MX2009000150A

MX2009000150A - Formulaciones de dosis solida de un antagonista del receptor de trombina.

Info

Publication number: MX2009000150A
Application number: MX2009000150A
Authority: MX
Inventors: Rajan Gupta; Surenda Sangekar
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2007-06-29
Publication date: 2009-01-23
Also published as: JP2009542677A; US20080026050A1; EP2037909A2; WO2008005352A2; WO2008005352A3; CA2656270A1

Abstract

Se describen formulaciones en cápsula de un antagonista del receptor de trombina para administración oral: en algunas modalidades, el antagonista del receptor de trombina es la fórmula (1), (ver fórmula (1)) o un isómero, sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; las formulaciones incluyen al menos un excipiente, tal como un diluyente, desintegrante y/o lubricante: asimismo, se describen métodos para tratar síndrome coronario agudo y enfermedad arterial periférica, y para efectuar prevención secundaria, mediante administración oral de tales formulaciones en cápsula.

Description

FORMULACIONES DE DOSIS SOLIDA DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE TROMBINA CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a formulaciones en cápsula para suministro de una trombina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos de células como plaquetas humanas, células de músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, es posible que antagonistas del receptor de trombina, conocidos también como antagonistas del receptor activado por proteasa (PAR) sean útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor juegan un papel patológico. La solicitud de U.S. No. 10/412,982 describe un compuesto de antagonista del receptor de trombina específico identificado como ejemplo 2, en la presente identificado como compuesto 1 . El compuesto 1 tiene la siguiente estructura: COMPUESTO 1 El compuesto 1 presenta buena actividad (potencia) de antagonista del receptor de trombina y selectividad, y actualmente se encuentra en desarrollo por Schering Corp. La solicitud de patente de U.S. copendiente No. 10/705,282, incorporada en la presente como referencia, describe una variedad de indicaciones y fórmulas de combinación para antagonistas del receptor de trombina incluyendo el compuesto 1 . Una forma cristalina de la sal de bisulfato del compuesto 1 se describe en la patente de U.S. No. 7,235,567. El uso de una pequeña subserie de antagonistas del receptor de trombina para tratar una variedad de condiciones y enfermedades se describe en la publicación de U.S. No. 04/0192753. La prevención de complicaciones asociadas con cirugía de derivación cardiopulmonar mediante administración de un antagonista del receptor de trombina se muestra en la solicitud de U.S. No. 1 1/613,450. Antagonistas del receptor de trombina sustituidos se describen en las patentes de U.S. Nos. 6,063,847; 6,326,380; y 6,645,987 y publicaciones de U.S. Nos. 03/0203927; 04/0216437A1 ; 04/0152736; y 03/0216437. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan en su totalidad. Sería provechoso proveer formulaciones de dosis sólida de características farmacéuticas aceptables para el compuesto 1 . La invención busca proveer estos y otros beneficios, los cuales se harán evidentes a medida que la descripción avance.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En algunas modalidades, la presente invención está dirigida a una formulación farmacéutica para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de trombina, al menos un excipiente, y una cápsula. En algunas modalidades, el antagonista del receptor de trombina es el compuesto 1 : COMPUESTO 1 , o un isómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el antagonista del receptor de trombina es la sal de bisulfato del compuesto 1 . En algunas modalidades, la cápsula consiste de uno o más materiales diferentes de gelatina. En algunas modalidades, el material o materiales diferentes de gelatina incluyen hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva es entre aproximadamente 0.25 mg y aproximadamente 5 mg. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva es aproximadamente 2.5 mg. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva es entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 50 mg. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva es aproximadamente 40 mg. En algunas modalidades, el antagonista del receptor de trombina se selecciona del grupo que consiste de: 1 ; o un isómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas modalidades, el excipiente o excipientes comprenden al menos un diluyente, al menos un desintegrante y al menos un lubricante. En algunas modalidades, el excipiente(s) es un diluyente seleccionado del grupo de consiste de lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina, fosfato clásico dibásico, fosfato clásico tribásico, azúcar compresible, almidón y sulfato de calcio. En algunas modalidades, el diluyente es celulosa microcristalina.

En algunas modalidades, el excipiente(s) es un lubricante seleccionado del grupo que consiste de estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio. En algunas modalidades, el excipiente(s) es un desintegrante seleccionado del grupo que consiste de crospovidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón, carboximetil almidón de sodio, glicolato de almidón sódico, algarroba, karaya, guar, tragacanto, agar, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, alginato de sodio y bentonita. En algunas modalidades, el desintegrante es crospovidona. En algunas modalidades, la invención está dirigida a una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 2.5 mg del compuesto 1 , entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 300 mg de un diluyente, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg de un desintegrante, y una cápsula. En algunas modalidades, la invención está dirigida a una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 40 mg del compuesto 1 , entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 500 mg de un diluyente, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 75 mg de un desintegrante, y una cápsula. En algunas modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar síndrome coronario agudo mediante administración oral a un paciente que necesita dicho tratamiento de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas anteriores. En algunas modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar a un paciente que necesita prevención secundaria mediante administración oral a dicho paciente de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas anteriores. En algunas modalidades, la invención está dirigida a un método para tratar enfermedad arterial periférica mediante administración oral a un paciente que necesita dicho tratamiento de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas anteriores. Se obtendrá un mayor entendimiento de la invención a partir de la siguiente descripción y reivindicaciones.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Schering Corp. está desarrollando un antagonista del receptor de trombina ("TRA") para usar en una variedad de aplicaciones cardiovasculares, incluyendo tratamiento de síndrome coronario agudo y prevención secundaria. El ingrediente farmacéutico activo ("API"), el compuesto 1 , ha completado los ensayos clínicos de fase II. Los regímenes de dosificación considerados para comercialización incluyen dosis de carga potenciales de 10, 20 y 40 mg y dosis de mantenimiento de 0.5, 1 , 2.5 y 5 mg, en formulaciones para administración oral. Con base en datos clínicos, parece que una dosis de mantenimiento de entre 0.25 y 5 mg obtendrá de manera segura niveles en sangre terapéuticamente efectivos del compuesto 1 en un paciente en el marco de tiempo deseado. Una dosis de carga de 40 mg y una dosis de mantenimiento de 2.5 mg se planean para evaluación en ensayos clínicos de fase III. El desarrollo de formulaciones de características farmacéuticas adecuadas es un paso necesario en la comercialización de este antagonista del receptor de trombina. "Síndrome coronario agudo" incluye cualquier grupo de síntomas clínicos compatibles con isquemia de miocardio aguda. La isquemia de miocardio aguda es dolor en el pecho debido a suministro de sangre insuficiente al músculo cardiaco que resulta de enfermedad de las arterias coronarias (llamada también enfermedad cardiaca coronaria). El síndrome coronario agudo cubre de esa manera el espectro de condiciones clínicas que varían de angina inestable a infarto de miocardio sin onda Q e infarto de miocardio con onda Q. Los síntomas pueden incluir dolor de pecho, falta de aire, náusea, vómito, diaforesis (sudoración), palpitaciones, ansiedad o un sentido de muerte inminente y una sensación de estar agudamente enfermo. "Prevención secundaria" se refiere al tratamiento de pacientes quienes ya han sufrido un evento cardiovascular significativo, tal como un ataque al corazón o accidente cerebrovascular, para prevenir otro evento cardiovascular o cerebrovascular futuro, potencialmente más serio y quizá letal.

Otra condición cardiovascular para la cual los antagonistas del receptor de trombina pueden ser útiles es enfermedad arterial periférica ("PAD"), conocido también como enfermedad vascular periférica ("PVD"), que ocurre cuando el colesterol y tejido cicatricial se acumulan, formando placa dentro de las arterias que estrecha y obstruye las arterias. Las arterias obstruidas causan un flujo sanguíneo reducido a las piernas, lo cual puede dar por resultado dolor al caminar, y a la larga gangrena y amputación. Para los primeros estudios fase I en humanos, se desarrollaron formulaciones en cápsula de 0.25, 1 .0, y 5.0 mg del compuesto 1 usando un procedimiento de mezclado en seco simple. Las formulaciones prototipo se desarrollaron con base en los resultados de estudios de compatibilidad de excipiente, estudios de evaluación de disolución y estudios de uniformidad de contenido. Estas formulaciones prototipo, marcadas "A", "B" y "C" se muestran en el cuadro 1 .

CUADRO 1 FORMULACIONES EN CAPSULA PROTOTIPO Cantidad (mg) Formulación—» Función A B C Ingrediente | Compuesto 1 TRA 0.25 1 .0 5.0 (bisulfato) Celulosa Diluyente 140.75 140.0 136.0 microcristalina Crospovidona Desintegrante 7.5 7.5 7.5 Estearato de Lubricante 1 .5 1 .5 1 .5 magnesio Peso de llenado de 150.0 150.0 150.0 cápsula Cantidad (mg) Formulación? Función A B C Ingrediente J, Cápsula, azul Cubierta de la No.2 cápsula Gelatina opaca Las formulaciones prototipo fueron sometidas a prueba en cuanto a atributos de calidad a condiciones de estabilidad inicial y acelerada. Las formulaciones presentaron uniformidad de contenido y disolución aceptables en el almacenamiento inicial y almacenamiento de un mes a 25°C/60% de humedad relativa. No obstante, un impacto significativo en la disolución se observó a una semana tras almacenamiento a una condición de 40°C/75% de humedad relativa. Se supuso que esto se debió a un entrelazamiento de la cobertura de la cápsula de gelatina, que dio por resultado una cubierta de cápsula endurecida. Un entrelazamiento de la cubierta de cápsula es posible debido a una reacción entre la gelatina y el ion bisulfato. Con base en estos descubrimientos, un almacenamiento a largo plazo a 4 ± 2°C se requirió para las formulaciones en cápsula a base de gelatinas fase I. Sin embargo, tales condiciones no son aconsejables en un producto comercial y se buscaron alternativas. Por consiguiente, una formulación comercial del bisulfato del compuesto 1 se puede obtener usando cápsulas a base de un material diferente de gelatina, (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC") o cápsulas a base de carragenina).

Las cápsulas de material diferente de gelatina reducen considerablemente el entrelazamiento que ocurre entre una cápsula y el material de relleno. El entrelazamiento con frecuencia da por resultado la formación de una película, o membrana entre el fármaco y la cápsula que puede retardar la disolución. Cápsulas vegetales (es decir, no gelatina) típicamente son menos propensas a entrelazamiento que las cápsulas a base de gelatina, y ofrecen una mayor flexibilidad en condiciones de procesamiento. Las tres formulaciones en cápsula mostradas en el cuadro 1 fueron desarrolladas para, y administradas en, ensayos clínicos de fase I. Posteriormente, los ensayos de fase II se realizaron y los resultados de estos ensayos han llevado a los investigadores a seleccionar dosis de 2.5 mg y 40 mg para dosis de mantenimiento y de carga, respectivamente, en ensayos de fase III. Por lo tanto, los formuladores utilizaron el conocimiento obtenido en el desarrollo de las formulaciones en cápsula de fase I para proyectar formulaciones en cápsula que correspondieran a las dosis a administrar en ensayos de fase III. Con base en los resultados de estudios de compatibilidad de excipiente, estudios de evaluación de disolución y estudios de uniformidad de contenido que dieron por resultado las fórmulas anteriores, una dosis de mantenimiento de 2.5 mg se consideró como se muestra en el cuadro 2.

CUADRO 2 FORMULACION DE 2.5 MG DE CONCEPTO De manera similar, se consideraron formulaciones de dosis de carga de 40 mg como se muestra en el cuadro 3.

CUADRO 3 FORMULACIONES DE 40 MG DE CONCEPTO Aunque se basan en los estudios de desarrollo que dieron por resultado las formulaciones prototipo de 0.25, 1 .0 y 5.0 mg, las formulaciones de concepto de los cuadros 3 y 4 no se prepararon.

Las formulaciones de la presente inversión comprenden formas sólidas de un antagonista del receptor de trombina y al menos un excipiente seleccionado de una variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables contenidos en una cápsula. Como se ilustra en las formulaciones ejemplificadas mostradas en los cuadros 1 -3, la formulación puede contener excipientes tales como un diluyente, un desintegrante y un lubricante. En algunas modalidades, formulaciones de dosis de mantenimiento del compuesto 1 comprenden aproximadamente 2.5 mg del compuesto 1 , entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 300 mg de un diluyente, y entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg de un desintegrante. En algunas modalidades, formulaciones de dosis de carga del compuesto 1 comprenden aproximadamente 40 mg del compuesto 1 , entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 500 mg de un diluyente, y entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 75 mg de un desintegrante. Diluyentes preferidos incluyen azúcares, tales como lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol y sorbitol, celulosa microcristalina, fosfato cálcico tribásico, fosfato cálcico dibásico, azúcar compresible, almidón y sulfato de calcio. Como se usa en la presente para formas de dosificación oral sólidas de la presente invención, el término "desintegrante" se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para ayudarla a separar (desintegrar) y liberar el agente o agentes medicinales. Desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón, carboximetil almidón de sodio, glicolato de almidón sódico, algarroba, karaya, guar, tragacanto, agar, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, alginato de sodio y bentonita. Lubricantes preferidos pueden incluir estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Como se usa en la presente, el término "formulación" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades específicas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" pretenden describir una cantidad del antagonista del receptor de trombina que produce el efecto terapéutico, paliativo o preventivo deseado. Se cree que cantidades terapéuticamente efectivas del compuesto 1 son entre aproximadamente 0.25 mg y aproximadamente 50 mg, de preferencia entre aproximadamente 0.5 mg y 5.0 para la dosis de mantenimiento y entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 mg para la dosis de carga. Dosis de mantenimiento y de carga que se prefieran más son aproximadamente 2.5 y aproximadamente 40 mg, respectivamente. La presente invención incluye formulaciones sólidas de cualquier antagonista del receptor de trombina. Se ha demostrado que una variedad de compuestos muestran actividad como antagonistas del receptor de trombina, muchos son análogos de himbacina. Como se describe en la publicación de U.S. No. 04/0152736, una subserie de compuestos particularmente preferidos de fórmula I es la siguiente: y los isómeros, sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La publicación de U.S. No. 03/0216437 describe una subserie de antagonistas del receptor de trombina de fórmula II que son tanto particularmente activos como selectivos. Estos compuestos son los siguientes: ? y y los isómeros, sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los siguientes compuestos son particularmente favorecidos con base en su farmacocinética y características farmacodinámicas: 20 NNHC02CH2CH3 3, y los isómeros, sales, solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La sal de bisulfato del compuesto 1 se encuentra actualmente en desarrollo como un antagonista del receptor de trombina por Schering Corp. Su síntesis se describe en la publicación de U.S. No. 03/0216437, publicada el 20 de noviembre de 2003, la cual describe también el compuesto 3. El compuesto 2 se describe en la patente de U.S. No. 6,645,987. Otros compuestos para usar en las combinaciones de la presente invención se describen en cualquiera de las patentes de U.S. Nos. 6,063,847y 6,326,380, publicaciones de patente de U.S. 03/0203927, 03/0216437, 04/0192753 y 04/0176418, todas las cuales se incorporan como referencia en su totalidad. Combinaciones que incluyen uno o más de otros agentes que muestran actividad como antagonistas del receptor de trombina se encuentran también dentro del alcance de la presente invención, incluyendo E5555 actualmente en desarrollo por Eisai: Se entenderá que a menos que se especifique otra cosa, el término "antagonista del receptor de trombina" y cualesquier compuestos identificados como tales, incluyendo el compuesto 1 , incluyen cualquier forma de base libre, sal, isómero o solvato químicamente estable y farmacéuticamente aceptable de los mismos. El término "sal(es)", como se emplea en la presente, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son también útiles. Sales del compuesto de los agentes activos anteriores se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar los agentes activos anteriores con una cantidad equivalente de ácido o base en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Sales ácidas de adición de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (conocidos también como tosilatos) y similares. De manera adicional, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son discutidos, por ejemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33 201 -217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan en la presente como referencia. Se pretende que todas esas sales ácidas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y que todas las sales ácidas y de base se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para efectos de la invención. Los antagonistas del receptor de trombina para usar en formulaciones de la presente invención, y sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas esas formas tautoméricas se encuentran contempladas aquí como parte de la presente invención. Todos los isómeros, incluyendo diastereómeros e isómeros rotacionales se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros (+) y (-) en forma tanto pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como es definido por las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal" y "solvato" y similares, pretende aplicar en forma igual a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos inventivos. Se entenderá que el término "solvato" incluye hidratos. La elaboración de estas formulaciones implica mezclado en seco de ingredientes activos con otros ingredientes, de preferencia mediante técnica de dilución geométrica. Donde la formulación se encuentra en forma de una cápsula, estos pasos son seguidos por encapsulación de la mezcla seca en cubiertas de cápsula de gelatina o material diferente de gelatina, por ejemplo, HPMC, de tamaño adecuado. Las cápsulas son luego empacadas en botellas de polietileno de alta densidad con sello de inducción y tapas a prueba de niños, y son almacenadas bajo refrigeración.

A manera de ejemplo, una formulación en cápsula que contiene .25 mg del compuesto 1 se puede preparar en lote como sigue.

CUADRO 4 1 . Pesar todos los ingredientes (elementos 1 -4) a aproximadamente 5-10% más que las cantidades requeridas. 2. Pasar todos los ingredientes en el paso 1 a través de un tamiz de malla 40. 3. Pesar las cantidades necesarias de los ingredientes tamizados según la fórmula del lote. 4. Preparar una mezcla previa del activo con aproximadamente -200 g de celulosa microcristalina (elemento No. 2) en una charola de tamiz con espátula (tamaño de la charola: 30.48 cm). 5. Pasar la mezcla previa en el paso 4 a través de un tamiz de malla 40 tres veces. 6. Cargar la mezcla tamizada del paso 5 en un recipiente de mezclador Bohle de 5 L. Mezclar durante 10 minutos a 30 ± 2 rpm. 7. Agregar aproximadamente 900 g de celulosa microcristalina en el paso 3 al recipiente en el paso 6. 8. Mezclar durante 10 minutos en el mezclador Bohle a 30 ± 2 rpm. 9. Pasar la mezcla en el paso 8 a través de un tamiz malla 40. 10. Transferir la mezcla en el paso 9 a un recipiente de mezclador Bohle de 20 L 1 1 . Enjuagar el recipiente de 5 L en el paso 8 con una porción de la celulosa microcristalina restante (~ 500 g) en el paso 3 al menos 3 veces. Cargar el material al recipiente de 20 L en el paso 10. 12. Cargar la crospovidona en el paso 3 y la celulosa microcristalina restante al recipiente en el paso 1 1 . Mezclar durante 10 minutos a 50 ± 2 rpm. 13. Pasar la mezcla en el paso 12 a través de un tamiz de malla 40. 14. Regresar la mezcla tamizada al recipiente de 20 L. Mezclar durante 0 minutos a 30 ± 2 rpm. 15. Retirar una cantidad de material del recipiente del mezclador en el paso 14 que sea aproximadamente equivalente en volumen al estearato de magnesio (~ 60 g). 16. Preparar una mezcla previa del material en el paso 15 con el estearato de magnesio tamizado en el paso 3. 17. Cargar la mezcla previa en el paso 16 al recipiente de 20 L en el paso 14. Mezclar durante 5 minutos a 30 ± 2 rpm. 18. Transferir el contenido del mezclador a contenedores de almacenamiento a granel apropiados (por ejemplo, caja de cartón con revestimiento doble de bolsas de polietileno y desecante entre las bolsas). 19. Introducir la mezcla en cápsulas de color de tamaño adecuado usando una máquina llenadora de cápsulas Bosch 400 (disco de dosificación preferido: 12 mm). 20. Pasar las cápsulas a través de un equipo de pulimento de cápsulas adecuado (por ejemplo, pulidora de cápsulas Nutting). 21 . Inspeccionar las cápsulas pulidas en cuanto a defectos físicos, por ejemplo, abolladuras, grietas y opacidad. 22. Recolectar las cápsulas pulidas en contenedores con revestimiento doble de bolsas de polietileno, etiquetados, con una bolsa de desecante entre las bolsas (ver más adelante). Las cápsulas deben ser almacenadas durante 72 horas bajo temperatura ambiente controlada para completar el paso de empacado.

Refrigerar el lote si el tiempo entre el final del llenado de cápsulas y el final del empacado no puede ser completado en 72 horas. A manera de otro ejemplo, las cápsulas se pueden llenar de acuerdo con el siguiente procedimiento: 1 . Introducir la mezcla en una cápsula de color de tamaño adecuado usando una máquina llenadora de cápsulas Bosch 400 (disco de dosificación preferido: 12 mm). 2. Pasar las cápsulas a través de un equipo de pulimento de cápsulas adecuado (por ejemplo, pulidora de cápsulas Nutting). 3. Inspeccionar las cápsulas pulidas en cuanto a defectos físicos, por ejemplo, abolladuras, grietas y opacidad. 4. Recolectar las cápsulas pulidas en contenedores con revestimiento doble de bolsas de polietileno, etiquetados, con una bolsa de desecante entre las bolsas. El almacenamiento a granel de las cápsulas (paso 18) se debe continuar durante 72 horas bajo temperatura ambiente controlada para completar el paso de empacado. Refrigerar el lote si el tiempo entre el final del llenado de cápsulas y el final del empacado no puede ser completado en 72 horas. Aunque la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas antes expuestas, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones pretenden encontrarse dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Una formulación farmacéutica para administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de trombina, al menos un excipiente y una cápsula. 2.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del receptor de trombina es el compuesto 1 : COMPUESTO 1 , o un isómero, sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del receptor de trombina es la sal de bisulfato del compuesto 1 : NHCOOEt COMPUESTO 1. 4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la cápsula consistente de uno o más materiales diferentes de gelatina. 5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el material o materiales diferentes de gelatina incluyen hidroxipropilmetilcelulosa. 6. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente efectiva es entre aproximadamente 0.25 mg y aproximadamente 5 mg. 7. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente efectiva es aproximadamente 2.5 mg. 8. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente efectiva es entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 50 mg. 9.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente efectiva es aproximadamente 40 mg. 10 - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista del receptor de trombina se selecciona del grupo que consiste de: 2; o un isómero, sal, o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 1 .- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizada además porque el excipiente o excipientes comprenden al menos un diluyente, al menos un desintegrante y al menos un lubricante. 12.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el excipiente(s) es un diluyente seleccionado del grupo que consiste de lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, azúcar compresible, almidón y sulfato de calcio. 13. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el diluyente es celulosa microcristalina. 14. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el excipiente(s) es un lubricante seleccionado del grupo que consiste de estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. 15. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el lubricante es estearato de magnesio. 16. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el excipiente(s) es un desintegrante seleccionado del grupo que consiste de crospovidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón, carboximetil almidón de sodio, glicolato de almidón sódico, algarroba, karaya, guar, tragacanto, agar, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido algínico, alginato de sodio y bentonita. 17 - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el desintegrante es crospovidona. 18.- Una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 2.5 mg del compuesto 1 , entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 300 mg de un diluyente, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg de un desintegrante y una cápsula. 19. - Una formulación farmacéutica que comprende aproximadamente 40 mg del compuesto 1 , entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 500 mg de un diluyente, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 75 mg de un desintegrante, y una cápsula. 20. - El uso de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 y 10, para preparar un medicamento útil en el tratamiento del síndrome coronario agudo, en donde dicho medicamento es oralmente administrable. 21 . - El uso de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 y 10, para preparar un medicamento útil para tratar un paciente que necesita prevención secundaria, en donde dicho medicamento es oralmente administrable. 22.- El uso de la formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3 y 10 para preparar un medicamento útil en el tratamiento de la enfermedad arterial periférica, en donde dicho medicamento es oralmente administrable.