KR20190055471A - 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제 - Google Patents

텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 개선된 약제학적 제제에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하는 정제에 있어서, 고함량의 활성성분을 포함하고 원형에 가까운 정제의 성상을 갖는 것을 특징으로 하는 정제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 포함하는 제1층 및 (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 복합제제로서, 상기 복합제제는 단축 대 장축의 비율이 1:1 내지 1:1.6인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

Description

텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제 {Formulation having improved madescent and dissolution rate comprising Telmisartan or its pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정한 제제에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하는 정제에 있어서, 고함량의 활성성분을 포함하고 원형에 가까운 정제의 성상을 갖는 것을 특징으로 하는 정제에 관한 것으로, 상기 정제는 향상된 인습성 및 용출률을 나타낸다.
고혈압이란 정상 범위 이상의 혈압이 계속 유지되는 상태를 말한다. 고혈압은 여러 합병증을 유발하며 결국은 사망을 초래할 수 있다. 고혈압은 혈압 상승의 원인에 따라 1차성 고혈압과 2차성 고혈압으로 구분된다. 1차성 고혈압은 혈압 상승의 원인을 알 수 없는 본태성 고혈압이며, 2차성 고혈압은 특정 질병이나 질환의 결과로 혈압 상승이 나타나는 속발성 고혈압이다. 2차성 고혈압은 혈압 상승 요인을 파악하여 치료하는 것이 가능하나, 전체 고혈압의 약 95%를 차지하는 1차성 고혈압은 그 원인을 명확히 알 수 없기 때문에, 1차성 고혈압 환자에 대한 치료는 몇 가지 혈압 강하 기전에 기초한 약물 요법으로 진행되고 있다.
고혈압의 치료에 흔히 사용되는 약물로는 약물의 작용 메커니즘에 따라 혈관확장제, 이뇨제, 교감신경억제제로 크게 나눠지며, 현재 많이 사용되고 있는 혈관확장제는 다시 작용 메커니즘에 따라 ACE (Angiotensin converting enzyme) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(Angiotensin Receptor Blocker, 이하 ARB) 및 칼슘 채널 차단제(Calcium Channel Blocker, 이하 CCB)로 나뉜다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색증 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준하고 끈기 있게 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 이처럼 혈압약은 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물 선택에 있어서도 신중을 기한다. 따라서, 꾸준한 치료를 위해 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 서로 병용함으로써 보다 우수한 예방 및 치료 효과를 발휘하고, 병용 투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써 장기 간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다.
특히, 인체 내에서 작용 메커니즘이 상이한 ARB와 CCB의 복합 처방의 경우 단일제를 통한 혈압 조절 실패시의 선택 복합 처방으로써 우선 선택되고 있다. 두 약물군의 혈압 강하를 위한 약리 작용이 상이하여 두 약물군을 병용 투여시 효과적인 혈압 강하 효과를 보일 뿐만 아니라, 약물 사용량을 줄일 수 있기 때문에 각 성분의 부작용을 크게 줄일 수 있기 때문이다.
텔미사르탄(Telmisartan)은 ARB 중 하나로서, 미카르디스(Micardis)라는 상품명으로 20 mg, 40 mg, 80 mg 용량이 시판 중이다. 텔미사르탄은 본태성 고혈압에 처방되며, 레닌-안지오텐신-알도스테론(Rennin-angiotensin-aldostrerone) 계에서 강력한 혈관수축물질로 작용하는 안지오텐신 II의 수용체, 특히 혈관수축 등 주된 생리작용에 관여하는 AT1 수용체에 선택적으로 작용하는 약물이다.
이러한 텔미사르탄의 우수한 효과에도 불구하고, 기존의 텔미사르탄을 함유하는 약제는 흡습성이 매우 강하여 공기 중의 수분에 노출될 경우에 제품의 변질이 발생하는 단점이 있으며, 알루미늄 재질의 블리스터 포장을 통하여, 유통 및 보관과정에서의 변질을 방지하고 있다. 부피가 큰 알루미늄 재질의 블리스터 포장형태는 휴대가 불편하며, 보관 및 휴대과정에서 포장의 손상으로 인한 의약품의 변질 가능성을 가진다.
텔미사르탄은 위장관의 생리학적 pH 범위인 pH 1 내지 7의 수성계에서 난용성(very poor solubility)인 특징이 있어서, 용해도 개선 및 가용화를 위하여 제제설계 시, 알칼리화제를 함께 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 수분에 노출되는 경우나 복용 시, 인습되어 정제가 끈적이거나 녹는 문제가 종종 발생한다.
이러한 문제점을 해결하기 위해서 규산칼슘을 비롯한 부형제의 양을 증가시킬 경우, 정제의 부피가 증가하고 정제의 단축에 대한 장축의 비율이 증가하여 정제가 쉽게 파손되는 결과가 발생한다.
따라서 본 발명자들은 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하는 정제의 제조시, 우수한 인습성 및 용출률을 가지면서 동시에 쉽게 파손되지 않는 고함량의 정제를 제공하고자 본 발명을 완성하였다.
상기의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하는 정제에서, 정제의 총 중량을 기준으로 활성성분을 고함량으로 포함하고 정제의 단축에 대한 장축의 비율을 감소시켜 원형에 가까운 성상을 갖는 정제를 제공한다.
텔미사르탄을 활성성분으로 하는 시판제품인 미카르디스의 경우, 정제의 총 중량에 대한 활성성분의 함량이 약 17%를 차지한다.
이에 대하여 본 발명은 정제의 총 중량에 대한 텔미사르탄의 함량이 약 20 중량% 이상, 바람직하게는 25 중량% 내지 30 중량%의 범위인 고함량의 정제를 제공한다.
또한, 정제의 단축에 대한 장축의 비율이 적을수록 정제의 파손도가 낮아지는 것을 확인함으로써, 본 발명은 원형에 가까운 성상을 갖는 정제를 제공한다. 따라서, 본 발명은 정제의 단축:장축의 비율이 1:1 내지 1:1.6 의 범위인 정제를 제공한다.
본 발명의 정제는 텔미사르탄의 인습성을 향상시키기 위하여 규산칼슘을 포함한다. 이 때 규산칼슘의 함량이 증가할수록 정제의 부피가 커지고 정제의 성상이 원형을 유지하기 어렵기 때문에, 본 발명의 정제에서 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 규산칼슘의 중량비는 10:0.5 내지 10:5이다.
또한, 본 발명은 정제의 용출률을 향상시키기 위하여, 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 붕해제로 바람직하게 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 정제의 총 중량을 기준으로 3 내지 15 중량%의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있으며, 이러한 정제는 활성성분의 붕해 및 용출이 개선된 효과를 갖는다
또한 본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층, 및 다른 약리학적 활성성분을 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 복합제제일 수 있다.
본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층 및 다른 약리학적 활성성분을 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 복합제제로서, 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 제1층의 총 중량을 기준으로 20 중량% 이상 포함되고, 상기 복합제제는 단축 및 장축의 비율이 1:1 내지 1:1.6인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
상기 약리학적 활성성분은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 복합제제를 이룰 수 있는 것으로, 고혈압 치료제로 베타 수용체 차단제인 아테놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤 및 핀돌롤; CCB인 암로디핀, 니페디핀, 니카르디핀 및 베라파밀; ACE 억제제인 에날라프릴, 캡토프릴 및 라미프릴; ARB인 로자탄 및 칸데사르탄 등을 포함하여, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 상기 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층은 규산칼슘을 추가로 포함할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 추가로 포함하는 할 수 있다.
또한, 본 발명은 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층, 및 (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2층으로 이루어진 이층정일 수 있다.
본 발명의 이층정 또는 다층정 정제는 원형에 가까운 성상을 가짐으로써, 층분리 및 정제파손의 가능성이 낮은 특성을 갖는다.
본 발명의 제제는 고함량의 활성성분을 함유하고 원형에 가까운 성상을 가짐으로써, 우수한 인습성, 안정성 및 용출률을 가지면서 동시에 정제 파손의 가능성이 낮은 우수한 제제학적 특성을 갖는다.
또한, 본 발명의 이층정 또는 다층정은 층분리 및 정제파손의 가능성이 낮아 제조 및 보관시 용이한 장점을 갖는다.
도 1은 텔미사르탄 정제의 규산칼슘의 함량에 따른 인습성을 나타낸 것이다.
도 2는 텔미사르탄 정제의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량에 따른 용출률을 나타낸 것이다.
본 발명에서 "텔미사르탄"은 2-(4-{[4-메틸-6-(1-메틸-1H-1,3-벤조디아졸-2-일)-2-프로필-1H-1,3-벤조디아졸-1-일]메틸}페닐)벤조산을 화학명칭으로 하는 화합물로서, 하기 화학식 1의 화합물을 의미한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명에서 텔미사르탄은 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 텔미사르탄은 동등한 약리활성이 유지되는 한, 텔미사르탄 유리 산(free acid) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성체, 라세미체, 수화물 및 용매화물 등의 다양한 형태로 사용이 가능하다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에서 "약제학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 활성성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
바람직하게, 본 발명의 텔미사르탄의 약제학적으로 허용가능한 염은 텔미사르탄의 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
보다 바람직하게, 본 발명의 약제학적 제제는 텔미사르탄 유리산을 포함한다.
텔미사르탄은 주로 본태성 고혈압 치료제로 사용되며, 레닌-안지오텐신-알도스테론(Rennin-angiotensinaldostrerone)계에서 강력한 혈관수축물질로 작용하는 안지오텐신 II 수용체, 특히 혈관수축 등 주된 생리작용에 관여하는 AT1 수용체에 선택적으로 작용하는 약물이다. 텔미사르탄은 24시간 동안 지속적으로 혈압 강압효과를 나타내므로, 전일 복용한 약물의 효과에 의해 혈압이 급상승하는 다음날 아침까지도 혈압 조절 효과가 있으며, 신장 배설율이 2% 미만으로 경증 및 중증의 신장애 환자에게도 용량조절이 필요 없는 장점을 가진다.
본 발명에서 "(S)-암로디핀"은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카복실레이트를 화학명칭으로 하는 화합물로서, 하기 화학식 2의 화합물을 의미한다:
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명에서 (S)-암로디핀은 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 (S)-암로디핀은 동등한 약리활성이 유지되는 한, (S)-암로디핀의 유리 염기(free base) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성체, 라세미체, 수화물 및 용매화물 등의 다양한 형태로 사용이 가능하다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에서 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 활성성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
바람직하게, 본 발명의 (S)-암로디핀의 약제학적으로 허용 가능한 염은 (S)-암로디핀 베실레이트, (S)-암로디핀 말레이트, (S)-암로디핀 오르테이트, (S)-암로디핀 캠실레이트, (S)-암로디핀 아디페이트 또는 (S)-암로디핀 메실레이트일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
보다 바람직하게, 본 발명의 약제학적 복합제제에는 (S)-암로디핀 베실레이트가 포함된다.
암로디핀(Amlodipine)은 CCB 중 하나로서, 반감기가 30 ~ 50 시간으로 매우 지속적이고 장기간에 걸쳐 활성을 나타내는 매우 유용한 칼슘 채널 차단제이다. 암로디핀은 혈관 평활근 내 칼슘 유입을 차단하여 말초 동맥 확장을 유도함으로써 혈압을 낮추고 경련성 혈관수축으로 인한 협심증에도 유효한 약물이다.
암로디핀은 비대칭탄소(Chiral center)가 존재하는 키랄 화합물로서, 암로디핀의 (S)-광학이성질체는 강력한 칼슘채널 차단제로서 이성질체 혼합물(라세믹 형태)보다 높은 활성을 나타낸다고 알려져 있고(Arrowsmith et al.,J. Med. Chem., 29, 1696 (1986)), (R)-광학이성질체는 (S)-광학이성질체에 비해 1000배나 활성이 낮으며 부작용과 관련 있는 것으로 추정되는 kinin 매개 산화질소 기전을 나타낸다(Hintze et al., J. Cardiovasc.Pharmacol., 39(2):208-14 (2002)).
따라서, 순수 광학이성질체인 (S)-암로디핀을 분리하여 투여하게 되면 암로디핀 라세믹체에 비해 약효를 나타내는 수용체 결합의 선택성을 높이고, 투여 용량을 절반 가량으로 낮출 수 있으므로 약제 상호작용 및 부작용 가능성을 낮출 수 있는 이점이 있다.
본 발명의 정제는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 텔미사르탄, 그의 약제학적으로 허용 가능한 염과 상호작용을 일으키지 않고 약효에 지장을 초래하지 않는 범위 내에서 당해 기술분야에 알려진 통상의 첨가제를 사용할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 제피제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 "희석제"란 고체 복용 제형 제조에 있어 바람직한 부피(bulk), 유동 물성 및 압축 특성을 만들기 위한 필터로서 사용된 불활성 물질을 의미한다. 예를 들어, 유당수화물, 무수유당, 백당, 옥수수전분, 또는 인산일수소칼슘일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 "결합제"란 형성된 제제의 강도, 특히 형성된 정제의 강도를 증가시키기 위하여 탄력성과 점착성을 부여할 수 있는 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 결합제는 카복시메틸셀룰로오스-나트륨(CMC-Na), 전분호액, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 아라비아고무 및 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "붕해제"란 고형 제제의 붕해(disintegration)를 가속시켜 제제에서 약효를 나타내는 활성제가 짧은 시간 안에 방출되도록 하기 위하여 사용되는 물질을 의미한다. 예를 들어, 상기 붕해제로 카복시메틸셀룰로 오스 칼슘(CMC-Ca), 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨 또는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "활택제"란 제제에 향상된 유동 특성을 부여하는 물질이다. 예를 들어, 상기 활택제로 콜로이드실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크 또는 푸마르산스테아릴나트륨 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 예로, 본 발명의 약제학적 복합제제는 경구용 고형제제일 수 있으며, 바람직하게, 본 발명의 약제학적 복합제제는 이층정이다.
본 발명의 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 텔미사르탄 단일제, 또는 텔미사르탄 및 (S)-암로디핀을 포함하는 복합제의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 약제학적 단일제 및 복합제는 통상의 기술자에게 당업계에서 공지된 제조방법, 예를 들어 습식과립법, 직타법, 건식과립법 등의 방법을 사용하여 정제 등으로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 실험예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[실험예 1]
텔미사르탄 정제의 단축 및 장축의 비율에 따른 정제파손 실험
텔미사르탄을 유효성분으로 포함하는 하기 [표 1]의 조성으로, [표 2]의 단축 및 장축의 비율을 갖는 실시예 1 내지 6의 정제를 제조하였다.
[실시예 1 내지 6] 텔미사르탄을 포함하는 정제의 제조
텔미사르탄, 건조탄산나트륨, 포비돈 및 황색산화철을 물에 넣고 가온, 교반하여 용해시켜 1차 결합액을 조제하고, 따로 규산칼슘을 물에 넣고 균질하게 교반하여 2차 결합액을 조제하였다. 미결정셀룰로오스를 유동층 과립기에 넣고 유동화 시킨 후, 1차 결합액과 2차 결합액을 순차적으로 분무하여 과립을 제조한 후에 건조하고, 코밀 정립기를 사용하여 건조물을 정립하였다. 정립물을 30 mesh로 체과한 후, 푸마르산스테아릴나트륨을 투입하여 혼합하여 텔미사르탄 과립 혼합물을 제조하였다. 이를 타정기를 이용하여 단축과 장축의 비가 각각 1:1, 1:1.3, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7 및 1:1.8 인 정제(실시예 1 내지 6)를 제조하였다.
Figure pat00003
상기에서 제조된 실시예 1 내지 6의 정제를 대상으로 하기와 같은 방법으로 자유낙하테스트를 하였다.
정제 90 정을 각각 30정씩 HDPE(high density polyethylene)병에 넣어 포장 하고 평평하고 단단한 바닥 위 1m 되는 위치에서 10회 낙하시험을 실시하였다. 낙하시험 실시 후 병을 개봉하여 정제의 파손 유무를 판별하였다. 이 때, 시험조건은 온도 실온(1~30℃)에서 상대습도 75% 이하를 유지하였다. 정제가 파손되는 비율을 측정하였으며, 측정 결과를 하기 [표 2]에 나타내었다.
Figure pat00004
상기 [표 2]에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 실시예 4는 정제가 파손되지 않아 내구성이 증가한 것을 알 수 있었다. 또한, 단축에 대한 장축의 비율이 증가할수록 정제 파손의 정도가 증가하는 것을 알 수 있다.
따라서, 정제의 단축 대 장축 비율이 1:1에 가까울수록 정제 파손 가능성이 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 2]
텔미사르탄 및 암로디핀의 복합 정제의 단축 및 장축의 비율에 따른 정제파손 실험
텔미사르탄 및 암로디핀을 유효성분으로 포함하는 하기 [표 3]의 조성으로, [표 4]의 단축 및 장축의 비율을 갖는 실시예 7 내지 12의 정제를 제조하였다.
[실시예 7 내지 12] 텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 정제의 제조
텔미사르탄, 건조탄산나트륨, 포비돈 및 황색산화철을 물에 넣고 가온, 교반하여 용해시켜 1차 결합액을 조제하고 따로 규산칼슘을 물에 넣고 균질하게 교반하여 2차 결합액을 조제하였다. 미결정셀룰로오스를 유동층 과립기에 넣고 유동화 시킨 후, 1차 결합액과 2차 결합액을 순차적으로 분무하여 과립을 제조한 후에 건조하고, 코밀 정립기를 사용하여 건조물을 정립하였다. 정립물을 30 mesh로 체과한 후 푸마르산스테아릴나트륨을 투입하여 혼합하여 텔미사르탄 과립 혼합물을 제조하였다. (S)-암로디핀 베실레이트에 무수인산수소칼슘을 넣어 배산하고, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨과 푸마르산스테아릴나트륨을 넣고 혼합하였다. 혼합물을 16 mesh 체가 장착된 강타기로 강타 및 체과하여 과립을 제조한 후 코밀 정립기로 정립하였다. 청색 2호 염료에 미결정셀룰로오스를 넣고 분쇄하여 색소 배산을 진행하였다. 정립물과 색소배산물에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨과 무수인산수소칼슘을 넣고 혼합한 후, 30 mesh로 체과한 푸마르산스테아릴나트륨을 투입하여 혼합을 진행하여 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 제조하였다. 상기 텔미사르탄 과립 혼합물과 (S)-암로디핀 과립 혼합물을 타정기를 이용하여 단축과 장축의 비가 각각 1:1, 1:1.3, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7 및 1:1.8 인 정제(실시예 7 내지 12)를 제조하였다.
Figure pat00005
상기에서 제조된 실시예 7 내지 12의 정제를 대상으로 자유낙하테스트를 하여, 정제 파손 및 층 분리되는 비율을 측정하였으며, 측정 결과를 하기 [표 4]에 나타내었다.
Figure pat00006
상기 [표 4]에 나타낸 바와 같이, 실시예 7 내지 실시예 10은 정제가 파손되지 않고, 층분리가 일어나지 않아 내구성이 증가한 것을 알 수 있었다. 또한, 단축에 대한 장축의 비율이 증가할수록 정제 파손의 정도가 증가하는 것을 알 수 있었다.
따라서, 정제의 단축 대 장축 비율이 1:1에 가까울수록 정제 파손 가능성이 감소하는 것을 확인할 수 있다.
[실험예 3]
규산칼슘 함량에 따른 텔미사르탄 정제의 인습성 실험
하기 [표 5]의 조성으로 실험예 1에 개시된 제조방법에 따라 실시예 13 내지 17의 텔미사르탄 정제를 제조하였다.
Figure pat00007
상기에서 제조된 실시예 13 내지 17의 정제에 대하여, 인습성을 평가하였다. 인습성 평가방법은 구체적으로 각 약을 포장 없이 가속조건(상대습도 75±5%), 온도 40±2℃)에 노출하여 1일 경과 후 정제 표면의 광택과 색상변화를 관찰하였다.
인습성 평가 결과, 광택변화 및 색상변화는 하기 [표 6]에 나타내었으며, 성상변화는 [도 1]에 나타내었다.
Figure pat00008
상기 [표 6]에 나타낸 바와 같이, 실시예 13 내지 15의 정제는 광택변화 및 색상변화를 거의 관찰할 수 없었다. 또한, [도 1]에 나타낸 바와 같이, 실시예 13 내지 15의 정제는 성상에서도 거의 변화가 관찰되지 않았다.
따라서, 실시예 13 내지 15의 정제는 광택, 색상 및 성상의 변화가 거의 없어, 인습성이 우수한 것을 알 수 있었다.
[실험예 4]
붕해제 종류에 따른 텔미사르탄 정제의 용출률 실험
하기 [표 7]의 조성으로 실험예 1에 개시된 제조방법에 따라, 실시예 18 내지 21의 텔미사르탄 정제를 제조하였다.
Figure pat00009
상기에서 제조된 실시예 18 내지 21의 정제를 대상으로 붕해 시간을 측정하였다. 붕해 시간 측정은 대한민국 약전에 수재된 붕해 시험법을 근거로 시험하였으며, 붕해액으로 정제수를 사용하였고, 물의 온도는 37±2℃를 유지하였다. 붕해시간은 붕해기 바닥에서 정제가 완전히 사라지는 시간으로 하였다. 붕해시간 측정 결과를 하기 [표 8]에 나타내었다.
Figure pat00010
상기 [표 8]에서 나타낸 바와 같이, 실시예 18의 정제가 가장 짧은 붕해시간을 나타내었고, 이로부터 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 가장 적절한 붕해제인 것을 확인하였다.
[실험예 5]
붕해제 함량에 따른 텔미사르탄 정제의 용출률 실험
하기 [표 9]의 조성으로 실험예 1에 개시된 제조방법에 따라, 실시예 22 내지 24의 텔미사르탄 정제를 제조하였다.
Figure pat00011
실시예 18, 및 실시예 22 내지 24의 정제에 대해서 단위 시간에 따른 용출률을 측정하였다.
용출률 측정은 대한민국 약전에 수재된 제2법(패들법)을 근거로 시험하였으며, 용출액은 900 mL의 인산염 완충액 (pH 7.5)을 사용하였고, 용출온도는 37±0.5℃, 회전속도는 75 rpm로 진행하였다. 용출 개시 후 5분, 10분, 15분, 30분이 경과한 시점에서 용출액을 취한 후 여과한 액을 검액으로 하고, 표준액과 함께 액체크로마토그래프로 분석하여 용출률을 측정하였다.
시간 당 용출률을 [도 2]에 나타냈으며, 30분 동안의 용출률을 [표 10]에 나타내었다.
Figure pat00012
상기 [표 10]에 나타낸 바와 같이, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량이 증가할수록 용출률이 상승하고, 9 중량% 함유한 실시예 24의 용출률이 가장 우수한 것을 알 수 있었다.

Claims (14)

  1. 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 포함하는 정제로서, 상기 활성성분은 정제의 총 중량을 기준으로 20 중량% 이상 포함되고, 정제의 단축 대 장축의 비율이 1:1 내지 1:1.6인 것을 특징으로 하는 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성성분은 정제의 총 중량을 기준으로 25 중량% 내지 30 중량%의 범위로 포함되는 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제1항에 있어서, 규산칼슘을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제3항에 있어서, 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 규산칼슘의 중량비는 10:0.5 내지 10:5인 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제1항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈 및 전분글리콜산나트륨으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 정제.
  8. 제7항에 있어서, 정제의 총 중량을 기준으로 3 내지 15 중량%의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층 및 약리학적 활성성분을 포함하는 제2층을 포함하는 약제학적 복합제제로서, 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 제1층의 총 중량을 기준으로 20 중량% 이상 포함되고, 상기 복합제제는 단축 대 장축의 비율이 1:1 내지 1:1.6인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  10. 제9항에 있어서, 약리학적 활성성분은 아테놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 핀돌롤, 암로디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 베라파밀, 에날라프릴, 캡토프릴, 라미프릴, 로자탄 및 칸데사르탄, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  11. 제9항에 있어서, 약리학적 활성성분은 (S)-암로디핀 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  12. 제9항에 있어서, 상기 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층은 규산칼슘을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
  13. 제9항에 있어서, 상기 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1층은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  14. 제9항에 있어서, 복합제제가 이층정 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
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