BRPI0611350A2 - formulação, processo para a fabricação de um composto, artigo de fabricação, e, método para fabricar um medicamento - Google Patents
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Abstract
FORMULAçãO, PROCESSO PARA A FABRICAçãO DE UM COMPOSTO, ARTIGO DE FABRICAçãO, E, MéTODO PARA FABRICAR UM MEDICAMENTO. Uma formulação de um composto de fórmula (1) processo de fabricação e métodos de usá-lo, são apresentados.
Description
"FORMULAÇÃO, PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE UMCOMPOSTO, ARTIGO DE FABRICAÇÃO, E, MÉTODO PARAFABRICAR UM MEDICAMENTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção diz respeito a uma nova formulação de Prasugrel.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As tienopiridinas, tais como a Ticlopidina e o Clopidogrel(vendidos como Plavix®, marca comercial registrada da Sanofi-Aventis S.A.),têm sido usadas para o tratamento da trombose e de doenças relacionadas. OClopidogrel, em particular, tem apresentado uso muito difundido emcomparação com a ticlopidina mais antiga.
O Prasugrel é uma tienopiridina da próxima geraçãopresentemente sendo submetido a desenvolvimento clínico para o tratamentoda trombose e/ou de doenças relacionadas, inclusive como um adjunto para osprocedimentos percutâneos da intervenção coronariana.
A Patente U.S. 5.288.726 apresenta e reivindica derivados detetraidrotienopiridina incluindo 2-acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluoro -benzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina.
A Patente U.S. 6.693.115 B2 apresenta e reivindica os sais deácido clorídrico e de ácido maleico de 2-acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina. As formas de sais de HCl ede maleato fornecem melhoramentos inesperados e não óbvios em suaeficácia e nos perfis de estabilidade, em comparação com outros sais etambém em comparação com a molécula de base livre. O sal de HCl de 2-acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina também é conhecido como Prasugrel. A exposição prolongada dosal de HCl (prasugrel) ao ar e à umidade, resulta em alguma degradação.
Portanto, existe uma necessidade de outros melhoramentos naestabilidade, na vida de prateleira e, portanto, na eficácia de longo prazo dasdoses individuais do prasugrel.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece uma formulação que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula Iimpermeável ao ar e à umidade.
A presente invenção ainda fornece uma formulação docomposto I compreendendo um tablete, microcápsula, cápsula ou outraformulação sólida do composto de fórmula I acondicionado em umaembalagem de bolhas inerte a gás impermeável ao ar e à umidade.
A presente invenção fornece uma formulação melhorada docomposto de fórmula I, compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um tablete, microcápsula, cápsula ou outra formulação sólida docomposto de fórmula I, acondicionado em uma embalagem de bolhas inerte agás impermeável ao ar e à umidade.
A presente invenção diz respeito a um método para melhorar aestabilidade e a vida em prateleira do composto de fórmula I, que compreendeacondicionar tablete(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) ou outra formulaçãosólida do composto de Fórmula I, em embalagem de bolhas com folha dealumínio tornada inerte a gás.
A presente invenção diz respeito ao uso de uma formulação docomposto de fórmula I, compreendendo administrar uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um tablete, microcápsula, cápsula ou outraacondicionada em uma embalagem de bolhas inerte a gásformulação sólida do composto de Fórmula I, que tenha sido acondicionadaem embalagem de bolha inerte a gás impermeável ao ar e à umidade, para otratamento e/ou a prevenção da trombose, da síndrome coronariana aguda,ACS-MM, acidente vascular cerebral, aneurismas cerebrovascular, e doençasvasculares de altos riscos.
A presente invenção diz respeito ao uso de uma formulaçãofarmacêutica de um composto de fórmula I, que tenha sido acondicionada emuma embalagem de bolhas com folha de alumínio inerte por nitrogênio, emcombinação com outros agentes cardioprotetores, para o tratamento de
Doenças Cardiovasculares.
A presente invenção diz respeito a um método para melhorar aestabilidade e a vida de prateleira de uma composição farmacêutica contendoum composto de Fórmula I, em que o(s) tablete(s), microcápsula(s) oucápsula(s) individuais do composto de Fórmula I seja(m) acondicionado(s)em embalagens de bolhas em folha de alumínio inerte em nitrogênio.
A presente invenção fornece uma formulação de um compostopara a Fórmula I, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto de Fórmula I, de cerca de 5 mg a cerca de 60 mg do equivalentebase, acondicionados em bolha em folha de alumínio inerte a gás.
A presente invenção fornece um processo para a fabricação deum composto de Fórmula I, compreendendo as etapas de:
a. preparar tabletes, microcápsulas ou cápsulas do compostode Fórmula I, e
b. acondicionar referidos tabletes, microcápsulas ou cápsulasdo composto de Fórmula I, em embalagens de bolhas em folha de alumínioinertes em gás.
A presente invenção fornece um artigo de fabricação quecompreende um composto de Fórmula I acondicionado em uma embalagemde bolhas inertes em gás impermeável ao ar e à umidade.A presente invenção diz respeito a um método de tratar deDoenças Cardiovasculares, compreendendo administrar a um paciente emnecessidade deste tratamento, uma formulação do composto de Fórmula Icompreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um tablete,microcápsula, cápsula ou outra formulação sólida do composto de Fórmula I,que tenham sido acondicionados em uma embalagem de bolhas inerte em gásimpermeável ao ar e à umidade.
A presente invenção diz respeito a um Método para fabricarum medicamento, compreendendo acondicionar um composto de Fórmula Iem uma embalagem de bolhas impermeável ao ar e à umidade contendo umapredominância de um gás inerte para utilização independente ou emcombinação com outros agentes cardioprotetores para o tratamento,prevenção e/ou melhora de Doenças Cardiovasculares.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Como aqui usado, o termo "Prasugrel" significa o composto deFórmula I, como apresentado. Embora o composto seja também chamado CS-747HC1, e HCl de Prasugrel neste relatório e em outras partes, estes termossignificam uma e a mesma coisa, o composto de Fórmula I como apresentado.
A expressão "Doenças Cardiovasculares" refere-se a doençastratáveis, evitáveis, ou capazes de ser melhoradas pelo tratamento com umcomposto de Fórmula I e/ou pelo desempenho de procedimentos deintervenção cardíaca, incluindo as intervenções coronarianas IPCI e as nãocoronarianas. Exemplos de doenças cardiovasculares incluídas pela invençãoincluem a oclusão coronariana, a restenose, o acidente vascular cerebral, asíndrome coronariana aguda (ACS), a ACS com orientação médica (ACS-MM), as doenças vasculares de alto risco (HR VD), o aneurismacerebrovascular (CVA), a insuficiência cardíaca congestiva, alternaçãocardíaca, aneurisma ventricular, aneurisma neural, infarto miocárdico, paradacardíaca, disritmia cardíaca incluindo a fibrilação atrial, edema cardíaco,dispnéia cardíaca, insuficiência cardíaca, taquicardia, hemoptise cardíaca,incompetência cardíaca, sopro cardíaco, síncope cardíaca, tamponamentocardíaco, doença cerebrovascular e/ou doença de artérias periféricas.
"Administrar", como aqui usado,refere-se a uma administraçãooral do composto de Fórmula I, incluindo as formas bucal, sublingual e outrasformas de administração oral, que possibilitem que o composto de Fórmula Irealize sua função pretendida de tratar e/ou prevenir a ocorrência ourecorrência das Doenças Cardiovasculares independentemente ou como partede uma terapia (tratamento) de combinação com um procedimento deintervenção tal como um procedimento de PCI ou como parte de umtratamento de combinação com outros agentes cardioprotetores. Taladministração, em virtude do tratamento de combinação, inclui a execução deum procedimento de PCI, por exemplo, a implantação de stent, ou a execuçãoda angioplastia com balão.
O termo "tratamento", como aqui usado, refere-se à melhora, àinibição, à prevenção da ocorrência ou recorrência, síndromes coronarianasagudas (ACS) incluindo a ACS controlada do ponto de vista médico, o infartomiocárdico, o aneurisma cerebrovascular, e as doenças vasculares de altorisco, mediante o uso de um composto de Fórmula I, isoladamente ou emcombinação com outros agentes cardioprotetores ou como um adjunto a umprocedimento de intervenção, tal como PCI ou outro procedimento deintervenção.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", como aquiusada, refere-se à quantidade de um composto de Fórmula I necessária ousuficiente em unidades isoladas ou múltiplas para tratar da DoençaCardiovascular particular em um regime de tratamento compreendido de umcomposto de Fórmula I, como prescrito por um médico de tratamentoqualificado ou como aprovado pelas autoridades reguladoras aplicáveis.
A quantidade terapeuticamente eficaz pode variar, dependendode fatores conhecidos da pessoa habilitada na técnica (um médicoqualificado), incluindo, por exemplo, a combinação opcional do composto Icom aspirina ou outro agente cardioprotetor, ou um procedimento deintervenção tal como PCI, o uso de stents cobertos com o medicamento, omodo e o regime de administração, a estatura do paciente, a predisposiçãogenética ou comportamental a Doenças Cardiovasculares ou a gravidade e suarecorrência. Uma pessoa habilitada na técnica deve ser capaz de considerarestes fatores e fatores relacionados para fazer a determinação apropriada comrespeito à quantidade terapeuticamente eficaz para um paciente particular.
A expressão "outros agentes cardioprotetores", como aquiusada, refere-se a agentes terapêuticos que tenham sido provados e aprovadospara proporcionar efeitos benéficos (tratamento e/ou prevenção de ocorrênciaou recorrência) a um paciente afligido com, ou suscetível a, DoençasCardiovasculares. Exemplos de agentes cardioprotetores incluem, porém semlimitar, a aspirina, os inibidores eficazes de GPIIb/IIIa, estatinas eficazes taiscomo os inibidores da HMG-CoA redutase, as super-estatinas, os inibidoresda acil CoA-colesterol O-aciltransferase (ACAT), anticoagulantes eficazes,tienopiridinas eficazes, e outros agentes modificadores lipídicos eficazes.
A expressão "carreador farmaceuticamente aceitável" refere-sea qualquer substância ou meio co-formulados com o composto de Fórmula I eque possibilitem que o composto realize a sua função pretendida. Exemplosde tais carreadores incluem soluções, solventes, meios de dispersão, agentesde retardamento, emulsões, micropartículas e outros, para terapias decombinação.
As expressões "terapia de combinação", "tratamento decombinação", "em combinação com", "combinação de um composto defórmula I com stent" e "em combinação com um procedimento de PCI", se equando aqui usadas, são sinônimos e indicam que um paciente que seja umcandidato a um procedimento de PCI ou outro procedimento de intervenção,está recebendo dose(s) terapeuticamente eficaz(es) de um composto deFórmula I ou um seu sal, pró-medicamento, metabólito ativo, racemato ouenantiômero farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinaçãocom aspirina, em um período de tempo razoável antes e/ou após o PCI ououtro procedimento de intervenção. Um período de tempo razoável paraadministrar o composto de Fórmula I, opcionalmente com aspirina, antes doPCI ou de outro procedimento de intervenção, pode ser até cerca de sessentadias antes, e pode não incluir nenhuma administração anterior. A finalidadeda administração anterior é obter um efeito benéfico contínuo mais umcomeço rápido de um efeito sobre a função plaquetária antes do procedimentode intervenção, e através e acima da característica de rápido desenvolvimentode um composto de Fórmula I, sem tratamento anterior (dose de carga), dessemodo maximizando o benefício potencial ao paciente. A dosagem de umcomposto de Fórmula I antes de um procedimento de intervenção tal como aangioplastia com stent ou balão, pode não ser prática ou necessária emsituações de emergência. Para os fins desta invenção, um período razoávelapós o PCI ou outro procedimento de intervenção, para o tratamentoconjuntivo com um composto de fórmula I, pode ser um período de cerca de 5dias a cerca de 700 dias e, preferivelmente, de cerca de 30 dias a cerca de365dias. Finalmente, o período de terapia preciso de acordo com esta invenção, éuma determinação a ser feita pelo médico de tratamento ou atendente eajustada ao paciente particular.
A expressão "impermeável ao ar e à umidade", como aquiusada, significa materiais de espessura apropriada conhecidos de uma pessoahabilitada na técnica ou determinável por experimentação mínima, que,quando selados dentro das especificações, são plausíveis de substancial esignificativamente impedir a entrada e a saída de ar e de umidade. Umapessoa habilitada na técnica está ciente de que a impermeabilidade absolutapode ser difícil de se obter e que os inventores acreditam que a expressãomaterial ou embalagem de bolhas "impermeável ao ar e à umidade" sejausada comparativamente com base no conhecimento de uma pessoa habilitadana técnica, de que alguns materiais são menos impermeáveis ao ar e àumidade do que outros, e que a impermeabilidade absoluta é difícil de seobter. Um material que seja tanto impermeável ao ar quanto à umidade épreferido. Exemplos de materiais impermeáveis ao ar e à umidade incluem oalumínio, PCTFE (Aclar®) e Aclar®-EVOH. As embalagens em bolhas emfolha de alumínio são as mais preferidas.
A expressão "inerte a gás" como aqui usada significa que umgás que seja inerte ao tablete, cápsula, microcápsula ou outra formulaçãosólida, circunda a cavidade ou espaço disponível outro que não aqueleocupado pelo tablete, pela microcápsula ou pela cápsula em uma embalagemde bolhas. O gás pode ser um gás inerte ou outro gás que não afetenegativamente (não reaja com) o tablete, a microcápsula ou a cápsula.
Exemplos de gases úteis como gases inertes incluem o CO2, argônio,nitrogênio, neônio, criptônio e CO (em quantidades farmaceuticamenteaceitáveis não letais). Mais preferidos como um gases úteis para a prática dainvenção são o nitrogênio ou o argônio. O mais preferido é o nitrogênio.
As expressões "predominantemente" e "predominância de umgás inerte", como aqui usadas, são sinônimos e significam que o volume doespaço que circunda o tablete, a microcápsula ou a cápsula na cavidade daembalagem de bolhas é essencialmente ou quase, ou tanto quantopraticamente possível, completamente enchido com nitrogênio ou outro gásoxigênio é reduzido mais ou menos 2% a 4%.
A expressão "equivalente base", como aqui usada, carrega seusignificado comum, isto é, a quantidade do composto de fórmula I (o sal deHCl) que é equivalente à forma de base. Uma pessoa habilitada na técnica écapaz de fazer a conversão, e as quantidades equivalentes da amostra sãomostradas nos exemplos.
A expressão "outra formulação sólida", como aqui usada,inclui a apresentação sólida de rápida desintegração, rápida dissolução, rápidaliberação ou outra apresentação sólida aprovada ou aprovável de ummedicamento conhecido de uma pessoa de habilidade na técnica.
O termo "formulação", como aqui usado, inclui seusignificado comum e também inclui o composto de Fórmula Ifarmaceuticamente preparado e a embalagem do referido composto deFórmula I, de acordo com a presente invenção. Assim, um composto deFórmula I formulado ou como o tablete, a microcápsula, a cápsula, a forma deliberação lenta ou de desintegração (dissolução) rápida ou outra forma sólidaembalada em uma embalagem de bolhas em folha de alumínio inerte com gás,é uma formulação para a finalidade da presente invenção. Da mesma forma,um composto de Fórmula I formulado ou como o tablete, a microcápsula, acápsula, a forma de liberação lenta ou de desintegração (dissolução) rápida ououtra forma sólida acondicionada em uma embalagem de bolhas em folha dealumínio inerte a gás é um artigo de fabricação para os fins da presenteinvenção.
FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS DA INVENÇÃO
Uma forma de realização da presente invenção é ofornecimento de uma formulação farmacêutica compreendendo um compostode Fórmula I, em que os tabletes, microcápsulas ou cápsulas do referidocomposto são acondicionadas em um material impermeável ao ar e à umidadecontendo um gás inerte com a finalidade de melhorar a estabilidade e/ou deprolongar a vida de prateleira.
Em uma forma de realização preferida, a presente invençãofornece uma formulação do composto de Fórmula I, em que os tabletes,microcápsulas ou cápsulas contendo o composto da Fórmula I sãoacondicionadas em embalagem de bolhas em folha de alumínio em umaatmosfera compreendida predominantemente de um gás inerte.
Em outra forma de realização preferida, os tabletes,microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I são acondicionadas emuma embalagem de bolhas contendo um gás selecionado do grupo consistindoem nitrogênio, hélio, neônio, argônio, dióxido de carbono e monóxido decarbono.
Em uma forma de realização mais preferida, os tabletes,microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I são acondicionadas emembalagens de bolhas tornadas inertes com um gás selecionado do grupoconsistindo de nitrogênio, hélio e argônio. Em uma forma de realização maispreferida, os tabletes, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula Isão acondicionadas em embalagem de bolhas tornadas inertes com nitrogênio.Assim, uma formulação mais preferida compreende tabletes, microcápsulasou cápsulas do composto de Fórmula I acondicionadas em embalagem debolhas em folha de alumínio tornadas inertes com nitrogênio.
Em outra forma de realização preferida, o composto deFórmula I acondicionado em uma embalagem de bolhas em alumínio tornadoinerte em nitrogênio, impermeável ao ar e à umidade, é adaptada para uso notratamento da ACS, ACS com orientação médica (ACS-MM), AcidenteVascular Cerebral, e HRVD isoladamente ou em combinação com outrosagentes cardioprotetores ou como um adjunto a um procedimento deintervenção tal como PCI ou outro procedimento de intervenção.
O composto de Formula I, análogos, sais, solvatos e seusenantiômeros, podem ser preparados por uma variedade de métodos,incluindo os métodos descritos nas porções ou todos das descrições dasPatentes U.S. 5.288.726 e 6.693.115 B2, cujos inteiros teores são aquiincorporados como referência. Em particular, a Patente U.S. 6.693.115 B2apresenta e reivindica o sal de ácido clorídrico de 2-acetóxi-5-(oc-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina), ocomposto da Fórmula I, também conhecido como Prasugrel.
Uma forma de dosagem oral sólida pode ser preparada com ouso de uma variedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, bemconhecidos daquele habilitado na técnica. Normalmente, um ou maisexcipientes devem ser selecionados de cada uma das seguintes categorias:
(a) Diluentes (sem limitação) tais como o manitol, monoidratode lactose, o amido pré-gelatinizado ou a celulose microcristalina.
(b) Desintegrantes, sem limitação, tais como a croscarmelosesódica, a hidroxipropil celulose infra-substituída ou o glicolato amido desódio.
(c) Aglutinantes, incluindo, porém sem limitar, a hidroxipropilmetilcelulose e a hidroxipropil celulose. Para aplicações de tabletes, umlubrificante deve também ser recomendado, tal como, sem limitar, o estearatode magnésio, o ácido esteárico e o beenato de glicerila.
Se um tablete for produzido, é freqüentemente desejávelrevestir com película o tablete resultante para fornecer uma aparênciafarmaceuticamente aceitável e para tornar referido tablete mais fácil deengolir. Os fornecedores comerciais, tais como, por exemplo, a Colorcon Inc.(USA), produzem uma variedade de sistemas de revestimento com películacontendo polímeros, plasticizantes e pigmentos que podem ser misturadoscom água e pulverizados sobre os tabletes em uma autoclave de revestimentode respiro lateral. Um sistema particularmente preferido é comercializadocomo Opadry II® e este sistema de revestimento de película (contendo oaditivo monoidrato de lactose) é especialmente útil em tabletes comprimidosem baixo relevo, de revestimento de película. De modo a melhorar aspropriedades de fluxo, pode ser desejável passar estas misturas através de umcompactador de cilindro ou outro equipamento para produzir um materialmais escoável.
Por causa das propriedades de estabilidade do prasugrel(suscetibilidade à hidrólise e oxidação), certos excipientes - maisnotavelmente a povidona e a crospovidona (usualmente contendo peróxidosde traço), e os processos de fabricação (por exemplo a granulação úmida) nãodevem ser recomendados. A embalagem de bolhas em folha de alumínioinerte a gás é uma solução vantajosa e atrativa para o problema. Para aindaintensificar a estabilidade do produto uma vez fabricado, a embalagem debolhas de dose unitária, em particular a embalagem de bolhas em folha dealumínio inerte a gás, é uma solução vantajosa para o problema.
A embalagem de bolhas de dose unitária é uma apresentaçãoconveniente para pacientes e para os provedores de tratamento de saúde, eestas cavidades e embalagens podem ser preparadas de vários materiaisformadores de películas. Mais comumente, as bolhas são preparadas depelículas de PVC, PCTFE, e outros aditivos destinados a permitir que acavidade seja formada pelo aquecimento e pelo ferramental destinado a criaruma cavidade para reter a forma de dosagem oral sólida acabada (cápsula,cápsula de gelatina ou tablete). Após a forma de dosagem ter sido colocadanas cavidades formadas, um compósito de forro em lâmina é aplicado emcima das cavidades e o forro é selado na película da bolha pela aplicação dequantidade apropriada de calor. Uma pessoa habilitada na técnica é capaz deefetuar o procedimento acima, inclusive determinar a quantidade apropriadade calor com a mínima experimentação.
Outro tipo de embalagem de bolhas de dose unitária consisteem bolhas em alumínio de forma fria. Nestes casos, um calibre mais pesadode folha com aditivos apropriados é formado sem a aplicação de calor dentrode uma cavidade para manter a forma de dosagem oral sólida. Após a formade dosagem ter sido colocada dentro das cavidades formadas, um compósitode forro de folha é aplicado ao topo das cavidades e o forro é selado àscavidades pela aplicação de calor apropriado. Uma vantagem significativadeste tipo de bolhas é que a folha de alumínio é virtualmente impermeável àumidade e ao oxigênio e, assim, pode ser particularmente adequada paraacondicionar as formas de dosagem de Prasugrel (composto de Fórmula I),requerendo maior proteção contra a umidade e o ar. Uma embalagem debolhas inerte a gás impermeável ao ar e à umidade, tendo cavidade dealumínio e cobertura em folha de alumínio, é a mais preferida.
A introdução de uma atmosfera inerte dentro da cavidade dabolha pode ser realizada por vários meios. Em um caso, um vácuo pode serusado para evacuar o ar das cavidades formadas e os tabletes então sãocolocados dentro das cavidades em uma câmara construída sobre umamáquina de produção de bolhas, de tal modo que a atmosfera possa sercontrolada pela introdução de um gás inerte, dessa forma minimizandoeficazmente o teor de oxigênio.
Alternativamente, uma estação de purga gasosa pode sercolocada sobre a máquina de produção de bolhas para introduzir gases inertespressurizados nos tabletes contendo cavidades logo antes da estação deselagem. Mediante o controle da pressão da estação de purga gasosa, aatmosfera contendo oxigênio pode ser forçada a sair da cavidade, eficazmentereduzindo o teor de oxigênio da cavidade que contém a forma de dosagemmediante o enchimento predominante da cavidade com gás inerte.
Alternativamente, a inércia gasosa pode ser realizadainjetando-se uma quantidade controlada de um gás inerte liqüefeito em umacavidade da bolha logo antes da estação de selagem. Quando o gás se aquecee se expande, o oxigênio pode ser eficazmente reduzido por deslocamento.
DEMONSTRAÇÃO DA INVENÇÃO
A estabilidade dos tabletes, cápsulas ou microcápsulas docomposto de Fórmula I é afetada por fatores que incluem o envelhecimento(extensão da armazenagem) e as condições de armazenagem, tais como, porexemplo, a temperatura e a umidade relativa. As condições de armazenagemapropriadas garantem uma vida de prateleira prolongada durante a qual apotência dos tabletes, microcápsulas ou cápsulas mais provavelmente ficadentro dos limites da especificação recomendada e/ou aprovada, dessa formagarantindo a integridade química e farmacodinâmica dos tabletes,microcápsulas ou cápsulas administradas aos pacientes. Estudos têm mostradoque, a despeito dos melhoramentos associados com o sal de HCl de CS-747vis-à-vis com a estabilidade, etc. (ver a Patente U.S. 6.693.115 B2)permanece ambiente para melhoramento. Especificamente, é agora conhecidoque os tabletes armazenados contendo o composto de Fórmula I se degradamtanto pelas vias hidrolíticas quanto pelas oxidantes. Acredita-se também queexistem desvios intermediários entre estas vias de degradação em que osintermediários ou produtos de certas etapas em uma via podem interconverter-se ou ser cineticamente acelerados ou impedidos pela concentração doproduto (ou intermediário), pelo ar ou pela umidade do ambiente ou dasoutras vias. Um esquema proposto das vias de degradação comopresentemente postuladas é apresentado abaixo nos Esquemas 1 e 2.ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 16</formula>
ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 16</formula>
Isômeros diméricos propostos (centros quirais múltiplos) quesofrem reações adicionais de tautomerizaçâo, hidrólise eoxidação para dar uma mistura complexa de impurezas deeluição tardia
Os inventores foram capazes de localizar individualmente osprodutos de degradação hidrolítica OXTPl e OXTP2, junto com os produtosde degradação oxidativa Dicetona e HYTP. Como mostrado no Esquema 2,dois produtos de degradação primária, o tautômero de OXTP e o imínio, sãojulgados reagirem um com o outro para dar uma mistura de isômerosdiméricos. Estes isômeros diméricos então podem reagir ainda, resultando emuma mistura complexa de produtos que foram denominados "impurezas deeluição tardia" ou LEIs. O nível de qualquer LEI individual é insignificante;entretanto, quando medido coletivamente, a quantidade de degradaçãorepresentada pelas LEIs é significativo. Os inventores descobriram umaformulação melhorada de localizar as quantidades destes produtos dedegradação através do tempo, em temperatura e condições de umidadecontroladas usando-se métodos de embalagem diferentes. A formulação idealdeve resultar em minimizar a quantidade de todos os produtos de degradaçãoatravés de um período de tempo mais longo. No entanto, por causa dainteração das vias de gradação e da interconversão entre os produtos e as viasde degradação, melhor possibilidade a seguir é descobrir uma embalagem ouformulação que produza a mínima alteração na potência. Em outras palavras,um objetivo preferido é descobrir uma formulação que produza uma múltiplaredução através do tempo na maioria dos produtos de degradação, dessaforma satisfazendo uma necessidade até agora não atendida. Igualmentepreferida é uma formulação do prasugrel compreendendo ummétodo/processo de embalagem que aproveite a vantagem potencial de"controlar" a mistura dos produtos de degradação para produzir umadistribuição mais favorável. Por exemplo, pode ser desejável ter menos LEFse mais OXTP 1 e 2. Os OXTP 1 e 2 são entidades mais bem "conhecidas", (2)foram qualificados por estudos toxicológicos, (3) têm limites deespecificação, e (4) podem ser quantificados no método de substânciasrelacionadas. Os inventores alcançaram o primeiro objetivo de uma reduçãogeral nos perfis de impurezas levando em conta a estabilidade melhorada e avida de prateleira mais longa. A invenção também alcançou o objetivoadicional de "controlar" a mistura dos produtos de degradação para facilitar aredução nas quantidades das LEI's que sejam menos bem definidas oudesconhecidas, amplamente descaracterizadas, e para as quais os limitesespecificados não tenham sido estabelecidos.Os inventores compararam o efeito dos materiais e métodos deembalagem sobre a estabilidade do produto medicamentoso contendo ocomposto de fórmula I. Os materiais e métodos comparados incluem (1) asembalagem de bolhas tornadas inertes por nitrogênio, compreendidas de 2,0mil (50,8 mícrons) de PCTFE (policlorotrifluoroetileno) contendo o materialde bolha e a cobertura em folha de alumínio; (2) as embalagem de bolhasinertes com nitrogênio compreendidas de 2,0 mil (50,8 mícrons) de materialde bolha da combinação de PCTFE/álcool vinil etílico (EVOH) e coberturaem folha de alumínio; (3) embalagens de bolhas não tornadas inertescompreendida de material de bolha em folha de alumínio de forma demodelagem a frio com cobertura em folha de alumínio; (4) embalagem debolhas tornada inerte por nitrogênio compreendida de material de bolha emfolha de alumínio de forma de modelagem a frio com cobertura em folha dealumínio; e (5) uma garrafa de 75 ml de contagem de 50, com umaembalagem de combinação de gel de sílica e dessecante de carbono. Umadescrição geral da embalagem e os resultados para cada configuração deembalagem descrita, são expostos abaixo.
Uma formulação de tablete contendo 12,5 mg do composto deFórmula I foi fornecida para acondicionamento em 4 configurações separadasde embalagem em bolha de dose unitária, conforme descrito acima. Ostabletes embalados em bolhas foram então colocados em câmaras de ambientecontrolado tendo as seguintes condições: 25°C em 60% de umidade relativa,30°C em 65% de umidade relativa, e 40°C em 75% de umidade relativa. Asamostras foram removidas destas câmaras controladas em vários temposdecorridos a partir da sua colocação inicial nos ambientes controlados. Asamostras foram apresentadas para análise química para avaliar as alteraçõesna potência, nas substâncias relacionadas totais (TRS), OXTP1, OXTP2,Dicetona, HYTP e Impurezas de Eluição Tardia (LEI). Os dados dos váriosmateriais embalados em bolhas junto com os dados para o mesmo lote detabletes acondicionados em uma garrafa de HDPE com dessecante, sãoapresentados abaixo.
TABELA 1 - ESTUDO DO ACONDICIONAMENTO DE BOLHA
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A Tabela 1 mostra que a potência dos tabletes acondicionadosem embalagem de bolhas em folha de alumínio de modelagem a frio inertesem nitrogênio foi mais elevada do que aquela dos tabletes acondicionados nasoutras embalagens que eram incapazes de preservar um ambiente baixo emoxigênio ou que eram acondicionadas em condições atmosféricas normais.Isto foi real para cada uma das condições de acondicionamento (25°C, 60%de Umidade Relativa e 30°C, 65% de Umidade Relativa). Esta tendência foireal em IOe 12 meses.
Impurezas de Eluição Tardia é uma combinação de picos,cujas identidades não tenham sido determinadas. Vantajosa einesperadamente, a presente invenção (particularmente o uso das embalagensem folha de alumínio tornado inerte com nitrogênio de modelagem a frio)resulta em uma redução significativa do percentual destas impurezas deeluição tardia (LEFs) combinada ou produtos de degradação. As LEI's nostabletes armazenados em bolhas em folha de alumínio de modelagem a frioinertes em nitrogênio foram substancialmente menores do que quanto aostabletes acondicionados nas outras embalagens que foram incapazes demanter um ambiente baixo em oxigênio ou que foram acondicionados emcondições atmosféricas normais. Isto foi real para cada uma das condições deacondicionamento [25°C, 60% de Umidade Relativa e 30°C, 65% deUmidade Relativa e 40°C, 75% de Umidade Relativa (não mostrada)].Durante a execução deste estudo, as bolhas vazias foram produzidas tornadasinertes com nitrogênio com o uso de três materiais de bolhas; 2,0 mil (50,8mícrons) de PCTFE, EVOH/PCTFE e bolhas em alumínio de modelagem afrio. A intervalos representativos, o teor de oxigênio destas bolhas vazias foimedido para se determinar o impacto do tempo e condições deacondicionamento sobre este parâmetro. Os resultados representativos sãoapresentados abaixo na Figura 1:
FIGURA 1: ANÁLISE DO TEOR DE OXIGÊNIO DAS EMBALAGEM DE BOLHAS
Teor de Oxigênio das Bolhas Purgadas com Nitrogênio
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Com base na incapacidade das duas películas transparentes dabolha [2,0 mil (50,8 mícrons) de PCTFE e EVOH/PCTFE] de manter umambiente baixo em oxigênio, estas bolhas [2,0 mil (50,8 mícrons) de PCTFE eEVOH/PCTFE] não foram ensaiadas em alguns pontos do tempo mais tardeneste estudo. Este estudo mostrou que as embalagem de bolhas em folha dealumínio inertes em nitrogênio de modelagem a frio em 25 psi (172,5 kPa),30°C e 65% de Umidade Relativa contiveram a mínima quantidade deoxigênio no decorrer do tempo.
Em um estudo subseqüente da estabilidade da formulação,uma formulação em tablete contendo 12,5 mg do composto de Fórmula I foifornecido para acondicionamento em bolsas de folha que foram tornadasinertes com gases contendo concentrações conhecidas de oxigênio emnitrogênio, para ainda elucidar o impacto da concentração de oxigênio sobre aformação de impurezas na formulação. Os resultados deste estudo referidosneste relatório como estudo Multi-Vac são apresentados na Tabela 2 a seguir:
TABELA 2 - ESTUDO MULTI-VAC
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Como mostrado na Tabela 2, a potência dos tabletesarmazenados em ambientes de baixo oxigênio, tais como aqueles obtidos comas embalagem de bolhas em folha de alumínio inertes com nitrogênio demodelagem a frio, foi consistentemente mais elevada do que a potênciaquanto aos tabletes acondicionados sob condições atmosféricas normais ouem ambientes mais elevados em oxigênio (como mostrado na tabela acima).Isto foi verdadeiro para cada uma das condições de estabilidade (testadas)(25°C, 60% de Umidade Relativa, 30°C, 65% de Umidade Relativa e 40°C,75% de Umidade Relativa).
Os resultados da LEI quanto aos tabletes acondicionados embolsas de folha de baixo teor de oxigênio (embalagem de bolhas) foramconsistentemente mais baixos do que para os tabletes acondicionados emembalagens contendo condições atmosféricas normais ou em ambientes maiselevados em oxigênio. Isto se deu para cada uma das condições deestabilidade (250C, 60% de Umidade Relativa, 3 O0C, 65% de UmidadeRelativa e 40°C, 75% de Umidade Relativa).
Para examinar o impacto do teor de umidade sobre aestabilidade resultante dos tabletes em bolhas tornadas inertes com nitrogênioou em atmosfera normal, os tabletes da formulação 2 (abaixo) foramacondicionados em diferentes umidades relativas e depois acondicionados embolhas de modelagem a frio, com ou sem terem sido tornadas inertes comnitrogênio. Os resultados são apresentados na Tabela 3.
TABELA 3 - ANÁLISES DO TEOR DE UMIDADE DAS VÁRIASEMBALAGEM DE BOLHAS
<table>table see original document page 22</column></row><table> Como mostrado na Tabela 3, a potência dos tabletes expostosàs umidades inferiores antes da embalagem e depois tornados inertes comnitrogênio quando colocados dentro das bolhas em alumínio de modelagem afrio, foi consistentemente mais elevada do que para os tabletes expostos aumidades mais elevadas e, depois, acondicionados sob condições atmosféricasnormais. Isto foi real para cada uma das condições de estabilidade (25°C,60% de Umidade Relativa, 30°C, 65% de Umidade Relativa e 40°C, 75% deUmidade Relativa).
Igualmente como mostrado na Tabela 3, as LEI's nos tabletesexpostos às umidades inferiores antes da embalagem e depois tornados inertescom nitrogênio quando colocados em bolhas em alumínio de modelagem afrio, foram consistentemente menores do que para os tabletes expostos aumidades mais elevadas e depois acondicionados sob condições atmosféricasnormais. Isto foi verdadeiro para cada uma das condições de estabilidade(25°C, 60% de Umidade Relativa, 30°C, 65% de Umidade Relativa e 40°C,75% de Umidade Relativa).
Pico da Dicetona
Com respeito ao nível ensaiado do pico da substânciarelacionada à dicetona, a invenção também demonstra um melhoramentosignificativo, inesperado e vantajoso sobre outras formas de formulação. Cadaestudo (Tabelas 1 a 3) ilustrou que a formação desta impureza se relacionoucom as concentrações de oxigênio. Embalagens tais como as embalagem debolhas em folha de alumínio tornadas inertes em nitrogênio, de modelagem afrio contendo e mantendo ambientes mais baixos de oxigênio, tenderam aminimizar a formação desta impureza.
Pico de HYTP
Com respeito à quantidade do pico de HYTP, a invençãodemonstra um melhoramento significativo, inesperado e vantajoso sobreoutras formas de formulação/embalagem. Cada estudo (Tabelas 1 a 3) ilustrouque a formação desta impureza se relacionou com as concentrações deoxigênio. Embalagens tais como as embalagem de bolhas em folha dealumínio tornadas inertes em nitrogênio, de modelagem a frio, contendo emantendo teores de oxigênio mais baixos, tenderam a minimizar a formaçãodesta impureza. Além disso, como esta impureza é derivada dos produtos dehidrólise (OXTP), a exposição a umidades relativas inferiores e/ouembalagens contendo um dessecante também ajudaram a reduzir a formaçãodesta impureza.
Assim, os requerentes também forneceram um método decontrolar vantajosamente a distribuição das impurezas. O uso das embalagemde bolhas tornadas inertes em nitrogênio reduz as quantidades de impurezas,como examinado acima. De forma importante, também tem o efeito dedeslocar a distribuição das impurezas mediante minimização particular daquantidade de LEI's. Os requerentes, mediante a operação da presenteinvenção, obtiveram o controle da atividade da água a níveis de cerca de 0,2 acerca de 0,4. Igualmente os requerentes obtiveram reduções no teor deoxigênio no topo livre da embalagem de bolhas em cerca de menos do que 2%a 4%.
MÉTODO DE USAR A INVENÇÃO
O método de usar a invenção envolve preparar e administraruma formulação farmacêutica compreendendo tabletes, microcápsulas oucápsulas do composto de Fórmula I, acondicionada em embalagem de bolhasem alumínio tornadas inertes com nitrogênio. As embalagem de bolhaspodem ser unidades individuais ou uma paleta de embalagens múltiplas debolhas reunidas em pontos de perfuração apropriados para facilidade dedispensação, ou embalagem para venda conforme apropriado ou aprovado. Ométodo da invenção envolver a formulação do ingrediente ativo em umtablete, microcápsula ou cápsula, incluindo a cápsula de liberação lenta outabletes de rápida desintegração acondicionados em embalagem de bolhasinertes a gás, preferivelmente embalagem de bolhas em folha de alumínio. Aformulação melhorada como aqui definida inclui a embalagem do tablete, damicrocápsula ou da cápsula em uma embalagem de bolha inerte comnitrogênio, preferivelmente embalagens de bolha em folha de alumínio.Tipicamente, o tablete, a microcápsula ou a cápsula podem conter de cerca de1 a cerca de 60 mg do composto de Fórmula I. Preferivelmente o tablete, amicrocápsula ou a cápsula podem conter de cerca de 5 mg a cerca de 60 mgde equivalentes base do composto de Fórmula I. O mais preferível, o tablete, amicrocápsula ou a cápsula contêm cerca de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg ou 60mg de equivalentes base do composto de Fórmula I.
Os seguintes procedimentos de produzir o tablete, amicrocápsula ou a cápsula, úteis para a prática da invenção, são ilustrativosapenas e não limitam o escopo da invenção sob qualquer hipótese. Ficaentendido que os tabletes, microcápsulas ou cápsulas assim produzidos sãoentão acondicionados em embalagens de bolhas em folha de alumínio inertesem nitrogênio, cuja preparação é descrita nos exemplos e em qualquer outraparte deste documento. "Ingrediente ativo" refere-se a um composto deacordo com a Fórmula (I) ou um seu sal, solvato, metabólito ativo,enantiômero, racemato ou pró-medicamento farmaceuticamente aceitáveis,com ou seu outro(s) agente(s) cardioprotetores que deva(m) seradministrado(s) a um paciente em necessidade deste tratamento,opcionalmente em combinação com aspirina ou como um adjunto a um stentou procedimento de PCI.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos de formulações através de tabletes,microcápsulas ou cápsulas, e os exemplos de referência, se destinam a ilustrarainda a presente invenção e não intentam limitar o escopo da invenção.
FORMULAÇÃO 1
CS-747 HCl (13,72 mg equivalentes a 12,5 mg de base),manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulosemicrocristalina e estearato de magnésio, são misturados e depois compactadospor cilindro para produzir uma granulação. A granulação resultante,croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésioadicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido paraformar tabletes com o peso de 250 mg. Uma mistura de revestimento depelícula bege Opadry® II é adicionada à água e depois borrifada sobre estestabletes em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral. O tablete éentão acondicionado em uma embalagem de bolhas em folha de alumínio,tornada inerte ou enchida com um gás tal como o nitrogênio, e depois seladacom o uso de procedimentos conhecidos de uma pessoa habilitada na técnica.
FORMULAÇÃO 2
CS-747 HCl (10,98 mg equivalentes a 10,0 mg de base),manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulosemicrocristalina e estearato de magnésio, são misturados e depois compactadospor cilindro para produzir uma granulação. A granulação resultante,croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésioadicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido paraformar tabletes com o peso de 250 mg. Uma mistura de revestimento depelícula bege Opadry II® é adicionada à água e depois borrifada sobre estestabletes em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral.
As composições sólidas de Fórmula I podem ser preparadascom o uso dos ingredientes abaixo por tablete, cápsula ou microcápsula:
FORMULAÇÃO 3
CS-747 HCl (5,49 mg equivalentes a 5,0 mg de base), manitol,hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina eestearato de magnésio são misturados e depois compactados por cilindro paraproduzir granulação(ões). À(s) granulação(ões) resultante(s), croscarmelosesódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio adicionais sãoacrescentados e o material é misturado e comprimido para formar tabletescom o peso de 125 a 250 mg. Uma mistura de revestimento de película begeOpadry II é adicionada à água e depois borrifada sobre estes tabletes em umaautoclave de revestimento de ventilação lateral.
O(s) tablete(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) resultantes sãoentão acondicionados em uma embalagem de bolhas tornada inerte comnitrogênio usando os procedimentos aqui apresentados e/ou conhecidos deuma pessoa de experiência na técnica, ou obtidos com experimentaçãomínima por uma pessoa de habilidade na técnica. O(s) tablete(s),microcápsula(s) ou cápsula(s) são então colocados em caixas paraarmazenagem e/ou embarque.
FORMULAÇÃO 4
CS-747 HCl (8,24 mg equivalentes a 7,5 mg de base), manitol,hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulose microcristalina eestearato de magnésio são misturados e depois compactados por cilindro paraproduzir granulação(ões). A(s) granulação(ões) resultante(s), croscarmelosesódica, celulose microcristalina e estearato de magnésio adicionais sãoacrescentados e o material é misturado e comprimido para formar tabletescom o peso de 125 a 250 mg. Uma mistura de revestimento de película begeOpadry II é adicionada à água e depois borrifada sobre estes tabletes em umaautoclave de revestimento de ventilação lateral. O(s) tablete(s),microcápsula(s) ou cápsula(s) resultantes são então acondicionados emembalagem(ns) de bolhas tornada inerte com nitrogênio usando-se osprocedimentos aqui apresentados e/ou conhecidos de uma pessoa deexperiência na técnica, ou obtidos com a experimentação mínima por umapessoa de habilidade na técnica. O(s) tablete(s), microcápsula(s) ou cápsula(s)são então colocados em caixas para armazenagem e/ou embarque.
FORMULAÇÃO 5
CS-747 HCl (16,47 mg equivalentes a 15,00 mg de base),manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulosemicrocristalina e estearato de magnésio são misturados e depois compactadospor cilindro para produzir granulação(ões). A(s) granulação(ões) resultante(s),croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésioadicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido paraformar tabletes com o peso de 125 a 250 mg. Uma mistura de revestimento depelícula bege Opadry II é adicionada à água e depois borrifada sobre estestabletes em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral. O(s)tablete(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) resultantes são então acondicionadosem embalagem(ns) de bolhas tornada(s) inerte(s) com nitrogênio usando-se osprocedimentos aqui apresentados e/ou conhecidos de uma pessoa deexperiência na técnica, ou obtidos com a experimentação mínima por umapessoa de habilidade na técnica. O(s) tablete(s), microcápsula(s) ou cápsula(s)são então colocados em caixas para armazenagem e/ou embarque.
FORMULAÇÃO 6
CS-747 HCl (32,94 mg equivalentes a 30 mg de base),manitol, hidroxipropilmetilcelulose, croscarmelose sódica, celulosemicrocristalina e estearato de magnésio são misturados e depois compactadospor cilindro para produzir granulação(ões). À(s) granulação(ões) resultante(s),croscarmelose sódica, celulose microcristalina e estearato de magnésioadicionais são acrescentados e o material é misturado e comprimido paraformar tabletes com o peso de 125 a 250 mg. Uma mistura de revestimento depelícula bege Opadry II é adicionada à água e depois borrifada sobre estestabletes em uma autoclave de revestimento de ventilação lateral. O(s)tablete(s), microcápsula(s) ou cápsula(s) resultantes são então acondicionadosem embalagem(ns) de bolhas tornada(s) inerte(s) com nitrogênio usando-se osprocedimentos aqui apresentados e/ou conhecidos de uma pessoa deexperiência na técnica, ou obtidos com experimentação mínima por umapessoa de habilidade na técnica. O(s) tablete(s), microcápsula(s) ou cápsula(s)são então colocados em caixas para armazenagem e/ou embarque.
Uma pessoa habilitada na técnica está ciente de que outrasdoses do composto de fórmula I, tais como, por exemplo, a dose de 60 mg,podem ser preparadas seguindo-se os procedimentos delineados acima para asdoses dadas, com os ajustes apropriados, conforme necessários.
Claims (12)
1. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 29</formula>acondicionado em uma embalagem de bolhas inertes a gásimpermeável ao ar e à umidade.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto deFormula I é de cerca de 5 mg a cerca de 60 mg de equivalente base.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto deFormula I é de cerca de 5 mg de equivalente base.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto deFormula I é de cerca de 10 mg de equivalente base.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto deFormula I é de cerca de 15 mg de equivalente base.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto deFormula I é de cerca de 60 mg de equivalente base.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a embalagem de bolhas é uma embalagem de bolhas emfolha de alumínio.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o composto como definido na reivindicação 1 é um tablete,microcápsula ou cápsula compreendendo um composto de fórmula I.
9. Processo para a fabricação de um composto de Fórmula I,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:a. preparar tabletes, microcápsulas ou cápsulas do composto deFórmula I, eb. acondicionar referidos tabletes, microcápsulas, cápsulas ououtra formulação sólida do composto de Fórmula I, em embalagens de bolhastornadas inertes com gás.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que o teor de oxigênio no topo livre da embalagem de bolhas éreduzido a menos do que cerca de 2% a 4%, e a atividade da água nostabletes, microcápsulas ou cápsulas do composto de Fórmula I é controlada amenos do que cerca de 0,2 a 0,4.
11. Artigo de fabricação, caracterizado pelo fato de quecompreende um composto de Fórmula I acondicionado em uma embalagemde bolhas inerte a gás, impermeável ao ar e à umidade.
12. Método para fabricar um medicamento, caracterizado pelofato de conter um composto de Fórmula I, acondicionado em um materialimpermeável contendo uma pressão positiva de um gás inerte, para uso notratamento de Doenças Cardiovasculares.
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