JP2966745B2 - 制御された放出の医薬組成物 - Google Patents

制御された放出の医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は独自のゼロ次に制御され
た放出プロフィールを提供する、徐崩壊性医薬組成物に
関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明の徐崩壊性医薬組成物は、80mg/m
L以下の溶解性をもつ治療的な活性物質、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース誘導体、ならびにラクトースお
よびプロピレングリコールのポリオキシアルケン誘導体
のような薬剤の溶解性および薬剤増量に応じた徐崩壊性
改質剤、ならびに結合剤および滑剤のようなその他の不
活性材料を含む。この組成物は所望の期間に一定の崩壊
容量で徐々に崩壊する。服用すると、母材（マトリック
ス）は崩壊する水和母材の外層および不変である母材の
内層芯（コアー）を形成する。母材からの薬剤の拡散速
度は無視できるか、あるいは母材の崩壊速度に匹敵し、
かつ水和層中の薬剤濃度は一定に保たれるので、組成物
は部分的にはゼロ次の放出プロフィールを提供する。
【０００３】ゼロ次放出とは、時間あたりに放出される
活性物質の速度が、組成物の寿命全体にわたって本質的
に一定に維持されることを意味する。例えば、１時間あ
たり10％の活性成分を放出する組成物は、およそ100％
の活性成分を10時間で放出する。
【０００４】より詳細には、本発明は治療的な活性物質
をゼロ次に制御して放出する固体単位用量形態に成型お
よび圧縮された徐崩壊性医薬組成物に関し、徐崩壊性組
成物が、25℃で水中の溶解度が80mg/mL以下である約5％
から60（重量／重量）％の間の治療的な活性物質、およ
び少なくとも約5％から最高約50（重量／重量）％の低
粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに不
活性キャリアーから成る徐崩壊性組成物の残余を含んで
成る。
【０００５】本発明によれば、ゼロ次放出を有する経口
投与用の徐崩壊性組成物を調製するための配合は、以下
に記載するように調製される。活性成分をMethocel(商
標)K100LVのようなセルロースエーテル誘導体、および
ラクトースまたはポリプロプレングリコールのポリオキ
シアルケン誘導体（Pluronic F-68という商標で販売さ
れている）のような非イオン性表面活性剤と、ポリビニ
ルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースのよ
うな適当な結合剤で直接的に混合、または湿式造粒法で
混合した。ポリビニルピロリドンはPovidoneという商標
名で入手できる。Klucel LFは市販されているヒドロキ
シプロピルセルロースである。湿潤造粒物は50℃で乾燥
し、#30メッシュスクリーンを通して篩をかけた。ステ
アリン酸マグネシウムのような滑剤を乾燥造粒物と混合
した。適当な錠剤プレスを使用して、造粒物を特定の重
量を有する錠剤に圧縮した。組成物中の活性成分は組成
物の5％から60（重量／重量）％の範囲で存在する。
【０００６】徐崩壊性組成物は、治療的な活性物質、セ
ルロースエーテル誘導体および所望によりラクトースま
たはPluronicF-68のような徐崩壊性改質剤と混合して製
形される。セルロースエーテル誘導体は、母剤中に5％
から50（重量／重量）％の範囲の量で存在する。好まし
い組成物はセルロースエーテル誘導体を、10％から25
（重量／重量）％の範囲の量で含有する。
【０００７】本発明に適当に使用できるセルロースエー
テル誘導体の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースまたはヒドロキシプロピルセルロース、あるいはそ
れらの混合物がある。最も好ましい徐崩壊性母材は、約
19-30％のメトキシ含量、および7-12％のヒドロキシプ
ロピル含量、1.1から2.0のメトキシ置換度、ならびに約
20,000から26,000ダルトンの分子量を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである。2（重量／重量）％
ポリマー溶液は62-90℃のゲル化点、および25℃で50か
ら100cpsの範囲の粘度を有する。
【０００８】本発明のゼロ次放出ドラッグデリバリーシ
ステムは、ニフェジピン、(E)-4-[[3-[2-(4-シクロブチ
ル-2-チアゾリル)エテニル]フェニル]アミノ]-2,2-ジエ
チル-4-オキソブタン酸、(+)-シス-3-(アセチルオキシ)
-2,3-ジヒドロ-2-(4-メトキシフェニル)-5-[2-ジメチル
アミノ)エチル]ナフト[1,2-b]-1,4-チアゼピン-4(5H)-
オン、シベンゾリンスクシネート、ジルチアゼム、フル
マゼニル、クロルフェナミン、4-(2,2-ジフェニルエテ
ニル)-1-[1-オキソ-9-(3-ピリジニル)ノニル]ピペリジ
ン、7-クロロ-N-メチル-5-(1H-ピロロ-2-イル)-3H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-アミン、および5-[3-[4-(2-クロロ
フェニル)-9-メチル-6H-チエノ[3,2,f][1,2,4]トリアゾ
ロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-2-イル]-2-プロピニル]フェ
ナントリジン-6(5H)-オンのような薬剤に応用できる。
【０００９】徐崩壊性母材からの薬剤放出の評価は、US
P溶解試験法を、特定速度でバスケット(Basket)または
パドル(Paddle)法のいずれかにより行った。このバスケ
ットおよびパドル法は、米国薬局方（ＵＳＰ）ＸＸIIお
よび国家規則（ＮＦ）ＸVII（米国薬局組織法人、ロッ
クビル、メリーランド州、1990：The United StatesPha
rmacopeial Convention,Inc.,Rockville,MD,1990)の第1
578頁に記載されている。両方の方法を簡単に述べる
と、１個の錠剤を特定量の溶解媒質を含有する以下に記
載された装置に置き、そして撹拌要素が開始する。溶液
中の薬剤量は、当該技術分野で周知であるＵＶ分光光度
法により測定する。バスケット法に使用する集成体は、
次のものから成る：表示容量が1000mLのガラス製カバー
付き容器；モーター；金属製のドライブシャフト；およ
び円筒バスケット。900mLの特定の溶解媒質（すなわ
ち、水、1％の非イオン性表面活性剤 Emulphor ON-870
を含有するリン酸緩衝液（pH7.5）、または3％ラウリル
硫酸ナトリウム、pH9.0）を含む容器を、適当な水浴に
部分的に浸漬し、そして37゜±0.5℃で平衡化する。蒸
発を阻止するためにぴったり合うカバーを使用してもよ
い。シャフトはその軸が容器の垂直軸からのいずれの点
からも2mmより離れないように、そして有意に傾くこと
無く滑らかに回転するように位置している。速度−制御
装置を使用するとシャフトの回転速度を選択し、そして
特定の速度を維持できる。推薦できるバスケット速度は
100rpmである。試験中の容器の底内部とバスケットとの
間の距離は25±2mmに維持されている。
【００１０】パドル法に使用される集成体は、バスケッ
ト法に使用する装置と同じであるが、刃物から形成され
たパドル、ならびにシャフトを撹拌要素として使用する
点が異なる。シャフトはその軸が容器の垂直軸からのい
ずれの点からも2mmより離れないように、そして有意に
傾くこと無く滑らかに回転するように位置している。推
薦できるパドルの速度は50rpmである。試験中の刃物と
容器の底内部との間の距離は25±2mmに維持されてい
る。特定の溶解媒質（すなわち900mLの胃液を模造した
もの、あるいは1％の非イオン性表面活性剤 Emulphor O
N-870を含有する37℃でpH7.5のリン酸緩衝液）を使用し
た。薬剤分析はＵＶ分光光度計で測定した。
【００１１】錠剤の崩壊プロフィールは、USP装置１
（バスケット法）を使用して測定する。方法は上記の薬
剤放出の評価に関して記載した方法と同じである。錠剤
をUSPバスケットに置き、100rpmの速度で900mLの精製水
中に浸漬する。特定の時間間隔で、錠剤が残るバスケッ
トを媒質から取り出し、そして錠剤を50℃のオーブン中
で少なくとも18時間、かつ／または一定重量が得られる
まで乾燥する。崩壊百分率は錠剤の損失重量に基づき算
出する。
【００１２】デリバリーシステムの放出機構を説明する
概略図を図１に示す。図１では、崩壊する外部の水和
層、および不変の内部芯を有する母材を示す。本発明の
組成物において、母材からの薬剤の拡散速度は無視でき
るか、あるいは母材の崩壊速度に匹敵し、そして水和層
の薬剤濃度は一定のままである。薬剤放出は母材が絶え
ず崩壊する容量により制御される。時間ｔ（Ｍt）に放
出される薬剤量は、以下の式により説明される： Ｍt＝ＶtＣ （式１） ｄＶt／ｄt＝ｋ0 （式２） 式中、Ｖtは時間ｔに崩壊した水和層の容量であり；Ｃ
は水和層中の薬剤濃度であり；そしてｄＶt／ｄtは一定
の崩壊速度（ｋ0）である。
【００１３】薬剤放出速度ｄＭt／ｄtは、水和層中の薬
剤濃度Ｃが一定に保たれる時にはゼロ次である。母材自
体の溶解または崩壊により、HPMCの水和に続いて母材中
に分散した有効成分の放出が起こる。
【００１４】図２−７および９−１６に示すように、本
発明の医薬組成物は、所定の溶解媒質中でゼロ次の放出
プロフィールを作る。マレイン酸クロルフェナミンのよ
うな溶解性の高い薬剤を本発明のポリマーと一緒に医薬
組成物中に使用すると、活性物質がさらに拡散するため
に、図８に示すように溶解媒質中でゼロ次放出プロフィ
ールを作らない。
【００１５】図４は、医薬組成物からの治療的に活性な
薬剤の放出速度が組成物の崩壊速度に緊密に相関するこ
とを表している。
【００１６】本発明の放出制御（controlled release：
CR）母材組成物は、限定するわけではないが以下の実施
例により説明される。
【００１７】
【実施例】実施例１ 成分 mg／錠 (E)-4-[[3-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリル) エテニル]フェニル]アミノ] -2,2-ジエチル-4-オキソブタン酸） 100.0 Pluronic F68 100.0 Methocel K100LV 135.0 ラクトース水和物 135.0 Povidone K30 28.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 100mgのCR錠剤の放出プロフィールを図２および３に表
す。100mgの(E)-4-[[3-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリ
ル)エテニル]フェニル]アミノ]-2,2-ジエチル-4-オキソ
ブタン酸）CR錠剤の比較放出および崩壊プロフィールを
図４に表す。
【００１８】実施例２ 成分 mg／錠 (E)-4-[[3-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリル) エテニル]フェニル]アミノ] -2,2-ジエチル-4-オキソブタン酸） 100.0 Povidone K30 20.0 Methocel K100LV 31.2 無水ラクトース 46.8 ステアリン酸マグネシウム 2.0 100mgの(E)-4-[[3-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリル)
エテニル]フェニル]アミノ]-2,2-ジエチル-4-オキソブ
タン酸）CR錠剤の放出プロフィールを図５に表す。
【００１９】実施例３ 成分 mg／錠 (+)-シス-3-(アセチルオキシ)-2,3-ジヒドロ -2-(4-メトキシフェニル)-5-[2-(ジメチルアミノ) エチル)ナフト[1,2-b]-1,4-チアゼピン-4(5H)-オン 54.0 無水ラクトース 200.0 Methocel K100LV 125.0 Povidone K30 20.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 54mgの(+)-シス-3-(アセチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-2-
(4-メトキシフェニル)-5-[2-(ジメチルアミノ)エチル)
ナフト[1,2-b]-1,4-チアゼピン-4(5H)-オンCR錠剤の放
出プロフィールを図６に表す。
【００２０】実施例４ 成分 mg／錠 シベンゾリンスクシネート 232.0 Methocel K100LV 200.0 Povidone K30 50.0 ステアリン酸 5.0 Syloid 244 5.0 ステアリン酸マグネシウム 10.0 シベンゾリンスクシネートCR錠剤の放出プロフィールを
図７に表す。
【００２１】実施例５ 成分 mg／錠 マレイン酸クロロフェナミン 54 無水ラクトース 200 Methocel K100LV 125 Povidone K30 20 ステアリン酸マグネシウム 6 マレイン酸クロロフェナミン錠剤の放出プロフィールを
図８に表す。
【００２２】実施例６ 成分 mg／錠 (E)-4-[[3-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリル) エテニル]フェニル]アミノ] -2,2-ジエチル-4-オキソブタン酸） 300.0 Methocel K100LV 52.9 錠剤の放出プロフィールを図９に表す。
【００２３】実施例７ 成分 mg／錠 (E)-4-[[3-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリル) エテニル]フェニル]アミノ] -2,2-ジエチル-4-オキソブタン酸） 300 Klucel LF 18 Methocel K100LV 60 無水ラクトース 216 ステアリン酸マグネシウム 6 錠剤の放出プロフィールを図１０に表す。
【００２４】実施例８ 成分 mg／錠 (E)-4-[[3-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリル) エテニル]フェニル]アミノ] -2,2-ジエチル-4-オキソブタン酸） 100.0 Klucel LF 18 Methocel K100LV 30 無水ラクトース 246 ステアリン酸マグネシウム 6 錠剤の放出プロフィールを図１１に表す。
【００２５】実施例９ 成分 mg／錠 (E)-4-[[3-[2-(4-シクロブチル-2-チアゾリル) エテニル]フェニル]アミノ] -2,2-ジエチル-4-オキソブタン酸） 300 Methocel K100LV 90 Klucel LF 18 無水ラクトース 186 ステアリン酸マグネシウム 6 錠剤の放出プロフィールを図１２に表す。
【００２６】実施例１０ 成分 mg／錠 4-(2,2-ジフェニルエテニル)-1-[1-オキソ-9-(3-ピリジニル) ノニル]ピペラジン、微細化 300 Klucel LF 18 無水ラクトース 150 Methocel K100LV 126 ステアリン酸マグネシウム 6 錠剤の崩壊プロフィールを図１３に表す。
【００２７】実施例１１ 成分 mg／錠 7-クロロ-N-メチル-5-(1H-ピロル-2-イル)-3H-1,4 -ベンゾジアゼピン-2-アミン、微粉砕化 300 Klucel LF 18 無水ラクトース 150 Methocel K100LV 126 ステアリン酸マグネシウム 6 錠剤の崩壊プロフィールを図１４に表す。
【００２８】実施例１２ 成分 mg／錠 5-[3-[4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-6H- チエノ[3,2-f][1,2,4]チアゾロ[4,3-a][1,4] ジアゼピン-2-イル]-2-プロピニル]フェナンチリジン -6(5H)-オン、微細化 75 Klucel LF 9 無水ラクトース 113 Methocel K100LV 100 ステアリン酸マグネシウム 3 錠剤の崩壊プロフィールを図１５に表す。
【００２９】実施例１３ 成分 mg／錠 フルマニゼル 100 Methocel K100LV 250 無水ラクトース 60 Povidone K30 36 ステアリン酸マグネシウム 4 錠剤の崩壊プロフィールを図１６に表す。
【００３０】本発明の主な特徴および態様は次のとおり
である。
【００３１】１． 25℃で水中の溶解度が80mg/mL以下
である約5％から60（重量／重量）％の間の治療的な活
性物質、および少なくとも約5％から最高約50（重量／
重量）％の低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ならびに不活性キャリアーから成る徐崩壊性組成物
の残余を含んで成る、治療的な活性物質をゼロ次に制御
して放出する、固体単位用量形態に成型および圧縮され
た徐崩壊性医薬組成物。
【００３２】２．ヒドロキシプロピルメチルセルロース
が約19-30％のメトキシ含量、7-12％のヒドロキシプロ
ピル含量、1.1−2.0のメトキシ置換度、約20,000−26,0
00ダルトンの分子量を有し、そして２（重量／重量）％
ポリマーが25℃で50-100cpsの範囲の粘度を有する、上
記１記載の徐崩壊性医薬組成物。
【００３３】３．ヒドロキシプロピルメチルセルロース
が母材の10％-25（重量／重量）％の量で存在する、上
記１記載の徐崩壊性医薬組成物。
【００３４】４．約10％から最高約60（重量／重量）％
の徐崩壊性改質剤がさらに存在する、上記１ないし３の
いずれか１つに記載の徐崩壊性医薬組成物。
【００３５】５．徐崩壊性改質剤がラクトースである上
記１ないし４のいずれか１つに記載の徐崩壊性医薬組成
物。
【００３６】６．徐崩壊性改質剤が非−イオン性表面活
性剤である上記１ないし４のいずれか１つに記載の徐崩
壊性医薬組成物。
【００３７】７．治療的な活性物質が(E)-4-[[3-[2-(4-
シクロブチル-2-チアゾリル)エテニル]フェニル]アミ
ノ]-2,2-ジエチル-4-オキソブタン酸）である、上記１
ないし６のいずれか１つに記載の徐崩壊性医薬組成物。
【００３８】８．治療的な活性物質がフルマゼニルであ
る、上記１ないし６のいずれか１つに記載の徐崩壊性医
薬組成物。
【００３９】９．特に実施例に関するような、これまで
に説明した発明。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の医薬組成物の剤形の概略図である。
【図２】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて1
％ Emulphor ON-870を含む900mLのリン酸緩衝液中(pH7.
5)で、実施例１の医薬組成物の放出プロフィールを表
す。
【図３】パドル法を50rpmで使用して、37℃にて1％ Emu
lphor ON-870を含む900mLのリン酸緩衝液中(pH7.5)で、
実施例１の医薬組成物の放出プロフィールを表す。
【図４】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて1
％ Emulphor ON-870900mLを含有するリン酸緩衝液中(pH
7.5)で、実施例１の医薬組成物の放出および崩壊プロフ
ィールを表す。
【図５】パドル法を50rpmで使用して、37℃にて1％ Emu
lphor ON-870900mLを含有するリン酸緩衝液中(pH7.5)
で、実施例２の医薬組成物の放出プロフィールを表す。
【図６】パドル法を50rpmで使用して、37℃にて900mLの
模造胃液中で実施例３の医薬組成物の放出プロフィール
を表す。
【図７】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて90
0mLの水中で実施例４の医薬組成物の放出プロフィール
を表す。
【図８】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて90
0mLの水中で実施例５の医薬組成物の放出プロフィール
を表す。
【図９】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて3
％のラウリル硫酸ナトリウム(pH9.0)を含有する900mLの
水中で、実施例６の医薬組成物の放出プロフィールを表
す。
【図１０】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて
3％のラウリル硫酸ナトリウム(pH9.0)を含有する900mL
の水中で、実施例７の医薬組成物の放出プロフィールを
表す。
【図１１】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて
3％のラウリル硫酸ナトリウム(pH9.0)を含有する900mL
の水中で、実施例８の医薬組成物の放出プロフィールを
表す。
【図１２】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて
3％のラウリル硫酸ナトリウム(pH9.0)を含有する900mL
の水中で、実施例９の医薬組成物の放出プロフィールを
表す。
【図１３】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて
3％のラウリル硫酸ナトリウム(pH9.0)を含有する900mL
の水中で、実施例１０の組成物の崩壊プロフィールを表
す。
【図１４】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて
900mLの水中で実施例１１の組成物の崩壊プロフィール
を表す。
【図１５】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて
900mLの水中で実施例１２の組成物の崩壊プロフィール
を表す。
【図１６】バスケット法を100rpmで使用して、37℃にて
900mLのリン酸緩衝液(pH7.4)中で実施例１３の組成物の
崩壊プロフィールを表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ナブニツト・ハーゴビンダス・シヤー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07012クリフトン・ビバリーヒルロード 203 (72)発明者 ワンタニー・フアプラデイト アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07032カーニイ・シユルバーアベニユー 700 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 47/38

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ２５℃における水中の溶解度が８０ｍｇ
    ／ｍｌ以下である治療的に活性な物質 ５％ないし６０
    ％（ｗ／ｗ）と、ヒドロキシプロピル含量が７〜１２
    ％、メトキシ含量が１９〜３０％、メトキシ置換度が
    １．１〜２．０％および分子量が２０，０００〜２６，
    ０００ダルトンであり、２％（ｗ／ｗ）溶液の粘度が２
    ５℃で５０〜１００ｃｐｓの範囲内にあるヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロース 少なくとも５％ないし５０％
    （ｗ／ｗ）までを含んでなり、徐崩壊性組成物の残余が
    不活性キヤリヤーからなる、治療的に活性な物質のゼロ
    次に制御された放出を示す、固体の単位用量形態に成形
    および圧縮された徐崩壊性薬剤組成物。
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