KR20120076343A - 화합물 - Google Patents
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Abstract
개시된 것은 화학식 III의 화합물이다. 또한 개시된 것은 상기 화합물의 염, 상기 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물 또는 염의 투여에 의해 HCV 감염을 치료하는 방법이다.
Description
본 개시는 항바이러스성 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 개시는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료에 유용한 화합물, 상기 화합물의 결정질 염, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 HCV 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
HCV에 의한 만성 감염은 간경화증, 간세포암 및 간부전과 관련된 주요 건강 문제이다. 전 세계적으로 추정되는 1억7천만 명의 만성 보균자들은 간 질환이 발생할 위험에 처해 있다. 예컨대, 서보(Szabo) 등의 Pathol . Oncol . Res . 2003, 9:215-221, 및 후프네이글 제이에이치(Hoofnagle JH)의 Hepatology 1997, 26:15S-20S를 참조하라. 미국에서만 270만 명이 HCV에 만성적으로 감염되었으며, 2000년도에 HCV-관련 사망 수는 8,000 내지 10,000명으로 추정되었으며, 그 수는 향후 몇 년간 크게 증가할 것으로 예상된다. HCV에 의한 감염은 다년간 임상 증상을 경험하지 않을 수 있는 만성적으로 감염된 (및 전염성의) 보균자들의 대부분에서 서서히 퍼진다. 간경화증은 궁극적으로 간부전을 초래할 수 있다. 만성 HCV 감염으로부터 초래된 간부전은 현재 간 이식의 주된 원인인 것으로 인식된다.
HCV는 동물 및 인간에게 영향을 미치는 RNA 바이러스들 중 플라비비리대 과(Flaviviridae family)의 구성원이다. 게놈(genome)은 단일 ~9.6-킬로베이스의 RNA 가닥이며, 5' 및 3' 말단(5'- 및 3'-UTR) 둘 다에서 비해독 부위에 접해 있는 ~3000개의 아미노산의 다단백질을 암호화하는 하나의 오픈 리딩 프레임으로 이루어져 있다. 다단백질은 자손(progeny) 바이러스 입자들의 복제 및 조립에 매우 중요한 10개 이상의 분리된 바이러스 단백질에 대해 전구체로서의 역할을 한다. HCV 다단백질 내의 구조 및 비-구조 단백질들의 조직은 다음과 같다: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. HCV의 복제 주기가 어떠한 DNA 중간체도 포함하지 않고 바이러스가 숙주 게놈으로 통합되지 않기 때문에, HCV 감염은 이론적으로 치료될 수 있다. HCV 감염의 병변(pathology)이 주로 간에 영향을 미치는 반면, 바이러스는 말초 혈액 림프구를 포함한 몸체 내의 다른 세포 유형에서 발견된다. 예컨대, 톰슨 비제이(Thomson BJ) 및 핀치 알쥐(Finch RG)의 Clin Microbial Infect . 2005, 11:86-94, 및 모리이시 케이(Moriishi K) 및 마츠우라 와이(Matsuura Y)의 Antivir.Chem.Chemother. 2003, 14:285-297을 참조하라.
현재, 만성 HCV에 대한 표준 치료는 인터페론 알파(IFN-알파)와 리바비린의 조합이며, 이는 6개월 이상의 치료를 필요로 한다. IFN-알파는, 몇몇 질병(특히 바이러스 감염)에 대응하여 대부분의 동물 유핵 세포에 의해 생성되고 분비되는 항바이러스, 면역 조정(immunoregulatory) 및 항종양 활성과 같은 특유의 생물학적 효과를 갖는 자연적으로 발생하는 작은 단백질의 과에 속한다. IFN-알파는 세포간 소통 및 면역학적 제어에 영향을 주는 성장 및 분화의 중요한 조절기이다. 인터페론을 이용한 HCV의 치료는 흔히 피로, 열, 오한, 두통, 근육통, 관절통, 약간의 탈모, 정신과적 효과 및 관련 질환들, 자가면역 현상 및 관련 질환들 및 갑상선 기능 장애와 같은 불리한 부작용들과 관련되어왔다. 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH)의 억제제인 리바비린은, HCV의 치료에서 IFN-알파의 효능을 높인다. 리바비린의 도입에도 불구하고, 환자들의 50% 이상은 인터페론-알파(IFN) 및 리바비린의 현행 표준 치료로 바이러스를 제거하지 못한다. 이제, 만성 C형 간염의 표준 치료는 페그(pegylated) IFN-알파와 리바비린의 조합으로 변화되었다. 그러나, 많은 환자들은 여전히 상당한 부작용들(주로 리바비린과 관련된 부작용)을 갖는다. 리바비린은 현재 권해진 복용량(doses)으로 치료된 환자들 중 10-20%에서 상당한 용혈을 일으키며, 약물은 기형발생성(teratogenic)이며 배아독성(embryotoxic)이다. 심지어 최근의 개선으로도, 상당 수의 환자들은 바이러스 부하(viral load)의 지속적인 감소에 대응하지 못하며, 보다 효과적인 HCV 감염의 항바이러스 치료에 대한 분명한 필요성이 존재한다. 예컨대, 프라이드(Fried) 등의 N. Engl . J Med 2002, 347:975-982를 참조하라.
다수의 접근법들은 바이러스와 싸우는 것을 추구하고 있다. 접근법들에는, 예컨대 HCV 복제를 억제하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 리보자임의 적용이 포함된다. 또한, HCV 단백질을 직접적으로 억제하고 바이러스 복제를 방해하는 저분자량 화합물들은 HCV 감염을 제어하기 위한 매력적인 전략으로 간주된다. 바이러스성 표적들 중에서, NS3/4A 프로테아제/헬리카제 및 NS5b RNA-의존성 RNA 중합효소는 신규 약물들에 대한 가장 유망한 바이러스성 표적으로 여겨진다. 예컨대, 니, 지. 제이(Ni, Z. J.) 및 와그먼, 에이. 에스.(Wagman, A. S.)의 Curr . Opin. Drug Discov . Devel . 2004, 7, 446-459, 뷸리, 피. 엘.(Beaulieu, P. L.) 및 싼트리조, 와이. 에스.(Tsantrizos, Y. S.)의 Curr . Opin . Investig . Drugs 2004, 5, 838-850, 및 그리피스(Griffith) 등의 Ann . Rep . Med . Chem 39, 223-237, 2004를 참조하라.
바이러스성 유전자들 및 이들의 전사 및 번역 생성물을 표적으로 하는 것 이외에도, 바이러스 복제에 필요한 숙주 세포 단백질을 표적으로 함으로써 항바이러스 활성 역시 얻을 수 있다. 예컨대, 와타시(Watashi) 등의 Molecular Cell, 19, 111-122, 2005는 어떻게 숙주 세포 사이클로필린을 억제함에 의해 항바이러스 활성을 얻을 수 있는지를 보여준다. 택일적으로, 강력한 TLR7 아고니스트는 인간의 HCV 혈장 레벨을 감소시키는 것으로 드러났다. 홀스만(Horsmans) 등의 Hepatology, 42, 724-731, 2005를 참조하라.
HCV 감염의 치료에 유용한 것으로 나타난 화합물들은, 예컨대 WO 2008/064218(리이버즈 (Leivers) 등), WO 2008/244380(버챈드(Bachand) 등), 및 US 2009/0068140(버챈드 등)에 개시되어 있다. 이러한 참고문헌들 역시 화합물의 제조 방법, 화합물을 포함하는 조성물, 화합물 및 추가의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, HCV의 치료방법, 화합물의 염, 투여 경로, 및 어떻게 화합물을 만들고, 제조하고 사용하는지와 관련된 기타 정보를 개시하고 있다.
간단하게, 일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 개시한다:
상기 식에서 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 3알킬이고;
각각의 X는 독립적으로 CRR, O, 또는 S이고;
n은 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 메틸, 수소, 또는 중수소이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 개시한다:
상기 식에서 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 3알킬이고;
각각의 X는 독립적으로 CRR, O, 또는 S이고;
각각의 n은 독립적으로 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 메틸, 수소, 또는 중수소이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 개시한다:
상기 식에서 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 3알킬이고;
R3 기들이 있는 각각의 탄소 상에서, R3은 모두 H이거나 R3 기들은 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 4-원, 5-원, 또는 6-원의 포화된 스파이로 고리를 형성하고, 단, 각각의 포화된 질소-함유 고리 상에 1개 이하의 스파이로 고리가 존재하고;
R3 기들로부터 형성된 각각의 포화된 스파이로는 독립적으로 사이클로알킬이거나, 1 또는 2개의 산소 원자, 또는 1 또는 2개의 황 원자, 또는 1개의 SO2, 또는 1개의 NR4를 함유할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C(O)OC1- 4알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)NC1- 4알킬, 또는 SO2C1-4알킬이고;
각각의 스파이로 고리는 중수소, 플루오린, 또는 1 또는 2개의 메틸기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, 또는 III의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들을 개시한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, 또는 III의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물들을 개시한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물의 투여를 포함하는, 바이러스 감염(예컨대 사람의 HCV에 의한 감염)의 치료 방법을 개시한다.
상기 화학식 I, II, 및 III에서, R1이 수소인 경우를 제외하고는, R1이 부착되어 있는 탄소는 키랄성(chiral)이다. 또한, 각각의 두 개의 도시된 질소를 함유하는 5-원의 포화된 헤테로사이클릭 고리 내의 도시된 3차 탄소 역시 키랄성이다. 따라서, 상기 화합물들은 두 개 이상의 키랄 탄소 원자를 함유하며, 각각의 R1이 C1-3 알킬인 경우 상기 화합물들은 4개 이상의 키랄 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 상기 화합물들은 여러 가지 광학이성질체 혼합물들로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 광학이성질체로 광학이성질적으로 보강되며, 여기서 이전 단락에 나타낸 모든 키랄 탄소들은 S형으로 존재한다. 일반적으로, 광학이성질적으로 보강된 화합물 또는 염에 대한 언급은, 명시된 광학이성질체가 화합물 또는 염의 모든 광학이성질체들의 총 중량 중 50중량% 이상을 포함할 것임을 나타내고자 하는 것이다. S형인 4개의 키랄 탄소를 갖는 화합물의 예가 하기에 예시되어 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 각각의 X는 동일하다.
본 발명의 일 구현예에서, 모든 R은 H이거나 모든 R은 중수소(D)이다. 다시 말해서, 본 발명의 일 구현예에서, 스파이로 내의 모든 CRR 기는 CH2이거나 스파이로 내의 모든 CRR 기는 CD2이다. 중수소는 자연적으로 수소 화합물 내에 매우 적은 양으로 존재한다. 치환기를 중수소 또는 D로 표기함으로써, 본 출원인들은, H와 비교했을 때 특정 치환기의 절반 이상이 D가 되도록 중수소의 자연적인 동위원소 양이 증가하였음을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에서, 2개 이하의 R이 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 III의 화합물에서, R3 기들이 각각의 포화된 질소-함유 고리 상에 스파이로 고리를 형성하는 경우, 각각의 상기 스파이로 기들은 각각의 포화된 질소 함유 고리 내에서 동일한 탄소 원자에 결합된다.
약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염들에는, 예컨대 피. 하인리히 슈탈(P. Heinrich Stahl), 까미유 쥐. 베어무트(Camille G. Wermuth)(편집자)의 'handbook of Pharmaceutical Salts properties, selection, and Use; 2002에 기재된 것들이 포함된다. 또한, WO 2009/020828(키멧. 알(Kimet. Al))을 참조하라(이는 특정 항바이러스성 화합물의 결정질 염의 제조를 기재하고 있다). 바람직한 염들에는 HCl 염(예컨대 디-HCl 염) 및 설페이트 염이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 염은 단독으로 혹은 하나 이상의 다른 치료제들과 함께 사용될 수 있다. 일 양태에서, 추가의 치료제는 인터페론/리바비린, 소분자 HCV 복제 억제제(보다 일반적으로는 직접 작용 항바이러스 물질(antivirals)이라 함)와 같은 표준 치료(Standard of Care) 요법들로부터 선택된다. 적합한 병용 요법들은, 예컨대 WO 2008/064218(리이버즈 등), WO 2008/244380(버챈드 등), 및 US 2009/0068140(버챈드 등)에 기재되어 있다. 이러한 참고문헌들은 또한 투여 경로에 관한 중요한 개시, 및 어떻게 화합물을 만들고, 제조하고, 사용하는지에 관한 기타 정보를 포함한다.
본 실험 섹션에 사용된 약어들의 표를 하기에 설명하였다.
DCM - 디클로로메탄
DMF - N,N-디메틸포름아마이드
HATU - (O-7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메 틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
ES LC-MS - 전기분무 액체 크로마토그래피 질량 분석법
THF - 테트라하이드로퓨란
DIEA - 디이소프로필에틸아민
DMSO - 디메틸설폭사이드
DME - 디메톡시에탄
TEA - 트리에틸아민
Pd(dppf)Cl2 - 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클 로라이드 디클로로메탄 착물
Dess-Martin - 데스-마틴 퍼아이오디네인(periodinane)
HRMS - 고해상도 질량 분석기
중간체 1:
메틸
{(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(
아미노아세틸
)-4-
바이페닐릴
]-1
H
-이미다졸-2-일}-1-
피롤리디닐
)
카보닐
]-2-
메틸프로필
}
카바메이트
중간체 1은 하기 반응 도식에 의해 설명하는 바와 같이 제조될 수 있다.
DCM(40㎖) 중의 1,1-디메틸에틸[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-2-옥소에틸]카바메이트(중간체 11)(3.8g, 6.3mmol)의 용액을 HCl(10㎖, 디옥산 중의 4M)로 처리하여, 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트(중간체 1)를 밝은 황색 고체(3.5g, 정량적(quant.))로서 얻었다.
중간체 2: (3S,7S,9S)-7,9-디메틸-2-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
중간체 2는 하기 반응 도식에 설명한 바와 같이 제조될 수 있다.
THF(4㎖), t-부탄올(1㎖) 및 물(1㎖)의 혼합 용매 중의 메틸(3S,7S,9S)-7,9-디메틸-2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트(중간체 14)(360㎎, 0.932mmol)의 교반된 용액에 LiOH(44㎎, 1.86mmol)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 1N의 HCl을 이용하여 pH ~3으로 산성화시키기 전에 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추가로 희석시켰다. 그 용액을 브라인(brine)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 (3S,7S,9S)-7,9-디메틸-2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산(중간체 2)(315㎎, 수율: 91%)을 고체로서 얻었다. ES LC-MS m/z = 373(M+H)+.
중간체 4: 2-아미노-1-(4-
브로모페닐
)
에탄온
톨루엔(2500㎖) 중의 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄온(130g, 0.478mol)의 교반된 용액에 헥사메틸렌테트라민(65.6g, 0.478mol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 결과 생성된 고체를 여과시키고 톨루엔 및 에테르로 세척하여 백색 고체를 얻었다. 에탄올(800㎖) 중의 상기 백색 고체의 교반된 현탁액에 농축된 염화수소산(300㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시켰다. 그 고체를 여과에 의해 수집하고 에탄올 및 물로 세척하였으며, 진공에서 건조시켜 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에탄온(4)(95g, 수율: 92%)을 백색 고체로서 얻었으며, 이를 다음 단계 동안 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.58 (s, br, 2H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.48-4.52 (m, 2H). ES LC-MS m/z = 214, 216 (M+H)+.
중간체 5: 1,1-디메틸에틸[2-(4-
브로모페닐
)-2-
옥소에틸
]카바메이트
DCM(1000㎖) 중의 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에탄온 하이드로클로라이드(중간체 4)(50g, 0.2mol), Boc2O(48g, 0.22mol)의 혼합물에 0℃에서 TEA(68.8㎖, 0.5mol)를 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새도록 교반시키고 여과시켰다. 여과물(filtration)을 1N의 HCl(300㎖×3) 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황백색(off-white) 고체를 얻었으며, 이를 석유 에테르로 추가로 세척하여 1,1-디메틸에틸[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]카바메이트(중간체 5)(40g, 수율: 64%)를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.48 (s, br,1H), 4.60-4.62 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). ES LC-MS m/z =336 (M+Na)+.
중간체 6: 1,1-디메틸에틸{2-옥소-2-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
페닐
]에틸}
카바메이트
중간체 6은 하기 반응 도식에 설명한 바와 같이 제조될 수 있다.
Pd(dppf)Cl2(2.6g 3.18mmol)를 디옥산(300㎖) 중의 1,1-디메틸에틸[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]카바메이트(중간체 5)(20g, 63.7mmol), 비스(피나콜라토)디보론(19.4g, 76.4mmol) 및 KOAc(24.8g, 0.254mol)의 혼합물에 첨가하고, 플라스크를 질소(3×)로 퍼징시키고, 질소 분위기 하에 16시간 동안 80℃로 가열시켰다. 그 반응 혼합물을 헥산(300㎖)으로 희석시키고, 여과시키고, 농축시켰으며, 잔류물을 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1,1-디메틸에틸{2-옥소-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}카바메이트(중간체 6)(13.3g, 수율: 58%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90-7.93 (m, 4H), 5.55 (s, br,1H), 4.68 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (s, 12H). ES LC-MS m/z = 384 (M+Na)+.
중간체 7: 1,1-디메틸에틸(2S)-2-({[2-(4-
브로모페닐
)-2-
옥소에틸
]아미노}
카보닐
)-1-
피롤리딘카복실레이트
DMF(400㎖) 중의 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-L-프롤린(50g, 0.233mol), HATU(106g, 0.279 mol) 및 DIEA(150㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 10분간 교반시켰다. DMF(500㎖) 중의 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에탄온 하이드로클로라이드(중간체 4)(70g, 0.279mol)를 첨가하고, EtOAc(4ℓ)로 희석시키기 전에 생성된 혼합물을 밤새도록 교반시켰다. 그 용액을 1N의 HCl(500㎖×4) 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시고, 농축시켰다. 미정제(crude) 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(2/1)의 혼합물로부터 재결정화시켜 1,1-디메틸에틸(2S)-2-({[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-1-피롤리딘카복실레이트(중간체 7) (58.4g, 수율: 61%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46-4.51 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.29-1.41 (m, 9H). ES LC-MS m/z = 411.1, 4113.1 (M+H)+.
중간체 8: 1,1-디메틸에틸(2S)-2-[4-(4-
브로모페닐
)-1
H
-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리딘카복실레이트
자일렌(400㎖) 중의 1,1-디메틸에틸(2S)-2-({[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-1-피롤리딘카복실레이트(7)(40.0g, 97.2mmol) 및 NH4OAc(60g, 0.778mol)의 혼합물을 밀봉된 반응기 내에서 5시간 동안 150℃로 가열시켰다. 그 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(500㎖)에 용해시켰으며, 수성 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 1,1-디메틸에틸(2S)-2-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리딘카복실레이트(중간체 8)(34g, 수율: 89%)를 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.20(s, 1H), 5.58-5.71 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). ES LC-MS m/z =392, 394 (M+H)+.
중간체 9: 4-(4-
브로모페닐
)-2-[(2S)-2-
피롤리디닐
]-1
H
-
이미다졸
1,1-디메틸에틸(2S)-2-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리딘카복실레이트(중간체 8)(72.4g, 185mmol)를 디옥산(200㎖) 중의 포화된 HCl로 처리하고, 주위 온도에서 밤새도록 교반시켰다. 그 결과 생성된 고체를 여과하고 석유 에테르로 세척하여, 4-(4-브로모페닐)-2-[(2S)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸(중간체 9)(60g, 수율: 90%)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 2H), 7.88 (d, J = 6.6 Hz,2H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 3.15-3.40 (m, 2H),1.88-2.88 (m, 4H). ES LC-MS m/z = 291.1, 293.1 (M+H)+.
중간체 10: 메틸[(1
S
)-1-({(2
S
)-2-[4-(4-
브로모페닐
)-1
H
-
이미다졸
-2-일]-1-피롤리디닐}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]
카바메이트
DCM(1000㎖) 중의 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(43.1g, 0.246mol) 및 HATU(93.5g, 0.246mol)를 10분간 교반시켰다. 4-(4-브로모페닐)-2-[(2S)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸(중간체 9)(60g, 0.205mol)을 넣은 다음 DIEA(82.6㎖, 0.308mol)를 한 방울씩 넣었다. 그 혼합물을 DCM(1000㎖)으로 희석시키기 전에 주위 온도에서 밤새도록 교반시키고, 수성 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 10)(62g, 수율: 67%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ:7.43-7.51(m, 4H), 7.17 (s, 1H), 5.53-5.57 (m, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 3..64-3.71 (m, 5H), 2.99-3.03 (m, 1H), 1.88-2.31 (m, 4H), 0.88-0.92 (m, 6H). ES LC-MS m/z =449, 451 (M+H)+.
중간체 11: 1,1-디메틸에틸[2-(4'-{2-[(2
S
)-1-((2
S
)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)카보닐]아미노}
부타노일
)-2-
피롤리디닐
]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-2-옥소
에틸
]
카바메이트
혼합된 DME(800㎖) 및 물(260㎖) 중의 메틸[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4-브로모페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체10)(62g, 0.138mol), 1,1-디메틸에틸{2-옥소-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에틸}카바메이트(중간체 6)(47.7g, 0.152mol) 및 NaHCO3(34.2g, 0.414mol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(5.63g, 6.9mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 16시간 동안 80℃로 가열시키기 전에 질소(3×)로 퍼징시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 EtOAc(1000㎖)으로 희석시키고, 그 용액을 수성 NaHCO3 및 브라인으로 세척시켰으며, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 1,1-디메틸에틸[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-2-옥소에틸]카바메이트(중간체 11)(45g, 수율: 54%) 를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88-760 (m, 6H), 5.58 (S, br,1H), 5.42 (m, 1H), 5.28-5.30 (m,1H), 4.71 (s, 2H), 4.32-4.35 (m, 1H), 3.70-3.84 (m, 5H), 2.96 (s, br,1H), 1.96-2.11 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.88-0.92 (m, 6H). ES LC-MS m/z =604, (M+H)+.
중간체 12:
메틸
N
-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴-(4
R
)-4-
하이드록시
-L-
프롤리네이트
DCM 중의 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(2.89g, 16.52mmol)의 교반된 용액에 TEA(3.51g, 34.7mmol) 및 HATU(3g, 16.52mmol)를 첨가하였다. 약 10분간의 교반 후에, 메틸(4R)-4-하이드록시-L-프롤리네이트 하이드로클로라이드(3g, 16.52mmol)를 넣었다. 그 결과 생성된 혼합물을 NaHCO3(ss)으로 퀀칭(quenching)하기 전에 추가로 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 층들을 분리하고 수성층을 DCM(2×)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 70%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 메틸 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴-(4R)-4-하이드록시-L-프롤리네이트(중간체 12)(3.5g, 수율: 70%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 5.34 - 5.54 (m, 1 H) 4.69 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 4.55 (br. s., 1 H) 4.21 (s, 1 H) 3.92 - 4.08 (m, 1 H) 3.74 (s, 4 H) 3.66 (s, 3 H) 2.29 - 2.50 (m, 1 H) 1.92 - 2.19 (m, 2 H) 0.86 - 1.13 (m, 6 H). ES LC-MS m/z =303.5 (M+H)+.
중간체 13:
메틸
N
-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴-4-옥소-L-
프롤리네이트
DCM(80㎖) 중의 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴-(4R)-4-하이드록시-L-프롤리네이트(중간체 12)(3.5g, 11.9mmol)의 교반된 용액에 실온에서 Dess-Martin(10g)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 5%의 수성 티오황산나트륨(350㎖)과 그 다음 포화된 NaHCO3(200㎖)로 퀀칭하기 전에 추가로 4시간 동안 교반시켰다. 교반을 10분간 지속하였으며, 그 혼합물을 DCM(2×300㎖)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 70%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 메틸 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴-4-옥소-L-프롤리네이트(중간체 13)(701㎎, 수율: 20%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 5.25 (d, J=9.18 Hz, 1 H) 5.07 (dd, J=10.74, 2.93 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=17.77 Hz, 1 H) 3.97 - 4.23 (m, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 3 H) 3.63 (s, 3 H) 2.92 (dd, J=18.94, 10.74 Hz, 1 H) 2.62 (dd, J=18.94, 2.73 Hz, 1 H) 2.01 (t, J=3.32 Hz, 1 H) 0.86 - 1.16 (m, 6 H).
중간체 14:
메틸
(3
S
,7
S
,9
S
)-7,9-디메틸-2-{
N
-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-6,10-디옥사-2
아자스파이로
[4.5]데칸-3-
카복실레이트
메틸 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴-4-옥소-L-프롤리네이트(중간체13)(650㎎, 2.164mmol), (2S,4S)-2,4-펜탄디올(902㎎, 8.66mmol) 및 TsOH(82㎎, 0.43mmol)를 딘스탁 트랩(Dean Stark trap)으로 밤새도록 톨루엔(40㎖) 내에서 환류하에 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에, 그 결과 생성된 용액을 NaHCO3(ss) 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 메틸 (3S,7S,9S)-7,9-디메틸-2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트(중간체 14)(366㎎, 수율: 44%)을 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 5.38 - 5.51 (m, 1 H) 4.54 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 3.91 - 4.05 (m, 2 H) 3.85 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 3.54 - 3.77 (m, 6 H) 2.46 - 2.53 (m, 1 H) 2.12 (dd, J=12.92, 7.65 Hz, 1 H) 2.00 - 2.06 (m, 1 H) 1.54 - 1.75 (m, 3 H) 1.10 - 1.25 (m, 6 H) 1.03 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 0.84 - 0.96 (m, 3 H). ES LC-MS m/z =409.3 (M+Na)+.
중간체 2의 제조에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 중간체 15 및 17을 제조하였다:
중간체 15: (3
S
,7
R
,9
R
)-7,9-디메틸-2-{
N
-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-6,10-디옥사-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.53 (br. s., 1 H), 7.49 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.24 (t, 1H), 4.06 (br. m, 2H), 3.93 (t, 1H), 3.37 (m , 4H), 2.35 ( m, 1H), 2.09-1.86 (br. m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.17 (m, 6H), 0.91 (m, 6H).
중간체 16:
메틸
(8
S
)-7-{
N
-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-1,4-
디옥사
-7-
아자스파이로[4.4]노네인
-8-
카복실레이트
ES LC-MS m/z =345.3 (M+H)+.
중간체 17: (8
S
)-7-{
N
-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-1,4-
디옥사
-7-
아자스파이로[4.4]노네인
-8-
카복실산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.56 (br. s., 1 H) 7.40 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=8.78, 7.02 Hz, 1 H) 3.81 - 4.10 (m, 5 H) 3.41 - 3.66 (m, 5 H) 2.28 - 2.43 (m, 1 H) 1.94 - 2.11 (m, 1 H) 1.74 - 1.94 (m, 1 H) 0.67 - 1.05 (m, 6 H). ES LC-MS m/z =331.6 (M+H)+.
실시예
1:
메틸
[(1
S
)-1-({(2
S
)-2-[4-(4'-{2-[(3
S
,7
S
,9
S
)-7,9-디메틸-2-((2
S
)-3-메틸-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1
H
-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1
H-
이미다졸-2-일]1-피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]
카바메이트
DMF(2㎖) 중의 (3S,7S,9S)-7,9-디메틸-2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산(중간체 2)(96㎎, 0.258mmol)의 교반된 용액에 TEA(78㎎, 0.773mmol) 및 HATU(108㎎, 0.284mmol)을 첨가하였다. ~3분간의 교반 후에, 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트 디하이드로클로라이드(중간체 1)(149㎎, 0.258mmol)를 넣었다. 반응물을 추가로 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 그 혼합물을 5 내지 80%의 아세토니트릴/물(0.2%의 NH3H2O(농축됨))로 용리시키는 RP HPLC에 직접적으로 넣어 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S,7S,9S)-7,9-디메틸-2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 3)를 고체(135㎎, 수율: 61%)로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.40 - 11.01 (m, 1 H) 7.32 - 8.30 (m, 10 H) 5.28 (br. s., 2 H) 4.53 - 4.96 (m, 4 H) 4.17 - 4.53 (m, 1 H) 3.40 - 4.17 (m, 11 H) 2.83 - 3.22 (m, 1 H) 2.26 - 2.74 (m, 3 H) 1.54 - 2.26 (m, 8 H) 0.47 - 1.43 (m, 18 H). ES LC-MS m/z = 858.6 (M+H)+.
디옥산(3㎖) 중의 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S,7S,9S)-7,9-디메틸-2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 3)(135㎎, 0.157mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트(121㎎, 1.57mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 밤새도록 밀봉된 튜브에서 110℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고, 과량의 암모늄 아세테이트를 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중의 0 내지 15%의 메탄올)에 의해 정제하여, 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S,7S,9S)-7,9-디메틸-2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(실시예 1)를 고체(81㎎, 수율: 58%)로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.23 - 11.01 (m, 1 H) 7.31 - 8.08 (m, 8 H) 7.23 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 5.13 - 5.89 (m, 4 H) 3.34 - 4.69 (m, 13 H) 2.84 - 3.31 (m, 2 H) 2.63 - 2.84 (m, 1 H) 2.29 - 2.53 (m, 1 H) 1.85 - 2.29 (m, 4 H) 1.56 - 1.85 (m, 4 H) 1.16 - 1.47 (m, 6 H) 0.63 - 1.16 (m, 12 H). HRMS: (M+H)+ 계산 값(calcd): 835.4456; 실측 값(found): 835.4458.
실시예
2:
메틸
[(1
S
)-2-
메틸
-1-({(2
S
)-2-[4-(4'-{2-[(8
S
)-7-((2
S
)-3-
메틸
-2-{[(메틸옥시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-1,4-
디옥사
-7-
아자스파이로[4.4]논
-8-일]-1
H
-이
미다
졸-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1
H
-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]카바메이트
실시예 1에 기술된 유사한 두-단계의 합성 방법에 따라, (8S)-7-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-1,4-디옥사-7-아자스파이로[4.4]노네인-8-카복실산(중간체 17) 및 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트 디하이드로클로라이드(중간체 1)로부터 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-1,4-디옥사-7-아자스파이로[4.4]논-8-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.00 - 11.36 (m, 2 H) 7.56 (br. s., 10 H) 7.02 - 7.34 (m, 2 H) 5.05 - 5.89 (m, 4 H) 3.76 - 4.65 (m, 6 H) 3.53 - 3.83 (m, 6 H) 2.77 - 3.54 (m, 2 H) 2.26 - 2.70 (m, 2 H) 1.45 - 2.26 (m, 6 H) 0.61 - 1.25 (m, 12 H). HRMS: (M+H)+ 계산 값: 797.3986; 실측 값: 797.3981.
실시예
3: 디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스{1H-
이미다졸
-4,2-디일[(3S,7S,9S) -7,9-디메틸-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3,2-
디일
][(2S)-3-
메틸
-1-옥소-1,2-부
탄
디일]})
비스카바메이트
N2 분위기 하에, 아세토니트릴(5㎖) 중의 1,1'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-브로모에탄온)(113㎎, 0.285mmol, WO 2009/020825에 제공된 방법에 따라 제조함)의 교반된 현탁액에 (3S,7S,9S)-7,9-디메틸-2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산(중간체 2)(212㎎, 0.571mmol)을 첨가한 다음, TEA(57.5㎎, 0.571mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 현탁액이 맑아질 때까지 50℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 브라인으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 4,4'-바이페닐디일비스-2-옥소-2,1-에탄디일(3S,7S,9S,3'S,7'S,9'S)비스 (7,9-디메틸-2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트)(중간체 18)(280㎎, 정량적)를 얻었다. ES LC-MS m/z = 979.6 (M+H)+.
밀봉된 튜브 내의 디옥산(5㎖) 중의 4,4'-바이페닐디일비스-2-옥소-2,1-에탄디일 (3S,7S,9S,3'S,7'S,9'S)비스(7,9-디메틸-2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트)(중간체 18)(280㎎, 0.286mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트(441㎎, 5.72mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 밤새도록 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고, 과량의 암모늄 아세테이트를 여과시켰다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 컬럼(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중의 0 내지 15%의 메탄올)에 의해 정제하여 디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스{1H-이미다졸-4,2-디일[(3S,7S,9S)-7,9-디메틸-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3,2-디일][(2S)-3-메틸-1-옥소-1,2-부탄디일]})비스카바메이트(실시예 3)를 고체(112㎎, 수율: 40%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.30 - 10.99 (m, 2 H) 7.68 - 8.00 (m, 2 H) 7.61 (d, J=7.53 Hz, 6 H) 7.26 - 7.35 (m, 4 H) 5.59 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 5.23 - 5.39 (m, 1 H) 4.44 (dd, J=8.41, 5.14 Hz, 2 H) 4.02 - 4.23 (m, 4 H) 3.97 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 3.72 (s, 6 H) 3.62 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 3.04 - 3.32 (m, 2 H) 2.70 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 1.56 - 1.82 (m, 4 H) 1.13 - 1.46 (m, 12 H) 0.60 - 1.02 (m, 12 H). HRMS: (M+H)+ 계산 값: 939.4980; 실측 값: 939.4981.
실시예
4: 디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스{1H-
이미다졸
-4,2-
디일
(8S)-1,4-
디옥사
-7-
아자스파이로[4.4]노네인
-8,7-디일[(2S)-3-
메틸
-1-옥소-1,2-
부탄디일
]})
비스카바메이트
실시예 3에 기술된 두-단계 방법과 유사한 방법을 사용하여 1,1'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-브로모에탄온) 및 (8S)-7-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-1,4-디옥사-7-아자스파이로[4.4]노네인-8-카복실산(중간체 17)로부터 디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스{1H-이미다졸-4,2-디일(8S)-1,4-디옥사-7-아자스파이로[4.4]노네인-8,7-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소-1,2-부탄디일]})비스카바메이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 11.10 - 11.23 (m, 1 H) 10.10 - 11.63 (m, 2 H) 7.40 - 8.15 (m, 8 H) 7.27 - 7.40 (m, 2 H) 5.23 - 5.88 (m, 2 H) 4.31 (dd, J=8.68, 6.54 Hz, 2 H) 3.83 - 4.21 (m, 10 H) 3.57 - 3.83 (m, 6 H) 3.05 - 3.46 (m, 3 H) 2.47 (dd, J=13.46, 8.59 Hz, 2 H) 1.51 - 2.20 (m, 2 H) 1.08 (d, J=6.83 Hz, 2 H) 0.60 - 0.97 (m, 12 H). HRMS: (M+H)+ 계산 값: 855.4041; 실측 값: 855.4039.
실시예
5:
메틸
((1S)-1-
메틸
-2-{(3S)-3-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2-
피롤리디닐
]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로
[4.5]데크-2-일}-2-
옥소에틸
)카바메이트
DMF(2㎖) 중의 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-알라닌(22.5㎎, 0.153mmol, WO 2003/055474에 제공된 방법에 따라 제조함)의 교반된 용액에 TEA(15.5㎎, 0.153mmol) 및 HATU(58.2㎎, 0.153 mmol)를 첨가하였다. ~3분간의 교반 후에, 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(실시예 19)(100㎎, 0.153mmol)를 넣었다. 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 5 내지 80%의 아세토니트릴/물(0.2%의 NH3H2O(농축됨))로 용리시키는 RP HPLC에 직접적으로 넣어, 메틸 ((1S)-1-메틸-2-{(3S)-3-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-2-일}-2-옥소에틸)카바메이트(실시예 5)를 고체(36㎎, 수율: 29%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.04 - 11.11 (m, 2 H) 7.37 - 8.02 (m, 8 H) 7.18 - 7.36 (m, 2 H) 5.60 (br. s., 2 H) 5.17 - 5.40 (m, 2 H) 3.17 - 4.73 (m, 14 H) 2.79 - 3.19 (m, 1 H) 2.45 - 2.81 (m, 1 H) 2.29 - 2.45 (m, 1 H) 1.49 - 2.29 (m, 8 H) 1.22 - 1.47 (m, 3 H) 0.73 - 1.16 (m, 6 H). HRMS: (M+H)+ 계산 값: 783.3830; 실측 값: 783.3832.
중간체 19:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]
카바메이트의
제조
중간체 19는 하기 반응 도식에 설명한 바와 같이 제조될 수 있다.
중간체 21:
페닐메틸
(3S)-3-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2-
피롤리디닐
]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-2-
옥소에틸
]아미노}
카보닐
)-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-2-
카복실레이트
DMF(10㎖) 중의 (3S)-2-{[(페닐메틸)옥시]카보닐}-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산(중간체 20)(878㎎, 2.73mmol)의 교반된 용액에 TEA(829㎎, 8.20mmol) 및 HATU(1039㎎, 2.73mmol)를 첨가하였다. ~3분간의 교반 후에, 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 1)(1575㎎, 2.73mmol)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을, NaHCO3(ss)로 퀀칭하고 EtOAc(3×)로 추출하기 전에 추가로 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 6%의 MeOH(2M의 암모니아))에 의해 정제하여 페닐메틸 (3S)-3-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(중간체 21)를 고체(1.76g, 수율: 80%)로서 얻었다. ES LC-MS m/z =807.5 (M+H)+.
중간체 22:
페닐메틸
(3S)-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-2-
피롤리디닐
)-1H-
이미다졸
-4-일]-4-
바이페닐릴
}-1H-
이미다졸
-2-일)-6,10-
디옥
사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트
밀봉된 튜브 내의 디옥산(5㎖) 중의 (3S)-3-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(중간체 21)(1.76g, 2.18mmol)의 교반된 용액에 암모늄 아세테이트(1.68g, 21.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 밤새도록 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고, 과량의 암모늄 아세테이트를 여과시켰다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 컬럼(실리카 겔, 에틸 아세테이트 중의 0 내지 15%의 메탄올)에 의해 정제하여 페닐메틸 (3S)-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-4-바이페닐릴}-1H-이미다졸-2-일)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(중간체 22)(1.44g, 수율 84%)을 포말로서 얻었다. ES LC-MS m/z =788.5 (M+H)+.
중간체 19:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]
카바메이트
페닐메틸 (3S)-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-4-바이페닐릴}-1H-이미다졸-2-일)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(중간체 22)(1.44g,1.83mmol)를 20시간 동안 Pd/C의 촉매작용 하에 에탄올(100㎖) 내에서 벌룬(balloon)을 이용하여 수소화시켜 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 19)를 얻었다. ES LC-MS m/z =654.4 (M+H)+.
중간체 20: (3S)-2-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
중간체 20은 하기 반응 도식에 설명한 바와 같이 제조될 수 있다.
중간체 23: 2-
메틸
1-(
페닐메틸
) (2S)-4-옥소-1,2-
피롤리딘디카복실레이트
-78℃에서, DCM(200㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(5.97g, 47mmol)의 교반된 용액에 DMSO(4.8g, 61.5mmol)를 천천히 첨가하였다. 10분간의 교반 후에, DCM(30㎖) 중의 2-메틸 1-(페닐메틸) (2S,4R)-4-하이드록시-1,2-피롤리딘디카복실레이트(10.1g, 36.2mmol)의 용액을 반응 플라스크 내에 폐기하였다. 트리에틸아민(10.98g, 108mmol)의 첨가 전에 교반을 60분간 지속하였다. 그 다음 냉각 배쓰(bath)를 제거하고 반응 혼합물을 0°까지 천천히 데우도록 했으며, 포화된 NH4Cl 용액으로 퀀칭하였다. 층들을 분리하고 수성층을 DCM(2×)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-메틸 1-(페닐메틸) (2S)-4-옥소-1,2-피롤리딘 디카복실레이트(중간체 23)(6.3g, 수율: 63%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.29 - 7.56 (m, 5 H) 5.08 - 5.37 (m, 2 H) 4.80 - 5.02 (m, 1 H) 3.89 - 4.08 (m, 2 H) 3.53 - 3.88 (m, 3 H) 2.95 (dd, J=18.82, 10.79 Hz, 1 H) 2.63 (dd, 1 H).
중간체 24: 3-
메틸
2-(
페닐메틸
) (3S)-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-2,3-디
카복실레
이트
중간체 14의 제조에 기술된 유사한 방법에 따라, 2-메틸 1-(페닐메틸) (2S)-4-옥소-1,2-피롤리딘디카복실레이트(1.0g, 3.61mmol) 및 1,3-프로판디올(0.55g, 7.21mmol)로부터 3-메틸 2-(페닐메틸) (3S)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트(중간체 24)(1.02g, 수율 84%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.05 - 7.61 (m, 5 H) 4.91 - 5.25 (m, 2 H) 4.29 - 4.68 (m, 1 H) 3.75 - 4.07 (m, 5 H) 3.38 - 3.75 (m, 4 H) 2.25 - 2.67 (m, 2 H) 1.51 - 2.00 (m, 1H). ES LC-MS m/z =336.6 (M+H)+.
중간체 20: (3S)-2-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
중간체 2의 제조에 기술된 유사한 방법에 따라, 3-메틸 2-(페닐메틸) (3S)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트(중간체 24)(1.02g, 3.04mmol) 및 LiOH(80㎎, 3.35mmol)로부터 (3S)-2-{[(페닐메틸)옥시]카보닐}-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산(중간체 20)(878㎎, 수율: 90%)을 얻었다. ES LC-MS m/z =322.2 (M+H)+.
중간체 20의 제조에 기재된 방법들과 유사한 방법을 사용하여 중간체 26, 27, 28, 29, 31, 33 및 34를 제조하였다:
중간체 25: 3-
메틸
2-(
페닐메틸
) (3S)-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-2,3-디
카복실레
이트-
d
2
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.27 - 7.46 (m, 5 H) 4.97 - 5.27 (m, 2 H) 4.29 - 4.64 (m, 1 H) 3.72 - 4.02 (m, 6 H) 3.49 - 3.72 (m, 3 H) 2.19 - 2.67 (m, 2 H). ES LC-MS m/z =338.2 (M+H)+.
중간체 26: (3S)-2-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
-
d
2
ES LC-MS m/z =324.2 (M+H)+.
중간체 27: (3S)-8,8-디메틸-2-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
중간체 28: (3S)-2-{[(
페닐메틸)옥시]카보닐
}-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
-
d
6
중간체 29: (8S)-7-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-1,4-
디옥사
-7-
아자스파이로[4.4]노네인
-8-
카복실산
-
d
4
중간체 30: 8- 메틸 7-( 페닐메틸 ) (2R,3R,8S)-2,3-디메틸-1,4- 디옥사 -7- 아자스파이로[4.4]노네인 -7,8- 디카복실레이트
1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ppm 1.12 - 1.24 (m, 6 H), 2.00 - 2.18 (m, 1 H), 2.35 - 2.46 (m, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 1 H), 3.56 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 4.28 - 4.37 (m, 1 H), 4.38 - 4.45 (m, 0 H), 5.09 (s, 2 H), 7.24 - 7.41 (m, 5 H) LC-MS (ESI): m/z = 350.1(M+H)+;
중간체 31: (2R,3R,8S)-2,3-디메틸-7-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-1,4-
디옥사
-7-아
자스파이로[4.4]노네
인-8-
카복실산
LC-MS (ESI): m/z = 336.2(M+H)+;
중간체 32: 8- 메틸 7-( 페닐메틸 ) (2S,3S,8S)-2,3-디메틸-1,4- 디옥사 -7- 아자스파이로[4.4]노네인 -7,8- 디카복실레이트
1HNMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.18 - 1.31 (m, 6 H), 2.23 (dd, J=13.1, 5.9 Hz, 1 H), 2.39 (dt, J=13.1, 8.0 Hz, 1 H), 3.49 - 3.66 (m, 6 H), 3.76 (s, 1 H), 4.39 - 4.56 (m, 1 H), 4.98 - 5.26 (m, 2 H), 7.36 (s, 5H) LC-MS (ESI): m/z = 350.1(M+H)+;
중간체 33: (2S,3S,8S)-2,3-디메틸-7-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-1,4-
디옥사
-7-아
자스파이로[4.4]노네
인-8-
카복실산
LC-MS (ESI): m/z = 336.2(M+H)+;
중간체 34: (5'S)-1'-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}
테트라하이드로스파이로
[
퓨로
[
3,4-d][1,3]디옥솔
-2,3'-
피롤리딘
]-5'-
카복실산
LC-MS (ESI): m/z = 350.2(M+H)+;
실시예
6:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메틸옥시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1H-이
미
다졸-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
실시예 5에 기술된 유사한 방법에 따라, 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 19)(68㎎, 0.104mmol), N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(18.2㎎, 0.104) 및 HATU(40㎎, 0.104mmol)로부터 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-6,10-디옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(47㎎, 수율:53%)를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.20 - 11.06 (m, 2 H) 7.35 - 8.02 (m, 8 H) 7.22 (d, J=7.78 Hz, 2 H) 4.97 - 5.89 (m, 4 H) 3.22 - 4.58 (m, 15 H) 2.83 - 3.20 (m, 1 H) 2.58 - 2.83 (m, 1 H) 2.29 - 2.58 (m, 1 H) 1.57 - 2.31 (m, 8 H) 0.64 - 1.22 (m, 12 H). HRMS: (M+H)+ 계산 값: 811.4143; 실측 값: 811.4142.
실시예 5의 합성에 대해 기재한 유사한 합성 순서를 사용하여 실시예 7 내지 11을 제조하였다:
실시예
7:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-8,8-디메틸-2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-메틸프로필]
카바메이트
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 11.84 (br. s., 1 H), 11.80 (br. s, 1H), 7.90-7.60 (br. m, 9H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.25 (br. m, 2H), 5.09 (br. m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.49 (br. m, 1H), 4.14-4.02 (br. m, 2H), 3.81 (br , 2H), 3.73-3.40 (br. m, 11H), 2.65 (m, 1H), 2.43-2.09 (br. m, 3H), 2.07-1.81 (br. m, 4H), 1.05-0.75 (br. m, 18H) ES LC-MS m/z = 839 (M+H)+ 순도 (LC/MS) 96%.
실시예
8:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(3S)-2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메틸옥시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-6,10-
디옥사
-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1H-이
미
다졸-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
-
d
6
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.62 (m, 8H), 7.29 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 2.65 - 2.03 (m, 8H), 0.90 (m, 12H).
C43H48N8O8D6 (M+H)+에 대한 LC-MS 계산 값: 817, 실측 값: 817.
C43H48N8O8D6 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 817.4519, 실측 값: 817.4517
순도 (LC/MS) 95%
실시예
9:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메틸옥시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-1,4-
디옥사
-7-
아자스파이로[4.4]논
-8-일]-1H-이
미다
졸-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]카바메이트-
d
4
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 (m, 8H), 7.28 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 2.50 - 2.00 (m, 8H), 0.90 (m, 12H).
C42H48N8O8D4 (M+H)+에 대한 LC-MS 계산 값: 801, 실측 값: 801.
C42H48N8O8D4 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 801.4237, 실측 값: 801.4238
순도 (LC/MS) 91%
실시예
10:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2R,3R,8S)-2,3-디메틸-7-((2S)-3-메틸-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-1,4-
디옥사
-7-
아자스파이로[4.4]논
-8-일]-1H-
이미다졸
-5-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]
카바메이트
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 0.85 (d, J=6.4 Hz, 12 H), 1.24 (dd, J=11.9, 5.8 Hz, 6 H), 1.87 - 2.06 (m,4 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.34 - 2.43 (m, 1 H), 3.54 (s, 6 H), 3.59 - 3.68 (m, 2 H), 3.69 - 3.75 (m, 2 H), 3.81(br. s., 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 3 H), 5.00 - 5.17 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.62 - 7.71(m, 4 H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 4 H), 11.79 (br. s., 2 H); LC-MS (ESI): m/z = 825.5(M+H)+; HRMS: (M+H)+ 계산 값, 825.4299; 실측 값, 825.4302. 순도: 92%.
실시예
11:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(2S,3S,8S)-2,3-디메틸-7-((2S)-3-메틸-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-1,4-
디옥사
-7-
아자스파이로[4.4]논
-8-일]-1H-
이미다졸
-5-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]
카바메이트
1H NMR (400 MHz, DMSO - d 6) δ ppm 0.70 - 0.96 (m, 7 H), 1.12 - 1.35 (m, 4 H), 1.85 - 2.04 (m, 3 H), 2.04 -2.25 (m, 2 H), 2.31 - 2.47 (m, 1 H), 3.33 (s, 7 H), 3.45 - 3.61 (m, 8 H), 3.63 - 3.89 (m, 7 H), 3.94 - 4.15 (m, 4H), 4.91 - 5.17 (m, 2 H), 7.20 - 7.40 (m, 2 H), 7.49 - 7.59 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.70 - 7.81 (m, 2 H), 7.81 - 7.93 (m, 2 H), 7.96 - 8.08 (m, 0 H), 11.59 - 12.00 (m, 2 H); LC-MS (ESI): m/z 825.5(M+H)+; HRMS: (M+H)+ 계산 값, 825.4299; 실측 값, 825.4302.
중간체 36: (8S)-7-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]노네인
-8-
카복실산:
중간체 35: 8-
메틸
7-(
페닐메틸
) (8S)-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]노네인
-7,8-디
카복실레
이트
무수 DCM(50㎖) 중의 2-메틸 1-(페닐메틸) (2S)-4-옥소-1,2-피롤리딘디카복실레이트(중간체 23)(680㎎, 2.452mmol)의 교반된 용액에 1,2-에탄티오디올(462㎎, 4.9mmol)을 첨가한 다음 BF3 에테레이트(139㎎, 0.4mmol)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 NaHCO3(ss)으로 퀀칭하기 전에 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 층들을 분리하고 유기층을 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0 내지 50%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 8-메틸 7-(페닐메틸) (8S)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]노네인-7,8-디카복실레이트(중간체 35)를 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.28 - 7.48 (m, 5 H) 4.95 - 5.35 (m, 2 H) 4.34 - 4.63 (m, 1 H) 3.90 - 4.11 (m, 1 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 3.50 - 3.69 (m, 1 H) 3.15 - 3.45 (m, 4 H) 2.74 (ddd, J=13.30, 7.78, 1.25 Hz, 1 H) 2.40 - 2.64 (m, 1 H). ES LC-MS m/z =354.2 (M+H).
중간체 36: (8S)-7-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]노네인
-8-
카복실산
중간체 2의 제조에 기술된 방법에 따라 8-메틸 7-(페닐메틸) (8S)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]노네인-7,8-디카복실레이트(798㎎, 2.25mmol) 및 LiOH(60㎎, 2.5mmol)로부터 (8S)-7-{[(페닐메틸)옥시]카보닐}-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]노네인-8-카복실릭(중간체 36) 산(36)(640㎎, 수율: 84%)을 얻었다. ES LC-MS m/z =340.1 (M+H).
중간체 39:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]논
-8-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]
카바메이트의
제조
중간체 37:
페닐메틸
(8S)-8-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2-
피롤리디닐
]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-2-
옥소에틸
]아미노}
카보닐
)-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]노네인
-7-
카복실레이트
중간체 21의 제조에 기술된 유사한 방법에 따라 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트 디하이드로클로라이드(중간체 1)(603㎎,1.046 mmol), (8S)-7-{[(페닐메틸)옥시]카보닐}-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]노네인-8-카복실산(중간체 36)(355㎎, 1.046mmol) 및 HATU(498㎎, 1.046mmol)로부터 페닐메틸 (8S)-8-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]노네인-7-카복실레이트(중간체 37)(584㎎, 수율 68%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.88 - 8.03 (m, 2 H) 7.45 - 7.85 (m, 6 H) 7.05 - 7.45 (m, 6 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.98 - 5.41 (m, 2 H) 4.42 - 4.92 (m, 2 H) 4.35 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 3.86 (d, J=8.78 Hz, 3 H) 3.62 - 3.80 (m, 4 H) 3.35 (d, J=5.02 Hz, 4 H) 3.21 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 2.61 - 2.96 (m, 2 H) 2.24 (br. s., 2 H) 1.93 - 2.16 (m, 2 H) 0.98 - 1.17 (m, 3 H) 0.91 (t, J=7.15 Hz, 6 H). ES LC-MS m/z =825.2 (M+H).
중간체 38:
페닐메틸
(8S)-8-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-2-
피롤리디닐
)-1H-
이미다졸
-4-일]-4-
바이페닐릴
}-1H-
이미다졸
-2-일)-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]노네인
-7-
카복실레이트
중간체 (22)의 제조에 기술된 유사한 방법에 따라 페닐메틸 (8S)-8-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]노네인-7-카복실레이트(중간체 37)(584㎎, 0.71 mmol) 및 암모늄 아세테이트(546㎎, 7.1 mmol)로부터 페닐메틸 (8S)-8-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-4-바이페닐릴}-1H-이미다졸-2-일)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]노네인-7-카복실레이트(중간체 38)(497㎎, 87%)를 얻었다. ES LC-MS m/z =806.4 (M+H).
중간체 39:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]논
-8-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]
카바메이트
실온에서, TFA(6㎖) 중의 페닐메틸 (8S)-8-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-4-바이페닐릴}-1H-이미다졸-2-일)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]노네인-7-카복실레이트(중간체 38)(497㎎, 0.617mmol)의 교반된 용액에 트리플릭산(278㎎, 1.85mmol)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, NaHCO3(SS)로 중화시키고, 수성 상을 DCM(15%의 IPA)(3×)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고, 여과하고 증발시켜 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]논-8-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 39)(400㎎, 수율: 97%)를 얻었다. ES LC-MS m/z =672.2 (M+H).
실시예
12:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메틸옥시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]논
-8-일]-1H-이
미다
졸-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
실시예 5에 기술된 유사한 방법에 따라 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]논-8-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 39)(250㎎, 0.372mmol), N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(65㎎, 0.372mmol) 및 HATU(141㎎, 0.372mmol)로부터 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]논-8-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(88㎎, 수율: 27%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 10.07 - 11.08 (m, 2 H) 7.82 (br. s., 3 H) 7.58 (d, J=6.02 Hz, 5 H) 7.10 - 7.30 (m, 2 H) 5.54 (d, J=9.29 Hz, 2 H) 5.17 - 5.42 (m, 3 H) 4.01 - 4.48 (m, 2 H) 3.23 - 4.03 (m, 10 H) 2.70 - 3.19 (m, 2 H) 2.30 - 2.49 (m, 1 H) 1.91 - 2.29 (m, 4 H) 1.19 - 1.56 (m, 4 H) 1.07 (dd, J=10.54, 7.03 Hz, 2 H) 0.58 - 0.97 (m, 10 H). HRMS: (M+H)+ 계산 값: 829.3530; 실측 값: 829.3534.
실시예
13: 메틸[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]논
-8-일]-1H-
이미다
졸-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
실시예 5에 기술된 유사한 방법에 따라 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]논-8-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 39)(100㎎, 0.149mmol), (2S)-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부탄산(24㎎, 0.15mmol) 및 HATU(56.5㎎, 0.149mmol)로부터 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]논-8-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(35㎎, 수율: 27%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.99 - 11.64 (m, 2 H) 7.53 (br. s., 8 H) 7.12 - 7.34 (m, 2 H) 5.26 (br. s., 2 H) 3.18 - 4.64 (m, 17 H) 2.79 (br. s., 2 H) 1.43 - 2.62 (m, 8 H) 0.70 - 1.19 (m, 9 H). HRMS: (M+H)+ 계산 값: 815.3373; 실측 값: 815.3373.
실시예
14:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-({[(
메틸옥시
)카보닐]아미노}아세틸)-1,4-
디티아
-7-
아자스파이로[4.4]논
-8-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-바
이페닐
릴)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
실시예 5에 기술된 유사한 방법에 따라 메틸 [(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]논-8-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트(중간체 39)(50㎎, 0.074mmol), N-[(메틸옥시)카보닐]글리신(10㎎, 0.074mmol) 및 HATU(28.3㎎, 0.074mmol)으로부터 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-({[(메틸옥시)카보닐]아미노}아세틸)-1,4-디티아-7-아자스파이로[4.4]논-8-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(14㎎, 수율: 24%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.86 - 11.31 (m, 2 H) 7.50 (br. s., 8 H) 6.91 - 7.27 (m, 2 H) 5.41 - 6.31 (m, 2 H) 5.24 (br. s., 2 H) 3.12 - 4.45 (m, 18 H) 2.77 (br. s., 2 H) 1.77 - 2.50 (m, 4 H) 0.58 - 1.15 (m, 6 H). HRMS: (M+H)+ 계산 값: 787.3055; 실측 값: 787.3056.
실시예
15:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-8-옥사-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
디옥산(2㎖) 중의 메틸 ((1S)-2-메틸-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[({[2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]카보닐}아미노)아세틸]-4-바이페닐릴}-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐]카보닐}프로필)카바메이트(중간체 104)(131㎎, 0.16mmol) 및 암모늄 아세테이트(122㎎, 1.6mmol)의 용액을 탈기시키고, 18시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시켰으며, 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10-90%의 물/아세토니트릴/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 C18 RP 크로마토그래피에 의해 정제하여 황백색 고체(44㎎, 34%의 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.55 - 7.87 (m, 8 H) 7.32 (br. s., 4 H) 5.02 - 5.23 (m, 3 H) 4.13 - 4.34 (m, 4 H) 3.93 - 4.04 (m, 1 H) 3.88 (br. s., 2 H) 3.49 - 3.84 (m, 8 H) 1.86 - 2.54 (m, 10 H) 1.45 - 1.84 (m, 4 H) 0.69 - 1.12 (m, 12 H). C44H57N8O7 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 809.4350, 실측 값: 809.4346. 순도 (LC-MS): 96%.
중간체 104의 제조
중간체 101: 에틸 8-옥사-2- 아자스파이로[4.5]데칸 -3- 카복실레이트,
WO 98/08850(50 페이지)에 기술된 방법에 따라 테트라하이드로-2H-피란-4-카발데하이드(1.0g, 8.8mmol)로부터 중간체 101을 라세미체로서 정량적 수율로 얻었다.
중간체 102: 에틸 2-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-8-옥사-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실레이트
무수 CH2Cl2(6㎖) 중의 에틸 8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트(101)(200㎎, 0.94mmol), HATU(392㎎, 1.03mmol) 및 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(181㎎, 1.03mmol)의 용액에 휘니그 염기(Hunig's base)(0.33㎖, 1.88 mmol)를 첨가하고 그 용액을 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 2시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시키고, 10-90%의 ACN/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 C18 RP 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 황색 오일(313㎎, 90% 수율)로서 얻었다.
중간체 103: 2-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-8-옥사-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
THF/물/메탄올(6㎖)의 2:1:1 혼합물 중의 에틸 2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트(102)(310㎎, 0.84mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(70㎎, 1.67 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 1N의 HCl(1.6㎖)로 처리하고, EtOAc 및 물(각각 30㎖)의 사이에 분배하고, 유기층을 EtOAc(30㎖)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 백색 포말(211㎎, 74%의 수율)을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 추후 단계들에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.43 (br. s., 1 H) 7.19 - 7.41 (m, 1 H) 4.05 - 4.28 (m, 1 H) 3.91 - 4.05 (m, 2 H) 3.40 - 3.71 (m, 6 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 1.81 - 1.98 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 1.46 - 1.69 (m, 2 H) 1.32 - 1.46 (m, 1 H) 0.65 - 1.03 (m, 10 H).
중간체 104:
메틸
((1S)-2-
메틸
-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[({[2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-8-옥사-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]
카보닐
}아미노)
아세틸
]-4-
바이페닐릴
}-1H-
이미다졸
-2-일)-1-
피롤리디닐
]
카보닐
}프로필)
카바메이트
2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산(103)(100㎎, 0.29mmol), HATU(111㎎, 0.29mmol) 및 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트 디하이드로클로라이드(1)(168㎎, 0.29mmol)의 용액(무수 CH2Cl2(2㎖) 내에서 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨)에 휘니그 염기(0.2㎖, 1.17mmol)를 첨가하고, 그 용액을 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 1시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시키고, 10-90%의 ACN/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 C18 RP 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체(133㎎, 55%의 수율)로서 얻었다.
실시예
16:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-8,8-디옥사이도-8-
티아
-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
디옥산(1.5㎖) 중의 메틸 ((1S)-2-메틸-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[({[2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-8,8-디옥사이도-8-티아-2-아자스파이로[4.5]데크-3-일]카보닐}아미노)아세틸]-4-바이페닐릴}-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐]카보닐}프로필)카바메이트(108)(107㎎, 0.12mmol) 및 암모늄 아세테이트(94㎎, 1.2mmol)의 용액을 질소로 탈기시키고 18시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰으며, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. SFC에 의해 정제하여 생성물을 황갈색(tan) 고체(39㎎, 37%의 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.64 (br. s., 10 H) 7.32 (br. s., 2 H) 5.05 - 5.24 (m, 1 H) 4.04 - 4.29 (m, 1 H) 3.99 (br. s., 1 H) 3.81 (br. s., 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 6 H) 3.03 - 3.25 (m, 4 H) 1.80 - 2.47 (m, 14 H) 0.68 - 1.06 (m, 16 H). C44H57N8O8S (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 857.4020, 실측 값: 857.4020. 순도 (LC-MS): 97%.
중간체 108의 제조
중간체 105: 에틸 8-
티아
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실레이트
8,8-
디옥사이드
이 화합물은 실시예 15와 유사한 방식으로 테트라하이드로-2H-티오피란-4-카발데하이드 1,1-디옥사이드(1.05g, 6.47mmol)로부터 90%의 수율로 제조하였다.
중간체 106: 에틸 2-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-8-
티아
-2-
아자스파이로
[
4.5]데칸
-3-
카복실레이트
8,8-
디옥사이드
실시예 15와 유사한 방식으로 에틸 8-티아-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트 8,8-디옥사이드(105)(200㎎, 0.77mmol)로부터 60%의 수율로 중간체 106을 제조하였다.
중간체 107: 2-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-8-
티아
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
8,8-
디옥사이드
실시예 15와 유사한 방식으로 에틸 2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-8-티아-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트 8,8-디옥사이드(106)(187㎎, 0.45mmol)로부터 정량적 수율로 중간체 107을 제조하였다. 추후 단계들에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.48 (br. s., 1 H) 7.13 - 7.44 (m, 1 H) 4.10 - 4.31 (m, 1 H) 3.46 - 3.61 (m, 3 H) 2.93 - 3.24 (m, 3 H) 2.32 (dd, J=3.7, 1.76 Hz, 1 H) 1.93 - 2.13 (m, 3 H) 1.73 - 1.94 (m, 2 H) 1.55 - 1.71 (m, 1 H) 0.66 - 1.04 (m, 10 H).
중간체 108:
메틸
((1S)-2-
메틸
-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[({[2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-8,8-디옥사이도-8-
티아
-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]
카보닐
}아미노)아세틸]-4-
바이페닐릴
}-1H-
이미다졸
-2-일)-1-
피롤리디닐
]
카보닐
}프로필)
카바메이트
실시예 15에 기재된 바와 유사한 방식으로 2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-8-티아-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산 8,8-디옥사이드(107)(100㎎, 0.26mmol) 및 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트 디하이드로클로라이드(1)(148㎎, 0.26mmol)로부터 49%의 수율로 제조하였다.
실시예
17:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-
디플루오로
-2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2-
아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]카바메이트
무수 디옥산(3.5㎖) 중의 암모늄 아세테이트(540㎎, 6.9mmol) 및 2-{4'-[({[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]카보닐}옥시)아세틸]-4-바이페닐릴}-2-옥소에틸 (3S)-8,8-디플루오로-2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트(중간체 117)(307㎎, 0.35mmol)의 용액을 질소로 탈기시키고, 3시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 포화된 NaHCO3(각각 35㎖)의 사이에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10-100%의 아세토니트릴/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고체(235㎎, 80%의 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.69 - 7.82 (m, 3 H) 7.63 (br. s., 5 H) 7.17 - 7.37 (m, 2 H) 5.03 - 5.19 (m, 1 H) 4.20 (br. s., 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 3.96 (br. s., 1 H) 3.85 (br. s., 1 H) 3.62 (d, J=3.1 Hz, 6 H) 2.24 - 2.38 (m, 3 H) 2.15 (br. s., 3 H) 1.85 - 2.09 (m, 8 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H) 1.53 - 1.76 (m, 3 H) 0.96 (br. s., 4 H) 0.87 (d, J=6.3 Hz, 12 H). C45H57N8O6F2 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 843.4369, 실측 값: 843.4371. 순도 (LC-MS): 97%.
중간체 70의 제조
중간체 60:
(2S)-2-{[((2S)-2-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-1-피롤리디닐)카보닐]아미노}-3-메틸부탄산(24.57g, 143mmol) 및 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(25.1g, 143mmol)을 DCM(50㎖)에 용해시켰다. DIPEA(75㎖, 430mmol) 및 HOBT(21.97g, 143mmol)를 첨가하였다. 5분 후에 EDC(27.5g, 143mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물(50㎖)로 희석시키고 1N의 HCl(1㎖)을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고 유기/수성층들을 소수성 프리트(frit)를 통해 여과시키고 건조 상태로 농축시켜 42.92g의 무색 오일을 얻었다.
중간체 61:
1,1-디메틸에틸 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴-L-프롤리네이트(61g, 186mmol)를 HCl(50㎖, 1646mmol)(150㎖의 4M 졸)에 용해시키고 5시간 동안 교반시켰다. 건조 상태로 농축시켜 47.9g의 생성물을 밝은 황색의 점착성 포말로서 얻었다.
중간체 70:
1,1'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-브로모에탄온)(37.8g, 95mmol)을 DMF(800㎖)에 용해시키고, 15분간 탈기시켰다(N2). 중간체 61(21.99g, 81mmol)을 DMF(100㎖)에 용해시킨 다음, 15분에 걸쳐 질소 하에 조심스럽게 NaH(2.94g, 73.4mmol, 오일 중의 60%)를 첨가하였다. 그 용액을 N2 하에 15분 동안 교반시키고, 그 다음 1,1'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-브로모에탄온)의 용액에 15분에 걸쳐 한 방울씩 천천히 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음 진공에서 용매의 부피를 ~100㎖로 감소시키고 20℃로 냉각시켰다. 100㎖의 물을 천천히 첨가하고, 그 결과 생성된 옅은 회노란색(grey-yellow) 고체를 여과시키고 물(200㎖), 헥산(200㎖)으로 세척시키고, 진공 하게 건조시켰다(12시간). 헥산/에틸 아세테이트(50%에서 100%의 EA로 구배 증가)를 이용하여 미정제 화합물을 500g의 실리카 상에 정제시켰으며, 14.5g(37.3%)의 중간체 70을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.11 (dd, J=12.0, 8.5 Hz, 4 H) 7.96 (d, J=8.4 Hz, 4 H) 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 5.43 - 5.75 (m, 2 H) 4.99 (s, 2 H) 4.53 (dd, J=8.6, 4.7 Hz, 1 H) 4.03 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 3.76 - 3.90 (m, 1 H) 3.60 - 3.73 (m, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 2.22 - 2.37 (m, 1 H) 2.12 - 2.21 (m, 1 H) 1.85 - 2.06 (m, 3 H) 0.90 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 6 H).
중간체 117의 제조
중간체 110: 에틸 8-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트
상기 화합물을 실시예 15와 유사한 방식으로 4-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}사이클로헥산카발데하이드(시스/트랜스 이성질체의 혼합물)(7.35g, 30.3mmol)로부터 라세미체로서 98% 수율로 얻었다.
중간체 111: 3-에틸 2-(
페닐메틸
) 8-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]
옥시
}-2-아
자스파이로[4.5]데
칸-2,3-
디카복실레이트
건조 DCM에 용해된 에틸 8-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트(110)(10.61g, 31.3mmol)의 용액에, 트리에틸아민을 첨가하고(10.8㎖, 78mmol), 0℃로 냉각시킨 다음 Cbz-Cl(6.2㎖, 43.5mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 0℃에서 5분간, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM(700㎖)으로 희석시키고, 0.1N의 HCl(700㎖)로 세척시키고, 건조시켰으며(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10-60%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(5.73g, 39%의 수율).
중간체 112: 3-에틸 2-(
페닐메틸
) 8-
하이드록시
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-2,3-디카복실레이트
THF(60㎖) 중의 3-에틸 2-(페닐메틸) 8-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스파이로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트(111)(5.73g, 12.05mmol)의 용액에 빙초산(1.38㎖, 24.0mmol)을 첨가한 다음 TBAF(24㎖)을 THF 중의 1M의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 물(각각 250㎖)의 사이에 분배하고, 유기층을 분리시키고 포화된 NaHCO3(100㎖)로 세척하고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. TLC에 의해 반응이 완결되지 않았음을 발견하였다. 잔류물을 건조 THF(60㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 HF-피리딘(1.6㎖, 18.0mmol)으로 처리하였으며, 실온으로 데우고 질소 하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화된 NaHCO3(100㎖)에 붓고, 가스 방출이 중단될 때까지 고체 탄산칼륨를 첨가하였다. EtOAc(2×150㎖)로 추출하고, 유기층을 합쳤으며, 0.1N의 HCl(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 정량적 수율의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었으며, 이는 추후 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 113: 3-에틸 2-(
페닐메틸
) 8-옥소-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-2,3-
디카복실레이트
건조 DCM(60㎖) 중의 3-에틸 2-(페닐메틸) 8-하이드록시-2-아자스파이로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트(112)(4.36g, 120.05mmol)의 용액에 Dess-Martin 퍼아이오디네인(10.22g, 24.1mmol)을 첨가하고, 반응물을 질소 하에 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 10%의 수성 티오황산나트륨(150㎖) 및 포화된 NaHCO3(150㎖)에 붓고 10분간 교반시켰다. DCM(2×150㎖)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 25-80%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 얻었다(2.89g, 67%의 수율).
중간체 114: 3-에틸 2-(
페닐메틸
) (3S)-8,8-
디플루오로
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-2,3-
디카복실레이트
무수 CH2Cl2(50㎖) 중의 3-에틸 2-(페닐메틸) 8-옥소-2-아자스파이로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트(113)(2.89g, 7.13mmol)의 용액에 Deoxo-Fluor(2.2㎖, 12.1 mmol)를 첨가하고, 이어서 촉매량의 에탄올을 첨가하였으며, 반응물을 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 2.5시간 후에, 반응물을 포화된 NaHCO3(150㎖)에 붓고, 10분간 교반시켰다. DCM(2×150㎖)으로 추출하고, 유기층을 0.1N의 HCl(100㎖)로 세척시키고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 원하는 화합물을 황색 오일로서 얻었으며(3.01 g), 이것이 3-에틸 2-(페닐메틸) (3S)-8-플루오로-2-아자스파이로[4.5]데크-7-엔-2,3-디카복실레이트로 1:1의 비율로 오염되었을 발견하였다. 잔류물을 건조 DCM(35㎖)에 용해시키고, mCPBA(77%, 1.66g, 7.45mmol)으로 처리하였으며, 질소 하에 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화된 NaHCO3(40㎖) 및 10%의 수성 티오황산나트륨(40㎖)에 붓고, 10분간 교반시켰다. DCM(100㎖)으로 추출하고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 5-50%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 다음 라세미체를 헥산 중의 25%의 이소프로판올로 용리시키는 10㎛의 OD 컬럼상의 키랄 HPLC에 의해 분리하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다(632㎎, 23%의 수율). 진동 선회 이색성(VCD)에 의해 절대 입체배열(absolute configurations)을 밝혀냈다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.28 - 7.41 (m, 5 H) 4.98 - 5.23 (m, 2 H) 4.37 (ddd, J=19.3, 8.1, 8.0 Hz, 1 H) 4.22 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 3.93 - 4.12 (m, 1 H) 3.45 - 3.70 (m, 1 H) 3.36 (dd, J=10.8, 2.0 Hz, 1 H) 2.22 (dd, J=12.8, 8.5 Hz, 1 H) 1.79 - 2.03 (m, 4 H) 1.59 - 1.78 (m, 4 H) 1.56 (br. s., 1 H) 1.28 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 1.22 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 1.13 (t, J=7.1 Hz, 1 H). LC-MS ESI (M+H)+ = 381.68.
중간체 115: 에틸 (3S)-8,8-
디플루오로
-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실레이트
순수한 에탄올(12㎖) 중의 3-에틸 2-(페닐메틸) (3S)-8,8-디플루오로-2-아자스파이로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트(114)(630㎎, 1.65mmol)의 용액에 탄소상의 20%의 Pd(OH)2(65㎎)를 첨가하고, 반응물을 60psi에서 18시간 동안 피셔-포터(Fisher-Porter) 장치상에서 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다(380㎎, 93% 수율).
중간체 116: (3S)-8,8- 디플루오로 -2-{N-[( 메틸옥시 ) 카보닐 ]-L-발릴}-2- 아자스파이로[4.5]데칸 -3- 카복실산
무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 에틸 (3S)-8,8-디플루오로-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트(115)(380㎎, 1.54mmol)의 용액에 HATU(614㎎, 1.6mmol), N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(283㎎, 1.6mmol)을 첨가한 다음 트리에틸아민(0.43㎖, 3.1mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 1시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 15-80%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 부분들(fractions)을 합치고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF/물/메탄올(5㎖/2.5㎖/2.5㎖)에 용해시키고 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트를 첨가하였으며(119㎎, 2.8mmol), 그 용액을 30분간 실온에서 교반시켰다. 반응물을 1N의 HCl(3.5㎖)으로 처리하고 EtOAc 및 물(각각 50㎖) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50㎖)으로 추출하고, 유기층을 합치고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 내에서 분쇄하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(542㎎, 93%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.47 (br. s., 1 H) 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 4.24 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 3.95 - 4.14 (m, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.25 - 3.33 (m, 1 H) 2.22 (dd, J=12.3, 8.4 Hz, 1 H) 1.79 - 2.11 (m, 5 H) 1.58 - 1.77 (m, 3 H) 1.41 - 1.59 (m, 2 H) 0.93 (dd, J=12.7, 6.6 Hz, 6 H). LC-MS ESI (M+H)+ = 377.23.
중간체 117: 2-{4'-[({[(2S)-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}부타노일)-2-
피롤리디닐
]
카보닐
}
옥시
)아세틸]-4-
바이페닐릴
}-2-
옥소에틸
(3S)-8,8-디플루오로-2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2-
아자스파이로
[
4.5]데칸
-3-
카복실레이트
무수 아세토니트릴(2㎖) 중의 (3S)-8,8-디플루오로-2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산(116)(168㎎, 0.45mmol) 및 2-[4'-(브로모아세틸)-4-바이페닐릴]-2-옥소에틸 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴-L-프롤리네이트(70)(250㎎, 0.43mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.09㎖, 0.64mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 0.1N의 HCl(각각 30㎖)의 사이에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 65-100%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다(309㎎, 82%의 수율).
실시예
18: 디메틸 (4,4'-바이페닐디일비스{1H-
이미다졸
-4,2-
디일
(3S)-8-옥사-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3,2-디일[(2S)-3-
메틸
-1-옥소-1,2-
부탄디일
]})
비스카바메이트
0℃로 냉각된 트리플루오로아세트산(2㎖) 중의 비스(페닐메틸) (3S,3'S)-3,3'-[4,4'-바이페닐디일비스(1H-이미다졸-4,2-디일)]비스(8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트)(119)(210㎎, 0.25mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산(0.13㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 데우고 30분간 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고 회전증발시켰다(rotovaped). 잔류물을 톨루엔으로부터 회전증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(3㎖)에 현탁시키고 디옥산(0.65㎖) 중의 4N의 HCl로 처리하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고 에테르 내에서 분쇄하고 여과시켜 갈색 고체를 얻었다.
무수 DMF(2.5㎖) 중의 상기 고체의 용액에 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(88㎎, 0.5mmol), HATU(183㎎, 0.48mmol) 및 트리에틸아민(0.4㎖, 2.88mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 미정제 반응 혼합물을 10-90%의 아세토니트릴/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다(79㎎, 37%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.60 - 7.79 (m, 10 H) 7.33 (s, 2 H) 5.11 (dd, J=9.9, 7.9 Hz, 2H) 4.30 (d, J=10.2 Hz, 2 H) 4.17 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 3.70 - 3.87 (m, 6 H) 3.56 - 3.71 (m, 10 H) 2.40 (dd, J=12.9, 7.8 Hz, 2 H) 2.13 (dd, J=12.6, 10.3 Hz, 2H) 1.88 - 2.00 (m, 2H) 1.70 - 1.84 (m, 4H) 1.46 - 1.69 (m, 6 H) 0.83 - 0.97 (m, 12 H). C48H63N8O8 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 879.4769, 실측 값: 879.4769. 순도 (LC-MS): 98%.
중간체 119의 제조
중간체 118: 3,3'-[4,4'-바이페닐디일비스(2-옥소-2,1-
에탄디일
)] 2,2'-비스(
페닐메틸
) (3S,3'S)
비스
(-8-옥사-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-2,3-
디카복실레이트
)
무수 아세토니트릴(4㎖) 중의 1,1'-(4,4'-바이페닐디일)비스(2-브로모에탄온)(155㎎, 0.39mmol) 및 (3S)-2-{[(페닐메틸)옥시]카보닐}-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산(121)(275㎎, 0.86mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.19㎖, 1.4mmol)을 첨가하고, 그 용액을 3.5시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 EtOAc 및 0.1N의 HCl(각각 40㎖)의 사이에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20-100%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(225㎎, 66%의 수율).
중간체 119:
비스
(
페닐메틸
) (3S,3'S)-3,3'-[4,4'-바이페닐디일비스(1H-
이미다졸
-4,2-
디일
)]
비스
(8-옥사-2-
아자스파이로
[4.5]데칸-2-
카복실레이트
)
디옥산(3.5㎖) 중의 3,3'-[4,4'-바이페닐디일비스(2-옥소-2,1-에탄디일)] 2,2'-비스(페닐메틸) (3S,3'S)비스(-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트)(118)(225㎎, 0.26mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(318㎎, 4.1mmol)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기시키고 18시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 가열시켰다. 반응물을 EtOAc 및 포화된 NaHCO3(각각 35㎖)의 사이에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 정량적 수율의 표제 화합물을 얻었다.
중간체 121의 제조
중간체 120: 3-에틸 2-(
페닐메틸
) (3S)-8-옥사-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-2,3-디카복실레이트
에틸 8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실레이트(3.54g, 16.6mmol)를 건조 디클로로메탄(80㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(5.8㎖, 41.5mmol)을 첨가한 다음 벤질클로로포르메이트(3.5㎖, 24.9mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 질소 하에 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.2N의 HCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20-100%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일을 얻었다. 그 다음 헥산 중의 25%의 이소프로판올로 용리시키는 10㎛의 OD 컬럼 상의 키랄 HPLC에 의해 라세미체를 분리하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다(1.66g, 29%의 수율).
중간체 121: (3S)-2-{[(
페닐메틸
)
옥시
]
카보닐
}-8-옥사-2-
아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
THF/물/메탄올(3㎖/1.5㎖/1.5㎖) 중의 3-에틸 2-(페닐메틸) (3S)-8-옥사-2-아자스파이로[4.5]데칸-2,3-디카복실레이트(120)(300㎎, 0.86mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(72㎎, 1.7mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분간 실온에서 교반시켰다. 반응물을 1N의 HCl(2㎖)로 처리하고 EtOAc 및 물의 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 정량적 수율의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.54 - 12.93 (m, 1 H) 7.21 - 7.47 (m, 5 H) 4.90 - 5.20 (m, 2 H) 4.11 - 4.41 (m, 1 H) 3.44 - 3.70 (m, 5 H) 3.24 (dd, J=15.0, 11.7 Hz, 1H) 2.32 (td, J=13.6, 8.5 Hz, 1H) 1.73 (ddd, J=16.8, 12.9, 7.2 Hz, 1H) 1.38 - 1.64 (m, 4H). LC-MS ESI (M-H)- = 318.19.
실시예
19: 1,1-디메틸에틸 2-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메틸옥시)
카보닐
]-L-발릴}-2-
피롤리디닐
)-1H-
이미다졸
-4-일]-4-
바이페닐릴
}-1H-
이미다졸
-2-일)-2,8-
디아자스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실레이트
무수 디옥산(1.5㎖) 중의 1,1-디메틸에틸 2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-3-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-2,8-디아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(134)(126㎎, 0.14mmol) 및 암모늄 아세테이트(105㎎, 1.4mmol)의 용액을 질소로 탈기시키고 18시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 가열시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 10-90%의 아세토니트릴/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다(84㎎, 68%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.56 - 7.87 (m, 10 H) 7.31 (br. s., 2 H) 5.04 - 5.23 (m, 1 H) 4.11 - 4.32 (m, 2 H) 3.93 - 4.04 (m, 1 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 3.63 (s, 6 H) 3.33 - 3.61 (m, 6 H) 1.86 - 2.49 (m, 9 H) 1.68 (br. s., 1 H) 1.56 (br. s., 2 H) 1.37 - 1.49 (m, 9 H) 0.81 - 1.08 (m, 15 H). C49H65N9O8 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 908.5034, 실측 값: 908.5031. 순도 (LC-MS): 93%.
중간체 134의 제조
중간체 131: 8-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 2,8-
디아자스파이로[4.5]데칸
-3,8-
디카복실레이트
WO 98/08850(50 페이지)에 기술된 방법에 따라 1,1-디메틸에틸 4-포르밀-1-피페리딘카복실레이트로부터 상기 화합물을 라세미체로서 얻었다.
중간체 132: 8-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 2-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-2,8-디
아자스파이로[4.5]
데칸-3,8-
디카복실레이트
무수 CH2Cl2(4㎖) 중의 8-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 2,8-디아자스파이로[4.5]데칸-3,8-디카복실레이트(131)(150㎎, 0.48mmol), HATU(183㎎, 0.48mmol) 및 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(93㎎, 0.53mmol)의 용액에 휘니그 염기(0.17㎖, 0.96mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 15-80%의 헥산/EtOAc로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 오일로서 얻었다(125㎎, 55%의 수율).
중간체 133: 8-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]
카보닐
}-2-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-2,8-
디아자스파이로[4.5]데칸
-3-
카복실산
THF/물/MeOH(1.2㎖/0.6㎖/0.6㎖) 중의 8-(1,1-디메틸에틸) 3-에틸 2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2,8-디아자스파이로[4.5]데칸-3,8-디카복실레이트(132)(125㎎, 0.27mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(22㎎, 0.53mmol)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 1N의 HCl(0.5㎖)로 처리하고, EtOAc 및 0.1N의 HCl(각각 10㎖)의 사이에 분배하였으며, 수성층을 EtOAc(10㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합치고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(107㎎, 91%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.29 - 12.54 (m, 1 H) 7.08 - 7.44 (m, 1 H) 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 4.13 - 4.30 (m, 1 H) 3.86 - 4.13 (m, 3 H) 3.45 - 3.58 (m, 3 H) 3.16 - 3.27 (m, 2 H) 2.64 (br. s., 1 H) 2.15 - 2.31 (m, 1 H) 1.81 - 1.95 (m, 1 H) 1.43 - 1.67 (m, 3 H) 1.29 - 1.43 (m, 11 H) 0.69 - 1.03 (m, 6 H). LC-MS ESI (M-H)- = 440.59.
중간체 134: 1,1-디메틸에틸 2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}부타노일)-3-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타
노일)-2-
피롤리디닐
]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-2-
옥소에틸
]아미노}
카보닐
)-2,8-디
아자스파이로[4.5
]데칸-8-
카복실레이트
무수 CH2Cl2(4㎖) 중의 8-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2,8-디아자스파이로[4.5]데칸-3-카복실산(133)(106㎎, 0.24mmol), HATU(91㎎, 0.24mmol) 및 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트 디하이드로클로라이드(1)(138㎎, 0.24mmol)의 용액에 휘니그 염기(0.17㎖, 0.96mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 10-90%의 아세토니트릴/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다(129㎎, 58%의 수율).
실시예
20:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2,8-
디아자스파이로
[4.5]데크-3-일]-1H-
이미다
졸-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
.
무수 CH2Cl2(1㎖) 중의 1,1-디메틸에틸 2-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-4-바이페닐릴}-1H-이미다졸-2-일)-2,8-디아자스파이로[4.5]데칸-8-카복실레이트(68㎎, 0.08mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.3㎖)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 10-90%의 아세토니트릴/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다(49㎎, 81%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.56 - 7.83 (m, 10 H) 7.31 (br. s., 2 H) 5.00 - 5.22 (m, 2 H) 4.12 - 4.30 (m, 3 H) 4.01 (br. s., 1 H) 3.80 - 3.91 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 6 H) 2.76 - 3.07 (m, 4 H) 1.89 - 2.48 (m, 10 H) 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 1.61 (br. s., 2 H) 0.82 - 1.09 (m, 15 H). C44H58N9O6 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 808.4510, 실측 값: 808.4509. 순도 (LC-MS): 94%.
실시예
21:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8-아세틸-2-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2,8-
디아자스파이로[4.5]데크
-3-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]카바메이트
무수 CH2Cl2(0.5㎖) 중의 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2,8-디아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(실시예 20)(19㎎, 0.02mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.016㎖, 0.12mmol)을 첨가한 다음 아세틸 클로라이드(0.01㎖, 0.14mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 탄산칼륨(30㎎, 0.22mmol)이 첨가된 메탄올(0.7㎖)에 용해시켰으며, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, CH2Cl2 및 물(각각 3㎖)의 사이에 분배하였으며, 수성층을 CH2Cl2(3㎖)로 추출하고, 유기층을 합치고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(18㎎, 90%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.54 - 7.88 (m, 10 H) 7.32 (br. s., 2 H) 5.05 - 5.23 (m, 2 H) 4.03 - 4.34 (m, 2 H) 3.71 - 4.03 (m, 3 H) 3.56 - 3.71 (m, 8 H) 3.34 - 3.56 (m, 2 H) 2.14 - 2.46 (m, 4 H) 1.89 - 2.14 (m, 6 H) 1.46 - 1.83 (m, 4 H) 1.19 - 1.32 (m, 2 H) 0.78 - 1.07 (m, 14 H). C46H60N9O7 (M+H)+ 에 대한 HRMS 계산 값: 850.4616, 실측 값: 850.4617. 순도 (LC-MS): 94%.
실시예
22:
메틸
2-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-3-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메
틸옥
시)
카보닐
]-L-발릴}-2-
피롤리디닐
)-1H-
이미다졸
-4-일]-4-
바이페닐릴
}-1H-이미다졸-2-일)-2,8-
디아자스파이로[4.5]데칸
-8-
카복실레이트
무수 CH2Cl2(0.5㎖) 중의 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2,8-디아자스파이로[4.5]데크-3-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(실시예 20)(19㎎, 0.02mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.016㎖, 0.12 mmol)을 첨가한 다음 아세틸 클로라이드(0.011㎖, 0.14mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 탄산칼륨(30㎎, 0.22mmol)이 첨가된 메탄올(0.7㎖)에 용해시키고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, CH2Cl2 및 물(각각 3㎖)의 사이에 분배하였으며, 수성층을 CH2Cl2(3㎖)로 추출하고, 유기층을 합치고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(15㎎, 74%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.51 - 7.92 (m, 10 H) 7.32 (br. s., 2 H) 5.02 - 5.25 (m, 1 H) 4.03 - 4.31 (m, 2 H) 3.75 - 4.05 (m, 2 H) 3.61 - 3.72 (m, 7 H) 3.34 - 3.60 (m, 4 H) 1.82 - 2.50 (m, 7 H) 1.70 (br. s., 2 H) 1.44 - 1.63 (m, 4 H) 1.27 (br. s., 4 H) 0.77 - 1.10 (m, 14 H). C46H60N9O8 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 866.4565, 실측 값: 850.4564. 순도 (LC-MS): 96%.
실시예
23: 1,1-디메틸에틸 6-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메틸옥시)
카보닐
]-L-발릴}-2-
피롤리디닐
)-1H-
이미다졸
-4-일]-4-
바이페닐릴
}-1H-
이미다졸
-2-일)-2,6-
디아자스파이로[3.4]옥탄
-2-
카복실레이트
무수 디옥산(5㎖) 중의 1,1-디메틸에틸 6-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-7-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-2-옥소에틸]아미노}카보닐)-2,6-디아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(148)(400㎎, 0.45mmol) 및 암모늄 아세테이트(343㎎, 4.5mmol)의 용액에 질소로 탈기시키고 18시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 110℃로 가열시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10-100%의 아세토니트릴/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다(315㎎, 80%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 - 12.35 (m, 1 H) 7.47 - 7.92 (m, 9 H) 7.19 - 7.42 (m, 1 H) 5.08 (br. s., 2 H) 3.94 - 4.23 (m, 4 H) 3.62 - 3.93 (m, 7 H) 3.56 (s, 6 H) 2.24 - 2.45 (m, 2 H) 2.14 (br. s., 2 H) 1.77 - 2.07 (m, 6 H) 1.37 (d, J=5.5 Hz, 9 H) 0.76 - 1.02 (m, 12 H). C47H62N9O8 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 880.4721, 실측 값: 880.4725. 순도 (LC-MS): 95%.
중간체 148의 제조
중간체 145: 2-(1,1-디메틸에틸) 7-에틸 2,6- 디아자스파이로[3.4]옥탄 -2,7- 디카복실레이트
실시예 19의 중간체 131과 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 3-포르밀-1-아제티딘카복실레이트(650㎎, 3.5mmol)로부터 상기 화합물을 93% 수율로 제조하였다.
중간체 146: 2-(1,1-디메틸에틸) 7-에틸 6-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-2,6-디
아자스파이로[3.4]
옥탄-2,7-
디카복실레이트
무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 2-(1,1-디메틸에틸) 7-에틸 2,6-디아자스파이로[3.4]옥탄-2,7-디카복실레이트(145)(500㎎, 1.76mmol), HATU(735㎎, 1.93mmol) 및 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발린(339㎎, 1.93mmol)의 용액에 휘니그 염기(0.68㎖, 3.87mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 10-90%의 ACN/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다(398㎎, 51%의 수율).
중간체 147: 2-{[(1,1-디메틸에틸)
옥시
]
카보닐
}-6-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-2,6-
디아자스파이로[3.4]옥탄
-7-
카복실산
THF/물/메탄올(3㎖/1.5㎖/1.5㎖) 중의 2-(1,1-디메틸에틸) 7-에틸 6-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2,6-디아자스파이로[3.4]옥탄-2,7-디카복실레이트(146)(344㎎, 0.78mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(65㎎, 1.56mmol)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰으며, 그 후에 1N의 HCl(1.5㎖)로 처리하였다. 반응물을 EtOAc 및 물(각각 30㎖)의 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc(30㎖)로 추출하고, 유기층을 합치고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(245㎎, 76%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.46 (br. s., 1 H) 7.06 - 7.66 (m, 1 H) 4.13 - 4.32 (m, 1 H) 3.88 - 4.12 (m, 2 H) 3.56 - 3.89 (m, 5 H) 3.39 - 3.57 (m, 3 H) 2.24 - 2.45 (m, 1 H) 1.99 - 2.19 (m, 1 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 1.26 - 1.44 (m, 9 H) 0.56 - 1.00 (m, 6 H). LC-MS ESI (M-H)- = 412.41.
중간체 148: 1,1-디메틸에틸 6-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}부타노일)-7-({[2-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타
노일)-2-
피롤리디닐
]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-2-
옥소에틸
]아미노}
카보닐
)-2,6-디
아자스파이로[3.4
]옥탄-2-
카복실레이트
무수 CH2Cl2(6㎖) 중의 2-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카보닐}-6-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2,6-디아자스파이로[3.4]옥탄-7-카복실산(147)(245㎎, 0.59mmol), HATU(225㎎, 0.59mmol) 및 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트 디하이드로클로라이드(1)(342㎎, 0.59mmol)의 용액에 휘니그 염기(0.41㎖, 2.37mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 10-100%의 아세토니트릴/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다(400㎎, 75%의 수율).
실시예
24:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2,6-
디아자스파이로[3.4]옥트
-7-일]-1H-
이미다졸
-4-
일
}-4-
바이페닐릴
)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트
상기 화합물은 실시예 20과 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 6-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-2-피롤리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-4-바이페닐릴}-1H-이미다졸-2-일)-2,6-디아자스파이로[3.4]옥탄-2-카복실레이트(298㎎, 0.34mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(203㎎, 77%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.43 - 7.86 (m, 8 H) 7.04 - 7.42 (m, 2 H) 5.20 - 5.41 (m, 1 H) 5.01 - 5.19 (m, 2 H) 4.30 - 4.43 (m, 1 H) 4.12 - 4.27 (m, 3 H) 3.78 - 4.03 (m, 5 H) 3.65 - 3.78 (m, 4 H) 3.61 - 3.64 (m, 6 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 2.54 - 2.77 (m, 1 H) 2.38 - 2.54 (m, 1 H) 2.09 - 2.39 (m, 2 H) 1.89 - 2.13 (m, 4 H) 0.81 - 1.13 (m, 12 H). C42H54N9O6 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 780.4197, 실측 값: 780.4200. 순도 (LC-MS): 96%.
실시예
25:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-아세틸-6-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2,6-
디아자스파이로[3.4]옥트
-7-일]-1H-
이미다졸
-4-
일
}-4-
바이페닐릴
)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)-2-메틸프로필]카바메이트
상기 화합물은 실시예 21과 유사한 방식으로 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2,6-디아자스파이로[3.4]옥트-7-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(실시예 24)(40㎎, 0.05mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(35㎎, 83%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.67 - 12.33 (m, 1 H) 7.19 - 7.99 (m, 12 H) 5.07 (br. s., 1 H) 3.92 - 4.25 (m, 4 H) 3.67 - 3.94 (m, 4 H) 3.45 - 3.66 (m, 8 H) 2.20 - 2.46 (m, 3 H) 2.17 (br. s., 2 H) 1.80 - 2.06 (m, 5 H) 1.60 - 1.82 (m, 3 H) 0.78 - 1.02 (m, 12 H). C44H56N9O7 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 822.4303, 실측 값: 822.4300. 순도 (LC-MS): 91%.
실시예
26:
메틸
6-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-7-(4-{4'-[2-((2S)-1-{N-[(메
틸옥
시)
카보닐
]-L-발릴}-2-
피롤리디닐
)-1H-
이미다졸
-4-일]-4-
바이페닐릴
}-1H-이미다졸-2-일)-2,6-
디아자스파이로[3.4]옥탄
-2-
카복실레이트
상기 화합물은 실시예 22와 유사한 방식으로 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2,6-디아자스파이로[3.4]옥트-7-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(실시예 24)(40㎎, 0.05mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(37 ㎎, 87% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.38 - 12.37 (m, 1 H) 7.58 - 7.93 (m, 8 H) 7.19 - 7.59 (m, 3 H) 4.93 - 5.17 (m, 1 H) 3.63 - 4.22 (m, 7 H) 3.45 - 3.64 (m, 6 H) 2.24 - 2.48 (m, 4 H) 2.08 (br. s., 4 H) 1.79 - 2.07 (m, 6 H) 0.99 - 1.18 (m, 1 H) 0.75 - 0.97 (m, 14 H). C44H56N9O8 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 838.4252, 실측 값: 838.4252. 순도 (LC-MS): 87%.
실시예
27:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[2-[(
메틸아미노
)
카보닐
]-6-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2,6-
디아자스파이로
[3.
4]옥트
-7-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}카보닐)프로필]
카바메이트
무수 CH2Cl2(0.6㎖) 중의 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2,6-디아자스파이로[3.4]옥트-7-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(실시예 24)(45㎎, 0.06mmol)의 용액에 메틸 이소시아네이트(0.01㎖, 0.17mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 메탄올(1㎖)에 용해시키고 탄산칼륨(40㎎, 0.29mmol)을 첨가하였으며, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl2(10㎖) 및 물(5㎖) 사이에 분배하고, 수성층을 CH2Cl2(5㎖)로 추출하고, 유기층을 합치고 건조시켰으며(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(34㎎, 70%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.64 (br. s., 10 H) 7.33 (br. s., 2 H) 5.06 - 5.22 (m, 1 H) 4.03 - 4.46 (m, 3 H) 3.73 - 4.04 (m, 8 H) 3.54 - 3.73 (m, 6 H) 3.46 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 2.52 - 2.76 (m, 5 H) 2.10 - 2.53 (m, 4 H) 2.02 (br. s., 3 H) 0.70 - 1.09 (m, 12 H). C44H57N10O7 (M+H)+ 에 대한 HRMS 계산 값: 837.4412, 실측 값: 838.4416. 순도 (LC-MS): 91%.
실시예
28:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2-(
메틸설포닐
)-2,6-
디아자스파이로[3.4]옥트
-7-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
무수 CH2Cl2(1㎖) 중의 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[6-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2,6-디아자스파이로[3.4]옥트-7-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트(실시예 24)(60㎎, 0.08mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.054㎖, 0.39mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(0.018㎖, 0.23mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 메탄올(1㎖)에 용해시켰으며, 탄산칼륨(80㎎, 0.58mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl2(10㎖) 및 물(10㎖)의 사이에 분배하고 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다(57㎎, 86%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.50 - 7.86 (m, 10 H) 7.33 (br. s., 2 H) 5.06 - 5.21 (m, 1 H) 4.04 - 4.26 (m, 2 H) 3.75 - 4.05 (m, 6 H) 3.56 - 3.72 (m, 6 H) 3.38 - 3.55 (m, 2 H) 2.84 - 3.04 (m, 3 H) 2.70 - 2.86 (m, 1 H) 2.40 - 2.64 (m, 1 H) 2.10 - 2.40 (m, 3 H) 1.83 - 2.09 (m, 2 H) 1.20 - 1.37 (m, 2 H) 1.07 - 1.20 (m, 2 H) 0.81 - 1.07 (m, 12 H). C43H56N9O8S (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 858.3973, 실측 값: 858.3975. 순도 (LC-MS): 86%.
실시예
29:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(7S)-2,2-
디플루오로
-6-((2S)-3-메틸-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-6-
아자스파이로[3.4]옥트
-7-일]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-메틸프로필]
카바메이트
무수 디옥산(1.2㎖) 중의 2-{4'-[({[(2S)-1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-2-피롤리디닐]카보닐}옥시)아세틸]-4-바이페닐릴}-2-옥소에틸 (7S)-2,2-디플루오로-6-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-6-아자스파이로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(157)(102㎎, 0.12mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(184㎎, 2.4mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 110℃로 가열시켰다. 반응물을 EtOAc 및 포화된 NaHCO3의 사이에 분배하고, 유기층을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10-100%의 아세토니트릴/물/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다(68㎎, 69%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.42 - 12.37 (m, 2 H) 7.56 - 7.90 (m, 8 H) 7.51 (s, 2 H) 7.19 - 7.46 (m, 2 H) 4.73 - 5.39 (m, 2 H) 3.91 - 4.23 (m, 3 H) 3.82 (br. s., 2 H) 3.54 (s, 6 H) 2.55 - 2.86 (m, 4 H) 2.20 - 2.45 (m, 2 H) 2.14 (br. s., 2 H) 1.73 - 2.09 (m, 5 H) 0.57 - 0.99 (m, 12 H). C43H53N8O6F2 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 815.4056, 실측 값: 815.4059. 순도 (LC-MS): 97%.
중간체 157의 제조
중간체 150: 에틸 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]
옥시
}-6-
아자스파이로[3.4]옥탄
-7-
카복실레이트
상기 화합물을 110(실시예 17)과 유사한 방식으로 3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}사이클로부탄카발데하이드(2.23g, 10.4mmol)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(2.97g, 92%의 수율).
중간체 151: 7-에틸 6-(
페닐메틸
) 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]
옥시
}-6-아
자스파이로[3.4]옥
탄-6,7-
디카복실레이트
상기 화합물을 111(실시예 17)과 유사한 방식으로 에틸 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-6-아자스파이로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(150)(2.97g, 9.5mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(1.87g, 44%의 수율).
중간체 152: 7-에틸 6-(
페닐메틸
) 2-
하이드록시
-6-
아자스파이로[3.4]옥탄
-6,7-디카복실레이트
THF(20㎖) 중의 7-에틸 6-(페닐메틸) 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6,7-디카복실레이트(151)(1.87g, 4.2mmol)의 용액에 빙초산(0.48㎖)을 첨가한 다음 TBAF(8.5㎖, THF 중의 1M의 용액)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 45℃로 가열시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고 EtOAc 및 물의 사이에 분배하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3으로 세척한 다음 브라인으로 세척하고, 그 후에 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 정량적 수율의 투명한 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.17 - 7.48 (m, 5 H) 4.83 - 5.15 (m, 3 H) 3.88 - 4.34 (m, 4 H) 3.35 - 3.47 (m, 2 H) 2.02 - 2.39 (m, 3 H) 1.65 - 1.96 (m, 3 H) 1.00 - 1.22 (m, 3 H). LC-MS ESI (M+H)+ = 334.17.
중간체 153: 7-에틸 6-(
페닐메틸
) 2-옥소-6-
아자스파이로[3.4]옥탄
-6,7-
디카복실레이트
상기 화합물을 113(실시예 17)과 유사한 방식으로 7-에틸 6-(페닐메틸) 2-하이드록시-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6,7-디카복실레이트(152)(1.39g, 4.2mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다(1.25g, 90%의 수율).
중간체 154: 7-에틸 6-(
페닐메틸
) (7S)-2,2-
디플루오로
-6-
아자스파이로[3.4]옥탄
-6,7-
디카복실레이트
무수 디클로로메탄(20㎖) 중의 7-에틸 6-(페닐메틸) 2-옥소-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6,7-디카복실레이트(153)(1.25g, 3.8mmol)의 용액에 Deoxo-Fluor(1.2㎖, 6.4mmol)을 첨가한 다음 에탄올(0.04㎖, 0.75mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 포화된 NaHCO3에 붓고 10분간 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(2×)으로 추출하고 유기층을 0.1N의 HCl로 세척하였으며 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 5-50%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 다음 라세미체를 헥산 중의 25%의 이소프로판올로 용리시키는 10㎛의 OD 컬럼상의 키랄 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다(356㎎, 30%의 수율).
중간체 155: 에틸 (7S)-2,2-
디플루오로
-6-
아자스파이로[3.4]옥탄
-7-
카복실레이트
상기 화합물을 115(실시예 17)와 유사한 방식으로 7-에틸 6-(페닐메틸) (7S)-2,2-디플루오로-6-아자스파이로[3.4]옥탄-6,7-디카복실레이트(14)(356㎎, 1.0mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다(209㎎, 95%의 수율).
중간체 156: (7S)-2,2- 디플루오로 -6-{N-[( 메틸옥시 ) 카보닐 ]-L-발릴}-6- 아자스파이로[3.4]옥탄 -7- 카복실산
상기 화합물을 116(실시예 17)과 유사한 방식으로 에틸 (7S)-2,2-디플루오로-6-아자스파이로[3.4]옥탄-7-카복실레이트(155)(207㎎, 0.94mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(263㎎, 81%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.53 (br. s., 1 H) 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 4.24 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 4.02 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.92 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.51 (s, 3 H) 2.54 - 2.78 (m, 4 H) 2.28 - 2.44 (m, 1 H) 1.81 - 2.05 (m, 2 H) 0.91 (dd, J=11.2, 6.7 Hz, 6 H). LC-MS ESI (M+H)+ = 349.13.
중간체 157: 2-{4'-[({[(2S)-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}부타노일)-2-
피롤리디닐
]
카보닐
}
옥시
)아세틸]-4-
바이페닐릴
}-2-
옥소에틸
(7S)-2,2-디플루오로-6-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-6-
아자스파이로[3.4]옥탄
-7-
카복실레이트
상기 화합물을 117(실시예 17)과 유사한 방식으로 (7S)-2,2-디플루오로-6-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-6-아자스파이로[3.4]옥탄-7-카복실산(156)(59㎎, 0.17mmol) 및 2-[4'-(브로모아세틸)-4-바이페닐릴]-2-옥소에틸 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴-L-프롤리네이트(70)(95㎎, 0.16mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(104㎎, 75%의 수율).
실시예
30:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데크
-2-일]-1H-이
미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바
메이트
무수 디옥산(1㎖) 중의 메틸 ((1S)-2-메틸-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[({[1-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데크-2-일]카보닐}아미노)아세틸]-4-바이페닐릴}-1H-이미다졸-2-일)-1-피롤리디닐]카보닐}프로필)카바메이트(169)(71㎎, 0.09mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(66㎎, 0.86mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소로 탈기시키고 밀봉된 튜브 내에서 48시간 동안 110℃로 가열시켰다. 반응물을 10-90%의 물/아세토니트릴/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다(10㎎, 14%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.56 - 7.86 (m, 9 H) 7.16 - 7.44 (m, 2 H) 6.88 - 7.09 (m, 1 H) 5.72 (br. s., 1 H) 5.09 - 5.21 (m, 1 H) 4.03 - 4.28 (m, 1 H) 3.80 - 4.04 (m, 6 H) 3.42 - 3.71 (m, 9 H) 2.11 - 2.56 (m, 8 H) 1.88 - 2.11 (m, 6 H) 0.80 - 1.06 (m, 12 H). C44H57N8O7 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 809.4350, 실측 값: 809.4347. 순도 (LC-MS): 93%.
중간체 169의 제조
중간체 162: 에틸 2-[(
디페닐메틸리덴
)아미노]-4-(
테트라하이드로
-4H-피란-4-일
리
덴)
부타노에이트
무수 디클로로메탄(50㎖) 중의 에틸 N-(디페닐메틸리덴)글리시네이트(5.29g, 19.8mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(0.41g, 1.8mmol) 및 세슘 히드록사이드 모노하이드레이트(4.54g, 27.0mmol)의 용액에 4-(2-브로모에틸리덴)테트라하이드로-2H-피란(3.44g, 18.0mmol)을 무수 디클로로메탄(40㎖) 중의 용액으로서 첨가하고, 반응물을 질소 하에 72시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄 및 물의 사이에 분배하고 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 5-40%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 정량적 수율의 투명한 오일로서 얻었다.
중간체 163: 에틸 2-아미노-4-(
테트라하이드로
-4H-피란-4-
일리덴
)
부타노에이트
THF(30㎖) 중의 에틸 2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-4-(테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)부타노에이트(162)(6.8g, 18.0mmol)의 용액에 물(30㎖) 및 빙초산(20㎖)을 첨가하고, 반응물을 2.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 0.1N의 HCl에 용해시켰다. 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고 유기층을 폐기하였다. 용액의 pH 페이퍼가 청색이 될 때까지 수성층에 고체 탄산칼륨을 첨가하였다. 수성층을 15%의 이소프로판올/디클로로메탄(3×)으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다(3.05g, 79%의 수율).
중간체 164: 에틸 2-{[(4-
니트로페닐
)
설포닐
]아미노}-4-(
테트라하이드로
-4H-피란-4-
일리덴
)
부타노에이트
무수 디클로로메탄(30㎖) 중의 에틸 2-아미노-4-(테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)부타노에이트(163)(1.0g, 4.7mmol)의 용액에 휘니그 염기(1.6㎖, 9.4mmol)를 첨가한 다음 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(1.14g, 5.2mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.1N의 HCl로 세척하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10-70%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 정량적 수율의 황백색 고체로서 얻었다.
중간체 165: 에틸 1-[(4-
니트로페닐
)
설포닐
]-8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데칸
-2-카
복실레이
트
무수 클로로포름(47㎖) 중의 에틸 2-{[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}-4-(테트라하이드로-4H-피란-4-일리덴)부타노에이트(164)(1.87g, 4.7mmol)의 용액에 트리플루오로메탄설폰산(0.2㎖, 2.3mmol)을 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 NaHCO3으로 세척하였으며, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 10-70%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(1.47g, 79%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.19 - 8.36 (m, 2 H) 8.08 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 4.52 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 3.99 - 4.14 (m, 2 H) 3.87 - 3.99 (m, 2 H) 3.21 - 3.49 (m, 2 H) 2.58 - 2.78 (m, 2 H) 2.10 - 2.30 (m, 2 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 1.77 (dd, J=13.0, 2.1 Hz, 1 H) 1.35 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 1 H) 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H). LC-MS ESI (M+H)+ = 399.47.
중간체 166: 에틸 8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데칸
-2-
카복실레이트
무수 아세토니트릴(25㎖) 중의 에틸 1-[(4-니트로페닐)설포닐]-8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(165)(1.47g, 3.7mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.76g, 5.5mmol), 18-크라운-6(0.2g, 0.7mmol) 및 티오페놀(0.6㎖, 5.5mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 0.1N의 HCl에 용해시켰다. 수성층을 EtOAc으로 두 번 추출하고 유기층을 폐기하였다. 용액의 pH 페이퍼가 청색이 될 때까지 수성층을 고체 탄산칼륨으로 처리하였다. 이를 15%의 이소프로판올/디클로로메탄(3×)으로 추출하고 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 투명한 오일로서 얻었다(0.71g, 90%의 수율).
중간체 167: 에틸 1-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데칸
-2-
카복실레이트
무수 디클로로메탄(2㎖) 중의 에틸 8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(166)(125㎎, 0.59mmol)의 용액에 시안화 은(98㎎, 0.73mmol)을 첨가한 다음 N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴 클로라이드(142㎎, 0.73mmol)를 무수 디클로로메탄(3.5㎖) 중의 용액으로서 첨가하고, 그 용액을 질소 하에 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 여과시키고 메탄올로 처리하였으며, 5분간 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 30-100%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(43㎎, 20%의 수율).
중간체 168: 1-{N-[(
메틸옥시
)
카보닐
]-L-발릴}-8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데칸
-2-
카복실산
THF/물/메탄올(1.0㎖/0.5㎖/0.5㎖) 중의 에틸 1-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(167)(80㎎, 0.2mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(13㎎, 0.3mmol)를 첨가하고, 반응물을 72시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 1N의 HCl(0.5㎖)로 처리하고, 반응물을 EtOAc 및 0.1N의 HCl의 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(53㎎, 72%의 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.88 (br. s., 1 H) 7.45 - 7.61 (m, 1 H) 4.89 - 5.03 (m, 1 H) 3.70 - 3.87 (m, 2 H) 3.65 (t, J=9.2 Hz, 1 H) 3.53 (s, 3 H) 3.02 (td, J=12.9, 4.9 Hz, 1 H) 2.71 - 2.90 (m, 1 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 1.87 - 2.19 (m, 3 H) 1.53 - 1.73 (m, 1 H) 1.32 - 1.42 (m, 1 H) 1.06 - 1.15 (m, 1 H) 0.61 - 0.98 (m, 8 H). LC-MS ESI (M+H)+ = 342.95.
중간체 169:
메틸
((1S)-2-
메틸
-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[({[1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데크
-2-일]
카보닐
}아미노)아세틸]-4-
바이페닐릴
}-1H-
이미다졸
-2-일)-1-
피롤리디닐
]
카보닐
}프로필)
카바메이트
무수 디클로로메탄(1.2㎖) 중의 1-{N-[(메틸옥시)카보닐]-L-발릴}-8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실산(168)(52㎎, 1.5mmol) 및 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트 디하이드로클로라이드(1)(88㎎, 0.15mmol) 및 HATU(58㎎, 0.15mmol)의 용액에 휘니그 염기(0.12㎖, 0.68mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 진공에서 농축시키고 10-90%의 물/아세토니트릴/0.2%의 NH4OH로 용리시키는 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다(73㎎, 58%의 수율).
실시예
31:
메틸
((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-아세틸-8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데크
-2-일)-1H-
이미다졸
-4-일]-4-
바이페닐릴
}-1H-
이미다졸
-2-일)-1-
피롤리
디닐]카보닐}-2-메틸
프로필
)카바메이트
상기 화합물을 실시예 30과 유사한 방식으로 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-({[(1-아세틸-8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데크-2-일)카보닐]아미노}아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트(172)(116㎎, 0.16mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다(19㎎, 17%의 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 7.51 - 7.90 (m, 8 H) 7.17 - 7.52 (m, 2 H) 5.08 - 5.26 (m, 2 H) 3.81 - 4.03 (m, 4 H) 3.64 (s, 3 H) 3.41 - 3.61 (m, 3 H) 2.21 - 2.51 (m, 5 H) 2.01 - 2.21 (m, 4 H) 1.97 (d, J=19.9 Hz, 5 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 1.31 - 1.42 (m, 1 H) 0.79 - 1.04 (m, 8 H). C39H48N7O5 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 694.3717, 실측 값: 694.3718. 순도 (LC-MS): 79%.
중간체 172의 제조
중간체 170: 에틸 1-아세틸-8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데칸
-2-
카복실레이트
무수 디클로로메탄(2㎖) 중의 에틸 8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(166)(135㎎, 0.63mmol)의 용액에 휘니그 염기(0.22㎖, 1.3mmol)를 첨가한 다음 아세틸 클로라이드(0.05㎖, 0.76mmol)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 질소 하에 실온에서 교반시켰다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 0.1N의 HCl로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 60-100%의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다(94㎎, 58%의 수율).
중간체 171: 1-아세틸-8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데칸
-2-
카복실산
THF/물/메탄올(1.1㎖/0.6㎖/ 0.6㎖) 중의 에틸 1-아세틸-8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실레이트(170)(93㎎, 0.34mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(29㎎, 0.69mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 1N의 HCl(0.7㎖)로 처리하고 EtOAc 및 0.1N의 HCl의 사이에 분배하였으며, 수성층을 EtOAc으로 두 번 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(79㎎, 95%의 수율).
중간체 172:
메틸
{(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-({[(1-아세틸-8-옥사-1-
아자스파이로[4.5]데크
-2-일)
카보닐
]아미노}아세틸)-4-
바이페닐릴
]-1H-
이미다졸
-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸
프로필
}카바메이트
상기 화합물을 169와 유사한 방식으로 1-아세틸-8-옥사-1-아자스파이로[4.5]데칸-2-카복실산(171)(56㎎, 0.25mmol) 및 메틸 {(1S)-1-[((2S)-2-{4-[4'-(아미노아세틸)-4-바이페닐릴]-1H-이미다졸-2-일}-1-피롤리디닐)카보닐]-2-메틸프로필}카바메이트 디하이드로클로라이드(1)(142㎎, 0.25mmol)로부터 제조하여, 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다(118㎎, 67%의 수율).
실시예 30 및 31과 유사한 합성 순서를 사용하여 실시예 32 내지 37을 제조하였다.
실시예
32:
메틸
[(1S)-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[8,8-
디플루오로
-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-1-
아자스파이로[4.5]데크
-2-일]-1H-이미
다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)-2-
메틸프로필
]
카바메이트
실시예
33:
메틸
[(1S)-1-({8,8-
디플루오로
-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2-
피롤리디닐
]-1H-
이미다졸
-4-일}-4-바
이페닐릴
)-1H-
이미다졸
-2-
일
]-1-아자스파이로[4.5]데크-1-
일
}카보닐)
프로필
]카바메이트
1H NMR (400MHz ,클로로포름-d) δ 7.84 (d, J=7.8 Hz, 3 H), 7.72 - 7.41 (m, 6 H), 7.31 - 7.09 (m, 3 H), 5.73 - 5.17 (m, 4 H), 5.12 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.06 (m, 3 H), 3.97 - 3.56 (m, 11 H), 3.37 - 2.76 (m, 4 H), 2.60 - 1.55 (m, 9 H), 1.46 - 1.20 (m, 2 H), 1.06 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 1.00 - 0.79 (m, 5 H), 0.56 (d, J=7.3 Hz, 1 H). C44H55F2N8O6 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 829.4213, 실측 값: 829.4211.
실시예
34:
메틸
((1S)-2-{8,8-
디플루오로
-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2-
피롤리디닐
]-1
H
-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1
H
-
이미다졸
-2-일]-1-
아자스파이로[4.5]데크
-1-일}-1-
메틸
-2-
옥소에틸
)카
바메이트
1H NMR (400MHz ,클로로포름-d) δ 10.97 - 10.14 (m, 2 H), 7.91 - 7.40 (m, 8 H), 7.34 - 7.16 (m, 2 H), 5.68 - 5.15 (m, 3 H), 5.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.95 - 3.54 (m, 8 H), 3.37 - 2.69 (m, 4 H), 2.60 - 1.57 (m, 13 H), 1.56 - 1.18 (m, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6 H). C43H53F2N8O6 (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 815.4056, 실측 값: 815.4061.
실시예
35:
메틸
[(1S)-1-({8,8-
디플루오로
-2-[4-(4'-{2-[(2S)-1-((2S)-3-
메
틸-2-{[(
메틸옥시
)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-2-
피롤리디닐
]-1
H
-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1
H
-
이미다졸
-2-일]-1-
아자스파이로[4.5]데크
-1-일}
카보닐
)-3-
메틸부틸
]
카바메이트
1H NMR (400MHz ,클로로포름-d) δ 11.07 - 9.94 (m, 2 H), 8.17 - 7.42 (m, 10 H), 7.33 - 7.08 (m, 2 H), 5.72 - 5.19 (m, 3 H), 5.14 - 4.99 (m, 1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 4.50 - 4.09 (m, 2 H), 4.02 - 3.50 (m, 8 H), 3.45 (s, 1 H), 3.33 - 2.71 (m, 4 H), 2.59 - 1.47 (m, 11 H), 1.40 (br. s., 3 H), 1.19 - 0.67 (m, 11 H), 0.63 - 0.40 (m, 1 H). ). C46H59F2N8O6 (M+H)+ 에 대한 HRMS 계산 값: 857.4526, 실측 값: 857.4531.
실시예
36:
메틸
((1S)-1-{[(2S)-2-(4-{4'-[2-(1-아세틸-8,8-
디플루오로
-1-아자스파이로[
4.5]데크
-2-일)-1H-
이미다졸
-4-일]-4-
바이페닐릴
}-1H-
이미다졸
-2-일)-1-피
롤리디
닐]
카보닐
}-2-
메틸프로필
)
카바메이트
1H NMR (400MHz ,클로로포름-d) δ 11.17 - 10.07 (m, 2 H), 8.16 - 7.40 (m, 10 H), 7.35 - 7.03 (m, 2 H), 5.85 - 4.98 (m, 2 H), 4.59 - 4.12 (m, 1 H), 3.72 (s, 5 H), 3.46 (br. s., 1 H), 3.33 - 2.72 (m, 2 H), 2.76 - 1.39 (m, 17 H), 1.27 - 0.74 (m, 5 H). C40H48F2N7O4 (M+H)+ 에 대한 HRMS 계산 값: 728.3736, 실측 값: 728.3736.
실시예
37:
메틸
[(1S)-2-
메틸
-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[1-((2S)-3-
메틸
-2-{[(메
틸옥
시)
카보닐
]아미노}
부타노일
)-8,8-
디옥시도
-8-
티아
-1-
아자스파이로[4.5]데크
-2-일]-1
H
-
이미다졸
-4-일}-4-
바이페닐릴
)-1
H
-
이미다졸
-2-일]-1-
피롤리디닐
}
카보닐
)프로필]
카바메이트
1H NMR (400MHz ,클로로포름-d) δ 7.92 - 7.52 (m, 9 H), 5.39 (br. s., 4 H), 4.36 (br. s., 1 H), 3.98 - 3.82 (m, 1 H), 3.82 - 3.60 (m, 10 H), 3.19 (br. s., 4 H), 2.88 - 2.70 (m, 1 H), 2.33 (br. s., 4 H), 2.02 (s, 4 H), 1.81 (br. s., 5 H), 1.06 (s, 1 H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.44 - 0.34 (m, 3 H). C44H57N8O8S (M+H)+에 대한 HRMS 계산 값: 857.4020, 실측 값: 857.4018.
HCV
레플리콘
어세이에서
화합물들의 시험 및 데이터 분석을 위한 프로토콜
유전자형 1a 및 1b 하부게놈(subgenomic) 레플리콘 모델 시스템을 이용하여 화합물들의 HCV에 대한 활성을 분석하였다. 유전자형 1a 및 1b 레플리콘을 지닌 안정된 세포주들을 화합물의 스크리닝에 사용하였다. 상기 두 개의 레플리콘들은 모두 바이시스트로닉(bicistronic)이며 반딧불이 발광효소 유전자를 함유한다. ET 세포주는 반딧불이 발광효소-유비퀴틴-네오마이신 인산전이효소 융합 단백질 및 세포 배양 적응성 돌연변이(E1202G; T1280I; K1846T)를 함유하는 EMCV-IRES 유도된 NS3-5B 다단백질을 갖는 l389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET 레플리콘을 함유하는 RNA 전사물로 안정되게 형질주입된다(크리게르(Krieger) 등, 2001년, 출간되지 않음). 유전자형 1a 레플리콘은 반딧불이 발광효소 유전자를 함유하도록 개질된 것으로, Apath LLC로부터 인가받은 안정된 세포주이다. 상기 세포들은 10%의 소 태아 혈청, 2mM의 글루타민, 페니실린(100IU/㎖)/스트렙토마이신(100㎍/㎖), 1×비필수 아미노산, 및 250-500㎍/㎖의 G418("게네티신")이 추가된 DMEM에서 성장하였다. 이들은 모두 라이프 테크놀로지스(베데스다, 메릴랜드)를 통해 입수 가능하다. 세포들은 화합물들을 함유하는 384 웰 플레이트 내에서 5×103 세포/웰로 플레이팅(plating)하였다. 화합물들의 최종 농도는 0.03pM 내지 50μm의 범위이며, 최종 DMSO 농도는 0.5 내지 1%의 범위였다.
Steady-Glo 시약(프로메가(Promega), 매디슨, 위스콘신)을 추가함으로써 48시간 후에 발광효소 활성을 측정하였다. 복제 데이터의 퍼센트 억제(inhibition)를 화합물 대조구와의 비교 없이 나타내었다. 동일한 조건 하에, 화합물들의 세포 독성은 Cell Titer Glo(프로메가, 매디슨, 위스콘신)을 이용하여 측정하였다. EC50은 각 화합물에 대해 3-4-배의 단계적 희석(serial dilution)을 이용하여 11개 점의 용량 반응 곡선으로부터 측정하였으며, 이는 농도 범위 >1000 배에 걸쳐 이어졌다. 각 화합물에 대한 억제 레벨은 Activity Base를 이용하거나 BioAssay와 Excel XC50 모듈을 이용하여 측정하였다. 퍼센트 억제는 하기 방정식으로 결정되며, 여기서 상호연관 정정 값(Cross-talk corrected value)은 시험 웰로부터의 값이고, 화합물 양성 대조구 평균(Compound Positive Control Mean)은 화합물이 존재하지 않는 웰들의 평균값이며, DMSO 음성 대조구 평균(DMSO Negative Control Mean)은 DMSO는 있지만 세포들이 존재하지 않는 웰들의 평균값이다.
이들 정규화된 값들은 EC50으로 보내지며, 여기서 이러한 값들은 표준 4개 파라미터의 로지스틱 방정식을 이용하여 화합물의 몰농도에 대해 표시된다:
상기 식에서:
A = 최소 y D = 기울기 계수(slope factor)
B = 최대 y x = log10 화합물 농도[M]
C = log10EC50 pEC50 = -C
하기에 도시한 바와 같이, 실시예 20을 제외한 시험한 모든 화합물들이 pEC50 > 5로 레플리콘의 활성을 억제한다는 것이 발견되었다.
실시예 2의 화합물의 결정질 염의 제조: 메틸 [(1S)-2-메틸-1-({(2S)-2-[4-(4'-{2-[(8S)-7-((2S)-3-메틸-2-{[(메틸옥시)카보닐]아미노}부타노일)-1,4-디옥사-7-아자스파이로[4.4]논-8-일]-1H-이미다졸-4-일}-4-바이페닐릴)-1H-이미다졸-2-일]-1-피롤리디닐}카보닐)프로필]카바메이트.
실시예
2의 화합물의 결정질 디-
HCl
염:
WO 2009/020828은 HCV 감염의 치료에 유용한 것으로 언급되는 화합물의 결정질 디-HCl 염을 개시하고 있다. 상기 특허에 기재된 바와 같이 WO 2009/020828의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2의 화합물을 분리하고 비정질 유리-염기로서 정제하였다. 이러한 비정질 유리-염기를 교반시키면서 실온에서 아세톤(3.6㎖; 30vol)에 용해시켰다. 염산(디옥산 중의 1.0M의 316uL; 2.1 당량)을 첨가하였으며, 그 결과 비정질 침전물이 생성되었다. 고체가 막 용해될 때까지 메탄올(480uL; 4vol)을 부분 표본들에 첨가하였다. WO 2009/020828의 디-HCl 화합물의 결정질 시드(seed)를 첨가하고, 그 혼합물을 주말에 걸쳐 교반시켰다. 그 생성물을 세척 없이 여과시켰으며, 수율은 실시예 2의 화합물의 결정질 디-HCl 염 62.6%(84.0㎎; 0.0946mmol)였다.
실시예
2의 화합물의 결정질 디-
HCl
염:
실시예 2의 화합물을 분리하고 비정질 유리-염기로서 정제하였다. 이러한 비정질 유리-염기(555㎎; 0.696mmol)를 교반시키면서 50℃에서 아세톤(8.3㎖; 15vol) 및 메탄올(2.2㎖; 4vol)에 용해시켰다. 염산(디옥산 중의 1.0M의 1.46㎖; 2.1 당량)을 천천히 첨가한 다음 실시예 2의 화합물의 디-HCl 염의 시드 결정을 천천히 첨가하였다. 그 슬러리를 1시간 동안 50℃에서 유지시키고, 실온으로 냉각시켰으며, 주말에 걸쳐 교반시켰다. 그 생성물을 세척 없이 신속하게 여과시키고, 질소 블리드를 갖는 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켰다. 수율은 실시예 2의 화합물의 결정질 디-HCl 염 54.0%(327㎎; 0.376mmol)였다.
실시예
2의 화합물의 결정질
설페이트
염:
1.0당량의 황산을 유리-염기의 용액에 첨가하고 건조 상태로 농축시킴으로써 실시예 2의 화합물의 비정질 설페이트 염을 제조하였다. 비정질 설페이트 염(~50mg; 0.056mmol)을 아세톤(750ul; 15vol)에 취하고, 그 혼합물을 50℃로 가열시켰다. 고체가 거의 전부 용해될 때까지 메탄올(210ul; 4.2vol)을 한 번에 10uL 첨가하여, 그 결과 탁한 용액이 생성되었다. 이러한 탁한 용액을 16시간 동안 50℃에서 혼합시킨 다음, 23℃로 냉각시켰다. 그 생성물을 여과시키고, 분석하였으며, 실시예 2의 화합물의 결정질 설페이트 염과 일치하는지 확인하였다.
실시예
2의 화합물의 결정질
설페이트
염:
실시예 2의 화합물의 비정질 유리-염기(250㎎; 0.314mmol)를 메탄올(1.25㎖; 5vol)과 혼합하고, 용해를 가속화하기 위해 교반시키면서 50℃로 가열하였다. 황산(물 중의 3.0M의 0.105㎖; 1.0 당량)을 천천히 첨가한 다음 실시예 2의 화합물의 설페이트 염의 시드 결정을 천천히 첨가하였다. 그 슬러리를 3시간 동안 50℃에서 유지시켜 적당히 걸쭉한(thick) 황색 슬러리를 형성하였다. 수율을 높이기 위해 온도를 15℃로 감소시켰다. 그 생성물을 세척 없이 여과시키고 질소 블리드를 갖는 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켰다. 수율은 GSK2336805의 결정질 설페이트 염 73.6%(211㎎; 0.231mmol)였다.
결정질 염의 분석:
결정질 디-HCl 및 실시예 2의 화합물의 설페이트 염을 이온 크로마토그래피, 분말 X-선 회절법(PXRD), 라만, DSC, 및 TGA에 의해 분석하였다. 모든 분석은 결정질 염으로 일치시켰다.
X'Celerator 검출기를 사용하여, Johansson Kα1 단색화장치(monochromator)를 갖는 PANalytical X'Pert-Pro MPD로 분말 X-선 회절법을 수행하였다. 가장 중요한 운전상의 파라미터는 다음과 같다: 방사(Radiation): Cu(Kα1), 1.54060옹스트롬(단색성); 검출기: X'Celerator; 장력: 45kV; 전류: 40mA; 시작 각도: 2.0°2θ; 종료 각도: 50.0°2θ; 스텝 크기: 0.02°; 시간/스텝: 40.0초; 스캔 속도: 0.05°/초; 입사 빔: 2°고정된 산란-방지 슬릿, 및 프로그래밍 가능한 발산 슬릿; 회절 빔: 0.02rad 솔러 슬릿, 및 프로그래밍 가능한 산란-방지 슬릿. 샘플들을 실리콘 제로 백그라운드 샘플 홀더(silicon zero background sample holder)상에서 제조하였다.
실시예 2의 화합물의 디-HCl 염은 2 쎄타의 값(°) 및 괄호 안의 d-스페이싱의 값(옹스트롬)으로 분말 X-선 회절 패턴에서 중요한 피크를 가졌다: 5.3(16.55), 9.9(8.94), 10.4(8.54), 13.3(6.65), 18.9(4.70), 20.3(4.37), 21.2(4.18), 22.5(3.95), 23.2(3.84), 23.7(3.75), 24.4(3.65), 26.3(3.39), 27.6(3.23). 실시예 2의 화합물의 디-HCl 염의 TGA 기록(trace)은 무수 형태와 일치하였다. 실시예 2의 화합물의 디-HCl 염의 DSC 기록은 약 262℃에서 용융 및/또는 분해의 개시를 보여주었다.
실시예 2의 화합물의 설페이트 염은 2 쎄타의 값(°) 및 d-스페이싱의 값(옹스트롬)으로 분말 X-선 회절 패턴에서 중요한 피크를 가졌다: 5.6(15.87), 7.1(12.39), 8.0(11.10), 10.5(8.41), 11.9(7.41), 12.6(7.02), 13.4(6.61), 14.3(6.18), 16.6(5.33), 17.5(5.07), 18.4(4.81), 20.0(4.43), 21.2(4.19), 23.8(3.73). 실시예 2의 화합물의 설페이트 염의 TGA 기록은 가변적인 수화물 형태와 일치하였다. 실시예 2의 화합물의 설페이트 염의 DSC 기록은 약 241℃에서 용융 및/또는 분해의 개시를 보여주었다.
Claims (26)
- 화학식 III의 화합물:
상기 식에서 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
각각의 R2은 독립적으로 C1 - 3알킬이고;
R3 기가 있는 각각의 탄소 상에서, R3은 모두 H이거나 R3 기들은 그들이 결합되어 있는 탄소와 함께 4원, 5원, 또는 6원의 포화된 스파이로 고리를 형성하고, 단, 각각의 포화된 질소-함유 고리 상에 1개 이하의 스파이로 고리가 존재하고;
R3 기들로부터 형성된 각각의 포화된 스파이로가 독립적으로 사이클로알킬이거나, 1 또는 2개의 산소 원자, 또는 1 또는 2개의 황 원자, 또는 1개의 SO2, 또는 1개의 NR4를 함유할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C(O)OC1- 4알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)NC1- 4알킬, SO2C1 -4알킬이고;
각각의 스파이로 고리는 중수소(deuterium), 플루오린, 또는 1-2개의 메틸기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. - 제 1항에 있어서, R3 기들이 상기 화학식에 도시된 각각의 두 개의 포화된 질소-함유 고리들 상에 스파이로 고리를 형성하는 화합물.
- 제 2항에 있어서, 각각의 스파이로 고리들이 각각의 포화된 질소-함유 고리 내의 동일한(same relative) 탄소 원자에 결합되는 화합물.
- 제 1항에 있어서, R3 기들이 상기 화학식에 도시된 두 개의 포화된 질소-함유 고리들 중 오직 한 개 상에만 스파이로 고리를 형성하는 화합물.
- 화학식 I의 화합물:
상기 식에서 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 C1 - 3알킬이고;
각각의 X는 독립적으로 CRR, O 또는 S이고;
n은 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 메틸, 수소, 또는 중수소이다. - 화학식 II의 화합물:
상기 식에서 각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1 - 3알킬이고;
각각의 R2은 독립적으로 C1 - 3알킬이고;
각각의 X는 독립적으로 CRR, O, 또는 S이고;
각각의 n은 독립적으로 2 또는 3이고;
각각의 R은 독립적으로 메틸, 수소, 또는 중수소이다. - 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 각각의 X가 동일한 화합물.
- 제 5항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 S 또는 O인 화합물.
- 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 모든 CRR이 CH2인 화합물.
- 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 스파이로 내의 두 개 이하의 R들이 메틸인 화합물.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 이소프로필인 화합물.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 메틸인 화합물.
- 하기 화합물:
- 제 13항에 있어서, 상기 화합물이 하기 광학이성질체로 광학이성질적으로 보강된(enriched) 화합물.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 15항에 있어서, 상기 염이 디-HCl 염 또는 설페이트 염인 염.
- 제 16항에 있어서, 상기 염이 설페이트 염인 염.
- 제 13항 또는 제 14항의 화합물의 설페이트 염.
- 제 16항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 결정질인 염.
- 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 13항 또는 제 14항에 따른 화합물, 또는 제 18항에 따른 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 20항 또는 제 21항에 따른 약학적 조성물의 투여를 포함하는 인간의 바이러스 감염을 치료하는 방법.
- 제 22항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 HCV 감염인 방법.
- 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 염을 포함하는, 인간의 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 인간의 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 염.
- 인간의 바이러스 감염을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 염의 용도.
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