NO309455B1

NO309455B1 - Filmbelagt tablett av paracetamol og domperidon

Info

Publication number: NO309455B1
Application number: NO962153A
Authority: NO
Inventors: Gordon Prudhoe
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-02-28
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 2001-02-05
Also published as: CY2383B1; ES2199982T3; AU1812395A; NZ281236A; PL314850A1; HU9601384D0; BR9506903A; IL112802A0; NO962153L; HU228149B1; IL112802A; WO1995022974A2; CN1084616C; HK1010687A1; FI962156A0; FI962156A; DE69530759D1; ATE240102T1; HUT74477A; CZ225596A3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en filmbelagt tablett som angitt i krav 1 ingress, en fremgangsmåte ved fremstilling som angitt i krav 10, en granulær blanding som angitt i krav 11 og anvendelse av denne som angitt i krav 12.

I Cephalalgia 13 (2), 124-7 (1993) beskrives sikkerheten og virksomheten av separat administrert domperidon i sammen-heng med paracetamol ved behandling av migrene, spesielt akutte migreneanfall. Paracetamol er et virksomt analgesium med lignende virkning som aspirin, men virker mindre irri-terende på magen. Den normale enhetsdose er ca. 500 mg b.i.d., t.i.d. eller q.i.d. Domperidon er en perifer dopa-minantagonist som virker mot kvalme og som ikke anses å krysse blod-hjernebarrieren, og av denne grunn anses det være usannsynlig at den forårsaker ekstrapyramidale bivirk-ninger. Den fremmer mave-tarm-motiliteten og kan derfor forbedre paracetamolopptaket som iblant sinkes av den milde gastroparese som kan følge med migreneanfall. Domperidonets normale enhetsdose er ca. 10 mg o.d., b.i.d. eller t.i.d.

Inntil nå er domperidon og paracetamol blitt administrert som adskilte doseformer, men hvis disse to var tilgjengeli-ge som ett preparat, f.eks. som en enkelt tablett, ville pasienter finne en slik administrasjonsform mer bekvem, og ville forventes å ta medisinen snarere og i de tidligere trinn av et migreneanfall. Det er fordelaktig å starte behandlingen av et migreneanfall så tidlig som mulig, siden den da snarere er vikningsfull.

En enkel kombinasjon av domperidongranuler med paracetamol-granuler, hvilke anvendes hver for seg ved fremstilling av de kjente enkeltformuleringer, ville være den enkleste løsning, men dette lar seg ikke gjennomføre, siden det ville gi store enhetsdoseformer på ca. 700 mg som de fleste pasienter finner vanskelig eller umulig å svelge. Faktisk er paracetmolkrystaller harde og sprø og brytes lett, og kan derfor kun tabletteres under anvendelse av en relativt stor mengde eksipienser. Videre bør for en enkel oral administrasjon store tabletter være belagt, hvilket igjen øker tablettstørrelsen. Med foreliggende oppfinnelse søkes det derfor etter en løsning på ovennevnte problemer ved å stille til rådighet en akseptabel filmbelagt tablett med den minste mulige størrelse og allikevel inneholdende den nødvendige dose på ca. 500 mg paracetamol og ca. 10 mg domperidon per enhetsdoseform.

Sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører spesielt en tablett som angitt i krav 1.

Ytterligere trekk er angitt i kravene 2-9.

Slike tabletter representerer en enhetsdoseform og inneholder ca. 500 mg paracetamol og ca. 10 mg domperidon i kjernen. I de ferdige filmbelagte tabletter er den totale tablettvekt ca. 620-625 mg ± 5%, hvorav 500 mg (ca. 80%) er paracetamol og 10 mg (ca. 1,6%) er domperidon. Tabletthjelpemidlenes vekt er dermed under 2 0 vekt% av tablettens totale vekt. Tabletter for mennesker med en lavere kroppsvekt kan være halvparten så store og kan inneholde ca. 250 mg paracetamol og ca. 5 mg domperidon i kjernen.

(1:1)-Maleatsaltet av domperidon foretrekkes foran basen, siden det i den faste doseform ifølge foreliggende oppfinnelse erholdes en bedre biotilgjengelighet. 10 mg domperidon tilsvarer 12,72 mg domperidonmaleat.

Det farmasøytisk akseptable bærerstoff omfatter ett eller flere faste fortynningsmidler, oppløsningsmidler, tablettbindemidler, granuleringsmidler og valgfritt andre formule-ringsmidler som er kjent innen faget, såsom f.eks. suspensjonsmidler, dispergeringsmidler, løsningsmidler, flytforbedrere, glidemidler, antiklumpemidler, konserveringsstoffer eller smøremidler. Bærerstoffer kan ha flere funksjoner i tabletten: ingredienser som anvendes hovedsak-lig for en bestemt egenskap kan også ha egenskaper som er typiske for forbindelser av en annen klasse.

Det faste fortynningsmiddel eller bærerstoff i kjernen kan utvelges fra f.eks. sakkarose, melkesukker (grovt, vanlig, tørt, sprøytetørket), trehalose, maltsukker, mannitol, sorbitol, stivelser (korn-, hvete-, mais-, potet-), stivel-sehydrolysater, forgelatinisert stivelse (termisk, mekanisk eller kjemisk modifisert), mikrokrystallinske stivelser, mikrokrystallinsk cellulose. Det er fortrinnsvis forgelatinisert stivelse, og mengden kan variere fra 7-10 vekt%, spesielt ca. 8 vekt% av tablettens totale vekt.

Oppløsningsmidler forenkler spaltningen av en tablett etter administrasjonen. De kan tilsettes før granuleringen eller under smøringstrinnet før komprimeringen, eller liksom i foreliggende tilfelle, i begge trinn. Det intergranulære (eller ekstragranulære) oppløsningsmiddel (dvs. det som tilsettes under smøringstrinnet) bevirker tablettspreng-ning. Det intragranulære oppløsningsmiddel sikrer finforde-lingen av partiklene som utgjør granulatet. De vanligste oppløsningsmidler er stivelse, enten naturlig (korn-, hvete-, mais-, potet-) eller forgelatinisert. Det anvendes fortrinnsvis maisstivelse som oppløsningsmiddel, i en mengde som varierer fra 3 til 4 vekt%, spesielt ca. 3,5 vekt% av tablettens totale vekt.

Tablettbindemidler eller -bindere eller granuleringsmidler kan utvelges fra cellulosederivater, gelatin, forgelatinisert stivelse, klister, glykose, sakkarose, sorbitol, polyvinylpyrrolidon (polyvidon), tragantgummi, akasie, natriumalginat og blandinger derav.

Som granuleringsmiddel anvendes fortrinnsvis polyvidon, siden det komprimeres godt og siden det i foreliggende tilfelle kreves en våtgranuleringsprosedyre. Polyvidonets mengde varierer fra 0,1 til 0,4 vekt%, spesielt ca. 0,3 vekt% av tablettens totale vekt. Det anvendes fortrinnsvis sammen med vann som fuktemiddel.

Blandt de valgfrie formuleringsstoffer som ytterligere kan forekomme i tablettkjernen, kan nevnes midler såsom flytforbedrere, f.eks. talkum, fortrinnsvis renset talkum; glidemidler, såsom kolloidalt silisiumoksyd; smøremidler, såsom stearinsyre, magnesiumstearat og/eller -palmitat; antiadhesjonsmidler, såsom talkum og kornstiveIse; polyvidon som også har suspenderende og dispergerende egenskaper; løsningsmidler, spesielt de som anvendes under fremstillingen, f.eks. vann og lavere alkoholer, såsom etanol og isopropanol. Vanligvis er ett smøremiddel tilstrekklig, men anvendelsen av en kombinasjon av to, nemlig stearinsyre og magnesiumstearat, er gunstig ved fremstillingen av denne bestemte formulering.

Filmbelegget som dekker tablettkjernen bør formuleres slik at den oppløses raskt etter svelging. Filmbelegget gjøres fortrinnsvis ugjennomsiktig, spesielt med et pigment, f.eks. titandioksyd. Filmbelegget omfatter en hydrofil polymer, såsom hydroksypropylmetylcellulose, f.eks. hypro-mellose 2910 5 mPa, og et plastifiseringsmiddel, såsom polyetylenglykol, i et forhold på 6:1 til 4:1, fortrinnsvis ca. 5:1 (vekt:vekt).

De foretrukne tabletter omfatter ca.:

(a) i kjernen

500 mg paracetamol

12,72 mg domperidonmaleat (10 mg domperidon)

50 mg forgelatinisert stivelse

22 mg maisstivelse

2 mg polyvidon

15 mg talkum (renset)

5 mg stearinsyre

1 mg magnesiumstearat

(b) i filmbelegget

10 mg hydroksypropylmetylcellulose

2 mg polyetylenglykol 400

3,20 mg titanoksyd

Tablettene, spesielt de foretrukne tabletter, kan bekvemt fremstilles ved en våtgranuleringsrutine, etterfulgt av tørrblanding, komprimering og filmbelegning. Våtgranulering anvendes for å blande sammen de to aktive ingredienser for å sikre at den relativt lave domperidondose fordelses jevnt under fremstillingen og at dermed hver enhetsdoseform inneholder en lignende mengde domperidon. De andre våt-granuleringsingredienser er granuleringsmidlet polyvidon, forgelatinisert stivelse fast fortynningsmiddel og deler av maisstivelsen (50-60%) som intragranulært oppløsningsmid-del . Disse ingredienser omrøres kraftig i en høyhastighets blandemaskin. Renset vann tilsettes, og blandingen fortset-tes inntil det dannes en lett granulær masse, hvilken deretter tørkes i en virvelsjiktovn.

Foreliggende oppfinnelse vedrører dermed også en granulær blanding som er egnet for anvendelse ved fremstilling av en

tablett inneholdende paracetamol og domperidon som aktive ingredienser, karakterisert ved at de to aktive ingredienser befinner seg i intim fysisk blanding. I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en granulær blanding omfattende paracetamol og domperidon ved fremstilling av et legemiddel, spesielt et legemiddel for behandling av migrene.

Ingrediensene for den tørre blanding er talkum, magnesiumstearat, stearinsyre og resten av maisstivelsen. I dette trinn virker maisstivelsen som et ingergranulært oppløs-ningsmiddel . De andre ingredienser anvendes for å forbedre flytevnen og gi smøring. De tørkede granuler passeres gjennom en egnet sil sammen med ingrediensene for den tørre blanding og samles i en beholder av rustfritt stål, og blandingen omrøres kraftig inntil den er homogen. Blandingen komprimeres til tabletter med en normal kompresjonsvekt på 607,72 mg ± 5%. Tabletten kan formes på diverse måter, f.eks. som en flat skive med i alt vesentlig rundt tverr-snitt, eller som foretrekkes i det foreliggende tilfelle, som en oval tablett som er enklere å svelge. Det kan lages et hakk i tabletten for å forenkle dens oppdeling i to halvdeler.

Filmbelegget fremstilles fortrinnsvis ved å tilsette den hydrofile polymer og plastifiseringsmidlet til en omrørt mengde vann. Ca. 25% av løsningen fjernes og beholdes. Til resten av løsningen tilsettes det titandioksyd, og løsnin-gen omrøres inntil den er homogen. De komprimerte tabletter plasseres i en bestrykningskjeie. Den pigmenterte film-beleggløsning påsprøytes på tablettene, og etter avsluting bestrykes de hvite filmbelagte tabletter med resten av den klare belegningsløsning. De belagte tabletter pakkes i PVC/aluminiumfolie krympeplastpakker. De belagte tabletter har en hardhet mellom 6 og 12 kilopascal (kP), fortrinnsvis fra 7 til 9 kP.

Ved å anvende de ovenfor beskrevne prosessparametre erholdes det en enkel, reproduserbar fremgangsmåte ved fremstilling av filmbelagte tabletter av paracetamol og domperidonmaleat. Farmakokinetiske undersøkelser viser overraskende at den systemiske biotilgjengelighet av domperidon når det administreres i den nye tablettformulering ifølge oppfinnelsen, er 30-40% høyere enn når det administreres i de kjente domperidontabletter. Plasmakonsentrasjonen av paracetamol påvirkes derimot ikke vesentlig av domperidonets nærvær. Det opprettholdes virksomme plasmanivåer av begge aktive ingredienser i minst flere timer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved behandling av en pasient som lider av migrene, hvilken fremgangsmåte omfatter å administrere til pasienten en terapeutisk virksom mengde av et medikament omfattende en granulær blanding av paracetamol og domperidon som beskre-vet ovenfor. Fremgangsmåten omfatter spesielt administrasjon av en tablett fremstilt fra denne granuleblanding på den ovenfor beskrevne måte.

Eksempel 1

a) Fremstilling av tablettkjernen

Paracetamol, domperidonmaleat, forgelatinisert stivelse,

ca. halvparten av maisstivelsen og polyvidon ble silt og blandet sammen i en høyhastighets blandemaskin. Renset vann (ca. 25% av paracetamolens vekt) ble tilsatt, og det hele ble blandet innetil det ble erholdt en lett granulær masse, som deretter ble tørket i en virvelsjiktovn. De tørkede granuler fikk passere gjennom en tørr sil inn i en blande-maskins rustfri stålbeholder. Resten av maisstivelsen, talkum, stearinsyre og magnesiumstearat fikk passere gjennom en sil inn i samme beholder, og ble blandet med granulatet inntil massen var homogen. Blandingen.ble komprimert i en rotasjonskompressor til tabletter med en nominell vekt på 607,72 mg ± 5%.

b) Fremstilling av filmbeleggløsningen

Hydroksypropylmetylcellulose ble tilsatt til renset vann og

blandet inntil det var fullstendig dispergert. Løsningen fikk stå inntil den klarnet. Polyetylenglykol 400 ble tilsatt, og det hele ble blandet inntil det var homogent. En fjerdedel av løsningen ble fjernet og beholdt. Titandioksyd ble tilsatt til resten av løsningen, og det hele ble blandet inntil løsningen var homogen.

c) Bestrykning av tablettkjernen

Tablettkjernene ble plassert i en bestrykningskjele, og den pigmenterte beleggløsning ble påsprøytet på kjernene. Etter avsluttet bestrykning ble de hvite filmbelagte kjerner bestrøket med den beholdte klare belegningsløsning. Den gjennomsnittlige tablettvekt var 622,9 mg ± 5%.

d) Innpakking

De belagte tabletter ble pakket inn i polyvinylklorid/-

aluminiumfolie krypeplastpakker, som i sin tur ble pakket inn i pappesker.

e) Egenskaper

De belagte tabletter hadde en oppløsningstid på ikke mer

enn 10 minutter, og sprøheten var slik at det ikke forekom vekttap på over 1%. Den minimale hardhet var 7, fortrinnsvis 8 kP.

Eksempel 2

Biotilgjengelighetsundersøkelsen var en treveis cross-over-undersøkelse på tolv friske frivillige mennesker, hvor de foreliggende tabletter, paracetamoltabletter og domperidontabletter ble sammenlignet ved en dose på to tabletter, hvilket var ekvivalent med 1000 mg paracetamol og/eller 25,44 mg domperidonmaleat.

Sammenligning av paracetamoldataen viste det følgende:

Den eneste faktor som viste seg å være statistisk signifikant, var T^g, som var signifikant lengre for foreliggende

tabletter. Dette kan forklares med at filmbelegget sinker frigivningen av legemidlet in vivo med opptil 15 minutter.

For øvrig var paracetamolets virkning i foreliggende tabletter som ventet, med sammenlignbare C^g- og AUC-verdier som paracetamoltablettene.

En lignende sammenligning av domperidondataen viste det følgende:

Den raskere TmakB for foreliggende tabletter forklares med det tynnere filmbelegg som senker frigivningen av legemidlet i mindre grad enn i domperidontablettenes belegg. Både Qnaks- og AUC-resultatene viser imidlertid en bedre domperidon-biotilgjengelighet fra foreliggende tabletter enn fra domperidontablettene. AUC-verdien (0-tn) er ca 4 0% høyere for foreliggende tabletter.

Claims

1. Tablett, karakterisert ved at den omfatter (a) en kjerne inneholdende omtrent 80% paracetamol og omtrent 1,6% domperidon, (vekt/vekt) av den totale tablettvekt, som aktive ingredienser, samt et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff og (b) et filmbelegg; hvori mengden av farmasøytisk akseptabelt bærerstoff er under 20% (vekt/vekt) av den totale tablettvekt.

2. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable bærerstoff omfatter ett eller flere faste fortynningsmidler, oppløsningsmidler, tablettbindemidler, granuleringsmidler.

3. Tablett ifølge krav 2, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable bærerstoff ytterligere omfatter andre formu-leringsmidler, såsom flytforbedrere, glidemidler, antiklumpemidler, konserveringsstoffer, smøremidler, sus-pens j onsmidler, dispergeringsmidler.

4. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at kjernen omfatter 500 mg paracetamol og 10 mg domperidon.

5. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at domperidonet fore-ligger som (1:1)-maleatsalt.

6. Tablett ifølge krav 1, karakterisert ved at kjernen omfatter de to smøremidler stearinsyre og magnesiumstearat.

7. Tablett ifølge krav l, karakterisert ved at filmbelegget raskt oppløses etter svelging, og at det er gjort ugjennomsiktig.

8. Tablett ifølge krav 7, karakterisert ved at filmbelegget omfatter en hydrofil polymer, et plastifiseringsmiddel og et pigment .

9. Tablett ifølge et av kravene 1-8, karakterisert ved at den omfatter: (a) i kjernen 500 mg paracetamol12,72 mg domperidonmaleat 5 0 mg forgelatinisert stivelse 22 mg maisstivelse 2 mg polyvidon 15 mg talkum (renset) 5 mg stearinsyre 1 mg magnesiumstearat (b) i filmbelegget10 mg hydroksypropylmetylcellulose 2 mg polyetylenglykol 400 3,20 mg titanoksid.

10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en tablett i følge et av kravene 1-9, karakterisert ved våt-granulering av de aktive ingredienser med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, tørrblanding av det erholdte granulat, komprimering av blandingen til tabletter og filmbelegning av disse tabletter.

11. Granulær blanding som er egnet for fremstilling av en tablett i følge krav 1, karakterisert ved at de to aktive ingredienser befinner seg i intim fysisk blanding.

12. Anvendelse av den granulære blanding i følge krav 11 ved fremstilling av et legemiddel, spesielt et legemiddel for behandling av migrene.