COMPOSICIONES FARMACEUTICAS ESTABLES QUE COMPRENDEN INHIBIDOR(ES) ACE Campo de la Invención La presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas estables que comprenden inhibidor (es) ACE, que son susceptibles a la degradación, y procesos para la preparación de las mismas. Antecedentes Ciertos Inhibidores de Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE) , que son útiles como antihipertensivos, son susceptibles a ciertos tipos de degradación. Los inhibidores ACE tales como ramipril, quinapril, enalapril, espirapril, lisinopril, benazepril y fármacos estructuralmente relacionados pueden someterse a la ciclización por medio del ataque nucleofilico interno para formar dicetopiperazinas sustituidas. Estos fármacos también pueden degradarse por medio de la hidrólisis (del grupo éster de cadena lateral) y la oxidación, para formar productos que tienen coloración indeseada. Se ha encontrado que una causa significante de tales degradaciones puede ser el esfuerzo mecánico asociado con el proceso de fabricación de la composición farmacéutica, tal como la compresión. La estabilidad de las composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores ACE también puede ser influenciada negativamente por la elección de los auxiliares para formación de tabletas.
En vista de la utilidad de los inhibidores ACE en ¦ el tratamiento de hipertensión, un número de esfuerzos de investigación se. han dirigido hacia superar el problema de inestabilidad inherente asociado con las composiciones que contienen inhibidor ACE. Por ejemplo, las patentes norteamericanas . Nos. 4,743,450, 4,830,853, 4,793,998, la solicitud de patente internacional O 99/62560, la patente europea EP 468929 describen la estabilización con varios agentes. Las patentes norteamericanas Nos. 5,151,433 y 5,442,008 describen formadores de película polimérica como protección contra el esfuerzo, asi como el uso de reguladores. Así, ya sea la adición de un estabilizador o una capa polimérica sobre el ingrediente activo se cree necesaria para estabilizar la composición farmacéutica de inhibidores ACE, que son susceptibles a la degradación. Sin embargo, la adición de tales estabilizadores puede producir efectos farmacológicos indeseados. El recubrimiento del ingrediente activo es muy difícil de manejar y de bajo rendimiento, además requiere equipo especializado. Breve Descripción Los solicitantes de la presente invención han descubierto un proceso que hace el uso de lo anterior innecesario. El ingrediente activo, por ejemplo, un inhibidor de ACE, que es susceptible a la degradación, se aplica como una capa al núcleo, de preferencia a un núcleo comprimido, para" de esta manera evitar la degradación (tal como la ciclización a dicetopiperazina) inducida por esfuerzo mecánico, que se desarrolla durante la compresión. Tal arreglo también evita el contacto directo de los auxiliares para formación de tabletas con. el inhibidor ACE, para evitar de esta manera la degradación por cualquiera de los auxiliares de tabletas incompatibles. La presente invención, por lo tanto, permite flexibilidad más grande en la elección de auxiliares para formación de tabletas. Además, como no se requieren estabilizadores, se nulifican los efectos farmacológicos adversos, que podrían ocurrir con la adición de tales aditivos. El proceso puede ser fácilmente ampliado en proporción usando el equipo de formación de tabletas y recubrimiento convencional. Por lo tanto, la presente invención puede proporcionar una composición farmacéutica estable para la administración oral de un inhibidor ACE que comprende un núcleo cubierto con una capa de inhibidor (es) y un proceso para preparación de la misma. Descripción Detallada El núcleo de la presente invención es de preferencia un núcleo comprimido, que podría ser inerte o puede contener un fármaco diferente al inhibidor ACE susceptible a la degradación, tal como hidroclorotiazida, piretanida; y dihidropiridinas tales como felodipina, nitrendipina, nifedipina, lacidipina u otros fármacos similares. Alternativamente, el núcleo puede ser una partícula de azúcar o almidón tales como semillas de azúcar sobresalientes, o almidón pregelatinizado. El núcleo .puede ser de cualquier forma conveniente, tal como una forma esferoidal. Los núcleos pueden variar de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 gramo. El núcleo comprimido puede comprender diluyente y otros agentes de formulación tales como aglutinante, desintegrante, lubricante y agente de resbalamiento. El diluyente puede ser, por ejemplo, cualquier diluyente no tóxico, farmacéuticamente aceptable. Ejemplos particulares incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, maltosa, celulosa microcristalina, almidón, hidrógeno fosfato de calcio, manitol y similares. Los aglutinantes pueden ser, por ejemplo, almidón, azúcares, gomas, hidroxipropil metilcelulosa de bajo peso molecular, hidroxipropilcelulosa o similares. El desintegrante puede ser, por ejemplo, croscarmelosa sódica, crospovidona, almidón glicolato de- sodio, bentonita, alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa o similares. Los lubricantes pueden ser, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, aceites vegetales hidrogenados, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, benzoato de sodio o similares. Los agentes de resbalamiento pueden ser, por. ejemplo, dióxido de silicio coloidal
(aerosil) , talco o similares. La capa de inhibidor ACE comprende inhibidor (es) ACE, que son susceptibles a la degradación, incluyendo ramipril, espirapril, lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril y otros fármacos estructuralmente relacionados. El proceso es aplicable a otros agentes farmacéuticamente activos que son susceptibles a la degradación inducida por esfuerzo mecánico o relacionada con esfuerzo mecánico. El inhibidor ACE puede ser micronizado, y suspendido/dispersado en un solvente al cual se adiciona el (los) polímero (s) formador de película. El polímero formador de película puede ser, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, LustreClearMR
(combinación- de microcelulosa cristalina y carrageenan) , combinaciones de polivinilalcohol y polivinilacetato, y similares. La cantidad del (los) polímero (s) formador de película, puede ser relativamente baja, para limitar el tamaño de tableta/pelotilla/glóbulo y el esfuerzo de fabricación, pero debe ser suficiente, para cubrir efectivamente el fármaco sobre el núcleo. La relación de fármaco a polímero puede variar de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1. Por ejemplo, la relación de fármaco a polímero puede ser de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 2:1, o de aproximadamente 1:1.2 a aproximadamente 1.2:1, o por ejemplo aproximadamente "1:1.' El polímero que se usa para propiedades aglutinantes también puede proteger a los inhibidores ACE de la oxidación atmosférica o química y la degradación por agentes tal como la humedad atmosférica a través de, por ejemplo, la hidrólisis. La capa de inhibidor ACE opcionalmente puede contener plastificantes, y deseablemente está sin plastificantes . La estabilidad puede ser indeseablemente disminuida a través del uso de plastificantes . Los plastificantes que pueden ser excluidos de las composiciones incluyen polietilenglicol, propilenglicol, citrato de trietilo, triacetin, dibutilftalato, dietilftalato, aceite de ricino, citrato de tributilo, glicerol, sorbitol, polisorbat s, ésteres de sorbitan y similares. La capa de inhibidor ACE también puede contener pigmentos, colorantes, agentes antiespumantes, ceras, mónoglicéridos, emulsificantes, agentes tensoactivos u otros aditivos. La capa que contiene inhibidor ACE u otra sustancia farmacéuticamente activa, puede contener tal material de aproximadamente 2% a aproximadamente 90% en peso de la capa de inhibidor ACE, y también puede contener polímero formador de película de aproximadamente 10% a aproximadamente 98% en peso de la capa de inhibidor ACE. La solución de recubrimiento de fármaco se puede preparar en agua, solventes no acuosos o mezclas · de los mismos. Sin embargo, deseablemente en agua, ya que la estabilidad puede ser disminuida a través del uso de solventes no acuosos . Los solventes que pueden ser excluidos son alcohol isopropílico, acetona y cloruro de metileno. Una capa selladora opcionalmente puede separar el núcleo y la capa de inhibidor ACE para sellar completamente a los auxiliares para formación de tabletas de que entren en contacto con el inhibidor ACE. De manera similar, una capa externa opcionalmente puede ser dada sobre la capa de inhibidor ACE para mejorar la apariencia estética de la tableta y para protegerla de la humedad atmosférica. La capa selladora y la capa externa pueden tener la misma composición como la capa de inhibidor ACE excepto el fármaco, o puede tener una composición diferente. Por ejemplo, la capa selladora puede contener otros polímeros, tal como Povidona. La capa selladora puede ser preparada de la dispersión acuosa de aproximadamente 2% a aproximadamente 30% en peso de polímero formador de película. El proceso de la presente invención se puede llevar a cabo de la siguiente manera. El núcleo comprimido se puede preparar mediante técnicas convencionales tal como la compresión directa, granulación húmeda y granulación seca. La dispersión, suspensión o solución de inhibidor ACE se puede preparar al adicionar el (los) ingrediente (s) activo (s) en un solvente con agitación u otro mezclado. El (los) polímero (s) formador(es) de película y otros aditivos se pueden adicionar a la dispersión de ingrediente activo con agitación u otro mezclado. Los núcleos se cargan en una charola de recubrimiento y se calientan con aire a una temperatura del aire de salida de, por ejemplo, aproximadamente 30°C-45°C. La dispersión de recubrimiento de inhibidor ACE se puede rociar sobre los núcleos y en la terminación, las tabletas recubiertas con fármaco se secan, por ejemplo con aire seco. La dispersión de capa selladora y capa externa se puede preparar y aplicar de la misma manera como la capa de inhibidor ACE, sí es requerido. Las tabletas recubiertas después del secado con aire se pueden envasar en contenedores impermeables al vapor de agua, por ejemplo, paquetes de burbujas (alu-alu; PVDC, PE, PVC-alu) . Las tabletas preparadas mediante el presente proceso también se pueden presentar en cápsulas. El presente proceso también se puede aplicar a las semillas sobresalientes o glóbulos, que luego pueden ser rellenadas en cápsulas de gelatina dura o almidón. Tales cápsulas pueden tener mejor estabilidad como es comparado con las cápsulas convencionales . Las composiciones descritas en la presente se pueden formular en formas de dosificación sólidas para administración oral, tales como, por ejemplo, tabletas, granulos, cápsulas, pildoras y similares. En estos casos, los medicamentos se pueden preparar mediante "métodos convencionales, incluyendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor ACE u otra sustancia farmacéuticamente activa, y opcionalmente pero deseablemente, excipientes farmacéuticamente aceptables. Además de las formas de dosificación comunes expuestas, las composiciones también se pueden administrar por medios y/o dispositivos de suministro de liberación controlada, con modificaciones conocidas para aquellos expertos ordinarios en la técnica. Las composiciones, si se desea, se pueden presentar en un paquete o dispositivo surtidor, que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El paquete puede comprender, por ejeiplo, lámina delgada de metal o de plástico, tal como un paquete de burbujas. El paquete o dispositivo surtidor puede ser acompañado por instrucciones para la administración. Por cantidad terapéuticamente efectiva" se propone la cantidad de un compuesto o composición de acuerdo con la invención, necesaria para prevenir, curar o por lo menos detener parcialmente los síntomas del desorden y sus complicaciones. Las cantidades efectivas para alcanzar este objetivo, por supuesto, dependerán de la severidad de la enfermedad y el peso y el estado general del paciente. Métodos de Tratamiento Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se pueden utilizar para varios métodos de tratamiento, tales como aquellos para el tratamiento de hipertensión, ya sea solo o en combinación con diuréticos de tiazida, asi como para el uso con pacientes estables quienes han demostrado signos clínicos de fallo cardíaco congestivo dentro de los primeros días después de sostener un infarto miocárdico agudo, y también para la disfunción ventricular izquierda y la nefropatía diabética. Los métodos incluyen la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica como es descrita en la presente. La administración de composiciones farmacéuticas puede ser mediante la administración oral o bucal. Otros métodos de administración serán conocidos para aquellos expertos en la técnica. Usando los parámetros del proceso de la presente invención, se puede obtener una composición farmacéutica estable, reproductible, conveniente de los inhibidores ACE. La presente invención además es ilustrativa por, pero no está limitada de esta manera a, los siguientes ejemplos.
E emplos Ejemplo 1: Preparación de la formulación de inhibidor ACE Para preparar los núcleos de tabletas, en un mezclador sin esfuerzo cortante, se mezclaron 'celulosa microcristalina, almidón Pregelatinizado y Manitol y a esta mezcla se adicionó y se mezcló estearil fumarato de sodio. La mezcla luego se comprime a tabletas de 100 mg cada una. Para preparar " la solución de recubrimiento sellador, se dispersaron hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, (polietilenglicol, dióxido de titanio y talco) en agua con agitación y la suspensión se homogenizó. Para preparar la suspensión de recubrimiento de fármaco, ramipril se dispersó en agua con agitación y a esto se adicionaron hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, (polietilenglicol, dióxido de titanio y talco) . La suspensión se homogenizó. La solución de recubrimiento externo se preparó de manera similar a la solución de capa selladora. Los núcleos de tabletas se colocaron en la charola de recubrimiento (Hi-Coater) y se calentaron con aire caliente a una temperatura del aire de salida de aproximadamente 30°C-45°C. La solución de recubrimiento sellador se rocío sobre los núcleos. En la terminación, el calentamiento se descontinuó pero el suministro de aire se mantuvo durante aproximadamente 10 minutos para secar las tabletas . Los núcleos recubiertos se rociaron con la solución de recubrimiento de fármaco y se secaron con aire manteniendo los parámetros del proceso como para la capa selladora. De manera similar, la solución de recubrimiento externo lue.go se roció sobre los núcleos recubiertos con fármaco. Las tabletas se secaron con aire y se extrajeron 'del aparato y se empacaron en un paquete adecuado. Las cantidadés particulares de ingredientes para varias formulaciones se tabulan en las Tablas I, II, III, IV y V. Tabletas preparadas de acuerdo con los ingredientes de estas tablas se prepararon de acuerdo con el proceso descrito en lo anterior. Tabla I INGREDIENTE PESO (mg) Núcleo Manitol 44.50 Celulosa microcristalina 43.50 Almidón pregelatinizado 10.0 Estearil Fumarato de Sodio USNF 2.0 Peso de Tableta 100.00
Capa Selladora 2 Hidroxipropilmetilcelulosa ( 67%) Hidroxipropilcelulosa (6.7%) Polietilenglicol(12%) Dióxido de titanio (10%) Talco (6.3%) Agua purificada (q. s ) Peso Objetivo 102 .00
Capa de fármaco Ramipril 2. 5
Polímero formador de película 2. 5
Hidroxipropilmetilcelulosa (67%) Hidroxipropilcelulosa (6.7%) Polietilenglicol (12%) Dióxido de titanio (10%) Talco (6.3%) Agua purificada (q. s) Peso Objetivo 107 .00
Capa Externa 2. 0
Hidroxipropilmetilcelulosa (67%) Hidroxipropilcelulosa (6.7%) Polietilenglicol (12%) Dióxido de titanio (10%) Talco{6.3%) Agua purificada (q. s) Peso Total 109 .00 Tabla II INGREDIENTE PESO (mg)
Núcleo Hidroclorotiazida 25.0 Manitol 40.0 Fosfato de Calcio Dibásico (Anhidro) 97.855 ¦
Almidón 19.60 Almidón Pregelatinizado 4.4 Óxido Férrico (Rojo) 0.165- Óxido Férrico (Amarillo) 0.33 Agua Purificada q. s . Almidón Pregelatinizado 11.00 Estearato de Magnesio 1.65 Peso de Tableta 200.00
Capa Selladora 4.00 Hidroxipropilmetilcelulosa (67%) Hidroxipropilcelulosa (6.7%) Polietilenglicol (12%) Dióxido de titanio (10%) Talco(6.3%) Agua purificada (q. s) Peso Objetivo 204.00
Capa de fármaco Ramipril 5.0 Polímero formador de película 5.0 Hidroxipropilmetilcelulosa (67%) Hidroxipropilcelulosa (6. %) Polietilenglicol (12%) Dióxido de titanio (10%) Talco(6.3%) Agua purificada (q. s) Peso Objetivo 214.00
Capa Externa 4.00
Hidroxipropilmetilcelulosa (67%) Hidroxipropilcelulosa ( 6.7% ) Polietilenglicol (12%) Dióxido de titanio (10%) Talco (6.3%) ' Agua purificada (q. s) Peso Total 218.00
Tabla III INGREDIENTE PESO <mg)
Núcleo anitol 44.50
Celulosa microcristalina 43.50
Almidón pregelatinizado 10.0 Estearil Fumarato de Sodio USNF 2.0 Peso de Tableta 100.00
Capa Selladora 2 ·
Hidroxipropilmetilcelulosa Agua purificada (q. s) Peso Objetivo 102.00
Capa de fármaco Ramipril 2.5 Hidroxipropilmetilcelulosa 2.5 Agua purificada (q. s) q. s-.
Peso Objetivo 107.00
Capa Externa 2.0 Hidroxipropilmetilcelulosa Agua purificada (q. s) Peso Total 109.00
Tabla IV INGREDIENTE PESO (mg)
Tabletas de núcleo: Manitol 44.50
Celulosa microcristalina 43.50
Almidón pregelatindzado 10.0 2.0 100.00
2.50 q. s . 102.00
3.28 2.98 0.3
Tabla V Ingredientes Qty (mg)
Tabletas de núcleo: Hidroclorotiazida 12.50 anitol 20.0
Fosfato de Calcio Dibásico (anhidro) 48.928
Almidón de Maíz 9.80
Almidón pregelatinizado 2.20
Óxido Férrico (Rojo) 0.?825 0.165 q. s . 5.50 0.825 100.00
1.8125 0.1875 0.50 q. s . 102.0
2.5 q. s . 104.0
3.28 2.98 0.30 q. s .
109.25 Las comparaciones de estabilidad con tabletas convencionales que tienen ramipril en el núcleo con o sin regulador y las tabletas ramipril comercializadas (Delix) de Aventis se muestran en la Tabla VI enseguida. TABLA VI : Comparación, de Estabilidad de Tabletas de Ramipril de 2.5-mg Preparadas por Diferente Composición/Técnicas
La estabilidad de las tabletas preparadas de acuerdo con las Tablas IV y V se determinó a 40°C/75% de humedad relativa durante un periodo de 6 meses. Los resultados de la misma se resumen en la tabla VII y VIII enseguida .
Tabla VII: Datos de Estabilidad de las Tabletas de Ramipril Preparadas Según la Tabla IV Durante 6 Meses Almacenadas a 40°C/75% de Humedad Relativa
Tabla VIII: Datos de Estabilidad de las Tabletas de Ramipril + Hidroclorotiazida Preparadas Según la Tabla V Durante 6 Meses Almacenadas a 40°C/75% de Humedad Relativa
Los datos claramente muestran que las tabletas preparadas mediante los procesos descritos en la presente, proporcionan las tabletas más estables.
Mientras que la presente invención se ha descrito en términos de sus modalidades específicas, ciertas modificaciones y equivalentes serán evidentes para aquellos expertos en la técnica y se proponen para ser incluidas dentro del alcance de la presente invención.