KR20240060820A - 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 밀벡시안 - Google Patents
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Abstract
인자 XIa 억제제 밀벡시안은 혈전성 및 혈전색전성 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 치료적 특성을 갖는다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 9월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 63/245,522, 및 2021년 11월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/278,582의 이익을 주장하며, 그 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 혈전색전성 장애의 치료를 위한 밀벡시안의 용도와 관련된다.
경구 항응고제는 정맥 및 동맥 혈전색전증의 예방 및 치료에 대한 중심이다. 비록 직접 경구 항응고제가 많은 적응증에 대해 비타민 K 길항제를 대체하였지만, 출혈은 여전히 주요 부작용이다. 출혈의 두려움은 심방 세동을 갖는 적격 환자에서의 항응고제의 저사용, 및 낮은 용량 직접 경구 항응고제 레지멘의 부적절한 사용에 기여한다. (Steinberg et al., International trends in clinical characteristics and oral anticoagulation treatment for patients with atrial fibrillation: Results from the GARFIELD-AF, ORBIT-AF I, and ORBIT-AF II registries. Am Heart J 2017;194:132-40; Sanghai et al., Rates of potentially inappropriate dosing of direct-acting oral anticoagulants and associations with geriatric conditions among older patients with atrial fibrillation: The SAGE-AF study. J Am Heart Assoc 2020;9:e014108). 그러므로, 보다 안전한 경구 항응고제에 대한 필요가 계속된다.
인자 XI는 그가 혈전 성장의 중요한 동인이나 지혈에서 보조적인 부분으로 역할을 하기 때문에 새로운 항응고제의 개발에 대한 유망한 표적이다 (Weitz et al., Factor XI inhibition to uncouple thrombosis from hemostasis: JACC review topic of the week. J Am Coll Cardiol 2021;78:625-31).
TKR 후 VTE 예방을 위한 2상 연구는 FXI 활성을 감소시키는 임상 안전성 및 효능에 대한 유일한 공개된 데이터를 제공한다. 대상체는 FXI의 수준을 감소시키기 위해 수술 전 36일 동안 FXI 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드 (FXI-ASO, 아벨라시맙)로 치료되었다. 연구는 에녹사파린과 비교하여 VTE 사례의 위험에서의 용량-의존적 감소를 나타냈다. 그러나, 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 아벨라시맙은 비경구 투여를 필요로 한다. (Buller et al. Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2015;372:232-40; Verhamme et al. Abelacimab for prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2021, 385(7): 609-617).
밀벡시안은 높은 친화도 및 선택성으로 인간 응고 인자 XI (FXIa)의 활성화된 형태에 결합하고 이를 억제하는 직접-작용, 가역적, 소분자 치료제이다. 밀벡시안은 화학식 (I)의 구조를 갖는 마크로시클릭 화합물이다:
밀벡시안은 화학명 (5R,9S)-9-(4-(5-클로로-2-(4-클로로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)-21-(디플루오로메틸)-5-메틸-21H-3-아자-1(4,2)-피리디나-2(5,4)-피라졸아시클로노나판-4-온을 갖는다. 밀벡시안 및 밀벡시안을 제조하는 방법은 미국 특허 9,453,018에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 1종 이상의 중합체 중 밀벡시안의 무정형 고체 분산 조성물은 WO2020210629에 기재되었으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
관련 기술분야에 혈전성 사례를 앓고 있거나 또는 이의 위험이 있는 환자에서, 임상적으로 유의한 출혈의 위험을 증가시키지 않으면서, 혈전증을 유의하게 감소시키는 새로운 항응고제 요법에 대한 필요가 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 25 mg 내지 400 mg의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총 1일 용량을 그를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 수술로부터 회복 중인 환자에서 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 투여는 환자에게의 1일당 40 mg의 에녹사파린 (저분자량 헤파린)의 피하 투여로부터 초래될 것보다 더 적은 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 경험하는 환자를 초래하는 것인 방법에 관한 것이다.
도 1은 정맥 혈전색전증을 발생시킬 위험이 있는 개체, 예를 들어, 전슬관절 성형술을 받는 개체에서 정맥 혈전색전성 사례를 예방하는 밀벡시안의 능력을 조사하도록 설계된 실시예 1에 기재된 연구의 연구 설계의 개요를 제공한다. 중간 분석 (IA)#1은 BID 치료 그룹 각각에서의 ~50명의 대상체가 정맥조영술을 완료하였거나 또는 증후성 정맥 혈전색전증 (VTE) 사례를 가졌을 때 수행되었다. IA#2는 25 mg, 1일 1회, 용량 레지멘을 계속할 필요를 결정하기 위해 수술 위원회의 재량으로 수행된 추가적인 IA였다.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구의 각각의 치료 부문에 대한 총 VTE 발생률 및 95% 신뢰 구간을 예시한다.
도 3은, 시험의 정맥조영술 상에서 심부 정맥 혈전증 (DVT)을 갖는 대상체 중에서, 응괴 중증도에 의한 응괴의 발생률을 예시한다.
도 4는, 실시예 1에 기재된 연구의 정맥조영술 상에서 DVT를 갖는 대상체 중에서, 평균 DVT 중증도 점수를 예시한다.
도 5는 실시예 1에 기재된 연구의 각각의 치료 부문에 대한 출혈의 발생률 및 95% 신뢰 구간을 예시한다.
도 6은 밀벡시안 및 에녹사파린에 의한 중앙값 활성화된 부분-트롬보플라스틴 시간 비율 및 임의의 출혈 또는 임상적으로 관련이 있는 출혈의 비율을 예시한다.
도 7은 ECAT 토끼에서의 혈전 유도 후 경동맥 혈류에 대한 IV 제공된 비히클 및 밀벡시안의 효과를 예시한다. 평균 ± SEM 및 그룹당 n = 6.
도 8은 ECAT 토끼에서의 % 대조군 경동맥 혈류 (즉, 손상전 혈류)로서 표현된 통합된 혈류에 대한 비히클 및 밀벡시안의 효과를 예시한다. 비히클과 비교하여 *P <0.05 (단측). 평균 ± SEM 및 그룹당 n = 6.
도 9는 예방 ECAT 토끼에서의 밀벡시안의 총 혈장 농도와 혈전 중량의 % 감소로서 표현된 항혈전 효과 사이의 관계를 예시한다. IV, 정맥내; ECAT, 전기 매개된 경동맥 혈전증; SEM, 평균의 표준 오차.
도 10은 ECAT 토끼에서의 aPTT, TT, 및 PT에 대한 비히클 및 밀벡시안의 효과를 예시한다. 비히클과 비교하여 *P <0.05 (단측). 평균 ± SEM 및 그룹당 n = 6.
도 11은 토끼 ECAT에서 생체외 aPTT로 밀벡시안의 항혈전 활성을 추적하는 것을 예시한다. aPTT, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간; TT, 트롬빈 시간; PT, 프로트롬빈 시간; ECAT, 전기 매개된 경동맥 혈전증; SEM, 평균의 표준 오차; IV, 정맥내.
도 12는 경동맥 혈류 (대조군 경동맥 혈류의 %로서 표현됨)에 대한 비히클 및 밀벡시안의 효과를 예시한다. 치료 프로토콜에서, 비히클 또는 밀벡시안은 동맥 혈전증의 개시 후 15분에 IV 제공되었다 (볼루스 + 주입). 평균 ± SE 및 그룹당 n = 6.
도 13은 FXI의 ASO-유도된 억제에 의한 토끼 ECAT 모델에서 관측된 FXI 수준 및 응괴 중량에서의 용량-의존적 감소를 예시한다.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구의 각각의 치료 부문에 대한 총 VTE 발생률 및 95% 신뢰 구간을 예시한다.
도 3은, 시험의 정맥조영술 상에서 심부 정맥 혈전증 (DVT)을 갖는 대상체 중에서, 응괴 중증도에 의한 응괴의 발생률을 예시한다.
도 4는, 실시예 1에 기재된 연구의 정맥조영술 상에서 DVT를 갖는 대상체 중에서, 평균 DVT 중증도 점수를 예시한다.
도 5는 실시예 1에 기재된 연구의 각각의 치료 부문에 대한 출혈의 발생률 및 95% 신뢰 구간을 예시한다.
도 6은 밀벡시안 및 에녹사파린에 의한 중앙값 활성화된 부분-트롬보플라스틴 시간 비율 및 임의의 출혈 또는 임상적으로 관련이 있는 출혈의 비율을 예시한다.
도 7은 ECAT 토끼에서의 혈전 유도 후 경동맥 혈류에 대한 IV 제공된 비히클 및 밀벡시안의 효과를 예시한다. 평균 ± SEM 및 그룹당 n = 6.
도 8은 ECAT 토끼에서의 % 대조군 경동맥 혈류 (즉, 손상전 혈류)로서 표현된 통합된 혈류에 대한 비히클 및 밀벡시안의 효과를 예시한다. 비히클과 비교하여 *P <0.05 (단측). 평균 ± SEM 및 그룹당 n = 6.
도 9는 예방 ECAT 토끼에서의 밀벡시안의 총 혈장 농도와 혈전 중량의 % 감소로서 표현된 항혈전 효과 사이의 관계를 예시한다. IV, 정맥내; ECAT, 전기 매개된 경동맥 혈전증; SEM, 평균의 표준 오차.
도 10은 ECAT 토끼에서의 aPTT, TT, 및 PT에 대한 비히클 및 밀벡시안의 효과를 예시한다. 비히클과 비교하여 *P <0.05 (단측). 평균 ± SEM 및 그룹당 n = 6.
도 11은 토끼 ECAT에서 생체외 aPTT로 밀벡시안의 항혈전 활성을 추적하는 것을 예시한다. aPTT, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간; TT, 트롬빈 시간; PT, 프로트롬빈 시간; ECAT, 전기 매개된 경동맥 혈전증; SEM, 평균의 표준 오차; IV, 정맥내.
도 12는 경동맥 혈류 (대조군 경동맥 혈류의 %로서 표현됨)에 대한 비히클 및 밀벡시안의 효과를 예시한다. 치료 프로토콜에서, 비히클 또는 밀벡시안은 동맥 혈전증의 개시 후 15분에 IV 제공되었다 (볼루스 + 주입). 평균 ± SE 및 그룹당 n = 6.
도 13은 FXI의 ASO-유도된 억제에 의한 토끼 ECAT 모델에서 관측된 FXI 수준 및 응괴 중량에서의 용량-의존적 감소를 예시한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 혈전색전성 장애의 치료적 치료를 포함한다. 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하고, 하기를 포함한다: (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 경감하는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 야기하는 것. 일부 실시양태에서, 밀벡시안은 수술을 받는 환자에서의 VTE의 수술후 치료에 사용된다. 일부 실시양태에서, 밀벡시안은 VTE의 단기 치료 (즉, VTE의 급성 치료)에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 지칭한다. 환자는 일반적인 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 인자에 기반하여 예방적 요법을 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, "예방"은 하기를 포함하는 TKR 수술 후 총 VTE 사례의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 혈전색전성 장애의 1차 예방을 포함한다: 치료 기간 동안 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증 (정맥조영술 평가에 의해 확인된 증후성 DVT 및 무증후성 DVT 둘 다 또는 객관적으로 확인된 증후성); 비치명적 PE; 또는 임의의 사망. 환자는 일반적인 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 인자에 기반하여 예방적 요법을 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 밀벡시안은 수술을 받는 환자에서의 VTE의 수술전 혈전예방에 사용된다. 일부 실시양태에서, 밀벡시안은 수술을 받는 환자에서의 VTE의 수술후 혈전예방에 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료 유효량"은 단독으로 투여될 때 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 억제하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방하거나 또는 치료하는데 효과적인 밀벡시안, 또는 그의 치료 유효 염, 또는 용매화물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 실시양태에서, 치료 유효량은 단독으로 투여될 때 인자 XIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 억제하고/거나 본원에 열거된 장애를 예방하거나 또는 치료하는데 효과적인 밀벡시안, 또는 그의 치료 유효 염의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 실시양태에서, 치료 유효량의 밀벡시안은 치료 기간 동안 환자에서 총 VTE 사례의 발생을 감소시키는데 효과적인 것으로 임상적으로 입증된다. 실시양태에서, 치료 유효량의 밀벡시안은 밀벡시안의 치료 유효 용매화물, 예를 들어, 아세톤 1용매화물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "혈전증"은 혈전(들)의 형성 또는 존재; 혈관에 의해 공급된 조직의 허혈 또는 경색을 야기할 수 있는 혈관 내 응고를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "색전증"은 혈류에 의해 그의 퇴적 부위로 보내진 응괴 또는 외래 물질에 의한 동맥의 갑작스러운 차단을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "혈전색전증"은 혈류에 의해 원래의 부위로부터 운반되어 또 다른 혈관을 막는 혈전성 물질로의 혈관의 폐쇄를 지칭한다. 용어 "혈전색전성 장애"는 "혈전성" 및 "색전성" 장애 둘 다를 수반한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "혈전색전성 장애"는 또한 죽상동맥경화증, 죽상혈전증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증 (VTE), 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 관상 동맥 혈전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈액이 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 노출되는 의료 이식물, 장치, 또는 시술로부터 초래된 혈전증으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는 특정 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, "혈전색전성 장애"는 죽상동맥경화증, 말초 폐쇄성 동맥 질환, 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증 (VTE), 심부 정맥 혈전증, 혈전정맥염, 관상 동맥 혈전증, 신장 색전증, 폐 색전증, 및 혈액이 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 노출되는 의료 이식물, 장치, 또는 시술로부터 초래된 혈전증으로부터 선택되나, 이에 제한되지는 않는 특정 장애를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 용어 "혈전색전성 장애"는 정맥 혈전색전증, 심부 정맥 혈전증 (DVT), 근위 및/또는 원위 DVT, 증후성 근위 및/또는 원위 DVT, 무증후성 근위 및/또는 원위 DVT, 또는 폐 색전증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 밀벡시안은 수술을 받는 환자에서의 VTE의 1차 예방에 사용된다. 일부 실시양태에서, 밀벡시안은 수술을 받는 환자에서의 VTE의 수술전 혈전예방에 사용된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 임상 유효량의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 임상 유효량의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 내지 400 mg의 총 1일 용량일 수 있다. 다른 실시양태에서, 임상 유효량은 50 mg 내지 400 mg의 총 1일 용량일 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 25 mg 내지 400 mg의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총 1일 용량을 그를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 총 1일 용량은 50 mg 내지 400 mg의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 방법은 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 것에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 정맥 혈전색전성 장애는 무증후성 심부-정맥 혈전증, 확인된 증후성 정맥 혈전색전증 (다리의 증후성 심부-정맥 혈전증 또는 비치명적 폐 색전증), 또는 사망의 복합이다.
다른 실시양태에서, 정맥 혈전색전성 장애는 근위 심부-정맥 혈전증 (증후성 또는 무증후성), 원위 심부-정맥 혈전증 (증후성 또는 무증후성), 비치명적 폐 색전증, 또는 사망이다.
다른 실시양태에서, 정맥 혈전색전성 장애는 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증, 비치명적 폐 색전증, 또는 사망이다.
다른 실시양태에서, 정맥 혈전색전성 장애는 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증이다.
다른 실시양태에서, 정맥 혈전색전성 장애는 비치명적 폐 색전증이다.
다른 실시양태에서, 정맥 혈전색전성 장애는 사망이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 수술로부터 회복 중인 환자에서 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 환자에게 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여는 환자에게의 1일당 40 mg의 에녹사파린의 피하 투여로부터 초래될 것보다 더 적은 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 경험하는 환자를 초래한다.
이러한 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 수술후 정맥 혈전색전증 사례 예컨대 상기 기재된 정맥 혈전색전성 장애를 경험할 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 외과적 시술로부터 회복 중이다. 일부 실시양태에서, 환자는 복부 수술, 슬관절 치환 수술, 또는 고관절 치환 수술로부터 회복 중이다.
이러한 방법에서, 환자는 외과적 시술을 받기 직전에 시작하거나, 또는 외과적 시술 직후에 시작하여, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받을 수 있다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 환자에게의 1일당 40 mg의 에녹사파린의 피하 투여로부터 초래될 것보다 더 적은 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 경험한다. 즉, 환자가 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 경험할 위험은 환자가, 밀벡시안 또는 그의 제약상 허용되는 염 대신에, 피하로 투여되는 40 mg의 에녹사파린을 투여받았을 때보다 더 낮다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 위험 비율은 0.6 이하, 예컨대, 예를 들어, 0.55 이하, 0.5 이하, 0.45 이하, 0.4 이하, 0.35 이하, 또는 0.3 이하이다. 즉, 이러한 방법에서, 환자가 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 경험할 위험은 환자가 40 mg 에녹사파린을 피하로 투여받았을 때 환자가 경험하였을 위험의 0.6배 이하이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 혈액이 혈전증을 촉진하는 인공 표면에 노출되는 의료 이식물, 장치, 또는 시술로부터 초래된 혈전증을 치료하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 환자에게 치료 유효량의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 또는 2회 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 환자에서의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률은 5%의 알파로 25% 미만인 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 그를 필요로 하는 환자에서의 밀벡시안을 사용한 치료는 에녹사파린에 의한 총 VTE의 발생률과 비교하여 총 VTE 사례에서의 통계적으로 유의한 감소를 야기한다 (p < 0.0001 (단측)).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 그를 필요로 하는 환자에서의 밀벡시안을 사용한 치료는 총 VTE 사례의 발생을 용량-의존적 반응 방식으로 예방하고 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 알파로 30%보다 더 낮은 비율이며; 여기서 총 VTE 사례는 치료 기간 동안 근위 및/또는 원위 DVT (정맥조영술 평가에 의해 확인된 무증후성 또는 객관적으로 확인된 증후성), 비치명적 PE, 또는 임의의 사망)을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 환자에서의 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 알파로 25%보다 더 낮은 비율이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 환자에서의 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 알파로 20%보다 더 낮은 비율이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 환자에서의 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 알파로 15%보다 더 낮은 비율이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 환자에서의 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 알파로 10%보다 더 낮은 비율이다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 또는 2회 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 환자에서의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률은 5%의 단측 알파 및 CI = 95%로 변형된 치료-의향 집단에 의해 25% 미만인 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 그를 필요로 하는 환자에서의 밀벡시안을 사용한 치료는 에녹사파린에 의한 총 VTE의 발생률과 비교하여 총 VTE 사례에서의 통계적으로 유의한 감소를 야기한다 (p < 0.0001 (단측)).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 그를 필요로 하는 환자에서의 밀벡시안을 사용한 치료는 총 VTE 사례의 발생을 용량-의존적 반응 방식으로 예방하고 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 단측 알파 및 CI = 95%로 변형된 치료-의향 집단에 의해 30%보다 더 낮은 비율이며 (CI는 발생률의 신뢰 구간을 의미함); 여기서 총 VTE 사례는 치료 기간 동안 근위 및/또는 원위 DVT (정맥조영술 평가에 의해 확인된 무증후성 또는 객관적으로 확인된 증후성), 비치명적 PE, 또는 임의의 사망)을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 환자에서의 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 단측 알파 및 CI = 95%로 변형된 치료-의향 집단에 의해 25%보다 더 낮은 비율이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 환자에서의 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 단측 알파 및 CI = 95%로 변형된 치료-의향 집단에 의해 20%보다 더 낮은 비율이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 환자에서의 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 단측 알파 및 CI = 95%로 변형된 치료-의향 집단에 의해 15%보다 더 낮은 비율이다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 환자에서의 총 VTE 사례의 발생은 통계적으로 5%의 단측 알파 및 CI = 95%로 변형된 치료-의향 집단에 의해 10%보다 더 낮은 비율이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치료-의향 집단" (ITT 집단)은 임상 시험 예컨대 하기 실시예 1에 기재된 것에서 사전 동의에 서명한 모든 무작위화된 대상체를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "변형된 치료-의향 집단" (mITT-CEC 판정된 집단)은 잠재적인 효능 결과의 유효한 평가를 갖고 임상 연구 예컨대 하기 실시예 1에 기재된 것에서 연구 약물 밀벡시안의 적어도 1회 용량을 섭취하는 대상체로 이루어진 ITT 집단의 하위세트를 지칭한다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 치료 유효량의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 환자에서 25% 미만의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률을 달성하는데 효과적인 것으로 임상적으로 입증되는 양이다.
일부 실시양태에서, 50 mg 내지 400 mg 양의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 에녹사파린에 의한 총 VTE 사례의 발생률과 비교하여 총 VTE 사례에서의 통계적으로 유의한 감소 (p < 0.0001 (단측))를 야기하는데 효과적인 것으로 임상적으로 입증되었다.
개시된 방법의 일부 측면에서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 경구로 투여된다.
밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 임의의 적합한 경구 투여 형태, 제제 또는 제약 제제, 예컨대, 예를 들어, 정제, 캡슐 (지속 방출 또는 시한 방출 제제를 함유하는 것을 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽, 및 에멀젼으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여된 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 즉시 방출 제제로서 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여된 밀벡시안의 용량은 즉시 방출 캡슐 제제로서 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여된 밀벡시안의 용량은 1종 이상의 중합체 중 밀벡시안의 무정형 고체 분산 조성물로서 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 무정형 고체 분산물 중 중합체는 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)이다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 중합체 중 밀벡시안의 무정형 고체 분산 조성물은 분무 건조에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 중합체 중 밀벡시안의 무정형 고체 분산 조성물은 1종 이상의 중합체 중에 분산된 분자인 밀벡시안을 포함한다.
개시된 방법의 일부 측면에서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는 환자는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 환자는 인간이다. 다른 실시양태에서, 환자는 남성 인간이다. 다른 실시양태에서, 환자는 여성 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 50세 이상인 인간이다. 다른 실시양태에서, 환자는 50세 미만인 인간이다. 일부 실시양태에서, 환자는 18세 미만인 인간이다.
개시된 방법의 일부 측면에서, 환자는 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 환자는 밀벡시안을 투여받는다.
다른 실시양태에서, 환자는 밀벡시안의 제약상 허용되는 염을 투여받는다.
본원에 사용된 바와 같은, "제약상 허용되는 염"은 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유래된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티온산으로부터 제조된 염을 포함한다. 밀벡시안의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중에서 밀벡시안을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1990)]에서 발견되며, 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
밀벡시안의 제약상 허용되는 염이 투여되는 개시된 방법의 실시양태에서, 명시된 양은 밀벡시안 기반이다. 즉, 명시된 양의 밀벡시안을 함유하는 제약상 허용되는 염의 양이 투여된다. 예를 들어, 50 mg의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것은 50 mg의 밀벡시안, 또는 50 mg의 밀벡시안을 함유하는 밀벡시안의 제약상 허용되는 염의 양을 투여하는 것을 지칭한다.
개시된 방법의 일부 측면에서, 환자는 50 mg 내지 400 mg의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총 1일 용량을 투여받는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "총 1일 용량"은 하루에 투여된 밀벡시안의 총 양을 지칭한다. 따라서, 총 1일 용량은 제공된 날에 모든 투약 에피소드에서 투여된 누적 양을 나타낸다. 예를 들어, 환자가 제공된 날에 2회의 투약 에피소드 각각에서 25 mg의 밀벡시안을 투여받는 경우에, 해당 일 동안 총 1일 용량은 50 mg이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여되며, 여기서 총 1일 용량은 단일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서 단일 1일 용량은 환자에게 대략 18-30시간마다 1회, 20-28시간마다 1회, 22-26시간마다 1회 또는 23 내지 25시간마다 1회 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서 단일 1일 용량은 환자에게 대략 20시간마다 1회, 21시간마다 1회, 22시간마다 1회, 23시간마다 1회, 24시간마다 1회, 25시간마다 1회, 26시간마다 1회, 27시간마다 1회 또는 28시간마다 1회 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여되며, 여기서 총 1일 용량은 분할 용량으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여되며, 여기서 총 1일 용량은 2회 용량으로 투여된다.
총 1일 용량이 2회 용량으로 투여되는 일부 실시양태에서, 용량은 환자에게 대략 8-16시간마다 1회, 9-15시간마다 1회, 10-14시간마다 1회 또는 11-13시간마다 1회 투여될 수 있다.
총 1일 용량이 2회 용량으로 투여되는 일부 실시양태에서, 용량은 대략 10시간마다 1회, 10.5시간마다 1회, 11시간마다 1회, 11.5시간마다 1회, 12시간마다 1회, 12.5시간마다 1회, 13시간마다 1회, 13.5시간마다 1회 또는 14시간마다 1회 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여되며, 여기서 총 1일 용량은 2회 초과의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 적어도 연속 10일 동안 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 다른 실시양태에서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 30일, 적어도 6개월, 적어도 1년, 또는 적어도 5년 동안 매일 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 슬관절 또는 고관절 치환 수술을 받는 환자에서 총 정맥 혈전색전성 사례 (VTE)를 예방하기 위해 투여되는 실시양태에서, 이는 환자에게 적어도 연속 10일, 적어도 연속 11일, 적어도 연속 12일, 적어도 연속 13일 또는 연속 14일 동안 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 내지 400 mg 범위, 예컨대, 예를 들어, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 또는 400 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 mg 내지 400 mg 범위, 예컨대, 예를 들어, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 또는 400 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 mg, 100 mg, 200 mg, 및 400 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 50 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 50 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 100 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 100 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 200 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 400 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 대해, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 400 mg의 총 1일 용량으로 투여된다.
본원에 기재된 방법의 일부 측면에서, 10-14일 치료 기간 동안 임의의 출혈 사례의 종점의 발생에 대한 밀벡시안의 용량-의존적 반응은 없다.
본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것은 환자의 출혈의 발생률을 증가시키지 않고, 예를 들어, 환자의 출혈 발생률을 1% 초과, 2% 초과, 3% 초과, 4% 초과, 5% 초과, 6% 초과, 7% 초과 또는 8% 초과만큼 증가시키지 않는다.
혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 본원에 기재된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것은 환자의 주요 출혈의 발생률을 0.5%, 0.75%, 1%, 1.25% 또는 1.5% 초과만큼 증가시키지 않는다.
대략 또는 약의 사용은, 밀벡시안 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 양 또는 밀벡시안 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 투여하는 시간 간격을 지칭할 때, 임의의 명시된 양 또는 시간 간격의 5% (초과 또는 미만) 내, 또는 7.5% (초과 또는 미만) 내, 또는 10% (초과 또는 미만) 내, 또는 12.5% (초과 또는 미만) 내, 또는 15% (초과 또는 미만) 내, 또는 17.5% (초과 또는 미만) 내, 또는 20% (초과 또는 미만) 내인 양 또는 시간 간격일 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 개시내용은 또한 하기 측면에 관한 것이다:
측면 1. 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 25 mg 내지 400 mg의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총 1일 용량을 그를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법.
측면 2. 측면 1에 있어서, 총 1일 용량이 50 mg 내지 400 mg인 방법.
측면 3. 측면 1에 있어서, 총 1일 용량이 25 mg인 방법.
측면 4. 측면 1에 있어서, 총 1일 용량이 50 mg인 방법.
측면 5. 측면 1에 있어서, 총 1일 용량이 100 mg인 방법.
측면 6. 측면 1에 있어서, 총 1일 용량이 150 mg인 방법.
측면 7. 측면 1에 있어서, 총 1일 용량이 200 mg인 방법.
측면 8. 측면 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 총 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 9. 측면 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 총 1일 용량이 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 10. 측면 9에 있어서, 총 1일 용량이 2회 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 11. 측면 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증, 비치명적 폐 색전증, 또는 사망인 방법.
측면 12. 측면 11에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증인 방법.
측면 13. 측면 11에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 비치명적 폐 색전증인 방법.
측면 14. 측면 11에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 사망인 방법.
측면 15. 수술로부터 회복 중인 환자에서 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 투여는 환자에게의 1일당 40 mg의 에녹사파린의 피하 투여로부터 초래될 것보다 더 적은 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 경험하는 환자를 초래하는 것인 방법.
측면 16. 측면 15에 있어서, 환자가 복부 수술, 슬관절 치환 수술, 또는 고관절 치환 수술로부터 회복 중인 방법.
측면 17. 측면 15 또는 측면 16에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 50 mg인 방법.
측면 18. 측면 15 또는 측면 16에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 100 mg인 방법.
측면 19. 측면 15 또는 측면 16에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 150 mg인 방법.
측면 20. 측면 15 또는 측면 16에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 200 mg인 방법.
측면 21. 측면 15 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 22. 측면 15 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 23. 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 또는 2회 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 환자에서의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률은 5%의 알파로 25% 미만인 방법.
측면 24. 측면 23에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 20% 미만인 방법.
측면 25. 측면 23에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 15% 미만인 방법.
측면 26. 측면 23에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 10% 미만인 방법.
측면 27. 측면 23에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg 내지 400 mg 범위의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 28. 측면 23에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 및 400 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 29. 측면 23에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 30. 측면 23에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 100 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 31. 측면 23에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 150 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 32. 측면 23에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 200 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 33. 측면 23에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 400 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
측면 34. 측면 23 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 밀벡시안이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
측면 35. 측면 23 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 밀벡시안이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
측면 36. 측면 23 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 정맥 혈전색전증의 비율이 에녹사파린과 비교하여 출혈의 위험을 증가시키지 않으면서 용량 의존적 방식으로 발생하는 것인 방법.
측면 37. 측면 23 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량이 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 환자에서 25% 미만의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률을 달성하는데 효과적인 것으로 임상적으로 입증되는 것인 방법.
측면 38. 경구 투여 형태의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 25 mg 내지 400 mg의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총 1일 용량을 그를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여함으로써 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 용도.
측면 39. 측면 38에 있어서, 총 1일 용량이 50 mg 내지 400 mg인 용도.
측면 40. 측면 38에 있어서, 총 1일 용량이 25 mg인 용도.
측면 41. 측면 38에 있어서, 총 1일 용량이 50 mg인 용도.
측면 42. 측면 38에 있어서, 총 1일 용량이 100 mg인 용도.
측면 43. 측면 38에 있어서, 총 1일 용량이 150 mg인 용도.
측면 44. 측면 38에 있어서, 총 1일 용량이 200 mg인 용도.
측면 45. 측면 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 총 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 46. 측면 38 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 총 1일 용량이 분할 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 47. 측면 46에 있어서, 총 1일 용량이 2회 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 48. 측면 38 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증, 비치명적 폐 색전증, 또는 사망인 용도.
측면 49. 측면 48에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증인 용도.
측면 50. 측면 48에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 비치명적 폐 색전증인 용도.
측면 51. 측면 48에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 사망인 용도.
측면 52. 수술로부터 회복 중인 환자에서 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 경구 투여 형태의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 여기서 상기 환자에게의 상기 의약의 투여는 환자에게의 1일당 40 mg의 에녹사파린의 피하 투여로부터 초래될 것보다 더 적은 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 경험하는 환자를 초래하는 것인 용도.
측면 53. 측면 52에 있어서, 환자가 복부 수술, 슬관절 치환 수술, 또는 고관절 치환 수술로부터 회복 중인 용도.
측면 54. 측면 52 또는 측면 53에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 50 mg인 용도.
측면 55. 측면 52 또는 측면 53에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 100 mg인 용도.
측면 56. 측면 52 또는 측면 53에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 150 mg인 용도.
측면 57. 측면 52 또는 측면 53에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 200 mg인 용도.
측면 58. 측면 52 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 59. 측면 52 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 분할 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 60. 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 환자에게의 1일 1회 또는 2회 투여에 적합화된 의약의 제조를 위한, 고체 투여 형태의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 여기서 상기 투여는 5%의 알파로 25% 미만인 환자에서의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률을 초래하는 것인 용도.
측면 61. 측면 60에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 20% 미만인 용도.
측면 62. 측면 60에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 15% 미만인 용도.
측면 63. 측면 60에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 10% 미만인 용도.
측면 64. 측면 60에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg 내지 400 mg 범위의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 65. 측면 60에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 및 400 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 66. 측면 60에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 67. 측면 60에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 100 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 68. 측면 60에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 150 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 69. 측면 60에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 200 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 70. 측면 60에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 400 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
측면 71. 측면 60 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 밀벡시안이 1일 2회 투여되는 것인 용도.
측면 72. 측면 60 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 밀벡시안이 1일 1회 투여되는 것인 용도.
측면 73. 측면 60 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 정맥 혈전색전증의 비율이 에녹사파린과 비교하여 출혈의 위험을 증가시키지 않으면서 용량 의존적 방식으로 발생하는 것인 용도.
측면 74. 측면 60 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 치료 유효량이 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 환자에서 25% 미만의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률을 달성하는데 효과적인 것으로 임상적으로 입증되는 것인 용도.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여, 본원에 기재된 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다.
이 명세서에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개문헌, 특허 또는 특허 출원이 본원에 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시된 바와 동일한 정도로 본원에서 명세서에 참조로 포함된다.
실시예
실시예 1
선택적 전슬관절 치환 수술을 받는 참여자에서의 밀벡시안 대 피하 에녹사파린의 연구가 하기와 같이 수행되었다.
연구는 선택적 전슬관절 치환 수술을 받는 대상체에서의 경구 인자 XIa 억제제인 밀벡시안 대 피하 에녹사파린의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위화된, 개방-표지, 연구 약물-용량 맹검, 다기관 연구였다.
본 연구의 목적은 치료 기간 동안 총 정맥 혈전색전증 (VTE) 사례 (근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증 [DVT] [정맥조영술 평가에 의해 확인된 무증후성 또는 객관적으로 확인된 증후성], 비치명적 폐 색전증 [PE], 또는 임의의 사망)를 예방하는데 있어서 밀벡시안의 효능을 결정하는 것이다.
본 연구는 직접 인자 XIa 억제제 밀벡시안에 대한 용량 가이드 연구였다. 연구의 목적은 정맥 혈전색전증의 예방에서 피하로 투여된 에녹사파린 40 mg과 비교하여 상이한 경구 용량 (1일 2회 (BID 또는 bid) 및 1일 1회 (QD 또는 qd))에서의 밀벡시안의 안전성, 내약성 및 효능의 평가였다.
방법
연구는 1차 선택적 일측성 전슬관절 치환 (TKR) 수술을 받는 대상체에서의 밀벡시안의 2상, 개방-표지, 이중-맹검, 무작위화된, 활성-대조군, 다기관 용량-범위 연구이다. 연구는 전향적, 무작위화된, 개방-표지, 맹검 종점 (PROBE) 설계를 사용하였다.
1242명의 대상체가 무작위화되었다. 환자는 밀벡시안 또는 에녹사파린을 포함한 치료 그룹으로 무작위화되었다. 밀벡시안 및 에녹사파린 그룹에서의 대상체의 특징은 균형이 잡혔고 유사한 연구에서 대상체에 대해 전형적이었다.
연구 기간 동안 총 8개의 치료 부문이 있었다: 25 내지 200 BID 범위의 4개의 밀벡시안 BID 용량 레지멘, 25, 50, 200 mg의 3개의 밀벡시안 1일 1회 용량 레지멘, 및 에녹사파린 40 mg 1일 1회 대조군 부문. 4개의 밀벡시안 BID 용량 레지멘, 및 밀벡시안 200 mg 1일 1회 부문은 중단되지 않고 계속되어 각각의 부문이 150명의 대상체를 무작위화하는 것을 가능하게 하였다. 에녹사파린 대조군 부문은 마찬가지로 300명의 대상체의 그의 미리 명시된 무작위화를 완료하였다. 밀벡시안 25 mg 1일 1회 용량-레지멘은 임시 중간 분석 (IA) 동안, 대략 3 내지 8주마다 대상체 치료 지정에 의해 진행 중인 안전성 및 효능 데이터를 검토하는 것을 담당하는, 비맹검 수술 위원회 (OC)에 의해 중단되었고; 25 mg 1일 1회 밀벡시안 치료 부문에서의 등록은 34명의 대상체에서 생략되었다. 해당 시간에, 프로토콜에 대한 수정은 밀벡시안 50 mg 1일 1회 레지멘의 개시를 허용하였다. OC의 후속 권장 하에, 무작위화 비율은 변형되어 밀벡시안 50 mg 1일 1회 부문이 무작위화된 150명의 대상체의 완전한 완료를 달성하는 것을 가능하게 하였다. 도 1은 각각의 연구 부문으로 무작위화된 대상체의 수를 포함하는, 연구 설계를 제공한다.
연구는 3개의 단계로 이루어졌다: TKR 수술 전 최대 30-일 스크리닝 단계, 10 내지 14일 수술후 투약 단계 (밀벡시안- 및 에녹사파린-치료된 그룹 둘 다에 대한 치료의 평균 지속기간은 11.7일이었음) 및 4-주 팔로우 업 단계. 밀벡시안의 제1 용량은 상처 봉합에서 시작하는 것으로 정의된 수술후 12 내지 24시간에 투여되었다.
환자
선택적 일측성 전슬관절 성형술을 받는 환자는 이들이 50세 이상이었고, 선택적 1차 일측성 TKR 수술을 받을 계획을 가졌고, 선택적 TKR 수술에 대한 스크리닝의 부분으로서의 국부 표준 관리의 부분으로서 수행된 임상 실험실 시험에 기반하여 항응고제 예방에 대해 의학적으로 안정하고 적절한 후보였을 경우에 적격이었다. 주요 배제 기준은 에녹사파린에 대한 금기 (예를 들어, 크레아티닌 클리어런스 < 30 mL/분), 중증 간 손상의 이력 또는 이전 정맥 혈전색전증, 아스피린 이외의 만성 항혈전 요법 (1일당 100 mg 이하)에 대한 요건, 또는 정맥조영술을 받을 수 없는 것이었다.
무작위화 및 연구 치료
적응 설계가 용량-반응 평가를 위한 환자 모집을 최적화하는데 사용되었다. 용량 레지멘의 수, 추가적인 1일 1회 투약 레지멘을 시행하는 옵션, 및 무작위화 비율은 주기적인 검토 및 중간 분석의 결과에 기반하였다. 초기에, 적격 환자는, 1:1:1:1:1:1:2 비율로, 7개의 병렬 치료 그룹 중 1개로 무작위로 지정되었으며, 이는 각각 4개의 1일 2회 밀벡시안 레지멘 (25 mg, 50 mg,100 mg, 또는 200 mg), 2개의 1일 1회 밀벡시안 레지멘 (25 mg 또는 200 mg), 및 에녹사파린을 포함하였다 (도 1). 무작위화가 중앙 인터랙티브 웹-기반 반응 시스템을 사용하여 수술후 수행되었고 연구 센터의 지리적 지역에 의해 층화되었다.
경구 밀벡시안 또는 매칭 위약은 수술 후 12 내지 24시간에 시작되었다. 에녹사파린은 1일 1회 40mg의 용량으로 피하로 제공되었고 수술 전 저녁 또는 수술 후 12 내지 24시간에 시작되었다. 밀벡시안 또는 에녹사파린을 사용한 치료가 수술 후 10 내지 14일 동안 제공되었다.
연구 결과
1차 효능 결과는 무증후성 심부-정맥 혈전증 (수술 후 10 내지 14일에 수행된 의무적인 일측성 정맥조영술에 의해 검출됨), 확인된 증후성 정맥 혈전색전증 (다리의 증후성 심부-정맥 혈전증 또는 비치명적 폐 색전증), 또는 사망의 복합으로 정의된, 정맥 혈전색전증이었다. 오직 수술된 다리 상에서 수행된 일측성 정맥조영술은 일측성 슬관절 성형술을 받는 환자에서 심부-정맥 혈전증의 90% 초과를 검출하고 환자에 대한 위험을 감소시킨다 (Buller et al. Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med 2015;372:232-40; Fuji et al., A dose-ranging study evaluating the oral factor Xa inhibitor edoxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total knee arthroplasty. J Thromb Haemost 2010;8:2458-68).
주요 2차 효능 결과는 하기와 같았다: (a) 근위 심부-정맥 혈전증 (증후성 또는 무증후성), (b) 원위 심부-정맥 혈전증 (증후성 또는 무증후성) (c) 비치명적 폐 색전증, 및 (d) 사망. 탐구적인 효능 결과는 정맥조영술 상의 정맥 혈전증의 정도였으며, 이는 미리 정의된 카테고리를 사용하여 판정 위원회에 의해 평가되었다.
주요 안전성 결과는 주요, 임상적으로 관련이 있는 비주요, 및 최소 출혈의 복합으로 정의된, 임의의 출혈이었다. 2차 안전성 결과는 하기와 같았다: (a) 주요 출혈, (b) 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈, (c) 주요 및 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈의 복합으로 정의된, 임상적으로 관련이 있는 출혈, 및 (d) 최소 출혈. 출혈은 그가 명백하고 2 g/dL 이상의 헤모글로빈에서의 감소와 연관되고 또는 출혈의 24 내지 48시간 내 일시적인 연관으로 2개 이상의 단위의 혈액의 수혈이 필요하였을 경우에; 또는 그가 중요한 영역 또는 기관에서 발생하거나 또는 사망에 기여하였을 경우에 주요로 분류되었다. 수술 부위에서의 출혈은 오직 그가 중재를 요구하였거나; 혈류역학적 불안정성을 야기하였거나; 또는 동원 또는 상처 치유를 지연시킨 혈관절증을 야기하였고 장기적인 입원 또는 깊은 상처 감염을 초래하였을 경우에 주요로 정의되었다. 주요 출혈에 대한 기준을 만족시키지 않으나, 의료 검사 또는 중재가 필요하였거나 또는 임상 결과를 가진 명백한 출혈은 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈로 분류되었다. 주요 또는 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈에 대한 기준을 만족시키지 않는 출혈은 최소 출혈로 분류되었다 (Schulman et al., Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in surgical patients. J Thromb Haemost 2010;8:202-4).
감시 및 팔로우-업
환자는 수술전 수술의 30일 내에, 무작위화의 시점에, 및 수술 후 제1일, 제4일, 제7일, 및 제10일 내지 제14일에, 및 제6주 (±10일)에 평가되었다. 환자는 정맥 혈전색전증 또는 출혈을 시사하는 증상을 보고하도록 지시되었다.
실험실 측정
활성화된 부분-트롬보플라스틴 시간 및 프로트롬빈 시간이 중앙 실험실에서 각각 액틴(Actin) FS 및 이노빈(Innovin) (지멘스 헬스케어(Siemens Healthcare), 뉴욕주 태리타운)을 사용하여 측정되었다. 활성화된 부분-트롬보플라스틴 시간 및 프로트롬빈 시간 비율은 수술후 값을 수술전 측정된 것으로 나눔으로써 계산되었다. 1차 효능 결과는 약 11시간의 반감기로, 밀벡시안이 1일 2회 투약에 적합하기 때문에 1일-2회 밀벡시안 레지멘에 초점을 맞췄다.
통계적 분석
효능-증명은 통계적으로 유의한 용량-반응 또는 통계적으로 네트워크 메타-분석으로부터의 95% 신뢰 구간 (95%CI, 5%의 단측 알파)으로 30%보다 더 낮은 조합된 BID 밀벡시안 그룹에 대한 1차 종점 사례 비율로 정의된다. 네트워크 메타-분석으로부터의 데이터는 총 VTE의 위약 발생률이 50% (95% CI, 40, 60)인 것으로 추정하였다. 연구의 목적을 위해, 30% (네트워크 메타-분석에서의 에녹사파린에 대한 95% 상한)의 보다 보존적 발생률이 선택되었다.
효능에 대한 1차 분석이 변형된 치료-의향 집단에서 수행되었으며, 이는 적어도 1회 용량의 연구 의약을 받았고 미리 명시된 시간 윈도우 내 평가가능한 정맥조영술, 기록된 증후성 정맥 혈전색전성 사례, 또는 치명적 사례를 가진 모든 환자를 포함하였다. 조합된 밀벡시안 1일-2회 용량 그룹에서의 정맥 혈전색전증의 비율은 이항 검정을 사용하여 30%와 비교되었다. 1일-2회 밀벡시안 레지멘으로의 용량-반응 추세에 대한 증거는 미리 명시된 모델을 사용하는 MCP-Mod 프레임워크로 평가되었다 (Pinheiro et al., Model-based dose finding under model uncertainty using general parametric models. Statistics in Medicine 2014;33:1646-61). 주요 2차 효능 결과의 분석에 대해, 에녹사파린에 비해 각각의 밀벡시안 그룹에 대한 위험 비율, 및 상응하는 신뢰 구간은 층화 인자로서 연구 영역을 사용한 코크란-맨텔-헨첼 방법을 사용하여 계산되었다.
안전성 결과의 분석이 안전성 집단에서 수행되었으며, 이는 적어도 1회 용량의 연구 의약을 받은 모든 무작위화된 환자를 포함하였고; 분석 시간은 치료 기간 중 플러스 2일을 포함하였다. 각각의 출혈 결과에 대해, 각각의 밀벡시안 그룹에서의 비율은 2차 효능 결과의 평가에 사용된 동일한 방법으로 에녹사파린 그룹에서의 것과 비교되었다. 카플란-마이어 방법이 밀벡시안 또는 에녹사파린에 의한 임의의 출혈의 제1 발생까지의 시간을 평가하는데 사용되었다.
결과
참여자
총 1242명의 대상체가 무작위화되었고 이들은 모두 ITT 분석 세트에 포함되었다. 1242명의 대상체 중에서, 1219명 (98.1%)의 대상체는 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받았고, 그러므로 안전성 분석 세트이다. 게다가, 1048명 (84.4%)의 대상체는 mITT-CEC (제14일) 분석 세트에 포함되었다. ITT 분석 세트에서, 1230명 (99.0%)의 대상체가 연구를 완료하였고, 12명 (1.0%)의 대상체는 이르게 연구를 중단하였다 (대상체에 의한 철회로 인한 11명 [0.9%] 및 사망으로 인한 1명 [0.1%]). 안전성 분석 세트에서, 1162명 (95.3%)의 대상체가 연구 치료를 완료하였고, 57명 (4.7%)의 대상체는 이르게 연구 치료를 중단하였다 (유해 사례로 인한 35명 [2.9%], 추가 연구 치료를 거절한 대상체로 인한 16명 [1.3%], 사망으로 인한 1명 [0.1%], 및 기타로 인한 5명 [0.4%]). 표 1에 제시된 바와 같이, ITT 분석 세트에서, 대상체 중 366명 (29.5%)이 남성이었고, 1081명 (87.5%)의 대상체는 백인이었다. 연령의 평균 (SD)은 68.0 (8.02)세였고, 연령의 중앙값은 68.0세였다. 인구통계학적 및 기준선 특징은 그룹 중에서 균형이 잡혔다. 기준선 특징은 도 1 및 표 1에 제시된다.
(i). 평균 연령은 조합된 밀벡시안과 에녹사파린 사이에서 비슷하였다 ((68.1 vs 67.8세).
(ii). 대상체 중 대략 2/3, 조합된 밀벡시안에서 67.6% 및 에녹사파린에서 65.4%가 ≥ 65세였다
(iii). 대부부의 대상체, 조합된 밀벡시안에서 71% 및 에녹사파린에서 69.1%가 여성이었다
(iv). 평균 BMI는 조합된 밀벡시안 (31.2 kg/m2)과 에녹사파린 (30.7kg/m2) 사이에서 비슷하였다.
(v). 대부부의 대상체, 밀벡시안에서 54.4% 및 에녹사파린에서 49.5%가 BMI ≥ 30 kg/m2를 가졌다. 밀벡시안 25mg BID 및 100 mg BID는 약간 보다 높은 비율, 62.0% 및 60.8의 BMI ≥ 30 kg/m2를 가졌다.
(vi). 활성화된 부분-트롬보플라스틴 시간에 대한 정상 범위는 22 내지 29초이다.
효능 - 총 정맥 혈전색전증 사례 (VTE)의 예방
평가가능한 정맥조영술이 연구 의약을 받은 1219명의 환자 중 1,047명 (86%)에서 수득되었다 (도 1). 본 연구는 밀벡시안이 효과적인 항혈전제라는 개념-증명을 제공한다. 예를 들어, 문헌 [Ting et al., Phase II clinical development of new drugs. pp. iv-v, 5-10 New York: Springer; 2017]을 참조한다. 밀벡시안은 선택적 슬관절 성형술 후 1일-2회 및 1일-1회 레지멘 둘 다로 용량-의존적 방식으로 정맥 혈전색전증의 비율을 유의하게 감소시켰다. 현재 데이터는 수술후 밀벡시안이 정맥 혈전색전증에 대한 효과적인 혈전예방을 제공한다는 것을 나타낸다.
효능 결과는 표 2에 제공된다. 1일 2회 밀벡시안 그룹에서, 1차 효능 결과는 각각 25 mg, 50 mg, 100 mg, 또는 200 mg의 밀벡시안 (50 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 총 1일 밀벡시안 용량)이 제공된 129명의 환자 중 27명 (21.0%)에서, 124명의 환자 중 14명 (11.3%)에서, 134명의 환자 중 12명 (9.0%)에서, 및 131명의 환자 중 10명 (7.6%)에서 발생하였고 (표 2); 발견은 통계적으로 유의한 용량 반응과 일치한다 (P=0.0004 (단측)). 1차 효능 결과는 1일 2회 밀벡시안이 제공된 518명의 환자 중 63명 (12.2%)에서 발생하였고; 비율은 30%의 미리 명시된 벤치마크보다 유의하게 더 낮다 (P<0.0001 (단측)). 따라서, 두 효능-증명 기준은 만족되었다.
1일-1회 밀벡시안 레지멘에 의한 1차 효능 결과에 대한 통계적으로 유의한 (P=0.0003 (단측)) 용량-반응이 있었다 (표 2).
연구의 1차 목적은 총 VTE를 예방하는데 있어서 밀벡시안의 효능을 결정하는 것이었다. 총 VTE는 10-14일 치료 기간 동안 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증 ((DVT); 정맥조영술 평가에 의해 확인된 무증후성 또는 객관적으로 확인된 증후성), 비치명적 폐 색전증 (PE), 또는 임의의 사망으로 정의되었다. 효능 증명은 통계적으로 유의한 용량-반응 또는 30%보다 통계적으로 더 낮은 조합된 BID 밀벡시안 그룹에 대한 1차 종점 사례 비율로 정의되었다. 연구는 30%의 미리 명시된 표적과 비교하여 풀링된 밀벡시안 BID 용량 레지멘에 대한 총 VTE의 이 1차 목적을 만족시켰다 (총 VTE에서의 통계적으로 유의한 감소 (p<0.0001 (단측))).
시험에서의 1242명의 무작위화된 대상체 중에서, 1048명 (84%)은 VTE의 발생을 평가하기 위해 수행된 평가가능한 정맥조영술을 가졌다. 이들 1048명의 대상체, 예를 들어, "분석 세트" 중에서, 총 VTE가 밀벡시안 (모든 밀벡시안 용량/조합된 용량 레지멘 부문)을 받은 796명의 대상체 중 108명 (13.6%), 밀벡시안 BID 용량 레지멘을 받은 518명의 대상체 중 63명 (12.2%), 및 에녹사파린을 받은 252명의 대상체 중 54명 (21.4%)에서 보고되었다 (조합된 밀벡시안 vs. 에녹사파린의 경우 상대 위험 비율 0.64 (95% CI 0.48-0.85); 밀벡시안 BID 대 에녹사파린의 경우 상대 위험 비율 0.57 (95% CI 0.41-0.79)).
표 2: 1차 효능 사례 및 주요 VTE 구성 요소 - 밀벡시안과 에녹사파린 (Enox) 사이의 비교에 대한 상대 위험 및 신뢰 구간. 제14일에서의, CEC 판정된, mITT.
기호설명: RR = 상대 위험 비율; CI = 발생률의 95% 신뢰 구간; 층화 인자로서 영역을 사용한 코크란-맨텔-헨첼 방법이 RR의 계산에 사용되었음; VTE = 정맥 혈전색전증; DVT - 심부 정맥 혈전증.
도 2 및 표 2에 예시된 바와 같이, 총 VTE에 대해, 통계적으로 유의한 용량 반응이 4개의 밀벡시안 BID 레지멘 (p = 0.0004 (단측)) 및 3개의 1일 1회 투약 레지멘 (p = 0.0003 (단측))에 걸쳐 관찰되었다. VTE에서의 통계적으로 유의한 감소가 50 mg, 100 mg 및 200 mg BID 및 200 QD 투약 레지멘 대 에녹사파린으로 발생하였지만, 25 mg BID 및 25 mg 및 50 mg 1일 1회의 용량은 에녹사파린과 유사하게 수행하였다. 주목할 점은, 8-배 1일 용량 범위에 걸친 밀벡시안 용량 부문 중 어떠한 것도 에녹사파린보다 덜 효과적인 것으로 나타나지 않았다. 주요 VTE의 사례는 드물었고 에녹사파린 그룹에서의 4명의 대상체 (1.6%)에서, 25 mg BID 밀벡시안 그룹에서의 1명의 대상체 (0.8%)에서, 50 mg BID 밀벡시안 그룹에서의 1명의 대상체 (0.8%)에서, 100 mg BID 밀벡시안 그룹에서의 2명의 대상체 (1.5%)에서, 및 50 mg 1일 1회 밀벡시안 그룹에서의 2명의 대상체 (1.6%)에서 발생하였다. 주요 VTE 사례, (예를 들어, 근위 DVT, PE 및 사망)가 거의 없었기 때문에, 다수의 총 VTE 사례는 경미한 것, 예를 들어, 원위, DVT였다. 하기 표 3을 참조한다.
표 3: 제14일까지의, 임상 사례 위원회에 따른, 사례 유형에 의한, 총 VTE 사례
종합적으로, 용량 데이터는 ≥100 mg의 총 1일 용량 (TDD)에서의 밀벡시안이 에녹사파린과 비교하여 총 VTE 사례를 유의하게 감소시켰고, ≥ 200 mg 밀벡시안의 TDD에서의 것이 에녹사파린과 비교하여 총 VTE를 > 50%만큼 유의하게 감소시켰다는 것을 나타냈다. 밀벡시안은 가장 낮은 완료 용량 그룹 (1일 1회 25 mg, 1일 1회 50 mg 및 25 mg BID)에서 에녹사파린과 비교하여 비슷한 VTE 발생률을 나타냈다.
≥100 mg의 TDD에서의 밀벡시안은 에녹사파린과 비교하여 총 VTE 사례의 수를 유의하게 감소시켰을 뿐만 아니라, 이는 DVT를 갖는 대상체에서, 총 VTE 사례의 수에 대한 가장 큰 기여인자인 DVT의 중증도를 유의하게 감소시켰다. 독립적인 맹검 판정자에 의해 평가된, 정맥조영술은 DVT를 갖는 대상체에 DVT 중증도 점수를 확인하고, 지정하는데 사용되었다. 각각의 평가된 정맥조영술에 대해, 11개의 분절이 응괴의 존재 및 정도에 대해 평가되었다. 각각의 평가된 분절에 대해, 중증도 점수는 존재 및, 존재하는 경우, 정맥의 분절에서의 응괴의 연장에 따라 지정되었다. 0-3의 척도의, 중증도 점수가 하기와 같이 지정되었다: 0 = 응괴 없음; 1 = 정맥 분절의 길이의 1/3 미만; 2 = 1/3 이상 내지 2/3 미만; 및 3 = 2/3 초과. 도 3에 예시된 바와 같이, ≥100 mg의 TDD로 밀벡시안으로 치료된 대상체에서의 3의 가장 큰 중증 점수를 갖는 분절의 발생률 (각각 50 mg BID, 100 mg BID, 200 mg BID 및 200 mg 1일 1회 밀벡시안 부문에서의 대상체에 대한 0, 1.52, 2.73 및 0의 % 발생률)은 에녹사파린으로 치료된 대상체의 것 (5.42% 발생률)의 절반 미만이었다. 게다가, 놀랍게도, 50 mg BID 밀벡시안 또는 200 mg 1일 1회 밀벡시안으로 치료된 대상체는 3의 중증도 점수를 갖는 DVT의 0% 발생률을 가졌다. 종합적으로, 정맥조영술 상의 DVT를 갖는 대상체의 평균 중증도 점수는 ≥100 mg의 TDD로 밀벡시안으로 치료된 대상체에서 에녹사파린으로 치료된 것에 비해 1.17 내지 1.81 더 낮았다. 도 4를 참조한다.
안전성 - 출혈의 발생
연구의 주요 2차 목적은 치료 기간 동안 임의의 출혈 사례의 발생에 대한 밀벡시안의 용량-반응 추세를 평가하는 것이었다. 임의의 출혈은 수술 환경에 대해 변형된 국제 혈전증 및 지혈 학회 (ISTH) 기준에 따른 주요 출혈, 임상 사례 위원회 (CEC)에 의해 평가된 바와 같은 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈 사례 또는 최소 출혈 사례의 복합으로 정의되었다. 정맥 혈전색전증의 비율은 에녹사파린에 의한 것보다 100 mg 이상의 1일 밀벡시안 용량에서 유의하게 더 낮았다. 비록 임의의 출혈의 비율이 밀벡시안 및 에녹사파린 둘 다에서 4.1%였지만, 주요 및 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈의 복합의 비율은 낮았고 25 mg 내지 400 mg의 16-배 범위의 총 1일 밀벡시안 용량에 의한 용량 반응의 증거는 없었다. 그러므로, 수술후 밀벡시안은 정맥 혈전색전증을 예방하는데 효과적이고 임상적으로 관련이 있는 출혈의 낮은 위험과 연관된다.
출혈 결과는 표 4에 제공된다. 임의의 출혈의 주요 안전성 결과는 밀벡시안이 제공된 923명의 환자 중 38명 (4.1%) 및 에녹사파린이 제공된 296명의 환자 중 12명 (4.1%)에서 발생하였다. 대부부의 출혈은 최소 카테고리에 있었고 수술 부위를 수반하였다. 밀벡시안에 의한 주요 출혈은 없었고 에녹사파린에 의한 1개가 있었다. 밀벡시안 및 에녹사파린에 의한 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈의 비율은 각각 0.8% 및 1.4%였다.
8-배 밀벡시안 용량 범위에 걸친 및 에녹사파린에 대한 임의의 출혈의 발생률은 낮았으며, 오직 50명의 대상체에서만 발생하였다. 비교자 에녹사파린에 대해, 출혈의 전체 발생률은 내부 수행된 네트워크 메타-분석에 기반하여 예상된 비율의 절반 미만이었으며 (4.1% 관측 대 7.22% 예상); 공개된 결과의 네트워크 메타-분석은 TKR 후 VTE의 예방의 환경에서 다양한 항응고제를 수반한다 (Weitz et al. Milvexian for Prevention of Venous Thromboembolism. NEJM. 2021; protocol). 표 4를 참조한다.
표 4: 네트워크 메타-분석을 사용하는 치료에 의한 총 VTE, 임의의 출혈, 및 주요 + CRNM 출혈에 대한 예상된 사례 비율
*임의의 출혈은 수술 환경에서의 복합 ISTH 주요 출혈, 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈 (CRNM) 사례, 또는 최소 출혈 사례이다
밀벡시안에 의해, 임의의 출혈은 25 mg 1일 1회로 무작위화된 대상체에 대한 0% 내지 200 mg 1일 1회 레지멘에서의 6.1% 범위였다. 25 mg 1일 1회 또는 BID 투약은 출혈과 거의 연관되지 않았다 (각각 0%, 1.4% 1일 1회, BID). 임의의 출혈의 발생률은 보다 높은 밀벡시안 투약에 의해 4.7% (50 mg 또는 100 mg BID) 내지 6.1% (200 mg QD) 범위로 증가하였다. 그러나, 투여된 총 1일 용량에 의해 평가될 때 용량 반응은 없었다. 도 5 및 표 5를 참조한다.
표 5: 밀벡시안 부문과 에녹사파린 부문 사이의 치료-중 주요 안전성 종점 및 구성 요소 주요+CRNM 및 최소 출혈 사례 (CEC 판정됨)의 비교에 대한 상대 위험 및 신뢰 구간
기호설명: RR = 상대 위험 비율. CI = 발생률의 95% 신뢰 구간; 층화 인자로서 영역을 사용한 코크란-맨텔-헨첼 방법이 RR의 계산에 사용되었음.
주: 치료 기간 중은 연구 약물의 초기 투여부터 마지막 용량일 + 2일까지로 정의된다.
소스 출력: TSFMOD02C
8-배 밀벡시안 용량 범위에 걸친 및 에녹사파린에 대한 ISTH 주요 + CRNM 출혈 발생률은 이 크기 및 지속기간의 연구에 대한 예상된 것보다 더 낮았으며, 이는 합쳐서 총 오직 12명의 대상체에서만 발생하였으나, 밀벡시안 출혈 프로파일의 보다 임상적으로 관련이 있고 객관적인 평가를 제공하였다. 주요 + CRNM 출혈이 에녹사파린으로 치료된 대상체 중 5명 (1.7%)에서 보고되었으며, 이는 VTE 환경에서 과거 발생률 3.55%의 대략 절반이다. 치명적 출혈은 없었고 에녹사파린을 섭취하면서 경막하 혈종을 제시한 대상체에서 오직 1개의 주요 출혈 사례가 있었다. 주요 + CRNM 출혈이 밀벡시안으로 치료된 7명 (0.8%)의 대상체에서 보고되었으며, 이는 각각 밀벡시안 25, 50, 100, 200 mg BID, 50 및 200 mg QD에 대한 0, 1.4%, 0.7%, 0.7%, 1.3% 및 0.7%의 발생률, 예를 들어, 0.7% 내지 1.4%의 발생률 범위를 제공하였다. 밀벡시안은 치명적 또는 주요 출혈 사례 없이 어떠한 명백한 출혈 책임과도 연관되지 않았다. 임의의 출혈의 발생률은 3개의 출혈 분류 (주요, CRNM, 최소)에 대해 에녹사파린과 밀벡시안 (조합됨) 사이에서 비슷하였다 (표 6). 어떠한 CEC도 밀벡시안 그룹에서 주요 출혈을 판정하지 않았다 (에녹사파린에서 1개). CRNM 출혈의 발생률은 에녹사파린에 대해 보다 높았으나 두 그룹에 대해 수치적으로 낮았다. 다수의 출혈은 피부 관련되며, 밀벡시안 그룹에서 높은 피브린용해 활성의 영역 (예를 들어, 구강, 코, 및 요로 등)에서의 증가된 출혈을 향한 추세는 없다. 에녹사파린보다 밀벡시안 (모두 조합됨)에 의해 수치적으로 더 많은 최소 출혈 사례가 보고되었다. 보다 높은 발생률이 피부 출혈 부위에 의해 구동되었으며 다수가 수술 부위 주위에서 보고되었다.
표 6. 밀벡시안 부문과 에녹사파린 부문 사이의 주요 안전성 종점 및 구성 요소 (CEC 판정됨)의 비교에 대한 발생률 및 상대 위험; 안전성 분석 세트/치료 중.
종합적으로, 밀벡시안 그룹에 대한 출혈 발생률의 용량 반응은 없었고; 증가된 용량에서 관측된 증가하는 출혈 위험은 없었고, 밀벡시안에 의한 출혈 발생률은 낮았고 시험된 모든 용량에 걸쳐 안정 상태에 달하였다. 이는 직접 경구 항응고제 (DOAC) (예를 들어, 아픽사반, 리바록사반 등)를 포함하는, 모든 승인된 항응고제와 대조적이며, 여기서 보다 높은 비율의 출혈은 노출이 증가함에 따라 관찰된다.
밀벡시안 치료가 용량-의존적 방식으로 활성화된 부분-트롬보플라스틴 시간 비율을 증가시킨 반면에, 에녹사파린은 어떠한 명백한 효과도 갖지 않았다. 출혈에 대한 용량-의존적 증가의 증거는 밀벡시안에 의해 주목되지 않았다 (도 6). 밀벡시안도 에녹사파린도 프로트롬빈 시간 비율을 증가시키지 않았다. 다양한 용량의 밀벡시안 및 에녹사파린에 의한 중앙값 활성화된 부분-트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 비율 및 임의의 및 임상적으로 관련이 있는 출혈 (주요 및 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈의 복합으로 정의됨)의 비율은 도 6에 제시된다. 활성화된 부분-트롬보플라스틴 시간 비율 플롯에서, 중간 선은 중앙값을 나타내고; 상자의 상단 및 하단은 각각 사분위간 범위의 상한 및 하한을 나타내고; 상자 위 및 아래의 수직 선은 각각 범위의 상한 및 하한을 나타낸다. 정사각형은 임의의 출혈의 비율을 나타내며, 원은 임상적으로 관련이 있는 출혈, 주요 및 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈의 복합의 비율을 나타낸다. aPTT는 활성화된 부분-트롬보플라스틴 시간을 나타낸다.
실시예 2
밀벡시안은 토끼에서 전기 유도된 경동맥 혈전 (ECAT)의 토끼 모델로 혈전증의 예방 및 치료에 대해 평가되었다. 토끼 ECAT 모델은 아픽사반에 기반하는 VTE 예방에서의 임상 결과에 대해 교정되었다. 이 모델에서, 혈전 중량에서의 50% 감소를 야기한 표적화 농도는 아픽사반의 임상 용량의 항정-상태 최저 농도와 상관관계가 있었다.
문헌 [Wong et al., Nonpeptide factor Xa inhibitors: II. Antithrombotic evaluation in a rabbit model of electrically induced carotid artery thrombosis. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 295: 212-8]에 의해 기재된 바와 같은 토끼 ECAT 모델이 본 연구에서 혈전 유도 후 경동맥 혈류에 대한 비히클 및 밀벡시안의 효과를 평가하는데 사용되었다.
수컷 뉴질랜드 백색 토끼는 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h 근육내로) 및 자일라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h 근육내로)으로 마취되었다. 혈전증이 외부 스테인리스-스틸 양극성 전극을 사용하여 3분 동안 4 mA에서 대조군 경동맥의 전기 자극에 의해 유도되었다. 경동맥 혈류가 혈전증 유도 폐색을 모니터링하기 위해 90-분 기간 동안 전자기 흐름 프로브로 연속적으로 측정되었다. 통합된 경동맥 혈류가 흐름시간 곡선하 면적에 의해 측정되었다 (문헌 [Wong et al.] 참조). 또한, 손상된 동맥으로부터의 혈전을 제거하고, 칭량지 상에 2회 블롯팅하여 잔류 유체를 제거하고, 중량을 쟀다.
최소 실험 변동성을 갖는 안정한 혈장 수준을 달성하기 위해, 화합물은 IV 주입에 의해 투여되었다. 혈전증은 이어서 이전에 언급된 바와 같은 동일한 방법을 사용하여, 반대 경동맥에서 전기 유도되었다. 예방 ECAT 모델에서, 밀벡시안 또는 그의 비히클은 혈관 손상 전 30분에 연속적인 IV 주입으로 보충된 볼루스 주사에 의해 제공되었다. 치료 ECAT 모델 (문헌 [Wong PC, et al.. BMS-593214, an active site-directed factor VIIa inhibitor: enzyme kinetics, antithrombotic and antihaemostatic studies. Thromb Haemost. 2010; 104: 261-9] 참조)에서, 밀벡시안 및 비히클은 혈관 손상 후 15분에 이전에 명시된 바와 같이 제공되었다. IV 주입은 두 모델에 대해 실험 전반에 걸쳐 계속되었다. 혈장 샘플에서의 밀벡시안의 농도는 특이적 및 민감성 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법 방법 (LC/MS/MS)에 의해 측정되었다.
예방 연구에서, 밀벡시안 그룹은 비히클 (10% N,N 디메틸아세트아미드:25% PEG300:65%의 5% 덱스트로스) 및 0.063 + 0.04, 0.25 + 0.17, 및 1 + 0.67에서의 밀벡시안 (mg/kg + mg/kg/h) (그룹당 n = 6)으로 이루어졌다. 치료 연구에서, 밀벡시안 그룹은 비히클 (10% N,N 디메틸아세트아미드:25% PEG300:65%의 5% 덱스트로스; n = 6) 및 0.25 + 0.17 및 1 + 0.67에서의 밀벡시안 (mg/kg + mg/kg/h) (그룹당 n = 6)으로 이루어졌다.
예방 ECAT 연구에서, 주입의 시작 후 30 및 120분에 밀벡시안의 혈장 농도가 결정되었다. 각각의 동물에서 주입의 시작 후 30 및 120분에서의 밀벡시안의 혈장 농도의 평균 값은 이어서 농도-반응 곡선의 분석 및 항혈전 EC50 (50% 최대 반응을 제공하는 농도)의 결정에 사용되었다. 통합된 혈류, 혈전 중량, aPTT (활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간), TT (트롬빈 시간), 및 PT (프로트롬빈 시간)가 또한 측정되었다. 치료 ECAT 연구에서, 연구의 종료 시 오직 밀벡시안의 혈장 농도가 결정되었다.
도 7은 예방 ECAT 토끼 모델에서의 혈전 유도 후 경동맥 혈류에 대한 비히클 및 밀벡시안의 효과를 제시한다. 전류 자극 후, 혈전 형성이 유도되었고, 혈류는 0으로 감소되었고, 동맥은 비히클-치료된 동물에서 약 40 내지 45분에 폐색되었다. 밀벡시안은 경동맥의 개방의 지속기간에서의 용량-의존적 증가와 연관되었다. 도 8은 예방 ECAT 토끼 모델에서의 통합된 혈류에 대한 비히클 및 밀벡시안의 효과를 제시한다. 통합된 혈류는 혈전 유도 후 비히클-치료된 동물에서 평균 11 ± 2%였다. 혈전의 형성을 차단함으로써, 밀벡시안은 통합된 혈류에서의 용량-의존적 증가와 연관되었다. 가장 높은 용량에서, 통합된 혈류는 대조군 수준의 76 ± 5%였다.
밀벡시안은 혈전 중량에서의 용량-의존적 감소와 연관되었다. 가장 높은 용량에서, 혈전 중량은 대조군 수준의 70 ± 2%만큼 감소되었다. 도 9는 예방 ECAT 모델에서의 밀벡시안에 대한 농도-반응 곡선을 제시한다. 밀벡시안은 55 nM의 20% 최대 효과 농도 (EC20) (95% 신뢰 구간 [CI] = 23-128), 375 nM의 EC50 (95% CI = 250-561), 및 0.7의 힐 기울기 (95% CI = 0.4-1)로 농도-의존적 항혈전 효과와 연관되었다.
도 10은 aPTT, TT, 및 PT에 대한 밀벡시안의 생체외 효과를 제시한다. 밀벡시안은 가장 높은 2개의 용량에서 aPTT를 유의하게 상승시켰고 TT 및 PT를 유의하게 변경시키지 않았으며, 이는 FXIa 억제의 메커니즘과 일치한다. 도 11은 토끼 ECAT에서의 밀벡시안의 항혈전 효과와 그의 생체외 aPTT 활성 사이의 양호한 상관관계 (r2 = 0.83)를 제시한다. 도 11은 또한 aPTT의 1.6-배 연장이 이 모델에서 50% 혈전 중량 감소를 달성하는데 필요할 수 있다는 것을 제시한다.
도 12는 치료 ECAT에서의 비히클 및 밀벡시안의 항혈전 효과를 제시한다. 혈전증의 개시 후, 혈류는 상이한 그룹 중에서 15분에 유사한 수준으로 점진적으로 감소되었다. 15분에 밀벡시안의 투여는 용량-의존적 방식으로 손상된 동맥의 개방을 개선시켰고, 90분에 경동맥 혈류는 각각 비히클 및 밀벡시안 0.25 + 0.17 및 1 + 0.67 mg/kg ± mg/kg/h로 치료된 그룹에서 평균 1 ± 0.3, 39 ± 10, 및 66 ± 2%*였다 (*P <0.05 vs 비히클; n = 6/그룹, 도 12). 이는 또한 0.25 + 0.17 및 1 + 0.67 (각각 mg/kg + mg/kg/h ((*P<0.05; n=6/용량)의 용량에서 25 ± 7% 및 61 ± 6%만큼 혈전 중량에서의 유의한 용량-의존적 감소를 생산하였다. 치료 ECAT에서의 밀벡시안의 EC50은 1.06 μM (95% CI = 0.76-1.47)이며, 이는 예방 ECAT에서 수득된 EC50보다 약 2.8-배 더 높았다 (도 9).
토끼 ECAT 모델에서, 밀벡시안은 출혈 시간에서의 유의한 증가 없이 응괴 중량 (도 9) 및 혈류의 보존 둘 다에서의 용량-의존적 감소를 야기하였다. 토끼 ECAT 모델에서의 최대 효과 농도 혈장 농도의 절반 (EC50)에 대한 등가물은 235 ng/mL (375 nM)였다. 인간 대 토끼 FXIa에서 역가에서의 차이 (여기서 밀벡시안은 토끼 FXIa보다 더 강력함) 및 인간 대 토끼 사이의 혈장 단백질 결합에서의 차이 (여기서 단백질 결합은 토끼 혈장 대비 인간에서 더 낮음)에 대해 보정하는 것은 최저 표적 농도로서 34.5 ng/mL (55 nM)의 인간 표적을 생성한다.
실시예 3
문헌 [Wong et al.]에 의해 기재된, 토끼 ECAT 모델이 토끼 ECAT 연구에서 사용되었다 (Wang et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:212-8, 2002). ECAT 모델은 비히클, FXI-ASO2, 또는 FXI-ASO1의 마지막 용량 후 3 내지 4일에 수행되었다. FXI-ASO1은 GTAACATGTGCCCTTTCCTT의 공칭 뉴클레오티드 서열을 갖고 토끼 FXI mRNA 내 서열에 상보성이다. FXI-ASO2 (대조군 ASO)는 CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC의 공칭 뉴클레오티드 서열을 갖고 토끼 mRNA에서 공지된 상보성 서열을 갖지 않는다. 올리고뉴클레오티드는 백본에서 포스포로티오에이트 및 중앙 데옥시 갭을 갖는 날개 상에서 2'-O-메톡시에틸로 화학적으로 변형되었다 (일명 5-10-5 설계). 시토신 염기는 5-메틸시토신으로 렌더링되었다.
분석용 저울 상에서 각각의 용량의 FXI-ASO1 및 FXI-ASO2에 대한 별개의 샘플의 중량을 쟀다. 중량 퍼센트로서의 ASO 함량이 투여된 용량이 FXI-ASO의 실제 양을 나타내도록 고려되었다. 투약 직전, ASO는 0.5 mL/kg의 부피 중 2, 5 또는 15 mg/kg의 용량의 피하 투여를 허용하기 위해 염수 중에 용해되어 4, 10 또는 30 mg/mL의 농도를 생산하였다. 용량은 대략 3.5일 간격으로 총 4주 동안 1주 2회 (8회 용량) 투여되었다.
수컷 뉴질랜드 백색 토끼는 케타민 (50 mg/kg + 50 mg/kg/h 근육내로) 및 자일라진 (10 mg/kg + 10 mg/kg/h 근육내로)으로 마취되었다. 혈전증이 외부 스테인리스-스틸 양극성 전극을 사용하여 3분 동안 4 mA에서 경동맥의 전기 자극에 의해 유도되었다. 경동맥 혈류가 혈전증-유도 폐색을 모니터링하기 위해 전기 자극 전 30분에 시작하여 자극 후 90-분 기간 동안 전자기 흐름 프로브로 연속적으로 측정되었다. 전기 자극전 대조군 기간의 백분율로서, 통합된 경동맥 혈류가 흐름-시간 곡선하 면적에 의해 측정되었다. 또한, 손상된 동맥으로부터의 혈전을 제거하고, 칭량지 상에 2회 블롯팅하여 잔류 유체를 제거하고, 중량을 쟀다.
전류 자극 후, 혈전 형성이 유도되었고, 혈류는 0으로 감소되었고 동맥은 비히클-치료된 동물에서 약 40- 45분에 폐색되었다. FXI-ASO1은 경동맥의 개방의 지속기간에서의 용량-의존적 증가를 야기하였다.
전기 자극전 기간에 비해, 통합된 혈류는 혈전 유도 후 비히클-치료된 동물에서 평균 12±3% 및 FXI-ASO1-치료된 동물에서 평균 23±8%였다. 혈전의 형성을 차단함으로써, FXI-ASO1 치료는 통합된 혈류에서의 용량-의존적 증가를 야기하였다. 2 mg/kg의 용량에서, 통합된 혈류는 손상전 수준의 64±8%였다. 보다 높은 용량은 90% 초과에서 통합된 혈류를 유지하였다.
FXI-ASO2는 혈전 중량을 감소시키지 않았다. FXI-ASO1은 혈전 중량에서의 용량-의존적 감소를 야기하였다. 최고 용량에서, 혈전 중량은 비히클과 비교하여 82%만큼 감소되었다. 도 13은 FXI의 ASO-유도된 억제에 의한 토끼 ECAT 모델에서 관측된 FXI 수준 및 응괴 중량에서의 용량-의존적 감소를 제시한다.
토끼에서의 순환 FXI의 감소는 ECAT 모델에서의 동맥 혈전증의 예방에서 강한 항혈전 효능을 나타냈다. aPTT의 1.3-배 연장은 토끼 ECAT 모델에서 80% 혈전 중량 감소를 달성하는 것으로 관측되었다. 응고 검정에 의해 측정된 바와 같은 인자 XI 응고 활성은 질량 분광분석법에 의해 결정된 바와 같은 혈장 FXI 농도와 상당한 상관관계가 있었다. 토끼 ECAT 모델에서, 정상의 30% 미만으로의 FXI:C의 감소는 통합된 혈류의 거의 완전한 보존 및 80% 이상의 혈전 중량 감소를 초래하였다.
건강한 대상체로부터 수득된 데이터에 기반하여, 집단 PK 모델링은 VTE 예방 연구에 대한 아픽사반 및 ASO에 기반하는 최저 농도 표적을 달성할 가능성이 있는 용량이 100 내지 200 mg 1일 1회 및 25 내지 50 mg BID인 것을 나타낸다. 50-mg 1일 1회 용량은 건강한 지원자에서 약 24시간 동안 aPTT를 1.5-배 연장하고 달성된 혈장 농도는 혈전증의 토끼 ECAT 모델에서 지속된 기간 동안 항혈전 효능에 요구된 것 (EC50) 초과이다. 아픽사반 및 FXI 억제제 FXI-ASO1 둘 다에 대한 토끼 ECAT 모델에서 표적 농도의 범위를 나타내는 데이터는 환자에서 유사하거나 또는 보다 큰 효능을 제공하는 밀벡시안에 대한 가능성을 지지한다.
Claims (74)
- 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 25 mg 내지 400 mg의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총 1일 용량을 그를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 총 1일 용량이 50 mg 내지 400 mg인 방법.
- 제1항에 있어서, 총 1일 용량이 25 mg인 방법.
- 제1항에 있어서, 총 1일 용량이 50 mg인 방법.
- 제1항에 있어서, 총 1일 용량이 100 mg인 방법.
- 제1항에 있어서, 총 1일 용량이 150 mg인 방법.
- 제1항에 있어서, 총 1일 용량이 200 mg인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 총 1일 용량이 2회 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증, 비치명적 폐 색전증, 또는 사망인 방법.
- 제11항에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증인 방법.
- 제11항에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 비치명적 폐 색전증인 방법.
- 제11항에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 사망인 방법.
- 수술로부터 회복 중인 환자에서 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 투여는 환자에게의 1일당 40 mg의 에녹사파린의 피하 투여로부터 초래될 것보다 더 적은 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 경험하는 환자를 초래하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 환자가 복부 수술, 슬관절 치환 수술, 또는 고관절 치환 수술로부터 회복 중인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 50 mg인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 100 mg인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 150 mg인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 200 mg인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 분할 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 또는 2회 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 환자에서의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률은 5%의 알파로 25% 미만인 방법.
- 제23항에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 20% 미만인 방법.
- 제23항에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 15% 미만인 방법.
- 제23항에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 10% 미만인 방법.
- 제23항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg 내지 400 mg 범위의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 및 400 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 100 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 150 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 200 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 400 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 밀벡시안이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
- 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 밀벡시안이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
- 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥 혈전색전증의 비율이 에녹사파린과 비교하여 출혈의 위험을 증가시키지 않으면서 용량 의존적 방식으로 발생하는 것인 방법.
- 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 환자에서 25% 미만의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률을 달성하는데 효과적인 것으로 임상적으로 입증되는 것인 방법.
- 경구 투여 형태의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 25 mg 내지 400 mg의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 총 1일 용량을 그를 필요로 하는 환자에게 경구로 투여함으로써 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 용도.
- 제38항에 있어서, 총 1일 용량이 50 mg 내지 400 mg인 용도.
- 제38항에 있어서, 총 1일 용량이 25 mg인 용도.
- 제38항에 있어서, 총 1일 용량이 50 mg인 용도.
- 제38항에 있어서, 총 1일 용량이 100 mg인 용도.
- 제38항에 있어서, 총 1일 용량이 150 mg인 용도.
- 제38항에 있어서, 총 1일 용량이 200 mg인 용도.
- 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 총 1일 용량이 분할 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제46항에 있어서, 총 1일 용량이 2회 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증, 비치명적 폐 색전증, 또는 사망인 용도.
- 제48항에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 근위 및/또는 원위 심부 정맥 혈전증인 용도.
- 제48항에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 비치명적 폐 색전증인 용도.
- 제48항에 있어서, 정맥 혈전색전성 장애가 사망인 용도.
- 수술로부터 회복 중인 환자에서 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 경구 투여 형태의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 여기서 상기 환자에게의 상기 의약의 투여는 환자에게의 1일당 40 mg의 에녹사파린의 피하 투여로부터 초래될 것보다 더 적은 수술후 정맥 혈전색전증 사례를 경험하는 환자를 초래하는 것인 용도.
- 제52항에 있어서, 환자가 복부 수술, 슬관절 치환 수술, 또는 고관절 치환 수술로부터 회복 중인 용도.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 50 mg인 용도.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 100 mg인 용도.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 150 mg인 용도.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 200 mg인 용도.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 단일 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량이 분할 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 정맥 혈전색전성 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위한 환자에게의 1일 1회 또는 2회 투여에 적합화된 의약의 제조를 위한, 고체 투여 형태의 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 여기서 상기 투여는 5%의 알파로 25% 미만인 환자에서의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률을 초래하는 것인 용도.
- 제60항에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 20% 미만인 용도.
- 제60항에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 15% 미만인 용도.
- 제60항에 있어서, 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률이 10% 미만인 용도.
- 제60항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg 내지 400 mg 범위의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제60항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 및 400 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제60항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제60항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 100 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제60항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 150 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제60항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 200 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제60항에 있어서, 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 400 mg의 총 1일 용량으로 투여되는 것인 용도.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 밀벡시안이 1일 2회 투여되는 것인 용도.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 밀벡시안이 1일 1회 투여되는 것인 용도.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥 혈전색전증의 비율이 에녹사파린과 비교하여 출혈의 위험을 증가시키지 않으면서 용량 의존적 방식으로 발생하는 것인 용도.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 밀벡시안, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료된 환자에서 25% 미만의 총 정맥 혈전색전증 사례의 발생률을 달성하는데 효과적인 것으로 임상적으로 입증되는 것인 용도.
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