MX2007015431A - Formulacion de un inhibidor de agregacion de plaquetas de tienopiridina. - Google Patents

Abstract

Una formulacion de un compuesto de formula (I), prasugrel, envasado en un paquete de burbuja de gas inerte, impermeable a aire y humedad. (ver formula I).

Description

FORMULACIÓN DE UN INHIBIDOR DE AGREGACIÓN DB PLAQUE AS DE TIENOPIRIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una formulación novedosa de Prasugrel .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se han usado Tienopiridinas tales como Ticlopidina y Clopidogrel (vendido como Plavix®, marca comercial registrada de Sanofi-Aventis S.A.), para el tratamiento de trombosis y enfermedades relacionadas. El Clopidogrel en particular, ha encontrado uso extendido comparado con la ticlopidina anterior . El prasugrel es una tienopiridina de siguiente generación actualmente sometida a desarrollo clínico para el tratamiento de trombosis y/o enfermedades relacionadas que incluyen como un adjunto a procedimientos de intervención coronarios percutáneos. La Patente Estadounidense 5,288,726 describe y reivindica derivados de tetrahidrotienopiridina que incluyen 2-Acetoxi-5- (a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4, 5, 6, 7-tetrahidrotien [3, 2-c] piridina. La Patente Estadounidense 6,693,115 B2 describe y reivindica el ácido clorhídrico y sales de ácido maleico de 2-Acetoxi-5- ( -ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4, 5, 6, 7-tetrahidrotien [3, 2-c]piridina. El HCl y las formas de sal de maleato, proporcionan mejoramientos inesperados y no obvios en sus perfiles de eficacia y estabilidad comparados a otras sales y también comparados a la molécula de base libre. La sal de HCl de 2-Acetoxi-5- (a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4,5,6, 7-tetrahidrotien [3, 2, c] piridina es también conocida como Prasugrel. La exposición prolongada de la sal de HCl (prasugrel) al aire y la humedad resulta en alguna degradación. Por lo tanto, existe una necesidad para mejoramientos adicionales en la estabilidad, vida de anaquel y por lo tanto eficacia prolongada de dosis individual del prasugrel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I empacado en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad. La presente invención proporciona además una formulación del compuesto I que comprende una formulación en tableta, comprimido ovalado, cápsula u otra formulación sólida del compuesto de fórmula I, en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad. La presente invención proporciona una formulación mejorada del compuesto de fórmula I que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta, comprimido ovalado, cápsula u otra formulación sólida del compuesto de fórmula I, en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad. La presente invención también se refiere a un método para mejorar la estabilidad y vida de anaquel del compuesto de fórmula I, que comprende envasar tableta (s), comprimido (s) ovalado (s) o cápsula (s) u otra formulación sólida del compuesto de fórmula I en paquete (s) de burbuja de laminado de aluminio con gas inerte. La presente invención se refiere al uso de una formulación del compuesto de fórmula I que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta, comprimido ovalado, cápsula u otra formulación sólida del compuesto de fórmula I, el cual se ha envasado en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad, para el tratamiento y/o prevención de trombosis, síndrome coronario agudo, ACS-MM, apoplejía, aneurismas cerebrovasculares y/o enfermedades vasculares de alto riesgo.

La presente invención se refiere al uso de una formulación farmacéutica de un compuesto de fórmula I, el cual ha sido envasado en paquetes de burbuja de laminado de aluminio con nitrógeno inerte para uso en combinación con otros agentes cardio protectores para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. La presente invención se refiere a un método para mejorar la estabilidad y/o vida de anaquel de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en donde la tableta (s), comprimido ovalado (s) o cápsula (s) individuales del compuesto de fórmula I, son envasadas en paquetes de burbuja de laminado de aluminio con nitrógeno inerte. La presente invención proporciona una formulación de un compuesto de fórmula I que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I desde alrededor de 5 mg a alrededor de 60 mg equivalente base envasado en un paquete de burbuja de laminado de aluminio con gas inerte. La presente invención proporciona un proceso para la manufactura de un compuesto de fórmula I que comprende las etapas de: a. preparar tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas del compuesto de fórmula I, y b. envasar dichas tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas del compuesto de fórmula I en paquete (s) de burbuja de laminado de aluminio con gas inerte. La presente invención proporciona un artículo de manufactura que comprende un compuesto de fórmula I envasado en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad . La presente invención se refiere a un método de tratamiento de enfermedades cardiovasculares que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo, una formulación del compuesto de fórmula I que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta, comprimido ovalado, cápsula u otra formulación sólida del compuesto de fórmula I, el cual se ha envasado en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad. La presente invención se refiere a un método para la manufactura de un medicamento que comprende empacar un compuesto de fórmula I, envasado en un paquete de burbuja impermeable al aire y humedad que contiene un predominio de un gas inerte para uso independientemente o en combinación con otros agentes cardio-protectores para el tratamiento, prevención y/o alivio de Enfermedades Cardiovasculares.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Como se usa en la presente, el término "Prasugrel" significa el compuesto de fórmula I como se muestra. Aunque el compuesto también se denomina CD-747HC1, y Prasugrel HCl en la presente y en otras partes, estos términos significan una y la misma cosa, el compuesto de fórmula I como se muestra. El término, "Enfermedades Cardiovasculares" se refiere a enfermedades tratables, prevenibles o capaces de ser aliviadas por el tratamiento con un compuesto de fórmula I y/o por el desempeño de procedimientos intervencionistas cardiacos que incluyen intervenciones coronarias (PCI) y no coronarias. Ejemplos de enfermedades cardiovasculares abarcadas por la invención incluyen oclusión coronaria, restenosis, apoplejía, síndrome coronario agudo (ACS), ACS con manejo médico (ACS-MM) , enfermedades vasculares de alto riesgo (HRVD) , aneurisma cerebro vascular (CVA) , insuficiencia cardiaca congestiva, alteración cardiaca, aneurisma ventricular, aneurisma neural, infarto al miocardio, paro cardiaco, disrritmia cardiaca que incluye fibrilación atrial, edema cardiaco, disnea cardiaca, insuficiencia cardiaca, taquicardia, hemoptisis cardiaca, incompetencia cardiaca, murmullo cardiaco, sincope cardiaco, taponamiento cardiaco, enfermedad cerebrovascular y/o enfermedad de la arteria periférica.

"Administración" como se usa en este documento, se refiere a una administración oral del compuesto de fórmula I, incluyendo las formas bucales, sublinguales u otras formas de administración oral, las cuales permiten al compuesto de fórmula I, realizar su función propuesta para tratar y/o prevenir la incidencia o recurrencia de Enfermedades Cardiovasculares independientemente o como parte de una terapia de combinación (tratamiento) con un procedimiento intervencionista tal como un procedimiento PCI o como parte de una combinación de tratamientos con otros agentes cardioprotectores. Tal administración en virtud del tratamiento de combinación incluye, la ejecución de un procedimiento PCI, por ejemplo, el implante de una endoprótesis vascular, o ejecución de angioplastía por globo. El término "tratamiento" como se usa en este documento, se refiere al alivio, inhibición, prevención de incidencia o recurrencia, reducción en severidad o efecto de enfermedades cardiovasculares, que incluye pero no se limita a restenosis, síndromes coronarios agudos (ACS) incluyendo ACS médicamente administrado, infarto al miocardio, aneurisma cerebro vascular y enfermedades vasculares de alto riesgo por el uso de un compuesto de fórmula I individualmente o en combinación con otros agentes cardio-protectores o como un adjunto a un procedimiento intervencionista tal como PCI u otro procedimiento intervencionista.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria o suficiente en unidades únicas o múltiples para tratar o prevenir la Enfermedad Cardiovascular particular en un régimen de tratamiento comprendido de un compuesto de fórmula I como se prescribe por un médico tratante calificado o como se aprueba por las autoridades reglamentarias aplicables. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de factores conocidos por un experto en la técnica (o un prescriptor calificado) , que incluye por ejemplo, la combinación óptima del compuesto I con aspirina u otro agente cardio-protector o procedimiento intervencionista tal como PCI, el uso de endoprótesis vasculares revestidas de fármacos, modo y régimen de administración, el tamaño del sujeto, predisposición genética o comportamiento a Enfermedades Cardiovasculares o la severidad y recurrencia de las mismas. Un experto en la técnica podría considerar estas y factores relacionados para elaborar la determinación apropiada con respecto a la cantidad terapéuticamente efectiva para un paciente en particular. La frase "otros agentes cardio-protectores" como se usa en este documento, se refiere a agentes terapéuticos que se han probado y aprobado para proporcionar efectos benéficos (tratamiento y/o prevención de incidencia o recurrencia) a un paciente afligido con o susceptible a Enfermedades Cardiovasculares. Ejemplos de agentes cardio-protectores incluyen pero no se limitan a aspirina, inhibidores GPIIb/IIIa efectivos, estatinas efectivas tales como inhibidores de reductasa HMG-CoA, súper estatinas, inhibidores de acil CoA-colesterol O-aciltransferasa (ACAT) , anticoagulantes efectivos, tienopiridinas efectivas y otros agentes efectivos que modifican los lípidos. La frase "portador farmacéuticamente aceptable", se refiere a cualquier sustancia o medio co-administrado con el compuesto de fórmula I y el cual permite al compuesto realizar su función proyectada. Ejemplos de tales portadores incluyen soluciones, solventes, medio de dispersión, agentes retardantes, emulsiones, micropartículas y similares para terapias de combinación. Las frases "terapia de combinación", "tratamiento de combinación", "en conjunto con", "combinación de un compuesto de fórmula I y endoprótesis vascular" y "en conjunto con un procedimiento PCI" si y como se usan en este documento, son sinónimos e indican que el paciente el cual es un candidato para un procedimiento PCI u otro procedimiento intervencionista es administrado con una(s) dosis terapéuticamente efectiva (s) de un compuesto de fórmula I o una sal, profármaco, metabolito activo, racemato o enantiómero del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con aspirina en un periodo razonable de tiempo antes a y/o después del PCI u otro procedimiento intervencionista. Un periodo razonable de tiempo para administrar el compuesto de fórmula I, opcionalmente con aspirina, antes del PCI u otro procedimiento intervencionista puede ser de hasta seis días previos y no puede incluir administración previa. El propósito de la administración previa es lograr un efecto benéfico continuo más un rápido comienzo de un efecto en la función de plaquetas antes del procedimiento de intervención, y sobre y arriba del ataque rápido característico de un compuesto de fórmula I, sin tratamiento previo (dosis cargada) , con ello maximizando el beneficio potencial al paciente. La dosificación de un compuesto de fórmula I previo a un procedimiento intervencionista tal como angioplastía por globo o endoprótesis vascular, puede no ser práctico o necesario en situaciones de emergencia. Para el propósito de esta invención, un periodo razonable después de PCI u otro procedimiento intervencionista, para tratamiento en conjunto con un compuesto de fórmula I, puede ser un periodo de aproximadamente 5 días hasta aproximadamente 700 días y preferiblemente de aproximadamente 30 días hasta aproximadamente 365 días. Finalmente, el periodo preciso de terapia de conformidad con esta invención, es una determinación hecha por el médico tratante o que atiende y se ajusta al paciente particular. La frase "impermeable al aire y humedad" como se usa en este documento, significa materiales de espesor apropiado, conocidos por un experto en la técnica o valorables con experimentación mínima que cuando se sellan con especificaciones, son probablemente para prevenir sustancialmente y significantemente que entre y salga aire y humedad. Un experto en la técnica es consciente que la impenetrabilidad absoluta puede ser difícil lograr y que los inventores creen que las frases de material o empaque en burbuja "impermeable al aire y humedad", se usan comparativamente en base al conocimiento de un experto en la técnica, de que algunos materiales son menos impermeables al aire y humedad que otros y que es difícil lograr la impenetrabilidad absoluta. Se prefiere un material que es impermeable tanto al aire como a la humedad. Ejemplos de materiales impermeables al aire y la humedad incluyen aluminio, PCTFE (Aclar®) y Aclar®-EVOH. Son más preferidos paquetes en burbujas de laminado de aluminio. La frase "inerte con gas" como se usa en este documento, significa que un gas que es inerte a la tableta, cápsula, u comprimido ovalado, circunda la cavidad o espacio disponible diferente al ocupado por la tableta, comprimido ovalado o cápsula en un empaque en burbuja. El gas puede ser un gas inerte u otro gas que no afecta adversamente (reacciona con) la tableta, comprimido ovalado o cápsula. Ejemplos de gases útiles como gases inertes incluyen C02, argón, nitrógeno, neón, criptón y CO (en cantidades no letales farmacéuticamente aceptables). Más preferido como gas útil para la práctica de la invención es nitrógeno o argón. Lo más preferido es nitrógeno. Las frases "predominantemente" y "predominio de un gas inerte" como se usa en este documento, son sinónimos y están propuestos por significar que el volumen de espacio que circunda la tableta, comprimido ovalado o cápsula en la cavidad del empaque en burbuja, es esencialmente o casi o tan prácticamente posible completamente llenado con nitrógeno u otro gas inerte. El efecto de la "predominancia de un gas inerte", es que el contenido de oxígeno se reduce hasta alrededor de menos de 2% a 4%. El término "equivalente de base" como se usa en este documento, transmite su significado ordinario, esto es, la cantidad del compuesto de fórmula I (la sal de HCl) que es equivalente a la forma de base. Alguien experto en la técnica puede hacer la conversión, y cantidades equivalentes de muestra se muestran en los ejemplos. El término "otra formulación sólida", como se usa en este documento incluye una desintegración rápida, disolución rápida, liberación rápida u otra presentación sólida aprobada o que se aprueba de un fármaco conocido por alguien experto en la técnica. El término "formulación" como se usa en este documento, incluye su significado ordinario y también incluye el compuesto preparado farmacéuticamente de fórmula I y el envasado de dicho compuesto de fórmula I de conformidad con la presente invención. Así un compuesto de fórmula I envasado ya sea como la forma de tableta, comprimido ovalado, cápsula, liberación lenta o desintegración rápida (disolución) u otra forma sólida envasada en un envase de burbuja de laminado de aluminio con gas inerte, es una formulación para el propósito de la presente invención. Similarmente, un compuesto de fórmula I se formula ya sea como la tableta, comprimido ovalado, cápsula, forma de liberación lenta o de desintegración rápida (disolución) u otra forma sólida empacada en un envase de burbuja de laminado de aluminio con gas inerte, es un artículo de manufactura para el propósito de la presente invención.

Modalidades Preferidas de la Invención Una modalidad de la presente invención es la provisión de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en donde tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas individuales de dicho compuesto, son envasadas en un material impermeable al aire y humedad que contiene un gas inerte para propósitos de mejoramiento de la estabilidad y/o extensión de la vida de anaquel. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una formulación del compuesto de fórmula I en donde tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas que contienen el compuesto de fórmula I, son envasados en paquetes de burbujas de laminado de aluminio en una atmósfera comprendida predominantemente, de un gas inerte. En otra modalidad preferida, las tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas del compuesto de fórmula I, son envasados en paquete (s) de burbujas que contienen un gas seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, helio, neón, argón, dióxido de carbono y monóxido de carbono. En una modalidad más preferida, las tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas del compuesto de fórmula I, son envasados en paquete (s) de burbujas inertes con un gas seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, helio y argón. En una modalidad más preferida, las tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas del compuesto de fórmula I se empacan en paquetes de burbuja inertes con nitrógeno. Así una formulación más preferida comprende tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas del compuesto de fórmula I empacado en paquetes de burbuja de laminado de aluminio inertes con nitrógeno. En otra modalidad preferida, el compuesto de fórmula I empacado en un paquete de burbuja de aluminio inerte con nitrógeno impermeable al aire y la humedad, se adapta para el uso en el tratamiento de ACS, ACS con administración médica (ACS-MM), apoplejía y HRVD de forma sencilla o en combinación con otros agentes cardio-protectores o como un adjunto para un procedimiento de intervención tal como PCI u otro procedimiento de intervención. El compuesto de fórmula I, análogos, sales, solvatos y enantiómeros del mismo, pueden ser preparados por una variedad de métodos, que incluyen métodos descritos en porciones o todas las descripciones de las Patentes Estadounidenses Nos. 5,288,726 y 6,693,115B2, los contenidos totales de las cuales están incorporados en este documento por referencia. En particular, la Patente Estadounidense 6,693,115 B2 describe y reivindica la sal de ácido clorhídrico de 2-acetoxi-5- (a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil) -4,5, 6, 7-tetrahidrotieno [3, 2-c] piridina) , el compuesto de fórmula I, también conocido como Prasugrel. Una forma de dosificación oral sólida puede ser preparada usando una variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables, bien conocidos para uno de habilidad en la técnica. Normalmente, uno o más excipientes podrán ser seleccionados para cada una de las siguientes categorías : (a) Diluyentes tales como, pero no limitados a, manitol, monohidrato de lactosa, almidón pregelatinizado o celulosa microcristalina. (b) Desintegrantes tales como, pero no limitados a, croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, o glicolato almidón de sodio. (c) Aglutinantes que incluyen pero no se limitan a, hidroxipropilmetilcelulosa, o hidroxipropilcelulosa. Para aplicaciones de tableta, un lubricante podría también ser recomendado tal como, pero no limitado a, estearato de magnesio, ácido esteárico, o gliceril behenato. Si se produce una tableta, es a menudo deseable revestir con película las tabletas resultantes para proporcionar una apariencia farmacéuticamente aceptable y hacer dichas tabletas más fáciles de tragar. Los proveedores comerciales tales como, Colorcon Inc. (EUA), producen una variedad de sistemas de revestimiento de película que contienen polímeros, plastificantes y pigmentos que pueden ser mezclados con agua y rociados sobre las tabletas en un recipiente de revestimiento de ventilación lateral. Un sistema particularmente preferido es comercializado como Oprady II® y este sistema de revestimiento de película (que contiene el aditivo de monohidrato de lactosa) , es especialmente útil en tabletas sin resaltes con revestimiento de película. De manera concebible, el prasugrel puede ser combinado con uno o más excipientes descritos anteriormente y llenado en cápsulas o comprimido en tabletas. Con objeto de mejorar las propiedades de flujo, pudiera ser deseable pasar estas mezclas a través de un compactador de rodillo u otro equipo para producir un material más fluido. Debido a las propiedades de estabilidad del Prasugrel (susceptibilidad a hidrólisis y oxidación) , ciertos excipientes y más notablemente povidona y crospovidona (usualmente que contienen rastros de peróxidos) y procesos de manufacturación (por ejemplo, granulación en húmedo) , no se recomendarían. El envasado en burbuja de laminado de aluminio de gas inerte, es ventajoso y una solución atractiva al problema. Para potenciar además la estabilidad del producto una vez fabricado, el empaque de burbuja de dosis unitaria, en particular, empaque de burbuja de laminado de aluminio con gas inerte, es una solución ventajosa al problema. El envasado de burbuja de dosis unitaria es una presentación conveniente para pacientes y enfermeros al cuidado de la salud y estas cavidades y envases pueden ser preparados a partir de un número de materiales que forman película. Más comúnmente, las burbujas son preparadas de películas comprendidas de PVC, PCTFE y otros aditivos diseñados para permitir a la cavidad ser formada por calentamiento y herramientas útiles para crear una cavidad para mantener la forma de dosificación oral sólida terminada (cápsula o tableta) . Después de que la forma de dosificación se llena en las cavidades formadas, un compuesto de soporte del laminado se aplica a la parte superior de las cavidades y el soporte se sella con la película de burbuja por la aplicación de cantidad apropiada de calor. Uno de habilidad en la técnica es capaz de efectuar el procedimiento anterior que incluye la determinación en la cantidad apropiada de calor con mínima experimentación. Otro tipo de envasado de burbuja de dosis unitaria consiste de burbujas de aluminio formadas en frío. En estos casos, un calibre más grueso de laminado con propiedades aditivas, se forma sin la aplicación de calor en una cavidad para mantener la forma de dosificación oral sólida. Después de que la forma de dosificación se llena en las cavidades formadas, se aplica un compuesto de soporte de laminado a la parte superior de las cavidades y el soporte es sellado en las cavidades por la aplicación de calor apropiado. Una ventaja significante de este tipo de burbuja es que el laminado de aluminio es virtualmente impermeable a la humedad y oxígeno y de este modo, puede ser particularmente adecuado para envasar formas de dosificación de Prasugrel (compuesto de fórmula I), que requieren protección mayor de humedad y aire. Un empaque de burbuja inerte con gas impermeable al aire y humedad, que tiene una cavidad de aluminio y cubierta de laminado de aluminio es lo más preferido. La introducción de una atmósfera inerte en la cavidad de burbuja puede ser realizada por varios medios. En un ejemplo, se puede usar vacío para evacuar el aire de las cavidades formadas y las tabletas después llenadas en las cavidades en una cámara construida sobre la máquina formadora de burbujas, de manera tal que la atmósfera puede ser controlada por introducción de un gas inerte con ello, minimizando efectivamente el contenido de oxígeno. Alternativamente, una estación de purga de gas puede ser colocada en la máquina formadora de burbuja para introducir gases inertes presurizados en las cavidades que contienen las tabletas, solo previo a la estación de sellado. Controlando la presión de la estación de purga de gas, la atmósfera que contiene oxígeno puede ser forzada de la cavidad, efectivamente reduciendo el contenido de oxígeno de la cavidad que contiene la forma de dosificación al llenar predominantemente la cavidad con gas inerte. Alternativamente, la neutralización del gas puede ser realizada inyectando una cantidad controlada de un gas inerte licuado en la cavidad de burbuja solo previo a la estación de sellado. Conforme el gas se calienta y expande, el oxígeno puede ser efectivamente reducido por desplazamiento.

Demostración de la Invención La estabilidad de las tabletas, cápsulas o comprimidos ovalados del compuesto de fórmula I, es afectada por factores que incluyen la edad (longitud de almacenamiento) y condiciones de almacenaje, tales como por ejemplo, temperatura y humedad relativa. Las condiciones de almacenaje apropiado aseguran una vida de anaquel prolongada durante la cual, la potencia de las tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas es más probablemente por estar dentro de los límites de especificación recomendados y/o aprobados con ello, asegurando la integridad química y farmacodinámica de las tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas administradas a pacientes. Estudios han mostrado a pesar de los mejoramientos asociados con la estabilidad vís-á-vis de la sal HCl de CS-747, (véase Patente Estadounidense 6,693,115B2) permanece espacio para la mejora. Específicamente, se sabe ahora que las tabletas almacenadas que contienen el compuesto de fórmula I, se degradan tanto por trayectorias hidrolíticas como oxidantes. También se cree que existen cruces entre estas trayectorias de degradación en donde los intermediarios o productos de ciertas etapas en una trayectoria pueden inter-convertir o ser cinéticamente acelerados u obstaculizados por la concentración de producto (o intermediario) , aire o humedad del ambiente o la otra trayectoria. Un esquemático propuesto de trayectorias de degradación como se postula actualmente, se muestra abajo en los Esquemas de Reacción 1 y 2.

Esquema de Reacción 1 Dicetona Esquema de Reacción 2 Isómeros diméricos propuestos (centros quirales múltiples) que experimentan reacciones de tautomerización adicional, hidrólisis y oxidación para dar una mezcla completa de impurezas de levigación tardia.

Los inventores han podido rastrear individualmente productos de degradación hidrolítica OXTP1 y OXTP2, junto con los productos de degradación oxidante, Dicetona y HYTP, respectivamente. Como se muestra en el Esquema de Reacción 2, dos productos primarios de degradación, tautómero de OXTP e iminio se cree que reaccionan uno con el otro para dar una mezcla de isómeros diméricos. Estos isómeros diméricos luego pueden reaccionar además lo que resulta en una mezcla compleja de productos que se han denominado "impurezas de levigación tardía" o IET. El nivel de cualquier IET individual es insignificante; sin embargo, cuando se mide colectivamente, la cantidad de degradación representada por los IET es importante. Los inventores han descubierto una formulación mejorada, rastreando las cantidades de estos productos de degradación con el tiempo, bajo condiciones de humedad y temperatura controlada, usando diferentes métodos de envasado. La formulación ideal resultaría en minimizar la cantidad de todos los productos de degradación sobre un periodo de tiempo prolongado. Sin embargo, debido a la interacción de las trayectorias de degradación e interconversión entre los productos y trayectorias de degradación, la mejor posibilidad siguiente es descubrir un envasado o formulación que proporcione el último cambio en potencia. En otras palabras, un objetivo preferido es descubrir una formulación que proporcione una reducción compuesta con el tiempo, en la mayoría de los productos de degradación. Al satisfacer con ello una necesidad hasta ahora no cubierta. También se prefiere una formulación de prasugrel que comprende un método/proceso de envasado que utiliza la ventaja potencial de "controlar" la mezcla de productos de degradación para producir una distribución más favorable. Por ejemplo, puede ser deseable tener menos IET y más OXTP1 y 2. OXTP 1 y 2 son (1) entidades mejor "conocidas", (2) han sido calificadas por estudios toxicológicos, (3) tienen límites de especificación, y (4) pueden ser cuantificados en el método de sustancias relacionadas. Los inventores han logrado el primer objetivo de una reducción general en perfiles de impureza permitidos para estabilidad mejorada y vida de anaquel prolongada. La invención también ha logrado el objetivo adicional de "controlar" la mezcla de los productos de degradación para favorecer la reducción en las cantidades de IET las cuales son menos bien definidas o desconocidas, ampliamente sin caracterizar y por las cuales no se han establecido límites especificados. Los inventores compararon el efecto de materiales envasados y métodos en la estabilidad de un producto de fármaco que contiene el compuesto de fórmula I. Los materiales y métodos comparados incluyen (1) paquetes de burbujas de nitrógeno inerte comprendidos de material para burbujas que contiene 2.0 mil de PCTFE y tapas de laminado de aluminio; (2) paquetes de burbujas de nitrógeno inerte comprendidos de material para burbujas de combinación de 2.0 mil de PCTFE/alcohol etilvinílico (EVOH) y tapas de laminado de aluminio; (3) paquetes de burbujas no inertes comprendidos de material para burbujas de laminado de aluminio formado en frío con tapas de laminado de aluminio; (4) paquetes de burbujas de nitrógeno inerte comprendidos de material para burbujas de laminado de aluminio formados en frío con tapas de laminado de aluminio; y (5) una botella de 75 mL de conteo 50, con una combinación de gel de sílice y paquete desecante de carbón. Una descripción de envasado general y resultados para cada configuración de envase descritos, se describen abajo. Una formulación de tableta que contiene 12.5 mg del compuesto de fórmula I, se proporcionó para envasado en 4 configuraciones de paquetes de burbujas de dosis unitarias separadas, como se describe anteriormente. Las tabletas envasadas en la burbuja fueron entonces colocadas en cámaras de ambientes controlados que tienen las siguientes condiciones: 25°C a 60% de humedad relativa, 30°C a 65% de humedad relativa, y 40°C a 75% de humedad relativa. Las muestras fueron removidas de estas cámaras controladas en varios tiempos transcurridos desde su colocación inicial en los ambientes controlados. Las muestras fueron proporcionadas para análisis químico para valorar cambios en potencia, sustancias relacionadas totales (TRS), OXTP1, OXTP2, Dicetona, HYTP e Impurezas de levigación tardía (IET). Los datos de los varios materiales envasados en burbujas, junto con los datos para el mismo lote de tabletas envasadas en una botella de HDPE con desecante, se presentan abajo.

Tabla 1- Estudio de Envase en Burbuja La Tabla 1 muestra que la potencia de las tabletas almacenadas en paquetes de burbujas de laminado de aluminio formadas en frío con nitrógeno inerte, fueron superiores que aquellas de las tabletas almacenadas en los otros envases que fueron incapaces de preservar un ambiente de bajo oxígeno o los cuales fueron envasados bajo condiciones atmosféricas normales. Esto fue cierto para cada una de las condiciones de almacenaje (25°C, 60% de HR y 30°C, 65% de HR) . Esta tendencia fue cierta a 10 y 12 meses. Las Impurezas de levigación tardía, son una combinación de picos de identidades las cuales no han sido determinadas. Ventajosamente e inesperadamente, la presente invención (particularmente el uso de paquetes de burbujas de laminado de aluminio de nitrógeno inerte formado en frío) , resulta en una reducción significante del porcentaje de estas impurezas de levigación tardía combinadas (IET) o productos de degradación. Las IET en tabletas almacenadas en burbujas de laminado de aluminio formadas en frío con nitrógeno inerte, fueron sustancialmente inferiores que para las tabletas almacenadas en otros envases que fueron incapaces de mantener un ambiente bajo en oxígeno o las cuales fueron envasadas bajo condiciones atmosféricas normales. Esto es cierto para cada una de las condiciones de almacenaje (25°C, 60% de HR, 30°C, 65% de HR y 40°C, 75% de HR (no mostrados)). Durante la ejecución de este estudio, se produjeron burbujas vacías con el nitrógeno inerte usando los tres materiales para burbujas; 2.0 mil de PCTFE, EVOH/PCTFE y burbujas de aluminio formadas en frío. A intervalos representativos, el contenido de oxígeno de estas burbujas vacías se midió para determinar el impacto de condiciones y tiempo de almacenaje en este parámetro. En la figura 1 se presentan resultados representativos.

Contenido de Oxigeno de Burbujas Purgadas de Nitrógeno Tiempo (Meses) Basados en la incapacidad de las dos películas de burbujas transparentes (2.0 mil PCTFE y EVOH/PCTFE) para mantener un ambiente bajo en oxígeno, estas burbujas (2.0 mil de PCTFE y EVOH/PCTFE), no fueron sometidas a ensayo en alguno de los puntos de tiempo tardíos en este estudio. Este estudio muestra que los paquetes de burbujas de laminado de aluminio de nitrógeno inerte a 25 psi, 30°C y 65% de HR, contienen al menos, cantidad de oxígeno con el tiempo. En un estudio de estabilidad de formulación subsiguiente, una formulación de tableta que contiene 12.5 mg del compuesto de fórmula I, se proporcionó para envasado en bolsas de aluminio que fueron inertes con gases que contienen concentraciones conocidas de oxígeno en nitrógeno para además, aclarar el impacto de la concentración de oxígeno en la formación de impurezas en la formulación. Los resultados de este estudio referido en este documento como estudio Multi-Vac, están presentados en la siguiente tabla 2: Tabla 2 Estudio Multi Vac Como se muestra en la Tabla 2, la potencia de las tabletas almacenadas en ambientes bajos en oxígeno tales como aquellos logrados con los paquetes de burbujas de laminado de aluminio de nitrógeno inerte formadas en frío, fue consistentemente superior que la potencia para tabletas envasadas bajo condiciones atmosféricas normales a o en ambientes de oxígeno superiores (como se muestra en la tabla anterior) . Esto es cierto para cada una de las condiciones de estabilidad (probadas) (25°C, 60% de HR, 30°C, 65% de HR y 40°C, 75% de HR) . Los resultados de IET para tabletas almacenadas en bolsas de lámina de bajo contenido de oxígeno (paquetes de burbujas), fueron consistentemente inferiores que para las tabletas almacenadas en paquetes que contienen condiciones atmosféricas normales o en ambientes de oxígeno elevado. Esto fue cierto para cada una de las condiciones de estabilidad (25°C, 60% de HR, 30°C, 65% de HR y 40°C, 75% de HR) . Para examinar el impacto del contenido de humedad en la estabilidad de la tableta resultante en burbujas de atmósfera normal o de nitrógeno inerte, tabletas de la formulación 2 (infra) , fueron almacenadas a diferentes humedades relativas y después envasadas en burbujas formadas en frío, con o sin neutralización de nitrógeno. Los resultados se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3 Análisis de contenido de humedad de varios envases de burbujas Como se muestra en la Tabla 3, la potencia de las tabletas expuestas a humedades inferiores previo al envasado y después neutralizado con nitrógeno cuando se colocan en burbujas de aluminio formado en frío, fue consistentemente superior que para las tabletas expuestas a humedades superiores y después envasadas bajo condiciones atmosféricas normales. Esto es cierto para cada una de las condiciones de estabilidad (25°C, 60% de HR, 30°C, 65% de HR y 40°C, 75% de HR) . También, como se muestra en la Tabla 3, las IET en las tabletas expuestas a humedades inferiores previo al envasado y después neutralizado con nitrógeno cuando se colocan en burbujas de aluminio formado en frío, fueron consistentemente inferiores que para las tabletas expuestas a humedades superiores y después envasadas bajo condiciones atmosféricas normales. Esto fue cierto para cada una de las condiciones de estabilidad (25°C, 60% de HR, 30°C, 65% de HR y 40°C, 75% de HR) .

Pico de Dicetona Con respecto al nivel ensayado del pico de la sustancia relacionada con la dicetona, la invención también demuestra un mejoramiento significante, inesperado y ventajoso sobre las otras formas de formulación. Cada estudio (tablas 1-3) ilustra que la formación de esta impureza se relaciona con las concentraciones de oxígeno. Los envases tales como los paquetes de burbujas de laminado de aluminio de nitrógeno inerte formadas en frío, que contienen y mantienen ambientes de oxígeno inferior, tienden a minimizar la formación de esta impureza .

Pico de HYTP Con respecto a la cantidad el pico de HYTP, la invención demuestra un mejoramiento significante, inesperado y ventajoso sobre otras formas de formulación/envasado. Cada estudio (Tablas 1-3), ilustra que la formación de esta impureza se relaciona con las concentraciones de oxígeno. Los envases tales como paquetes de burbujas de laminado de aluminio de nitrógeno inerte formadas en frío, que contienen y mantienen contenido de oxígeno inferior, tienden a minimizar la formación de esta impureza. Además, como la impureza se deriva de los productos de hidrólisis (OXTP)- la exposición a humedades relativas inferiores y/o envases que contienen desecante, también ayuda a disminuir la formación de estas impurezas. Así, los solicitantes también han proporcionado un método para controlar ventajosamente la distribución de impurezas. El uso de paquetes de burbujas de nitrógeno inerte reduce las cantidades de impurezas como se discutió anteriormente. De manera importante, también tiene el efecto de cambiar la distribución de impurezas minimizando particularmente la cantidad de IET. Los solicitantes por operación de la presente invención han logrado controlar la actividad del agua a niveles desde alrededor de 0.2 hasta alrededor de 0.4. También los solicitantes han logrado reducciones en el contenido de oxígeno en el espacio superior del paquete de burbuja hasta alrededor de menos de 2% al 4%.

Métodos para Usar la Invención El método para usar la invención involucra preparar y administrar una formulación farmacéutica que contiene tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas del compuesto de fórmula I envasado en paquetes de burbujas de aluminio de nitrógeno inerte. Los paquetes de burbujas pueden ser unidades individuales o una paleta de paquetes de burbujas múltiples unidos en puntos de perforación apropiados para facilidad de dispensado o envasado para venta como es apropiado o aprobado. El método de la invención involucra la formulación del ingrediente activo en una tableta, comprimido ovalado o cápsula que incluye cápsulas de liberación lenta o tabletas de rápida desintegración empacadas en paquetes de burbuja con gas inerte preferiblemente paquetes de burbuja con laminado de aluminio. La formulación mejorada como se define en este documento, incluye el envasado de la tableta, cápsula, comprimido ovalado en un paquete de burbuja de nitrógeno inerte, preferiblemente paquetes de burbujas de laminado de aluminio. Típicamente, la tableta, comprimido ovalado o cápsula, puede contener desde 1 hasta 60 mg del compuesto de fórmula I. Preferiblemente, la tableta, cápsula o comprimido ovalado puede contener desde 5 mg hasta 60 mg de equivalentes de base del compuesto de fórmula I. Más preferiblemente, la tableta, cápsula o comprimido ovalado contiene alrededor de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg o 60 mg de equivalentes de base del compuesto de fórmula I. Los siguientes procedimientos para elaboración de tableta, comprimido ovalado o cápsula útiles para la práctica de la invención son solamente ilustrativos, y no están propuestos para limitar el alcance de la invención en cualquier forma. Se entiende que las tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas así elaboradas, son entonces envasados en paquetes de burbujas de laminado de aluminio de nitrógeno inerte, preparación la cual se describe en los ejemplos y en otra parte en este documento. "Ingrediente activo", se refiere a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o una sal, solvato, metabolito activo, enantiómero, racemato o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable con o sin otros agente (s) cardio protectores, el cual es/son administrados a un paciente en necesidad del mismo, opcionalmente en combinación con aspirina o como un adjunto a una endoprótesis vascular o procedimiento de PCI.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos de formulación para tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas, y ejemplos de referencia, están propuestos para ilustrar adicionalmente, la presente invención y no están propuestos para limitar el alcance de esta invención.

Formulación 1 CS-747 HCl (13.72 mg equivalentes a 12.5 mg de base libre) , manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, son combinados y después compactados por rodillo para producir una granulación. A la granulación resultante, se agregan croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio adicional y el material se combina y comprime para formar tabletas que pesan 250 mg. Se agrega una mezcla de revestimiento de película beige Opadry® al agua y después se rocía en estas tabletas en un recipiente de revestimiento de ventilación lateral. La tableta es entonces envasada en un paquete de burbujas de laminado de aluminio, inerte o llenado con un gas, tal como nitrógeno y después sellado usando procedimientos conocidos por uno de habilidad en la técnica.

Formulación 2 CS-747 HCl (10.98 mg equivalentes a 10.00 mg de base libre) , manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, son combinados y después compactados por rodillo para producir una granulación. A la granulación resultante, se agregan croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio adicional y el material se combina y comprime para formar tabletas que pesan 250 mg. Se agrega una mezcla de revestimiento de película beige Opadry® al agua y después se rocía en estas tabletas en un recipiente de revestimiento de ventilación lateral. Dichas composiciones de fórmula I pueden ser preparadas usando los ingredientes siguientes por tableta, cápsula o comprimido ovalado: Formulación 3 CS-747 HCl (5.49 mg equivalentes a 5.0 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, son combinados y después compactados por rodillo para producir una granulación (es) . A la(s) granulación (es) resultante (s) , se agregan croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio adicional y el material se combina y comprime para formar tabletas que pesan desde 125-250 mg. Se agrega una mezcla de revestimiento de película beige Opadry® al agua y después se rocía en estas tabletas en un recipiente de revestimiento de ventilación lateral. La(s) tableta (s), cápsula (s), comprimido (s) ovalado (s) resultante (s) , son entonces envasados en paquete(s) de burbuja (s) de nitrógeno inerte, usando procedimientos descritos en este documento y/o conocidos para uno de habilidades en la técnica o que se logran con la experimentación mínima por uno de habilidad en la técnica. La(s) tableta (s), comprimido (s) ovalado (s) o cápsula (s), son entonces colocados en cajas para almacenamiento y/o embalaje.

Formulación 4 CS-747 HCl (8.24 mg equivalentes a 7.5 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, son combinados y después compactados por rodillo para producir una granulación (es) . A la(s) granulación (es) resultante (s) , se agregan croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio adicional y el material se combina y comprime para formar tabletas que pesan desde 125-250 mg. Se agrega una mezcla de revestimiento de película beige Opadry® al agua y después se rocía en estas tabletas en un recipiente de revestimiento de ventilación lateral. La(s) tableta (s), cápsula (s), comprimido (s) ovalado (s) resultante (s) , son entonces envasados en paquete (s) de burbuja (s) de nitrógeno inerte, usando procedimientos descritos en este documento y/o conocidos para uno de habilidades en la técnica o que se logran con la experimentación mínima por uno de habilidad en la técnica. La(s) tableta (s), comprimido (s) ovalado (s) o cápsula (s), son entonces colocados en cajas para almacenamiento y/o embalaje.

Formulación 5 CS-747 HCl (16.47 mg equivalentes a 15.00 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, son combinados y después compactados por rodillo para producir una granulación (es) . A la(s) granulación (es) resultante (s) , se agregan croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio adicional y el material se combina y comprime para formar tabletas que pesan desde 125-250 mg. Se agrega una mezcla de revestimiento de película beige Opadry® al agua y después se rocía en estas tabletas en un recipiente de revestimiento de ventilación lateral. La(s) tableta (s), cápsula (s), comprimido (s) ovalado (s) resultante (s ) , son entonces envasados en paquete (s) de burbuja (s) de nitrógeno inerte, usando procedimientos descritos en este documento y/o conocidos para uno de habilidades en la técnica o que se logran con la experimentación mínima por uno de habilidad en la técnica. La(s) tableta (s), comprimido (s) ovalado(s) o cápsula (s), son entonces colocados en cajas para almacenamiento y/o embalaje.

Formulación 6 CS-747 HCl (32.94 mg equivalentes a 30 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio, son combinados y después compactados por rodillo para producir una granulación (es) . A la(s) granulación (es) resultante (s) , se agregan croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio adicional y el material se combina y comprime para formar tabletas que pesan desde 125-250 mg. Se agrega una mezcla de revestimiento de película beige Opadry® al agua y después se rocía en estas tabletas en un recipiente de revestimiento de ventilación lateral. La(s) tableta (s), cápsula (s) , comprimido (s) ovalado (s) resultante (s) , son entonces envasados en paquete (s) de burbuja (s) de nitrógeno inerte, usando procedimientos descritos en este documento y/o conocidos para uno de habilidades en la técnica o que se logran con la experimentación mínima por uno de habilidad en la técnica. La(s) tableta (s), comprimido (s) ovalado (s) o cápsula (s), son entonces colocados en cajas para almacenamiento y/o embalaje. Alguien experto en la técnica está consciente de que otras dosis del compuesto de fórmula I tal como por ejemplo una dosis de 60 mg, se puede preparar siguiendo los procedimientos antes detallados para las dosis dadas con ajustes adecuados como sea necesario.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I caracterizada porque se envasa en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad.

2. Una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I caracterizada porque se envasa en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad, seleccionado del grupo que consiste de PCTFE, PCTFE-EVOH, y paquetes de burbuja inertes con gas de aluminio formado en frío.

3. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I es alrededor de 5 mg hasta alrededor de 60 mg de equivalente de base.

4. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I es alrededor de 5 mg de equivalente de base.

5. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I es alrededor de 10 mg de equivalente de base.

6. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I es alrededor de 15 mg de equivalente de base.

7. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I es alrededor de 60 mg de equivalente de base.

8. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el paquete de burbuja es un paquete de burbuja de laminado de aluminio.

9. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I, en donde tabletas, comprimidos ovalados, o cápsulas individuales del compuesto de fórmula I, se empacan en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad.

10. Uso de una formulación del compuesto de fórmula I, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta, comprimido ovalado, cápsula u otra formulación sólida del compuesto de fórmula I, la cual se ha empacado en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad, para el tratamiento y/o prevención de trombosis, síndrome coronario agudo, ACS-MM, apoplejía, aneurismas cerebrovasculares y enfermedades vasculares de alto riesgo.

11. Un método para mejorar la estabilidad y vida de anaquel del compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende envasar tableta (s), comprimido (s) ovalado (s), o cápsula (s) del compuesto de fórmula I, en un paquete (s) de burbuja de laminado de aluminio de gas inerte.

12. Un método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el gas se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, argón, neón, dióxido de carbono y monóxido de carbono.

13. Un método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el gas es nitrógeno.

14. Un método para minimizar impurezas en una formulación del compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende envasar una tableta, comprimido ovalado o cápsula de un compuesto de fórmula I en un paquete de burbuja de laminado de aluminio con nitrógeno inerte.

15. Un proceso para la manufactura de un compuesto de fórmula I, caracterizado porque comprende las etapas de: a. preparar tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas del compuesto de fórmula I, y b. envasar dichas tabletas, comprimidos ovalados, cápsulas u otra formulación sólida del compuesto de fórmula I en paquete (s) de burbujas de gas inerte.

16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el contenido de oxígeno en el espacio superior del paquete de burbuja se reduce hasta alrededor de menos de 2% a 4.0%, y la actividad del agua en las tabletas, comprimidos ovalados o cápsulas del compuestos de fórmula I, se controla a menos de alrededor de 0.2 a 0.4.

17. Un artículo de manufactura caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula I empacado en un paquete de burbuja con gas inerte impermeable al aire y la humedad.

18. Un método para tratar Enfermedades Cardiovasculares, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una formulación del compuesto de fórmula I que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una tableta, comprimido ovalado, cápsula u otra formulación sólida del compuesto de fórmula I, el cual se ha envasado en un paquete de burbuja de gas inerte impermeable al aire y humedad .

19. Un método para la manufactura de un medicamento, caracterizado porque comprende el compuesto de fórmula I, envasado en un material impermeable que contiene una presión positiva de un gas inerte para uso en el tratamiento, prevención o alivio, de enfermedades cardiovasculares.