JPS5978119A - 不安解消剤 - Google Patents

不安解消剤

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JPS5978119A
JPS5978119A JP58177204A JP17720483A JPS5978119A JP S5978119 A JPS5978119 A JP S5978119A JP 58177204 A JP58177204 A JP 58177204A JP 17720483 A JP17720483 A JP 17720483A JP S5978119 A JPS5978119 A JP S5978119A
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JP
Japan
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alkyl
compound
hydrogen
pharmaceutically acceptable
salt
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JP58177204A
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English (en)
Inventor
ジヤン・ダブリユ・エフ・ウエイスレイ
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (発明の分野及び背景) この発明は、下記の式(r)で示される1、3゜4.1
4b−テトラヒドロ−214,10H−ピラジノ(1,
2−a〕ピロロ〔2,1−c〕〔1,4〕ベンゾジアゼ
ピン類に関し、この化合物は、この出願の出願人に対し
て認められた米国特許第4.316,900号に開示さ
れており、ここにこの化合物が不安症候群の治療に適す
る特に有用な抗不安剤(不安解消剤)であることが見出
された。
(発明の構成) この発明は特に、次の式(1)、 〔式中、R4け水素、低級アルキル、低級アルケニル、
シクロプロピル(低級)アルキル、低級アルカノイルオ
キシ(低級〕アルキル又はヒドロキシ(低級〕アルキル
であり、そしてR2は水素、ハロゲン又はトリフルオロ
メチルである、うで表わされる不安解消化合物もしくは
その医薬として許容される塩、又は有効量の該化合物も
しくは該塩を1もしくは複数の医薬担体と共に含んで成
る医薬組成物を、経腸的又は非経口的、好ましくは経口
的に投与することを特徴とする動物における不安の抑制
又は治療のための新規な方法に関する。
(構成の具体的な説明) R1が炭素原子数4個以下のアルキル、アルケニル又は
ヒドロキシアルキルであり、そしてR2が水素、塩素、
弗素又はトリフルオロメチルである式(1)の化合物、
及びその医薬として許容される酸付加塩が不安解消剤と
して好ましい。
R1がメチル、アリル又はヒドロキシメチルであり、そ
してR2が水素、又は7−(クロロ、フルオロもしくは
トリフルオロメチル)である式(1)の化合物、並びに
その医薬として許容される酸付加塩、特に塩酸付加塩、
フマル酸付加塩及びマレイン酸付加塩が不安解消剤とし
てさらに好ましい。
R1がメチル、アルル又はヒドロキシメチルであり、そ
してR2が水素である式(1)の不安解消化合物、及び
その医薬として許容される酸付加塩が特に好ましい。
上記の好ましい不安解消化合物又は該化合物を含んで成
る医薬組成物を経腸投与することを特徴とする不安を抑
制し又は治療する方法がこの発明において好ましい。
この明細書において有機基又は有機化合物について使用
する「低級」なる語は、炭素原子数が7個以下、好まし
くは4個以下、そしてさらに好ましくF11個又は2個
であることを意味する。
前記式CI)の化合物、その医薬として許容される塩、
その性質、製造方法、及びこの化合物を含有する医薬組
成物は米国特許第4,316,900号に開示されてい
る。
前記米国特許第4,316,900はさらにこの発明の
化合物の有用な杭打うつ性に向けられている。
さらに、実質上対応関係にあるヨーロッ・母特許出願第
1,585号には鎮痛性、抗ヒスタミン性及び抗セロト
ニン作用性が開示されている。
式(I)の化合物の医薬として許容される塩は、好まし
くは酸付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩(メシレー
ト)である。塩酸塩、マレイン酸塩及びフマル酸塩が最
も好ましい。
式(I)の化合物は、式(1)の化合物又はその塩の有
効量を、経腸投与又は非経口投与、例えば経口投与、直
腸投与又は静脈内投与に適する賦形剤又は担体と共に含
んで成る不安解消医薬組成物に製剤化することができる
活性成分と共に、(a)稀釈剤、例えばラクトース、デ
キストロース、シュークロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロース、燐酸カルシウム及び/又はグリシ
ン;(b)滑剤、例えばシリカ、メルク、ステアリン酸
、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩及び/又は
ポリエチレングリコール;錠剤のためにはさらに(c)
結合剤、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルブキ
シメチルセルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、
澱粉糊、ゼラチン、トラがカント及び/又は?リビニル
ビロリドン;所望により、(d)崩壊剤、例えば澱粉、
寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、又は起泡
剤;及び/又は(、)吸収剤、着色剤、香味料及び甘味
料を含有する錠剤、丸剤又はゼラチンカプセル剤が好ま
しい。丸剤又は錠剤の心に、胃液に対して耐性を有する
適当な被膜を施すことができる。
被覆溶液として、例えば、アラビアガム、ポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール、タルク及び/又は
二酸化チタンを含有する場合がある濃厚糖水溶液を使用
する。前記耐性被膜は、有機溶剤中ラッカー溶液、例え
ばエタノール中シェラクク、アセチルセルロースフタレ
ート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、及びこれに類するものを用いて得られる。商品名及
び含量を示すために染料又は色素を加えることができる
。カプセル剤は硬質ゼラチンから作ってもよく、又はゼ
ラチン及び軟化剤、例えばグリセリンもしくはソルビト
ールから作られた軟質密閉カプセルであってもよい。硬
質カプセルには、未圧縮粉末混合物、例えば前記(、)
及び(b)に記載したもの、又は錠剤に使用する顆粒に
類似する顆粒を包含せしめる。軟質カプセルにおいては
、前記の活性成分を適当な液、例えば脂肪油、・母ラフ
イン又はぼりエチレングリコールに溶解し又は懸濁せし
めるのが好ましい。生薬は、例えば天然もしくは合成ト
リグリセリド、パラフィン、ワックス及び/又はポリエ
チレングリコール中に活性成分を含有する固体、脂肪乳
剤又は懸濁剤とするのが好ましい。
非経口投与用組成物は、前記活性物質の水性溶液又は水
性懸濁液が好ましく、さらに天然又は合成脂肪油、例え
ばゴマ油又はオレイル酸エチル中活性成分の油性溶液又
は懸濁液であってもよく、これらを適当なアンプルに充
填する。
これらの組成物は無菌化しそして/又はこれらに助剤、
例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤
、浸透圧調節塩及び/又は緩衝剤を含有せしめる。組成
物にはさらに医療上価値ある他の物質を含有せしめるこ
とができ、そして常用の混合法、造粒法又は被覆法に従
って製造する。
これらは、約10〜95チ、好ましくは20〜70%の
活性成分を含有する。体重約50〜70に9の哺乳動物
のなめの個体単位投与は好ましくは5〜200〜、さら
に好ましくは約10〜100■の前記活性成分を含むこ
とができる。
この新規な不安治療法は、試験対象として哺乳動物、例
えばラット又はモンキーを用いる動物実験において証明
することができる。この試験においては前記組成物を、
経腸的に、例えば経口的にもしくは腹腔内に、又は非経
口的に、例えば静脈内に投与する。適用量は約1〜2o
omg/Ky/日、好ましくけ約2〜1001n9/K
g/日、さらに好まし6くは約5〜5omg/Ky/日
とすることができる。
不安解消効果を、例えばクックーダビッドソン(Coo
k−Davidson )の葛藤(conflict 
)法に従って、食餌を制限し、但し水を制限しないで正
常体型の80係に保持した雄つイスターラッl−用いて
観察する。動物を条件材は室でレバーを押すように訓練
する。この室はさらに液体ひしやく、電灯、スピーカー
及び格子床を有する。レバー及び格子を電気ショック源
に接続する。外部からの音信号を遮断するため、室を、
試験中にホウイトノイズが生ずる消音室に置く。47分
間の冬期間は交互に生ずる2つのスケジュールから構成
する。
第1は5分間継続する30秒間の可変間隔(バリアプル
・インターバル)(VI)スケジュールであり、この間
に、第1のレバー押しの後平均30秒間経過した後に甘
味を付したコンデンスミルクを補給し、この作業の薬剤
により誘導される減少を活動力の減少として把握する。
VIスケジュールの直後に、2分間継続する第2のスケ
ジュールである固定率(フィックスト・レシオ)(FR
)スケジー−ルの開始を示す1000 Hzの音及び光
信号を与える。このスケジュールの間に、10番目の応
答の直後に足に電気ショックを与えると同時にミルクを
補給し、これによって葛藤状態が完成する0シヨツクの
強度を動物ごとに20〜3.6mAの範囲で変え、全期
間中のこのスケジュール中に約25〜50回反応するよ
うに調節する。FR−スケジュール中の作業の薬剤によ
り誘導される増加を抗不安効果の表示として把握する。
この増加した作業を、各2分間継続する6回のFR期間
中の電気ショックの回数の増加により測定する。
この発明の例として、2−メチル−1、3、4゜14b
−テトラヒドロ−10H−ピラジノ〔1,2−a〕ピロ
ロ(2,1−c)(1,4)ペンゾジアゼビンマレエー
トヲ水溶液として経口投与した場合、例えば蒸留水中0
.34溶液として3om9/Kpの投与量でラットに投
与した場合、この物質は、クノクーダビッドソン葛藤模
型においてFRスケジュール中、約25〜約175回の
ショック数の増加によって示されるごとく、作業を増加
せしめる。
従って、式(1)の化合物は、ヒlr含む哺乳動物にお
ける葛藤状態の管理及び不安の治療に有用である。
次に、例により、この発明の新規な方法において有用な
組成物を説明する。但し、これによりこの発明の範囲を
限定するものではない。すべての部は重量部とする。活
性成分は好ましくけ2−メチル−1,,3,4,14b
−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[:1,2−、)ピ
ロロ−〔2,1−c〕(1,4)ベンゾジアゼピン又は
その塩であるが、前記の式CI)に含まれる他の化合物
又はその塩も使用することができる。
組成 2−メチル−1,3,4,14b− テ、トラヒPロー10H−ピラジノ 〔1,2−a)ピロロ(2,1−6) (1,4:]−ベンゾジアゼピンモノ マレエート            200.0.P乳
糖      1,700.0.9 タルク粉末           ioo、o、p方法 すべての粉末k 0.6 m目の篩に通す。次に薬剤物
質を適当な混合器に入れ、そしてまずタルクと混合し、
次に乳糖と混合して均一にする。カプセル充填機を用い
て魔3カプセルに2ooTn9ずつを充填する。
個の製造 組成 2−メチル−1,3,4,14b− テトラヒドロ−10H−ピラツノ ・ [:1,2−a)ピロロ(2t1−e〕[1,4]
ベンゾジアゼピンモノ マレエート            500.00,9
乳糖      707.00II トウモロコシ澱粉         75.OO,!i
’ポリエチレングリコール6.000    75.0
0Fタルク粉末           75.00gス
テアリン酸マグネシウム       18.OOg純
 水           適当量 方法 すべての粉末t 0.6 tan目の篩に通す。次に、
適当な混合機中で薬剤物質、乳糖、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、及び澱粉の半分を混合する。
澱粉の他の半分を4r)mlの水に懸濁し、そしてこの
懸濁液を、150m1の水中ポリエチレングリコールの
沸騰溶液に加える。こうして形成されたペーストを粉末
に加え、所望により追加量の水を加えて造粒する。顆粒
を35℃にて1夜乾燥し、1.2隔目の篩上で破砕し、
そして上面に2等分線を有する窪形・センチにより錠剤
に圧縮する。
例3゜ 活性成分として、米国特許第4,316,900に含ま
れる化合物、すなわち、 (a)7−クロロ−2−メチル−1t 3 +4+ 1
4b−テトラヒドロ−10H−ピラジノ[,2−、)−
ピロロ[:2.1−c][1,4)ベンゾジアゼピンモ
ノマレエート; (b)2−アリル−1,3,4,14b−テトラヒト0
−10H−ピラジノ[1,2−a]−ピロロC2,1−
c :] C1−41ベンゾジアゼピンモノマレエート
; (c)2−シクログロビルメチル−1,3,4゜14b
−テトラヒドロ−10H−ピラジノ−[,2−a)−ピ
ロロ〔2,1−e〕〔1,4〕ベンゾジアゼピンモノマ
レエート; (d)2−(2−アセトキシエチル)−1,3゜4.1
4b−テトラヒドロ−10H−ビラソノ(1,2−a)
−ピロロ(2、1−c )[:1.4)ペンツジアゼピ
ンモノフマレート;又ハ(e)2−(2−ヒドロキシエ
チル)−1,3゜4.14b−テトラヒドロ−10H−
ビラソノ〔1,2−a〕−ピロロ[2,t−c)[,4
)ペンツジアゼピンモノフマレート; を用いて、 蒸留水中例えば0.01〜1.0ql)の溶液から成る
不安解消製剤、及び5〜2oOmgを含有する例1及び
例2に記載したのと同様の製剤を製造する。
例4゜ 一般化された不安疾患(300,02Diagnost
icand  5tatistical  Manua
l  of  Menta17DIsorders+ 
American PsychiatricAssoc
iation+第3版)の−次診断を受けた不安を有す
る外来患者(この患者の病状は、ハミルトン°アンキシ
エティー・スケール(HamiltonAnxlety
 5cale )のスコアーの最少合計が15以上であ
る一般化された持続性不安により特徴付けられる)ヲ、
この発明の化合物を用いて治療する。この治療試験は、
まず−週間、偽薬によるワラシュ・アラ) (Wash
−out )期間を置いた後、1101n/日から40
■/日、又は109/日から50m9/日(下記の表参
照〕の範囲で増加する投最初の来院において患者IO偽
薬を与える。これに次ぐ退局来院において、カプセル製
剤中のこの発明の化合物を1日に2回、規定量の増加す
る投与量において投与する。各退局来院において、ハミ
ルトン・アンキシエティ・スケール・スコアヲ測定する
。合計ハミルトン・アンキシェティー・スケール・スコ
アの低下により抗不安効果が示される。
この発明の代表例として、2−メチル−1,3゜4.1
4b−テトラヒドロ−10H−ピラジノ(1,2−a)
ピロロ〔2,1−c〕〔1,4〕ベンゾジアゼピンマレ
エートは、ハミルトン・アンキシエティー・スケール・
スコア〔マックス・ハミルトン(MaxHamilto
n ) 、 Br1tish Journalof M
edical Psychologyp第32巻、50
〜55頁(1977))の低下(例えば下記に示す)に
より示される通り、不安の治療において効果的である。
つ下余白 人 1 偽薬  29.0 2      10         30.03  
    20         15.04     
 20        15.05      40 
         9.06      −     
      5.0A 1  偽薬  21.0 2      10         19.03  
    20         14.04     
 40          9.05      40
          9.06      −    
       8.0C1偽薬   19.0 2      10         16.03  
    20          8.04     
 40          9.05508.0 6      −           7.0(19
) 140−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、次の式(1) (式中、R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、
    シクロゾロビル(低級)アルキル、低級アルカノイルオ
    キシ(低級)アルキル又はヒドロキシ(低級)アルキル
    であり、そして、R2け水素、ハロゲン又はトリフルオ
    ロメチルである、)で表わされる不安解消化合物もしく
    はその医薬として許容される塩の有効量、又は該化合物
    もしくはその医薬として許容される塩を1もしくけ複数
    の医薬担体と共に含んで成る医薬組成物の有効量を経腸
    的又は非経口的に投与することを特徴とする動物におけ
    る不安の治療方法。 2、経腸的に投与することを特徴とする特許請求の範囲
    第1項記載の方法。 3、式(1)の化合物において、R1が炭素原子数4個
    以下のアルキル、アルケニル又はヒドロキシアルキルで
    あり、そしてR2が水素、塩素、弗素又はトリフルオロ
    メチルである特許請求の範囲第1項記載の方法。 4、式(1)の化合物において、R1かメチル、アリル
    又はヒドロキシエチルであり、R2が水素又は7−(ク
    ロロ、フルオロもしくはトリフルオロメチル)であり、
    そして医薬として許容される塩が塩酸塩ごレイン酸塩又
    はフマル酸塩である特許請求の範囲第1項記載の方法。 5.2−メチル−1,3,4,14b−テトラヒドロ−
    10H−ピラジノ[1,2−a:)ピロロ[、t−c〕
    (1,4)ベンゾジアゼピンもしくはその医薬として許
    容される酸付加塩の不安解消に有効な量、又は該化合物
    と1又は複数の医薬担体とを含んで成る医薬組成物の不
    安解消に有効な量を、治療を必要とする対象に経腸的又
    は非経口的に投与することを特徴とする特許請求の範囲
    第1項記載の方法。 6、前記酸付加塩がマレイン酸塩である特許請求の範囲
    第5項記載の方法。 7、前記化合物又はその医薬組成物を経口投与すること
    を特徴とする特許請求の範囲第5項記載の方法。 8、次の一般式(1)、 \ 1 (式中、R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、
    シクロプロピル(低級)アルキル、低級アルカノイルオ
    キシ(低級)アルキル又はヒドロキシ(低級)アルキル
    であり、そしてR2は水素、ハロゲン又はトリフルオロ
    メチルである、)で表わされる化合物、又はその医薬と
    して許容される塩を1又は複数の医薬担体と共に含んで
    成る不安解消剤。
JP58177204A 1982-09-28 1983-09-27 不安解消剤 Pending JPS5978119A (ja)

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