=6)	플라시보	프라수그렐			클로피도그렐 75 mg
평균 ± 표준편차 (n=6)	플라시보	5 mg	10 mg	20 mg	클로피도그렐 75 mg
IPA (%)	9.2±4.0	39.2±4.4	58.2±4.9	68.3±5.4	15.7±6.8
플라시보에 대한 p값	-	< 0.001	< 0.001	< 0.001	< 0.001
클로피도그렐 75 mg에 대한 p값	< 0.001	0.011	< 0.001	< 0.001	-

결론: 프라수그렐은 건강한 대상체에게 20 mg 이하의 1일 투여량으로 10회 투여했을 때 내약성이었다. 모든 투여량 군의 프라수그렐 처치된 대상체 모두에서 제10일의 혈소판 응집은 클로피도그렐 (75 mg)로 관찰된 IPA와는 대조적으로 일관되게 감소되었다.

임상예 2

프라수그렐은 죽상경화성 혈관 질환이 있는 아스피린 처치 환자에서 클로피도그렐에 비해 혈소판 응집 억제 증가 및 무반응자 비율 저하를 유의하게 달성한다.

배경: 클로피도그렐에 의한 낮은 혈소판 응집 억제 (IPA) 수준은 혈전성 사건의 위험을 증가시킨다. 이 연구는 아스피린 처치 환자에서 신규 P2Y₁₂ 길항제인 프라수그렐 (Pras) 대 클로피도그렐 (Clop)에 의한 IPA 및 무반응자 비율을 분석하였다.

방법: 아스피린 325 mg을 7일 투여한 후, 101명의 대상체를 제1일에는 로딩 투여량 (LD), 제2일 내지 제28일에는 1일 유지 투여량 (MD)을 투여하는 하기와 같은 5개의 투여 계획 중 하나로 무작위 분류하였다: 프라수그렐 - 40 mg LD/5 mg MD, 40 mg LD/7.5 mg MD, 60 mg LD/10 mg MD, 또는 60 mg LD/15 mg MD 또는 클로피도그렐 - 300 mg LD/75 mg MD). 20 μM ADP에 대한 IPA를 혼탁도 응집측정기에 의해 측정하였다. 무반응자는 LD 후 4시간에 및 MD 동안 투여전에 ≥20% IPA를 달성하지 못한 사람으로 정의하였다.

결과: LD 후 4시간에, 프라수그렐 40 mg (60.6%) 및 60 mg (68.4%)으로의 IPA는 클로피도그렐 300 mg (30.0%, p<0.0001)에 의한 것보다 높았다. 제28일에, 클로피도그렐 75 mg (31.2%)에 비해, 프라수그렐 10 mg (57.5%) 및 15 mg (65.8%)으로 더 높은 투여전 IPA가 또한 관찰되었다 (p<0.0001). 클로피도그렐 LD (52%) 및 클로피도그렐 MD (46%)에 의한 무반응자 비율은 프라수그렐 LD 또는 프라수그렐 10 및 15 mg MD 중 어느 하나보다 현저히 높았다 (도 1 참조).

<도 1>

결론: 아스피린 처치 환자에서, 프라수그렐 40 또는 60 mg LD 및 10 또는 15 mg MD는 표준 클로피도그렐 LD 및 MD에 비해 더 높은 IPA 및 더 낮은 무반응자 비율을 달성하였다.

상기 데이타는 프라수그렐로 치료를 받는 환자에 대해 무반응성인 투여량을 투여하게 될 가능성을 최소화하는, 유리하고 우수한 투여 계획을 발견하였음을 보여 준다.

임상예 3

클로피도그렐 반응자 및 무반응자: 신규 티에노피리딘 P2Y₁₂ 수용체 길항제인 프라수그렐과의 비교

배경: 클로피도그렐에 의한 낮은 혈소판 응집 억제 (IPA) 수준은 경피적 관동맥 중재술 (PCI) 후의 유해 사건의 높은 위험과 연관이 있다고 여겨져 왔다. 베이스의(Bayesian) 분류 이론으로 객관적으로 정의된 IPA의 역치를 사용하여 클로피도그렐 및 신규 티에노피리딘 P2Y₁₂ 수용체 길항제인 프라수그렐에 대한 반응자 및 무반응자를 확인하였다.

방법: 혼탁도 응집측정기에 의해 측정된 ADP (5 μM 및 20 μM)-유도 혈소판 응집의 통합 데이타베이스를 3개의 단일-중심 크로스오버 임상 약리학 연구로부터 분석하였다. 대상체 (N=112, 연령 18-65세)는 20 μM ADP에 대해 70% 초과의 기준 최대 혈소판 응집 (MPA)을 갖는 건강한 지원자였고, 이들을 클로피도그렐 300 mg 로딩 투여량 (LD) 또는 프라수그렐 60 mg LD 중 하나로 무작위 분류하였다. 기준으로부터의 MPA 변화 (ΔMPA) 및 IPA를 LD 후 4-5시간 및 24시간에서 모두 평가하였다. 반응자는 20 μM ADP에 대한 반응에서 ΔMPA ≥ 15% 또는 IPA ≥ 20% 중 하나를 달성한 개인으로 정의하였다. 5 μM ADP의 경우, 반응자는 ΔMPA ≥ 20% 또는 IPA ≥ 25%로 정의하였다.

결과: 5 μM ADP의 경우, 대상체의 대략 75%가 클로피도그렐에 대한 반응자이었고, 100%가 프라수그렐에 대한 반응자이었다 (p<0.001). 20 μM ADP의 경우, 60%가 클로피도그렐에 대한 반응자이었고, 100%가 프라수그렐에 대한 반응자이었다 (p<0.001, 표 2).

결론: 반응자 및 무반응자의 비율은 ADP의 농도에 일부 의존하였다. 프라수그렐 60 mg LD에 대한 반응율은 베이스의 분류 이론으로 객관적으로 정의된 역치로 측정했을 때 클로피도그렐 300 mg LD로 관찰한 반응율보다 유의하게 더 높았다.

Claims

(a) 하기 화학식 I의 화합물 약 30 mg 내지 70 mg 또는 그의 제약상 허용되는 염의 등가량인 로딩 투여량을 투여하는 단계; 및, 그 후

(b) 하기 화학식 I의 화합물 약 7.5 mg 내지 15 mg 또는 그의 제약상 허용되는 염의 등가량인 유지 투여량을 투여하는 단계

를 포함하는, 인간의 혈관 질환 치료 방법.

<화학식 I>
제1항에 있어서, 화합물이 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 염산 부가염 (프라수그렐 HCl)인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 로딩 투여량이 화학식 I의 화합물 약 40 mg 내지 60 mg과 등가인 방법.
제3항에 있어서, 로딩 투여량이 화학식 I의 화합물 40 mg과 등가이고, 유지 투여량이 화학식 I의 화합물 10 mg 매일 투여와 등가인 방법.
제3항에 있어서, 로딩 투여량이 화학식 I의 화합물 60 mg과 등가이고, 1일 유지 투여량이 화학식 I의 화합물 10 mg과 등가인 방법.
제3항에 있어서, 로딩 투여량이 화학식 I의 화합물 60 mg과 등가이고, 1일 유지 투여량이 화학식 I의 화합물 15 mg과 등가인 방법.
제3항에 있어서, 로딩 투여량이 화학식 I의 화합물 40 mg과 등가이고, 1일 유지 투여량이 화학식 I의 화합물 15 mg과 등가인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 아스피린 약 75 mg 내지 325 mg의 1일 투여량을 추가로 투여하는 것인 방법.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 약 7.5 mg 내지 15 mg인 1일 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 혈전증으로 유발되거나 혈전색전증으로 유발된 질환의 예방 및/또는 치료 방법.

<화학식 I>
제9항에 있어서, 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (프라수그렐)을 그의 HCl 염으로 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 질환이 각각 경피적 관동맥 중재술 절차 및/또는 아스피린과 병행 치료될 수 있는 급성 관상동맥 증후군, 의학적으로 관리되는 급성 관상동맥 증후군, 졸중 또는 고위험 혈관 질환(HRVD)인 방법.
프라수그렐 약 7.5 mg 내지 10 mg인 1일 유지 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 혈전증으로 유발되거나 혈전색전증으로 유발된 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
제2항에 있어서, 로딩 투여량이 프라수그렐 히드로클로라이드 43.91 mg이고, 1일 유지 투여량이 프라수그렐 히드로클로라이드 10.98 mg인 방법.
제2항에 있어서, 로딩 투여량이 프라수그렐 히드로클로라이드 65.86 mg이고, 1일 유지 투여량이 프라수그렐 히드로클로라이드 10.98 mg인 방법.
제2항에 있어서, 로딩 투여량이 프라수그렐 히드로클로라이드 43.91 mg이고, 1일 유지 투여량이 프라수그렐 히드로클로라이드 10.98 mg인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 사용하기에 적합한 의약의 제조를 위한, HCl 염으로서의 화학식 I의 화합물의 용도.