ES2330373T3 - Formulacion de un inhibidor de agregacion plaqueteria de tienopiridina. - Google Patents
Formulacion de un inhibidor de agregacion plaqueteria de tienopiridina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2330373T3 ES2330373T3 ES06772240T ES06772240T ES2330373T3 ES 2330373 T3 ES2330373 T3 ES 2330373T3 ES 06772240 T ES06772240 T ES 06772240T ES 06772240 T ES06772240 T ES 06772240T ES 2330373 T3 ES2330373 T3 ES 2330373T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- formulation
- tablet
- tablets
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
Una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I **ver fórmula** Envasada en un envase blíster impermeable al aire y la humedad y que contiene gas inerte.
Description
Formulación de un inhibidor de agregación
plaquetaria de tienopiridina.
La invención se refiere a una nueva formulación
de Prasugrel.
La tienopiridinas tales como Ticlopidina y
Clopidogrel (comercializadas como Plavix®, marca registrada de
Sanofi-Aventis S.A.) se han usado para el
tratamiento de la trombosis y enfermedades relacionadas. El
Clopidogrel en particular tiene un uso extendido en comparación con
la más antigua ticlopidina.
El Prasugrel es una tienopiridina de la
siguiente generación que actualmente está experimentando desarrollo
clínico para el tratamiento de la trombosis y/o enfermedades
relacionadas incluyendo un auxiliar para procedimientos de
intervención coronaria percutánea.
La Patente de Estados Unidos 5.288.726 desvela y
reivindica derivados de tetrahidrotienopiridina incluyendo
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
La Patente de Estados Unidos 6.693.115 B2
desvela y reivindica las sales de ácido clorhídrico y ácido maleico
de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina.
Las formas salinas de HCl y maleato proporcionan mejoras
inesperadas y no evidentes en sus perfiles de eficacia y estabilidad
en comparación con otras sales y también en comparación con la
molécula de base libre. La sal HCl de
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina
también se conoce como Prasugrel. La exposición prolongada de la
sal HCl (prasugrel) al aire y la humedad provoca algo de
degradación.
Por lo tanto, existe la necesidad de mejoras
adicionales en la estabilidad, el periodo de validez y por lo tanto
en la eficacia a largo plazo de las dosis individuales de
prasugrel.
La presente invención proporciona una
formulación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula I
envasada en un envase blíster
impermeable al aire y la humedad y que contiene gas
inerte.
La presente invención proporciona adicionalmente
una formulación del compuesto I que comprende un comprimido,
comprimido oblongo, cápsula u otra formulación sólida del compuesto
de fórmula I envasada en un envase blíster impermeable al aire y la
humedad y que contiene gas inerte.
La presente invención proporciona una
formulación mejorada del compuesto de fórmula I que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un comprimido, comprimido
oblongo, cápsula u otra formulación sólida del compuesto de fórmula
I envasada en un envase blíster impermeable al aire y la humedad y
que contiene gas inerte.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para mejorar la estabilidad y el periodo de validez
del compuesto de fórmula I que comprende envasar
comprimido(s), comprimido(s) oblongo(s) o
cápsula(s) u otra formulación sólida del compuesto de
fórmula I en envase(s) blíster de lámina de aluminio y que
contiene gas inerte.
La presente invención se refiere a una
formulación del compuesto de fórmula I que comprende un comprimido,
comprimido oblongo, cápsula u otra formulación sólida del compuesto
de fórmula I que se ha envasado en un envase blíster impermeable al
aire y la humedad y que contiene gas inerte para uso como
medicamento.
La presente invención se refiere a una
formulación del compuesto de fórmula I que comprende un comprimido,
comprimido oblongo, cápsula u otra formulación sólida del compuesto
de fórmula I que se ha envasado en un envase blíster impermeable al
aire y la humedad y que contiene gas inerte para uso en el
tratamiento y/o prevención de trombosis, síndrome coronario agudo,
ACS-MM, apoplejía, aneurismas cerebrovasculares, y
enfermedades vasculares de alto riesgo.
La presente invención se refiere a una
formulación farmacéutica de un compuesto de fórmula I que se ha
envasado en un envase blíster de lámina de aluminio inertizado con
nitrógeno en combinación con otros agentes cardioprotectores para
uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para mejorar la estabilidad y periodo de validez de
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I
en el que comprimido(s), comprimido(s)
oblongo(s)
o cápsula(s) individual(es) del compuesto de fórmula I se ha(n) envasado en envases blíster de lámina de aluminio inertizado(s) con nitrógeno.
o cápsula(s) individual(es) del compuesto de fórmula I se ha(n) envasado en envases blíster de lámina de aluminio inertizado(s) con nitrógeno.
La presente invención proporciona una
formulación de un compuesto de formula I que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I de
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg de equivalentes de base
envasada en un envase blíster de lámina de aluminio inertizado con
gas.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula I que
comprende las etapas de:
- a.
- preparar comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas del compuesto de fórmula I, y
- b.
- envasar dichos comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas del compuesto de fórmula I en envases blíster de lámina de aluminio que contiene gas inerte.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona un artículo de
fabricación que comprende un compuesto de fórmula I envasado en un
envase blíster impermeable al aire y la humedad y que contiene gas
inerte.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en el presente documento el término
"Prasugrel" significa el compuesto de fórmula I según se
muestra. Aunque el compuesto también se denomina
CS-747HCl, y Prasugrel HCl en el presente documento
y en otras partes, estos términos significan exactamente lo mismo,
el compuesto de fórmula I según se muestra.
La expresión "enfermedades
cardiovasculares" se refiere a enfermedades que se pueden tratar,
prevenir, o potencialmente mejorar por tratamiento con un compuesto
de fórmula I y/o por la realización de procedimientos de
intervención cardiaca incluyendo intervenciones coronarias (PCI) y
no coronarias. Los ejemplos de enfermedades cardiovasculares
abarcadas por la invención incluyen oclusión coronaria, restenosis,
apoplejía, síndrome coronario agudo (ACS), ACS con control médico
(ACS-MM), enfermedades vasculares de alto riesgo
(HRVD), aneurisma cerebrovascular (CVA), insuficiencia cardiaca
congestiva, alternancia cardiaca, aneurisma ventricular, aneurisma
neural, infarto de miocardio, parada cardiaca, disritmia cardiaca
incluyendo fibrilación auricular, edema cardiaco, disnea cardiaca,
fallo cardiaco, taquicardia, hemoptisis cardiaca, insuficiencia
cardiaca, soplo cardiaco, síncope cardiaco, taponamiento cardiaco,
enfermedad cerebrovascular y/o arteriopatía periférica.
"Administrar" como se usa en el presente
documento se refiere a una administración oral del compuesto de
fórmula I incluyendo administración bucal, sublingual y otras
formas de administración oral, que permiten que el compuesto de
fórmula I realice su función pretendida de tratar y/o prevenir la
aparición o recurrencia de enfermedades cardiovasculares
independientemente o como parte de una terapia de combinación
(tratamiento) con un procedimiento de intervención tal como un
procedimiento PCI o como parte de un tratamiento de combinación con
otros agentes cardioprotectores. Dicha administración en virtud del
tratamiento de combinación incluye la realización de un
procedimiento PCI por ejemplo el implante de una prótesis
endovascular, o la realización de una angioplastia de globo.
El término "tratamiento" como se usa en el
presente documento se refiere a la mejora, inhibición, prevención
de la aparición o recurrencia, reducción de la gravedad o del efecto
de enfermedades cardiovasculares incluyendo, aunque sin limitación,
restenosis, síndromes coronarios agudos (ACS) incluyendo ACS
controlado médicamente, infarto de miocardio, aneurisma
cerebrovascular, y enfermedades vasculares de elevado riesgo por el
uso de un compuesto de fórmula I individualmente o en combinación
con otros agentes cardioprotectores o como un auxiliar de un
procedimiento de intervención tal como PCI u otro procedimiento de
intervención.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en el presente documento se refiere a la
cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria o suficiente en
unidades individuales o múltiples para tratar la enfermedad
cardiovascular concreta en una pauta terapéutica compuesta por un
compuesto de fórmula I prescrito por un médico cualificado o según
fue aprobado por las autoridades reguladoras competentes.
La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar
dependiendo de factores conocidos de las personas expertas en la
técnica (un prescriptor cualificado) incluyendo por ejemplo, la
combinación óptima de compuesto I con aspirina u otro agente
cardioprotector o procedimiento de intervención tal como PCI, el uso
de prótesis endovasculares revestidas de fármaco, modo y régimen de
administración, el tamaño del sujeto, la predisposición genética o
de comportamiento frente a enfermedades cardiovasculares o la
gravedad y recurrencia de las mismas. Una persona experta en la
técnica sería capaz de considerar éstos factores y otros
relacionados para realizar la determinación apropiada respecto a la
cantidad terapéuticamente eficaz para un paciente concreto.
La expresión "otros agentes
cardioprotectores" como se usa en el presente documento se
refiere a agentes terapéuticos que se han aprobado y han demostrado
proporcionar efectos beneficiosos (tratamiento y/o prevención de la
aparición o recurrencia) a un paciente afectado con o susceptible a
enfermedades cardiovasculares. Ejemplos de agentes
cardioprotectores incluyen aunque sin limitación aspirina,
inhibidores eficaces de GPIIb/IIIa, estatinas eficaces tales como
inhibidores de la HMG-CoA reductasa, super
estatinas, inhibidores de la acil CoA-colesterol
O-aciltransferasa (ACAT), anticoagulantes eficaces,
tienopiridinas eficaces, y otros agentes modificadores de los
lípidos eficaces.
La expresión "vehículo farmacéuticamente
aceptable" se refiere a cualquier sustancia o medio formulado
simultáneamente con el compuesto de fórmula I y que permite que el
compuesto realice su función pretendida. Los ejemplos de dichos
vehículos incluyen soluciones, disolventes, medios de dispersión,
agentes retardantes, emulsiones, micropartículas y similares para
terapias de combinación.
Las expresiones "terapia de combinación",
"tratamiento de combinación", "junto con", "combinación
de un compuesto de fórmula I y prótesis endovascular", y
"junto con un procedimiento PCI" si aparecen y como se usan en
el presente documento son sinónimas e indican que a un paciente que
es un candidato para un procedimiento PCI u otro procedimiento de
intervención se le administra una o más dosis terapéuticamente
eficaces de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente
aceptable, profármaco, metabolito activo, racemato o enantiómero
del mismo, opcionalmente en combinación con aspirina durante un
periodo razonable de tiempo antes de y/o después de la PCI u otro
procedimiento de intervención. Un periodo razonable de tiempo para
administrar el compuesto de fórmula I, opcionalmente con aspirina,
antes de la PCI u otro procedimiento de intervención puede ser hasta
aproximadamente sesenta días antes y puede incluir ausencia de
administración previa. El objetivo de la administración previa es
conseguir un efecto beneficioso duradero unido a una rápida
aparición de un efecto sobre la función plaquetaria antes del
procedimiento de intervención, y sobre y por encima de la
característica de rápida aparición de un compuesto de fórmula I,
sin tratamiento previo (dosis de carga), maximizando de este modo el
beneficio potencial al paciente. La dosificación de un compuesto de
fórmula I antes de un procedimiento de intervención tal como
colocación de prótesis endovasculares o angioplastia de globo puede
no ser práctica o necesaria en situaciones de emergencia. Para el
objeto de esta invención un periodo razonable después de PCI u otro
procedimiento de intervención, para tratamiento combinado con un
compuesto de fórmula I, puede ser un periodo de aproximadamente 5
días a aproximadamente 700 días y preferiblemente de aproximadamente
30 días a aproximadamente 365 días. Finalmente, el periodo preciso
de terapia de acuerdo con esta invención
es una determinación que debe hacer el médico que está tratando o atendiendo y debe ajustarse al paciente concreto.
es una determinación que debe hacer el médico que está tratando o atendiendo y debe ajustarse al paciente concreto.
La expresión "impermeable al aire y la
humedad" como se usa en el presente documento significa
materiales de espesor apropiado conocidos de las personas expertas
en la técnica o que se pueden determinar con una experimentación
mínima que cuando se precintan dentro de las especificaciones
probablemente van a evitar sustancial y significativamente la
entrada y salida de aire y humedad. Una persona experta en la
técnica es consciente de que la impermeabilidad absoluta puede ser
difícil de conseguir y que los inventores creen que la expresión
material o envase blíster "impermeable al aire y la humedad"
se usa comparativamente según el conocimiento de una persona experta
en la técnica de que algunos materiales son menos impermeables al
aire y la humedad que otros y que la impermeabilidad absoluta es
difícil de obtener. Se prefiere un material que sea impermeable
tanto al aire como a la humedad. Los ejemplos de materiales
impermeables al aire y la humedad incluyen aluminio, PCTFE (Aclar®)
y Aclar®-EVOH. Los envases blíster de lámina de aluminio son los más
preferidos.
La expresión "inertizado con gas" como se
usa en el presente documento significa que un gas que es inerte
para el comprimido, cápsula, comprimido oblongo u otra formulación
sólida rodea la cavidad disponible o espacio diferente al ocupado
por el comprimido, comprimido oblongo, o cápsula en un envase
blíster. El gas puede ser un gas inerte u otro gas que no afecte de
forma adversa (reaccione con) el comprimido, comprimido oblongo o
cápsula. Los ejemplos de gases útiles como gases inertes incluyen
CO_{2}, argón, nitrógeno, neón, criptón, y CO (en cantidades no
letales farmacéuticamente aceptables). Son más preferidos como gases
útiles para la práctica de la invención nitrógeno o argón. Es más
preferido el nitrógeno.
Las expresiones "predominantemente", y
"predominancia de un gas inerte" como se usan en el presente
documento son sinónimas y pretenden indicar que el volumen de
espacio que rodea el comprimido, comprimido oblongo o cápsula en la
cavidad del envase blíster está esencialmente o como máximo lo más
prácticamente posible lleno completamente con nitrógeno u otro gas
inerte. El efecto de dicha "predominancia de un gas inerte" es
que el contenido de oxígeno se reduce a aproximadamente menos del 2%
al 4%.
La expresión "equivalente de base" como se
usa en el presente documento expresa su significado habitual, es
decir la cantidad del compuesto de fórmula I (la sal HCl) que es
equivalente a la forma de base. Una persona experta en la técnica
es capaz de hacer la conversión, y se muestran en los ejemplos las
cantidades equivalentes de muestra.
La expresión "otra formulación sólida" como
se usa en el presente documento incluye disgregación rápida,
disolución rápida, liberación rápida u otra presentación sólida
aprobada o aprobable de un fármaco conocida de una persona experta
en la técnica.
El término "formulación" como se usa en el
presente documento incluye su significado habitual y también incluye
el compuesto de fórmula I preparado farmacéuticamente y el envasado
de dicho compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente
invención. Por tanto, un compuesto de fórmula I formulado en forma
de un comprimido, comprimido oblongo, cápsula, forma de liberación
lenta o disgregación (disolución) rápida u otra forma sólida
envasada en un envase blíster de lámina de aluminio inertizado con
gas es una formulación para el objeto de la presente invención.
Asimismo, un compuesto de fórmula I formulado en cualesquiera de las
formas de comprimido, comprimido oblongo, cápsula, forma de
liberación lenta o disgregación (disolución) rápida u otra forma
sólida envasada en un envase blíster de lámina de aluminio
inertizado con gas es un artículo de fabricación para el objeto de
la presente invención.
Una realización de la presente invención es el
suministro de una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I en la que se envasan comprimidos, comprimidos
oblongos o cápsulas individuales de dicho compuesto en un material
impermeable al aire y la humedad y que contiene un gas inerte con el
objeto de mejorar la estabilidad y/o prolongar el periodo de
validez.
En una realización preferida, la presente
invención proporciona una formulación del compuesto de fórmula I en
la que se envasan comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas que
contienen el compuesto de fórmula I en envases blíster de lámina de
aluminio en una atmósfera compuesta predominantemente de un gas
inerte.
En otra realización preferida, los comprimidos,
comprimidos oblongos o cápsulas del compuesto de fórmula I se
envasan en uno o más envases blíster que contienen un gas
seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, helio, neón,
argón, dióxido de carbono, y monóxido de carbono.
En una realización más preferida, los
comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas del compuesto de
fórmula I se envasan en envases(s) blíster
inertizado(s) con un gas seleccionado entre el grupo
constituido por nitrógeno, helio, y argón. En una realización mucho
más preferida, los comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas del
compuesto de fórmula I se envasan en envase(s) blíster
inertizado(s) con nitrógeno. Por tanto, una formulación más
preferida comprende comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas del
compuesto de fórmula I envasados en envase(s) blíster de
lámina de aluminio inertizado(s) con nitrógeno.
En otra realización preferida, el compuesto de
fórmula I envasado en un envase blíster de aluminio inertizado con
nitrógeno impermeable al aire y la humedad está adaptado para su uso
en el tratamiento de ACS, ACS con control médico
(ACS-MM), apoplejía, y HRVD de forma individual o en
combinación con otros agentes cardioprotectores o como un auxiliar
para un procedimiento de intervención tal como PCI u otro
procedimiento de intervención.
El compuesto de fórmula I, análogos, sales,
solvatos, y enantiómeros del mismo pueden prepararse por una
diversidad de procedimientos, incluyendo procedimientos descritos
en partes o toda la descripción de las Patentes de Estados Unidos
Nº 5.288.726 y 6.693.115 B2. En particular, la Patente de Estados
Unidos 6.693.115 B2 desvela y reivindica la sal
2-acetoxi-5-(\alpha-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina)
del ácido clorhídrico, el compuesto de fórmula I, también conocido
como Prasugrel.
Se puede preparar una forma de dosificación oral
sólida usando una diversidad de excipientes farmacéuticamente
aceptables, bien conocidos de las personas expertas en la técnica.
Normalmente, se seleccionarían uno o más excipientes de cada una de
las siguientes categorías;
- (a)
- Diluyentes tales como, aunque sin limitación, manitol, lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado o celulosa microcristalina.
- (b)
- Disgregantes tales como, aunque sin limitación, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa poco sustituida o almidón glicolato sódico.
- (c)
- Aglutinantes incluyendo, aunque sin limitación hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Para aplicaciones de comprimido, también se recomendaría un lubricante tal como, aunque sin limitación, estearato de magnesio, ácido esteárico, y behenato de glicerilo.
Si se produce un comprimido, a menudo es
deseable revestir con película el comprimido resultante para
proporcionar un aspecto farmacéuticamente aceptable y para hacer
que dicho comprimido sea más fácil de tragar. Proveedores
comerciales tales como, por ejemplo, Colorcon Inc. (USA), producen
una diversidad de sistemas de revestimiento con película que
contiene polímeros, plastificantes y pigmentos que pueden mezclarse
con agua y pulverizarse sobre los comprimidos en un recipiente de
revestimiento de ventilación lateral. Un sistema particularmente
preferido está comercializado como Opadry II® y este sistema de
revestimiento con película (que contiene el aditivo lactosa
monohidrato) es especialmente útil en el revestimiento con película
de comprimidos no estampados.
Posiblemente, el prasugrel podría mezclarse con
uno o más excipientes descritos anteriormente y e introducirse en
cápsulas o comprimirse en comprimidos. Para mejorar las propiedades
de flujo, puede ser deseable hacer pasar estas mezclas a través de
un compactador de rodillo u otro equipo para producir un material
más fluido.
A causa de las propiedades de estabilidad de
prasugrel (susceptibilidad a la hidrólisis y la oxidación), no se
recomendarían ciertos excipientes, más concretamente povidona y
crospovidona (que habitualmente contienen trazas de peróxidos) y
procesos de fabricación (por ejemplo, granulación en húmedo). El
envasado en blíster de lámina de aluminio inertizado con gas es una
solución del problema ventajosa y atractiva. Para potenciar
adicionalmente la estabilidad del producto una vez fabricado, el
envasado en blíster de dosis unitarias, en particular, envasado en
blíster de lámina de aluminio inertizado con gas es una solución
ventajosa al problema.
El envasado en blíster de dosis unitarias es una
presentación práctica para pacientes y personal sanitario y estas
cavidades y envases pueden prepararse a partir de varios materiales
formadores de película. Más habitualmente, los blísteres se
preparan a partir de películas compuestas por PVC, PCTFE, y otros
aditivos diseñados para permitir que se forme la cavidad por
calentamiento y mecanizado diseñados para crear una cavidad para
albergar la forma de dosificación oral sólida acabada (cápsula,
cápsula de gel o comprimido). Después de introducir la forma de
dosificación en las cavidades formadas, se aplica un compuesto de
refuerzo laminar a la parte superior de las cavidades y el refuerzo
se precinta a la película blíster por la aplicación de la cantidad
apropiada de calor. Una persona experta en la técnica es capaz de
realizar el procedimiento anterior incluyendo la determinación de la
cantidad apropiada de calor con experimentación mínima.
Otro tipo de envasado en blíster de dosis
unitarias consiste en un blíster de aluminio moldeado en frío. En
estos casos, se forma una galga gruesa de lámina con aditivos
apropiados sin la aplicación de calor en una cavidad para albergar
la forma de dosificación oral sólida. Después de introducir la forma
de dosificación en las cavidades moldeadas, se aplica un compuesto
de refuerzo laminar a la parte superior de las cavidades y el
refuerzo se precinta a las cavidades por la aplicación de calor
apropiado. Una ventaja significativa de este tipo de blíster es que
la lámina de aluminio es prácticamente impermeable a la humedad y el
oxígeno y por tanto puede ser particularmente adecuada para envasar
formas de dosificación de Prasugrel (compuesto de fórmula I) que
requieren mayor protección de la humedad y el aire. Un envase
blíster impermeable al aire y la humedad y que contiene gas inerte
que tiene una cavidad de aluminio y cubierta de lámina de aluminio
es el más preferido.
La introducción de una atmósfera inerte en la
cavidad del blíster puede realizarse por diversos medios. En un
caso, puede usarse un vacío para extraer el aire de las cavidades
formadas y los comprimidos después se introducen en las cavidades
en una cámara construida sobre la máquina de formación de cavidades
de modo que pueda controlarse la atmósfera por la introducción de
un gas inerte minimizando de este modo de forma eficaz el contenido
de oxígeno.
Como alternativa, podría colocarse una estación
de purga de gas sobre la máquina de formación de cavidades para
introducir gases inertes presurizados en las cavidades que contienen
los comprimidos justo antes de la estación de precintado.
Controlando la presión de la estación de purga de gas, puede
extraerse la atmósfera que contiene oxígeno de la cavidad,
reduciendo de forma eficaz el contenido de oxígeno de la cavidad que
contiene la forma de dosificación llenando predominantemente la
cavidad con gas inerte.
Como alternativa, puede conseguirse la
inertización con gases inyectando una cantidad controlada de un gas
inerte licuado en la cavidad del blíster justo antes de la estación
de sellado. Según se calienta y se expande el gas, el oxígeno puede
reducirse de forma eficaz por desplazamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad de los comprimidos, cápsulas o
comprimidos oblongos del compuesto de fórmula I está afectada por
factores que incluyen la antigüedad (duración del almacenamiento), y
las condiciones de almacenamiento, tales como por ejemplo, la
temperatura y la humedad relativa. Las condiciones de almacenamiento
apropiadas aseguran un periodo de validez prolongado durante el
cual es más probable que la potencia de los comprimidos,
comprimidos oblongos o cápsulas esté dentro de los límites de las
especificaciones recomendadas y/o aprobadas asegurando de este modo
la integridad química y farmacodinámica de los comprimidos,
comprimidos oblongos o cápsulas administrados a los pacientes.
Estudios han demostrado que a pesar de las mejoras asociadas con la
sal HCl de CS-747 con respecto a la estabilidad,
etc. (véase la Patente de Estados Unidos 6.693.115 B2) sigue
habiendo lugar a mejora. Específicamente, ahora se sabe que
comprimidos almacenados que contienen el compuesto de fórmula I se
degradan por vías tanto hidrolíticas como y oxidativas. También se
cree que hay entrecruzamientos entre estas vías de degradación en
los que intermedios o productos de ciertas etapas en una vía pueden
interconvertirse o acelerarse o impedirse cinéticamente por la
concentración de producto (o intermedio), aire o humedad del
entorno o la otra vía. A continuación, en los Esquemas 1 y 2, se
muestra un esquema propuesto de las vías de degradación actualmente
postuladas.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los inventores han sido capaces de rastrear
individualmente los productos de degradación hidrolítica OXTP1 y
OXTP2, junto con los productos de degradación oxidativa Dicetona y
HYTP. Como se muestra en el Esquema 2, se cree que dos productos de
degradación principales, el tautómero OXTP y el iminio, reaccionan
entre sí para dar una mezcla de isómeros diméricos. Estos isómeros
diméricos después pueden reaccionar adicionalmente produciendo una
mezcla compleja de productos que se han denominado "impurezas de
elución tardía" o LEI. El nivel de cualquier LEI individual es
insignificante; sin embargo, cuando se miden colectivamente, la
cantidad de degradación representada por los LEI es significativa.
Los inventores han descubierto una formulación mejorada rastreando
las cantidades de estos productos de degradación en el tiempo en
condiciones de temperatura y humedad controladas usando diferentes
procedimientos de envasado. La formulación ideal daría como
resultado la minimización de la cantidad de todos los productos de
degradación durante un periodo de tiempo más largo. Sin embargo, a
causa de la interacción de las vías de degradación y la
interconversión entre productos y vías de degradación, la siguiente
mejor posibilidad es descubrir un envase o formulación que dé como
resultado el menor cambio en la potencia. En otras palabras, un
objetivo preferido es descubrir una formulación que produzca una
reducción combinada en el tiempo de la mayoría de los productos de
degradación satisfaciendo al mismo tiempo una necesidad hasta ahora
incumplida. También se prefiere una formulación de prasugrel que
comprende un procedimiento de envasado que aprovecha la ventaja
potencial de "controlar" la mezcla de productos de degradación
para producir una distribución más favorable. Por ejemplo, puede
ser deseable tener menos LEI y más OXTP 1 y 2. OXTP 1 y 2 son (1)
entidades mejor "conocidas", (2) se han clasificado por
estudios toxicológicos, (3) tienen límites de especificación, y (4)
se pueden cuantificar en el procedimiento de las sustancias
relacionadas. Los inventores han conseguido el primer objetivo de
una reducción general en los perfiles de impurezas permitiendo una
estabilidad mejorada y un periodo de validez más largo. La
invención también ha conseguido el objetivo adicional de
"controlar" la mezcla de productos de degradación para
favorecer la reducción en las cantidades de LEI que están peor
definidas o son desconocidas, en gran medida no caracterizadas, y
para los que no se han establecidos límites especificados.
Los inventores compararon el efecto de
materiales y procedimientos de envasado sobre la estabilidad de un
producto de fármaco que contiene el compuesto de fórmula I. Los
materiales y procedimientos comparados incluyen (1) envases blíster
inertizados por nitrógeno compuestos de material blíster que
contiene PCTFE (policlorotrifluoroetileno) de 50,8 \mum (2,0 mil)
y tapa de lámina de aluminio; (2) envases blíster inertizados con
nitrógeno compuestos de material blíster de combinación de PCTFE de
50,8 \mum (2,0 mil)/etil vinil alcohol (EVOH) y tapa de lámina de
aluminio; (3) envases blíster no inertizados compuestos de material
blíster de lámina de aluminio moldeada en frío con tapa de lámina
de aluminio; (4) envases blíster inertizado con nitrógeno compuestos
de material blíster de lámina de aluminio moldeada en frío con tapa
de lámina de aluminio; y (5) un frasco de 75 ml, de recuento 50 con
un envase de combinación de gel de sílice y carbono desecante. A
continuación se realiza una descripción general del envasado y
resultados para cada configuración de envase descrita.
Se proporcionó una formulación de comprimido que
contiene 12,5 mg del compuesto de fórmula I para envasar en 4
configuraciones de envase blíster de dosis unitaria diferentes, como
se ha descrito anteriormente. Los comprimidos envasados en blíster
se colocaron después en cámaras de ambiente controlado que tenían
las siguientes condiciones: 25ºC con humedad relativa del 60%, 30ºC
con humedad relativa del 65%, y 40ºC con humedad relativa del 75%.
Las muestras se retiraron de estas cámaras controladas a diversos
tiempos transcurridos de su colocación inicial en los ambientes
controlados. Las muestras se sometieron a análisis químico para
evaluar los cambios en la potencia, las sustancias relacionadas
totales (TRS), OXTP1, OXTP2, Dicetona, HYTP e Impurezas de Elución
Tardía (LEI). A continuación se presentan los datos de los diversos
materiales de envase blíster junto con los datos para el mismo lote
de comprimidos envasados en un frasco HDPE con desecante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 1 muestra que la potencia de los
comprimidos almacenados en envases blíster de lámina de aluminio
moldeada en frío inertizados con nitrógeno era mayor que la de los
comprimidos almacenados en los otros envases que eran incapaces de
conservar un entorno bajo en oxígeno o que se envasaban en
condiciones atmosféricas normales. Esto fue cierto para cada una de
la condiciones de almacenamiento (25ºC, 60% HR y 30ºC, 65% HR). Esta
tendencia fue cierta a 10 y 12 meses.
Las Impurezas de Elución Tardía son una
combinación de picos cuyas identidades no se han determinado.
Ventajosa e inesperadamente, la presente invención
(particularmente, el uso de envases blíster de lámina de aluminio
inertizados con nitrógeno moldeados en frío) da como resultado una
reducción significativa del porcentaje de estas impurezas de
elución tardía (LEI) o productos de degradación combinados. Las LEI
en comprimidos almacenados en blíster de lámina de aluminio
moldeada en frío inertizados con nitrógeno eran sustancialmente
inferiores que en los comprimidos almacenados en el resto de
envases que eran incapaces de mantener un ambiente bajo en oxígeno
o que se envasaban en condiciones atmosféricas normales. Esto fue
cierto para cada una de las condiciones de almacenamiento (25ºC,
60% HH, 30ºC, 65% HR y 40ºC, 75% HR (no mostrado)). Durante la
ejecución de este estudio, se produjeron blísteres vacíos
inertizados con nitrógeno usando los tres materiales de blíster;
PCTFE de 50,8 \mum (2,0 mil), EVOH/PCTFE y blíster de aluminio
moldeado en frío. A intervalos representativos, se midió el
contenido de oxígeno de estos blísteres vacíos para determinar el
impacto del tiempo y las condiciones de almacenamiento sobre este
parámetro. A continuación se presentan resultados representativos en
la figura 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1: Análisis del Contenido de Oxígeno en
Envases Blíster
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a la incapacidad de las dos películas
blíster simples (PCTFE de 50,8 \mum (2,0 mil) y EVOH/PCTFE) para
mantener un ambiente bajo en oxígeno, estos blísteres (PCTFE de 50,8
\mum (2,0 mil) y EVOR/PCTFE) no se ensayaron en algunos de los
momentos posteriores de este estudio. Este estudio mostró que los
envases blíster de lamina de aluminio conformados en frío
inertizados con nitrógeno a 172 kPa (25 psi), 30ºC, y 65% HR
contenía el menor contenido de oxígeno con el tiempo.
En un estudio posterior de estabilidad de la
formulación, se proporcionó una formulación en forma de comprimido
que contenía 12,5 mg del compuesto de fórmula I para su envase el
bolsas de lámina que se inertizaron con gases conteniendo
concentraciones conocidas de oxígeno en nitrógeno para elucidar
adicionalmente el impacto de la concentración de oxígeno sobre la
formación de impurezas en la formulación. Los resultados de este
estudio que se denomina en el presente documento como estudio
Multi-Vac se presentan en la siguiente Tabla 2:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
Como se muestra en la Tabla 2, la potencia de
los comprimidos almacenados en ambientes con bajo oxígeno tales
como los que se consiguen con los envases blíster de lámina de
aluminio inertizados con nitrógeno formados en frío fue
consistentemente superior a la potencia de los comprimidos envasados
en condiciones de atmósfera normal o ambientes con oxígeno elevado
(como se muestra en la tabla anterior). Esto fue cierto para cada
una de las condiciones de estabilidad (ensayadas) (25ºC, 60% HR,
30ºC, 65% HR y 40ºC, 75% HR).
Los resultados de los LEI para los comprimidos
almacenados en bolsas laminadas con bajo oxígeno (envases blíster)
fueron consistentemente inferiores que para los comprimidos
almacenados en envases que contenían condiciones de atmósfera
normal o ambientes con oxígeno elevado. Esto fue cierto para cada
una de las condiciones de estabilidad (ensayadas) (25ºC, 60% HR,
30ºC, 65% HR y 40ºC, 75% HR).
Para examinar el impacto del contenido en
humedad sobre la estabilidad resultante del comprimido en blísteres
con atmósfera inertizada con nitrógeno o normal, se almacenaron
comprimidos de formulación 2 (infra) con diferentes
humedades relativas, y a continuación se envasaron en blísteres
conformados en frío, con o sin inertización con nitrógeno. Los
resultados se presentan en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Tal como se muestra en la Tabla 3, la potencia
de los comprimidos expuestos a las menores humedades antes del
envasado y posteriormente inertizados con nitrógeno cuando se
colocan en blísteres de aluminio conformados en frío fue
consistentemente superior a la de los comprimidos expuestos a las
mayores humedades y posteriormente envasados bajo condiciones
atmosféricas normales. Esto fue cierto para cada una de las
condiciones de estabilidad (25ºC, 60% HR, 30ºC, 65% HR y 40ºC, 75%
HR).
También como se muestra en la Tabla 3, los LEI
en los comprimidos expuestos a las menores humedades antes del
envasado y posteriormente inertizados con nitrógeno cuando se
colocan en blísteres de aluminio conformados en frío fueron
consistentemente inferiores a los de los comprimidos expuestos a las
mayores humedades y posteriormente envasados bajo condiciones
atmosféricas normales. Esto fue cierto para cada una de las
condiciones de estabilidad (25ºC, 60% HR, 30ºC, 65% HR y 40ºC, 75%
HR).
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto al nivel ensayado del pico de las
sustancias relacionadas con la dicetona, la invención también
demuestra una mejora significativa, inesperada y ventajosa respecto
otras formas de formulación. Cada estudio (tablas
1-3) mostró que la formación de esta impureza estaba
relacionada con las concentraciones de oxígeno. Los envases del
tipo de blísteres de hoja de aluminio conformados en frío
inertizados con nitrógeno que contienen y mantienen ambientes con un
menor contenido en oxígeno tienden a minimizar la formación de esta
impureza.
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto a la cantidad del pico HYTP, la
invención demuestra mejora significativa, inesperada y ventajosa
respecto otras formas de formulación. Cada estudio (tablas
1-3) mostró que la formación de esta impureza estaba
relacionada con las concentraciones de oxígeno. Los envases del
tipo de blísteres de hoja de aluminio conformados en frío
inertizados con nitrógeno que contienen y mantienen ambientes con un
menor contenido en oxígeno tienden a minimizar la formación de esta
impureza. Además, como esta impureza se deriva de productos de
hidrólisis (OXTP), la exposición a humedades relativas menores y/o
envases que contienen un desecante ayuda también a disminuir la
formación de esta impureza.
De esta manera, los solicitantes han
proporcionado también un procedimiento para controlar ventajosamente
la distribución de impurezas. El uso de envases blíster inertizados
con nitrógeno reduce las cantidades de impureza tal como se ha
descrito anteriormente. De manera importante, tiene también el
efecto de desplazar la distribución de impurezas minimizando
particularmente la cantidad de LEI. Los solicitantes mediante la
aplicación de la presente invención han conseguido controlar la
actividad del agua hasta niveles de aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 0,4, También, los solicitantes han conseguido
reducciones en el contenido de oxígeno en el espacio libre del
envase blíster hasta aproximadamente menos del 2% al 4%.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento para usar la invención implica
preparar y administrar una formulación farmacéutica que comprende
comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas del compuesto de
fórmula I envasado en envases blíster de aluminio inertizados con
nitrógeno. Los envases blíster pueden ser unidades individuales o un
aglomerado de blísteres múltiples unidos con puntos de perforación
adecuados para facilitar la dispensación o el envasado para ventas
según sea apropiado o aprobado. El procedimiento de la invención
implica la formulación del ingrediente activo en un comprimido,
comprimido oblongo o cápsula incluyendo una cápsula de liberación
lenta o comprimidos de desintegración rápida envasados en envases
blíster que contiene gas inertes, preferiblemente envases blíster
de lámina de aluminio. La formulación mejorada como se ha definido
en el presente documento incluye el envasado del comprimido,
comprimido oblongo o cápsula en un envase blíster inertizado con
nitrógeno preferiblemente envases blíster de lámina de aluminio.
Típicamente, el comprimido, comprimido oblongo o cápsula puede
contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg del compuesto
de fórmula I. Preferiblemente el comprimido, comprimido oblongo o
cápsula puede contener de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60
mg de equivalentes de base del compuesto de fórmula I. Más
preferiblemente, el comprimido, comprimido oblongo o cápsula
contiene aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg, o 60 mg de
equivalentes de base del compuesto de fórmula I.
Los siguientes procedimientos para fabricar el
comprimido, comprimido oblongo o cápsula útil para la práctica de
la invención son únicamente ilustrativos, y no se pretende que
limiten el alcance de la invención en modo alguno. Se entiende que
los comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas realizados de esta
manera se envasan a continuación en un envase blíster de lámina de
aluminio inertizado con nitrógeno, cuya preparación se describe en
los ejemplo y en otras partes de este documento. "Ingrediente
activo", se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, metabolito activo,
enantiómero, racemato o profármaco del mismo con o sin
otro(s) agente(s) cardioprotector(es) que se va
o van a administrar a un paciente necesitado del mismo,
opcionalmente con aspirina o como auxiliar para un procedimiento de
cápsula endovascular o PCI.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pretende que los siguientes ejemplos de
formulación por comprimido, comprimido oblongo o cápsula, y ejemplos
de referencia ilustren adicionalmente la presente invención y no se
pretende que limiten el alcance de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
1
CS-747 HCl (13,72 mg
equivalentes a 12,5 mg de base), manitol,
hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa de sodio, celulosa
microcristalina y estearato de magnesio se mezclan y a continuación
se compactan con cilindros para conseguir una granulación. A la
granulación resultante, se añadió más cantidad de croscarmelosa de
sodio, celulosa microcristalina y estearato de magnesio y el
material se mezcló y se comprimió para formar comprimidos que
pesaban 250 mg. Se añadió al agua una mezcla de película de
revestimiento Opadry® II beige y a continuación se pulverizó sobre
dichos comprimidos en una cesta de revestimiento de venteo lateral.
El comprimido se envasó a continuación en un envase blíster de
lámina de aluminio, inertizado o relleno con un gas como nitrógeno
y a continuación se precintó usando procedimientos conocidos de una
persona experta en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
CS-747 HCl (10,98 mg equivalente
a 10,00 mg de base) manitol, hidroxipropilmetilcelulosa,
croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de
magnesio se mezclan y a continuación se compactan con cilindros
para conseguir una granulación. A la granulación resultante, se
añadió una cantidad adicional de croscarmelosa de sodio, celulosa
microcristalina y estearato de magnesio y el material se mezcló y se
comprimió para formar comprimidos que pesaban 250 mg. Se añadió al
agua una mezcla de película de revestimiento Opadry® II beige y a
continuación se pulverizó sobre dichos comprimidos en una cesta de
revestimiento de venteo lateral.
Se pueden preparar composiciones sólidas de
fórmula I usando los ingredientes siguientes por comprimido, cápsula
o comprimido oblongo:
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
CS-747 HCl (5,49 mg equivalentes
a 5,0 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulosa,
croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de
magnesio se mezclan y a continuación se compactan con cilindros
para conseguir granulación(es). A la(s)
granulación(es) resultante(s), se añadió una cantidad
adicional de croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y
estearato de magnesio y el material se mezcló y se comprimió para
formar comprimidos que pesaban 125-250 mg. Se añadió
al agua una mezcla de película de revestimiento Opadry® II beige y
a continuación se pulverizó sobre dichos comprimidos en una cesta de
revestimiento de venteo lateral.
Los comprimido(s), comprimido
oblongo(s), o cápsula(s) resultantes se envasaron a
continuación en envase(s) blíster inertizados con nitrógeno
usando procedimientos descritos en el presente documento y/o
conocidos de una persona experta en la técnica o conseguidos con
una experimentación mínima por una persona experta en la técnica.
Los comprimido(s), comprimido oblongo(s), o
cápsula(s) se introducen a continuación en cajas para
almacenamiento y/o envío.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
4
CS-747 HCl (8,24 mg equivalentes
a 7,5 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulosa,
croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de
magnesio se mezclan y a continuación se compactan con cilindros
para producir graculación(es) (s). A la(s)
granulación(es) resultante(s), se añadió una cantidad
adicional de croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y
estearato de magnesio y el material se mezcló y se comprimió para
formar comprimidos que pesaban 125-250 mg. Se añadió
al agua una mezcla de película de revestimiento Opadry® II beige y
a continuación se pulverizó sobre dichos comprimidos en una cesta de
revestimiento de venteo lateral. Los comprimido(s),
comprimido oblongo(s), o cápsula(s) resultantes se
envasaron a continuación en envase(s) blíster inertizados
con nitrógeno usando procedimientos descritos en el presente
documento y/o conocidos de una persona experta en la técnica o
conseguidos con una experimentación mínima por una persona experta
en la técnica. Los comprimido(s), comprimido
oblongo(s), o cápsula(s) se introducen a continuación
en cajas para almacenamiento y/o envío.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
CS-747 HCl (16,47 mg
equivalentes a 15,00 mg de base), manitol,
hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa de sodio, celulosa
microcristalina y estearato de magnesio se mezclan y a continuación
se compactan con cilindros para producir granulación(es). A
la(s) granulación(es) resultante(s), se añadió
una cantidad adicional de croscarmelosa de sodio, celulosa
microcristalina y estearato de magnesio y el material se mezcló y se
comprimió para formar comprimidos que pesaban
125-250 mg. Se añadió al agua una mezcla de película
de revestimiento Opadry® II beige y a continuación se pulverizó
sobre dichos comprimidos en una cesta de revestimiento de venteo
lateral. Los comprimido(s), comprimido oblongo(s), o
cápsula(s) resultantes se envasaron a continuación en
envase(s) blíster inertizados con nitrógeno usando
procedimientos descritos en el presente documento y/o conocidos de
una persona experta en la técnica o conseguidos con una
experimentación mínima por una persona experta en la técnica. Los
comprimido(s), comprimido oblongo(s), o
cápsula(s) se introducen a continuación en cajas para
almacenamiento y/o envío.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
CS-747 HCl (32,94 mg
equivalentes a 30 mg de base), manitol, hidroxipropilmetilcelulosa,
croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y estearato de
magnesio se mezclan y a continuación se compactan con cilindros
para producir granulación(es). A la(s)
granulación(es) resultante(s), se añadió una cantidad
adicional de croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina y
estearato de magnesio y el material se mezcló y se comprimió para
formar comprimidos que pesaban 125-250 mg. Se añadió
al agua una mezcla de película de revestimiento Opadry® II beige y
a continuación se pulverizó sobre dichos comprimidos en una cesta de
revestimiento de venteo lateral. Los comprimido(s),
comprimido oblongo(s), o cápsula(s) resultantes se
envasaron a continuación en envase(s) blíster inertizados
con nitrógeno usando procedimientos descritos en el presente
documento y/o conocidos de una persona experta en la técnica o
conseguidos con una experimentación mínima por una persona experta
en la técnica. Los comprimido(s), comprimido
oblongo(s), o cápsula(s) se introducen a continuación
en cajas para almacenamiento y/o envío.
Una persona experta en la técnica es consciente
que se pueden preparar otras dosis del compuesto de fórmula I tales
como, por ejemplo 60 mg de dosis siguiendo los procedimientos
detallados anteriormente para dosis dadas con los ajustes adecuados
según sea necesario.
Claims (14)
1. Una formulación que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I
Envasada en un envase blíster impermeable al
aire y la humedad y que contiene gas inerte.
2. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula I es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente
60 mg equivalentes de base.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula I es de aproximadamente 5 mg equivalentes de
base.
4. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula I es de aproximadamente 10 mg equivalentes de
base.
5. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula I es de aproximadamente 15 mg equivalentes de
base.
6. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula I es de aproximadamente 60 mg equivalentes de
base.
7. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que el envase blíster es un envase blíster de
lámina de aluminio.
8. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que la formulación comprende un comprimido,
comprimido oblongo o cápsula que comprende un compuesto de fórmula
I.
9. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que el gas inertizante es nitrógeno.
10. Un procedimiento de fabricación de un
compuesto de fórmula I que comprende las etapas de:
- a.
- preparar comprimidos, comprimidos oblongos o cápsulas del compuesto de fórmula I, y
- b.
- envasar dichos comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas u otra formulación sólida del compuesto de fórmula I en envases blíster que contiene gas inerte.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que el contenido en oxígeno en el espacio
libre del envase blíster se reduce a aproximadamente menos de 2% a
4,0%, y la actividad de agua en los comprimidos, comprimidos
oblongos o cápsulas del compuesto de fórmula I se controla hasta
menos de aproximadamente 0,2 a 0,4.
12. Un artículo de fabricación que comprende un
compuesto de fórmula I envasado en un envase blíster impermeable al
aire y la humedad y que contiene gas inerte.
13. Una formulación del compuesto de fórmula I
que comprende un comprimido, comprimido oblongo, cápsula u otra
formulación sólida del compuesto de fórmula I que se ha envasado en
un envase blíster impermeable al aire y la humedad y que contiene
gas inerte para uso como medicamento.
14. Una formulación del compuesto de fórmula I
que comprende un comprimido, comprimido oblongo, cápsula u otra
formulación sólida del compuesto de fórmula I que se ha envasado en
un envase blíster impermeable al aire y la humedad y que contiene
gas inerte para uso en el tratamiento de trombosis, síndrome
coronario agudo, síndrome coronario agudo - médicamente tratado,
apoplejía, aneurismas cerebrovasculares y enfermedades vasculares de
elevado riesgo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68918305P | 2005-06-10 | 2005-06-10 | |
| US689183P | 2005-06-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2330373T3 true ES2330373T3 (es) | 2009-12-09 |
Family
ID=37198935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06772240T Active ES2330373T3 (es) | 2005-06-10 | 2006-06-06 | Formulacion de un inhibidor de agregacion plaqueteria de tienopiridina. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080176893A1 (es) |
| EP (1) | EP1896019B1 (es) |
| JP (1) | JP2008543755A (es) |
| KR (2) | KR20080008413A (es) |
| CN (1) | CN101193633B (es) |
| AR (1) | AR054283A1 (es) |
| AT (1) | ATE441413T1 (es) |
| AU (1) | AU2006258102B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0611350B8 (es) |
| CA (1) | CA2611668C (es) |
| CY (1) | CY1109502T1 (es) |
| DE (1) | DE602006008942D1 (es) |
| DK (1) | DK1896019T3 (es) |
| DO (1) | DOP2006000126A (es) |
| EA (1) | EA011693B1 (es) |
| EC (1) | ECSP077984A (es) |
| ES (1) | ES2330373T3 (es) |
| HK (1) | HK1116422A1 (es) |
| HR (1) | HRP20090516T1 (es) |
| IL (1) | IL187830A0 (es) |
| MA (1) | MA29688B1 (es) |
| MX (1) | MX2007015431A (es) |
| MY (1) | MY151038A (es) |
| NO (1) | NO20076317L (es) |
| NZ (1) | NZ564003A (es) |
| PE (1) | PE20070320A1 (es) |
| PL (1) | PL1896019T3 (es) |
| PT (1) | PT1896019E (es) |
| RS (1) | RS51194B (es) |
| SI (1) | SI1896019T1 (es) |
| TN (1) | TNSN07466A1 (es) |
| TW (1) | TWI318571B (es) |
| UA (1) | UA91051C2 (es) |
| WO (1) | WO2006135605A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200710697B (es) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2101767A2 (en) * | 2006-12-07 | 2009-09-23 | Eli Lilly & Company | An article comprising prasugrel |
| EP2100607A4 (en) * | 2006-12-07 | 2010-01-06 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING ENHANCED STORAGE STABILITY |
| US20090291138A1 (en) * | 2006-12-07 | 2009-11-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Film-coated preparation having improved stability |
| KR101442862B1 (ko) * | 2006-12-07 | 2014-09-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 만니톨 또는 유당을 함유하는 고형 제제 |
| EP2100610A4 (en) * | 2006-12-07 | 2009-12-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE |
| TWI405591B (zh) * | 2006-12-07 | 2013-08-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 固形製劑之製造方法 |
| MY151726A (en) * | 2007-03-02 | 2014-06-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Process for production of prasugrel hydrochloride having high purity |
| HUE053158T2 (hu) | 2007-04-27 | 2021-06-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások |
| GB2450117A (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack |
| US20110003847A1 (en) * | 2008-02-06 | 2011-01-06 | Helm Ag | Prasugrel Salts with Improved Properties |
| EP2107061A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| ATE482961T1 (de) * | 2008-04-25 | 2010-10-15 | Sandoz Ag | Hydrogensulfat von 2-acetoxy-5-(a- cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothienoä3,2-cüpyridin und dessen zubereitung |
| EP2398468B1 (en) | 2009-02-17 | 2016-11-30 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation |
| PL3100728T3 (pl) * | 2009-05-13 | 2020-05-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające prasugrel i pochodne cyklodekstryny oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
| DE102009036646A1 (de) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ratiopharm Gmbh | Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
| WO2011052499A1 (ja) * | 2009-10-28 | 2011-05-05 | 第一三共株式会社 | 貯蔵安定性が改善された医薬組成物 |
| JP2013032289A (ja) * | 2009-10-28 | 2013-02-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ワックス安定製剤 |
| WO2011092720A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| TR201005900A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Geliştirilmiş stabiliteye sahip prasugrel granülleri. |
| TR201006802A1 (tr) * | 2010-08-17 | 2012-03-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Prasugrelin oral yolla dağılan formülasyonları. |
| TR201007926A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Prasugrel tablet formülasyonları. |
| EP2409685A3 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-01 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally-disintegrating formulations of prasugrel |
| CZ2011872A3 (cs) | 2011-12-22 | 2013-07-03 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu |
| US8603537B2 (en) | 2012-04-02 | 2013-12-10 | Egis Pharmaceuticals Plc | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions |
| EP2722037A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Prasugrel formulations |
| EP2722036A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral formulations of prasugrel |
| CN102993210A (zh) * | 2012-12-19 | 2013-03-27 | 苏春华 | 一种吡啶并噻吩的新化合物 |
| EP2979693A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation |
| WO2016122421A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Pharmactive Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. | Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base |
| EP3158993A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN107304216A (zh) * | 2016-04-20 | 2017-10-31 | 陕西合成药业股份有限公司 | 噻吩吡啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
| GR1009230B (el) | 2016-10-12 | 2018-02-22 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| JP4001199B2 (ja) * | 2000-07-06 | 2007-10-31 | 第一三共株式会社 | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩 |
| CN1214031C (zh) * | 2000-07-06 | 2005-08-10 | 三共株式会社 | 氢化吡啶衍生物酸加成盐 |
| EP1243524A3 (en) * | 2001-03-16 | 2004-04-07 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs |
| JP4394873B2 (ja) * | 2001-12-19 | 2010-01-06 | 武田薬品工業株式会社 | 酸素に不安定な化合物を含有する固形組成物およびその安定化方法 |
| SI21302A (sl) * | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| US20050020554A1 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-27 | Ahmed Salah U. | Stability of hormone formulations |
| CA2535225A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Zentiva, A.S. | Methods for the stabilization of atorvastatin |
-
2006
- 2006-06-02 TW TW095119687A patent/TWI318571B/zh active
- 2006-06-06 ES ES06772240T patent/ES2330373T3/es active Active
- 2006-06-06 RS RSP-2009/0425A patent/RS51194B/sr unknown
- 2006-06-06 BR BRPI0611350A patent/BRPI0611350B8/pt active IP Right Grant
- 2006-06-06 AU AU2006258102A patent/AU2006258102B2/en not_active Ceased
- 2006-06-06 WO PCT/US2006/021860 patent/WO2006135605A2/en active Application Filing
- 2006-06-06 PL PL06772240T patent/PL1896019T3/pl unknown
- 2006-06-06 MX MX2007015431A patent/MX2007015431A/es active IP Right Grant
- 2006-06-06 AT AT06772240T patent/ATE441413T1/de active
- 2006-06-06 EA EA200702670A patent/EA011693B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-06 CA CA2611668A patent/CA2611668C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-06 CN CN2006800205289A patent/CN101193633B/zh active Active
- 2006-06-06 DO DO2006000126A patent/DOP2006000126A/es unknown
- 2006-06-06 KR KR1020077028749A patent/KR20080008413A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-06 EP EP06772240A patent/EP1896019B1/en not_active Revoked
- 2006-06-06 DK DK06772240T patent/DK1896019T3/da active
- 2006-06-06 SI SI200630490T patent/SI1896019T1/sl unknown
- 2006-06-06 US US11/913,889 patent/US20080176893A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-06 DE DE602006008942T patent/DE602006008942D1/de active Active
- 2006-06-06 PT PT06772240T patent/PT1896019E/pt unknown
- 2006-06-06 UA UAA200712993A patent/UA91051C2/ru unknown
- 2006-06-06 JP JP2008515813A patent/JP2008543755A/ja active Pending
- 2006-06-06 NZ NZ564003A patent/NZ564003A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-06 KR KR1020107011742A patent/KR20100076050A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-08 PE PE2006000641A patent/PE20070320A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-09 AR AR20060102430A patent/AR054283A1/es unknown
- 2006-06-09 MY MYPI20062708 patent/MY151038A/en unknown
-
2007
- 2007-12-03 IL IL187830A patent/IL187830A0/en unknown
- 2007-12-07 ZA ZA200710697A patent/ZA200710697B/xx unknown
- 2007-12-07 EC EC2007007984A patent/ECSP077984A/es unknown
- 2007-12-07 TN TNP2007000466A patent/TNSN07466A1/en unknown
- 2007-12-07 NO NO20076317A patent/NO20076317L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-01-09 MA MA30568A patent/MA29688B1/fr unknown
- 2008-06-20 HK HK08106909.9A patent/HK1116422A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-25 HR HR20090516T patent/HRP20090516T1/xx unknown
- 2009-10-22 CY CY20091101101T patent/CY1109502T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2330373T3 (es) | Formulacion de un inhibidor de agregacion plaqueteria de tienopiridina. | |
| ES2593582T5 (es) | Formulación de comprimido recubierto y método | |
| ES2341731T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende simvastatina y ezetimiba. | |
| ES2362750T3 (es) | Producto médico que comprende tiotropio en un recipiente contenedor estanco a la humedad. | |
| BRPI0720248A2 (pt) | Artigo de fabricação de prasugrel | |
| ES2648913T3 (es) | Comprimido farmacéutico que comprende ácido acetilsalicílico y clopidogrel | |
| ES2482104T3 (es) | Formulaciones HRT | |
| MXPA04006892A (es) | Composiciones farmaceuticas estables que comprenden inhibidor(es) ace. | |
| KR20060091762A (ko) | 고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 에이치엠지이-씨오에이 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛 | |
| ES2944535T3 (es) | Formulación de afabicina, método para preparar la misma | |
| AU2013200481B2 (en) | Pharmaceutical Composition for the Prolonged Release of Trimetazidine | |
| ES2650468T3 (es) | Una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de la ECA y un bloqueador de los canales de calcio | |
| ES2299157T3 (es) | Formulacion estable que comprende un farmaco sensible a la humedad y procedimiento de preparacion del mismo. | |
| TWI810543B (zh) | 使對濕度敏感之醫藥用途物質穩定化之方法及穩定製劑 | |
| RU2812137C2 (ru) | Способ стабилизации влагочувствительного фармацевтического вещества и его стабилизированный препарат | |
| JP6953054B1 (ja) | 湿度に敏感な医薬用途物質を安定化する方法及び安定製剤 | |
| US20240050416A1 (en) | Stable Pharmaceutical Compositions of Apixaban | |
| WO2011052499A1 (ja) | 貯蔵安定性が改善された医薬組成物 |