KR101220643B1 - 사포그릴레이트 함유 경구투여 형태의 약제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 사포그릴레이트 또는 그의 염을 함유하는 고형제제에 있어서, 결합제로서 폴리비닐아세테이트, 활택제로서 스테아린산 칼슘을 함유하는 정제 형태의 약제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 사포그릴레이트 정제 형태의 약제는 첨가제에 의한 불순물 생성률을 최소화시킬 수 있으며, 이를 통하여 우수한 화학적 안정성을 유지할 수 있다.

사포그릴레이트, 안정성, 스테아린산 칼슘, 폴리비닐아세테이트

Description

사포그릴레이트 함유 경구투여 형태의 약제{The oral pharmaceutical preparation containing sarpogrelate}

도 1은 실시예 1 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 약제를 40℃/75%RH에서 2주 동안 개방상태에서 보관하였을 경우 불순물이 증가한 정도를 나타낸 것이다.

도 2는 실시예 2 내지 실시예 5에서 제조된 약제를 40℃/75%RH에서 2주 동안 개방상태에서 보관하였을 경우 불순물이 증가한 정도를 나타낸 것이다.

본 발명은 치료학적 유효량의 사포그릴레이트를 함유하는 고형제제에 있어서, 결합제로서 폴리비닐아세테이트, 활택제로서 스테아린산 칼슘을 함유하는 정제 형태의 약제에 관한 것이다.

사포그릴레이트(Sarpogrelate)는 혈소판 및 혈관 평활근의 세로토닌(Serotonin) 수용체에 대하여 특이적인 길항작용을 나타낸다. 그 결과 항혈소판 작용 및 혈관수축 억제작용을 나타내므로, 임상적으로 만성동맥폐색증에 의한 궤양, 동통 및 냉감 등의 허혈성 제증상 개선에 사용되고 있으며 다음과 같은 구조식을 갖고 있다.

일반적으로, 의약품은 항상 일정한 효과를 발휘시키기 위해서는 제품의 제조 직후뿐만 아니라 보관 기간 중 활성성분의 함유량 저하를 억제해야 하는 것은 물론, 동일 기간 중에 활성성분의 분해물 즉, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제시켜야만 한다. 따라서 의약품 중 불순물의 혼입을 방지하는 것은 의약품 품질관리에 있어 대단히 중요하다.

순도시험에 대한 각국 공정서의 규정을 살펴보면 대한약전은 순도시험항에 유연물질을 따로 설정하고 있으며, 미국약전은 '일반적 불순물'(Ordinary impurities)로 규정하여 따로 규정이 없는 한, 유연물질의 합이 2.0% 이하로 정하고 있거나, 의약품 각조에서 유연화합물(related compounds), 크로마토그래프상의 순도(chromatographic purity)로 각각의 유연물질의 양을 규제하고 있다. 유럽약전, 영국약전에서는 유연물질(related substances)로 규정하고 있으며 일본약전에서는 순도시험 중 유연물질로 규정하여 그 양을 규제하고 있다.

또한, 의약품에 대한 국제적 협의사항인 ICH 가이드라인 Q3A에서는 신약원료에 대해, Q3B에서는 신약제품 중 불순물의 규격설정에 대한 일반적인 사항을 설명하고 있다. 이 가운데 제품 중 불순물 규격은 더욱 세분되어, 보고역치(Reporting Thresholds), 구조규명역치(Identification Thresholds) 및 안전성(safety)검증역치(Qualification Thresholds)로 나뉘어 규정되어 있다. 사포그릴레이트와 같이 1일 최대복용량이 100 mg 에서 1000 mg 의 범위에 있는 제품을 예로 든다면, 먼저 보고역치는 0.1%로서 불순물이 이 수준을 넘게 되면 단순히 검출된 사항 자체를 간략히 보고하기만 하면 되는 것을 말한다. 다음, 구조규명역치는 0.2% 또는 2 mg 중 낮은 수치로 규정하여, 이 수치를 넘은 불순물은 그 물리화학적 구조를 규명하여야 하며, 마지막으로 안전성검증역치는 0.2% 또는 3 mg 중 낮은 수치로 규정하여, 이 수치를 넘은 불순물은 그 물리화학적 구조 규명뿐만 아니라 독성학적 영향까지 평가하여 인체 투여 시 해당 불순물로 인한 인체 안전성 위해 여부를 판단할 수 있는 기초를 마련하도록 규제하고 있다. 즉, 극미량의 불순물 수치의 상승에 따라 구비해야만 하는 자료의 폭에 큰 차이가 발생할 뿐만 아니라 그 독성학적 위해 가능성이 크게 상승할 수 있음을 반증하는 것이라 할 수 있다.

이처럼, 의약품에 포함된 불순물의 관리는 개별 국가적으로뿐만 아니라 국제적으로도 공통된 협약을 제정할 정도로 매우 중요한 사안으로 다뤄지고 있다.

본 발명의 활성성분으로서 함유되는 사포그릴레이트는 열 및 수분에 대하여 불안정하고 특히, 알카리성 환경에서 불안정하기 때문에 취급에 주의를 필요로 하 고, 제형화 할 때 안정성이 높은 제제가 요구된다. 이러한 사포그릴레이트의 불안정성으로 인해 발생하는 대표적인 불순물(1)은 다음과 같은 구조식을 갖는 것으로 알려져 있다.

불순물(1)

또한, 사포그릴레이트 물질 자체의 끈끈한(sticky) 성질로 인하여 타정 공정 중 부착현상(sticking, 펀치의 표면에 분말이 부착하여 정제표면에 흠이 생기는 현상)이 발생하는 문제점을 가지고 있는 것으로 알려져 있다.

그러므로 사포그릴레이트 함유 약제를 보관 기간 중 불순물 발생률을 일정 수준 이하로 유지시킬 수 있다는 것은 해당 유연물질에 대한 추가적인 물리화학적 구조규명 및/또는 독성학적 연구 수행을 방지할 수 경제적 효과뿐만 아니라 해당 불순물로 인해 발생할 수 있는 독성학적 위험성을 크게 제거할 수 있다는 점에서 그 의의가 크다고 할 수 있다.

따라서, 사포그릴레이트 함유 약제의 제조시에 사용되는 첨가제는 공정 중에 부착 현상을 방지할 수 있는 것이어야 하며, 보관 기간 중 불순물 발생률을 일정 수준 이하로 유지시킬 수 있어야 한다.

일반적으로, 약리학적 활성물질을 함유하는 조성물에 있어 해당 활성물질의 안정성은, 약제학적으로 추가되는 일련의 첨가제 즉, 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제 등 뿐만 아니라 제조방법, 보관 조건, 보관 용기 등에 의해서 크게 영향을 받는 것으로 알려져 있다.

미국특허공보 제5,151,433호에서는 고혈압치료제인 라미프릴이 제제 중에 첨가되는 부형제와 제조공정 등에 의해서도 안정성이 상당한 영향을 받는다고 기술하고 있으며, 이를 해결하기 위해 통상 결합제로 많이 사용하는 첨가제인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 10% 수용액의 형태로 라미프릴 중량에 대하여 3­25 중량%를 과립 제조단계에서 사용한 다음, 다른 성분들을 혼합하여 정제를 제조하면 안정화된 라미프릴 조성물을 획득할 수 있다고 개시하고 있다

또한, 대한민국 특허등록 제254021호에는 산과 수분에 불안정한 약리활성물질인 판토프라졸을 안정화시킨 조성물을 개시하고 있는데, 결합제로서 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 기타 첨가제를 사용한 안정화 조성물을 공지하고 있다.

그리고, 대한민국 특허등록 제514590호에서는 코폴리비돈을 결합제로 수분에 불안정한 프라바스타틴나트륨을 효과적으로 안정화시킨 조성물을 개시하고 있다.

한편, 적절한 활택제의 선택이 약물을 안정화시킬 수 있다는 선행기술들도 개시되어 있다. 미국특허공보 제5,006,344호에서는 고혈압치료제인 호시노프릴이 활택제의 선정에 따라서 제제의 안정화에 영향을 받는다고 기술하고 있으며, 스테아린푸마르산 나트륨을 활택제로 사용하여 부착현상을 방지하고 주성분을 안정화시킨 조성물로서 개시되어 있다.

또한, 대한민국 특허등록 제314977호에서는 트로바플록사신 메실레이트를 활택제 및 희석제로서 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 정제 형태로서 우수한 저장 안정 특성 및 용해성을 나타내는 조성물을 개시하고 있으며, 대한민국 특허공개공보 제2005-9539호에서는 암로디핀 니코티네이트에서 다른 활택제에 비해, 스테아린산 마그네슘의 경우, 흡수된 수분이 스테아린산 마그네슘의 분자간 결합 힘으로 인해 활성성분의 안정성(배합변화 및 유연물질 발생여부)에는 영향을 주지 않음을 기술하고 있다.

상기 기재한 바와 같이 적절한 약제학적 첨가제의 선정을 통해 해당 약리학적 활성물질의 보관 안정성을 크게 증진할 수 있음이 알려져 있음에도 불구하고, 개별 약리학적 활성물질의 물리화학적 성질에 큰 차이가 존재하므로 최적 조성을 용이하게 추론하기는 현실적으로 어렵다. 따라서, 특정 약리학적 활성물질에 대한 최적 조성은 항상 각 약물의 특성에 따라 개별화하여 취급하여야 한다.

이에 본 발명자들은 사포그릴레이트 또는 그의 염을 함유하는 고형제제에 있어서, 결합제로서 폴리비닐아세테이트, 활택제로서 스테아린산 칼슘을 함유하는 정제 형태의 약제는 유연물질의 발생을 억제함으로써 사포그릴레이트의 보관 안정성 을 크게 개선할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

또한 본 발명은 사포그릴레이트 또는 그의 염을 함유하는 정제 형태의 약제에 활택제로서 스테아린산 칼슘을 사용함으로써 사포그릴레이트 물질 자체의 끈끈한(sticky) 성질로 인하여 타정 공정 중 발생하는 부착현상을 개선할 수 있음을 발견하였다.

따라서, 본 발명은 사포그릴레이트 또는 그의 염을 함유하는 정제 형태의 약제에서 유연물질의 발생을 억제함으로써 사포그릴레이트의 보관 안정성을 크게 개선시킬 수 있는 첨가제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 사포그릴레이트 또는 그의 염을 함유하는 정제 형태의 약제의 타정 중 부착현상을 현저히 개선할 수 있는 첨가제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 사포그릴레이트 또는 그의 염을 함유하는 고형제제에 있어서, 결합제로서 폴리비닐아세테이트, 활택제로서 스테아린산 칼슘을 함유하는 정제 형태의 약제를 제공한다.

이하 본 발명에 따른 정제 형태의 약제에 관하여 상세히 설명한다.

본 발명은 제제화 연구 및 화학적 안정성 시험을 통해, 예기치 못하게, 결합제와 활택제의 선택이 매우 중요한 것이 발견되었다. 즉, 통상의 결합제인 히드록시프로필메칠셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 메칠셀룰로오스(methylcellulose), 포비돈(povidone, polyvinylpyrrolidone), 코포비돈(copovidone) 등은 사포그릴레이트와 함께 혼합하여 제제화할 경우, 불순물이 유의적으로 다량 발생하여 배합부적으로 판명된 반면, 폴리비닐아세테이트을 배합하여 제제화 할 경우 물리적인 배합변화가 최소화됨을 확인하였다.

일반적으로, 결합제 폴리비닐아세테이트는 pH에 무관한 서방성 제제를 설계하는데 주로 사용되는 직타형 부형제이나, 놀랍게도 본 발명에 따른 정제 형태의 약제에 사용할 경우, 예상과 달리 그 붕해시간이 10분 이하로 신속한 방출을 유지함으로써 약물 방출의 서방화에 대한 우려를 제거할 수 있다.

본 발명은 결합제 폴리비닐아세테이트를 통상 사용되는 범위에서 사용할 수 있으며, 본 발명에 따른 정제 형태의 총 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%로 함유된다. 또한 본 발명은 결합제 폴리비닐아세테이트를 시판품인 콜리돈SR(Kollidon SR, BASF)을 사용할 수 있다.

한편, 활택제의 경우, 콜로이드성이산화규소, 탈크, 스테아린푸마르산나트륨, 스테아린산, 글리세릴 베헤네이트 등을 통상의 적용량으로 사포그릴레이트와 함께 혼합하여 제제화 할 경우 타정 공정에서의 부착현상이 과다하게 발생하여 타정작업이 불가능했던 반면, 스테아린산 마그네슘 및 스테아린산 칼슘이 가장 효과적으로 부착현상을 해소시킬 수 있었다.

그런데 알칼리 환경에서 불안정한 사포그릴레이트에 있어서 알칼리성인 금속염 활택제의 사용은 약물의 안정성에 큰 위해를 가할 것으로 예측할 수 있으며 실제로, 스테아린산 마그네슘을 사용하여 제제화한 경우 경시적으로 불순물이 유의적으로 증가하였으며, 이러한 경향은 스테아린푸마르산 나트륨을 사용하였을 경우에도 동일하게 나타났다.

본 발명에 따른 활택제 스테아린산 칼슘은 동일한 금속염이지만 예기치 않게, 현저한 불순물 증가를 보이지 않음을 확인하였다. 본 발명에 따른 정제 형태의 약제에 첨가되는 스테아린산 칼슘은 통상 사용되는 범위에서 사용할 수 있으며, 본 발명에 따른 정제 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%로 함유된다.

본 발명에 따른 정제 형태의 약제는 그 외에 약학적으로 허용가능한 부형제, 붕해제, 안정화제 등을 포함할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1 및 비교예 1 내지 4> 사포그릴레이트를 함유하는 정제의 제조

사포그릴레이트를 함유하는 하기 표 1의 성분 및 함량을 갖는 정제를 제조하였다. 즉, 결합제(저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트)와 구연산을 에탄올에 녹여 결합액으로 한다. 스테아린산 마그네슘을 제외한 나머지 성분을 모두 혼합하여 상기 제조한 결합액을 이용하여 과립을 제조한 후 건조기에서 건조하여 16메쉬 체로 정립한다. 정립물과 스테아린산 마그네슘을 혼합한 후 정제를 제조하였으며 로터리 타정기 상에서 타정하여 제조하였다.

< 실험예 1> 결합제에 따른 사포그릴레이트 함유 정제의 안정성 평가

상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 정제를 40℃ 및 75%의 상대습도 하에서의 개방조건(별도의 포장이 없는 완전노출 상태)으로 가혹시험을 실시하였으며, 1주 마다 고속액체크로마토그래피법으로 불순물 함량을 분석하였다. 결과는 도 1에 나타내었다. 별도로 사포그릴레이트 원료 분말 자체를 동일하게 시험하여 비교하고자 하였다.

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1은 비교예 1 내지 4에 비해 불순물(1)에 대한 상승폭이 가장 낮은 것으로 확인할 수 있다. 그러므로 사포그릴레이트 또는 그의 염을 함유하는 고형제제에 있어서, 본 발명에 따른 정제 형태의 약제는 유연물질의 발생을 억제함으로써 사포그릴레이트의 보관 안정성을 크게 개선할 수 있는 것으로 예측된다.

< 실시예 2 내지 5> 사포그릴레이트를 함유하는 정제의 제조

상기 실험예 1에서 확인된 폴리비닐아세테이트을 결합제로 하여 서로 다른 종류의 활택제를 적용하여 하기 표 2의 성분 및 함량을 갖는 정제를 제조하였다.

<실험예 2> 활택제에 따른 사포그릴레이트 함유 정제의 안정성 평가

상기 실험예 1와 동일한 방법으로 안정성시험을 실시하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 4 및 5는 사용량에 관계없이 불순물의 생성률이 더욱 낮아지는 결과를 보임으로써, 알칼리성의 금속염 활택제라 하더라도 사포그릴레이트의 안정화에 미치는 영향이 예상과 달리 거의 없음이 확인할 수 있으나, 스테아린푸마르산 나트륨을 사용한 실시예 2 및 3의 경우, 스테아린산 마그네슘을 사용한 실시예 1 전후 수준까지 불순물의 생성량이 증가하였으며 사용량 증가에 따라 불순물 생성량도 함께 증가하는 경향을 보임을 확인할 수 있다. 그러므로 사포그릴레이트 또는 그의 염을 함유하는 고형제제에 있어서, 본 발명에 따른 정제 형태의 약제는 유연물질의 발생을 억제함으로써 사포그릴레이트의 보관 안정성을 크게 개선할 수 있는 것으로 예측된다.

본 발명에 있어서, 결합제로서 폴리비닐아세테이트, 활택제로서 스테아린산 칼슘을 함유하는 사포그릴레이트 정제 형태의 약제는 보관 과정에서 약물 함유 제품의 불순물 생성량을 크게 낮추어 해당 불순물의 물리화학적 구조분석 및/또는 독성학적 영향에 대한 별개의 연구를 수행할 필요를 제거해줄 뿐만 아니라 동시에 타정 중 부착성 장애을 크게 개선할 수 있다.

Claims (1)

1. 사포그릴레이트 또는 그의 염을 함유하는 고형제제에 있어서, 결합제로서 폴리비닐아세테이트, 활택제로서 스테아린산 칼슘을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제 형태의 약제.

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