KR20010032557A - 약물에 대한 담체로서의 다공성 수산화인회석 입자 - Google Patents
약물에 대한 담체로서의 다공성 수산화인회석 입자 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010032557A KR20010032557A KR1020007005802A KR20007005802A KR20010032557A KR 20010032557 A KR20010032557 A KR 20010032557A KR 1020007005802 A KR1020007005802 A KR 1020007005802A KR 20007005802 A KR20007005802 A KR 20007005802A KR 20010032557 A KR20010032557 A KR 20010032557A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- oily
- pharmaceutically active
- oil
- tacky
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 title claims description 20
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 title claims description 17
- 239000000969 carrier Substances 0.000 title 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 title 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 11
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 21
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007311 Commiphora myrrha Species 0.000 description 1
- 235000006965 Commiphora myrrha Nutrition 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 hydroxide fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
다량의 유지성/유성/점착성 물질과 결합된 여러 작은 크기의 무기 다공성 입자를 갖고 급속 방출 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 유지성/유성/점착성 물질 및 제약학상 활성 물질 또는 그 자체가 유지성/유성/점착성인 제약학상 활성 물질의 고상의 건성 제형 형태의 경구 투여용 약물 수송 시스템, 및 유지성/유성/점착성 물질을 함유한 무기 다공성 입자의 제조 방법.
Description
많은 치료학 영역에서, 흡수촉진제(예, 파마시아(Pharmacia)의 국제 특허 출원 공개 제95/00152호에 기재된 헤파린 또는 헤파린 분체 또는 유도체의 흡수를 증가시키기 위한 글리세롤 에스테르), 가용화제(예, 에이비 해슬(AB Haessle)의 유럽 특허 제0249587호에 기재된 펠로디핀의 흡수를 증가시키기 위한 폴리에톡실화 수소화 피마자유), 현탁화제(예, 사노피(Sanofi)의 미국 특허 제5,597,582호에 기재된 1,2,4-벤조트리아진옥사이드의 흡수를 증가시키기 위한 대두유 또는 야자유 유분)등을 약물 수송을 위해 제형안에 결합시켜야 할 필요성이 대두되어 왔다.
오래 전부터 다량의 유지성, 유성 또는 점착성 물질을 약제제형에 결합시키는 것은 기술적인 문제를 유발한다고 공지되어 왔다. 그 문제점 중 하나는 취급이 용이하고 그대로 사용하거나 나중의 공정 단계에서 사용하기에 용이한 제약학상 허용가능한 건성 물질을 획득하는 것이다.
그 문제점을 회피할 초기 방안에는 유지성/유성/점착성 물질등을 연질젤라틴캡슐에 충전하는 방법이 있는데, 이는 미국 특허 제5589455호(한미약품(Han Mi Pharm))에 기재되어 있으며, 그 내용은 싸이클로스포린 및 오일성분(생체이용률을 개선)을 함유한, 연질젤라틴캡슐에 충전할 농축액에 관한 것이다.
수년간 많은 연구원들은 투여 제형으로 다수의 작은 펠렛(복합단위)을 사용하는 것의 장점을 생체 내에서 그들의 작용에 대하여, 특히 그들의 위내용배출특성에 대하여 시사해왔다(Bogentoft 외, J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-5. 참조).
상기의 밝혀진 것과 대등하게 그 문제점을 회피할 다른 방안은 마이크로캡슐화를 이용하는 것이다. 그러나, 이 방법은 많은 단계를 포함하기 하기 때문에 비용이 많이 들고 또한 큰 스케일링-업 문제와 종종 연관이 된다. 이 방법은 Luzzi, J.Pharm.Sci, 1970, 59, (10), 1367-76에 기재되어 있다.
〈종래 기술〉
국제 특허 출원 공개 제94/23703호(카비 파마시아 에이비(Kabi Pharmacia AB))는 다공성 셀룰로오스 매트릭스 및 다공성 셀룰로오스 매트릭스 입자를 포함한 생물활성 물질을 함유한 다중 단위 제제를 기재하고 있다. 그러나, 이 문헌은 유지성, 유성 또는 점착성 물질의 취급 문제점과 관련이 없으며, 무기 매트릭스와도 관련이 없다.
유럽 특허 제294 206호(유니레버 엔브이(Unilever NV))는 치료약제와 같이 함유된 물질의 SiO2의 50 중량%까지 갖는 특정 성질을 갖는 다공성 회전타원체 실리카를 기재하고 있다. 그러나, 이 문헌은 유지성, 유성 또는 점착성 물질의 취급 문제점과 관련이 없으며, 급속 방출 특성을 획득했음을 보여주지도 않는다.
본 발명은 다량의 유지성, 유성 또는 점착성(유지성/유성/점착성) 물질과 결합된 무기 다공성 입자를 포함하는, 건성이며 취급이 용이하고 급속 방출 특성이 있는 것을 특징으로 하는 신규의 경구 투여용 제약제형에 관한 것이다.
본 발명자들은 다량의 유지성, 유성 또는 점착성 물질과 결합된 작은 크기의 무기 다공성 입자를 갖고 급속 방출 특성을 갖는 것을 특징으로하는, 유지성, 유성 또는 점착성 물질(들) 및 제약학상 활성 물질(들) 또는 그 물질 자체가 유지성, 유성 또는 점착성인 제약학상 활성 물질(들)의 고상의 건성제형의 경구 투여용 약물 수송 시스템으로 종래의 기술과 연관된 문제점을 극복할 수 있음을 밝혀내었다.
그러므로, 본 발명은 유지성, 유성 또는 점착성 물질을 작은 크기의 입자안으로 결합시키는 것에 대한, 그의 다중 단위 시스템을 제조하는 것을 가능하게 하기 위해 신규 투여 제형 원리를 제공한다.
본 발명의 한 특징은 작은 크기의 다공성 입자이다. 그 크기는 5 내지 150 ㎛이고, 바람직하게는 20 내지 100 ㎛이다.
본 발명의 다른 특징은 다량의 유지성, 유성 또는 점착성 물질이다. 본 명세서에서 다량은 15 내지 40 중량/중량%을 의미하며, 바람직하게는 20 내지 40 중량/중량%, 가장 바람직하게는 30 내지 40 중량/중량%을 의미한다.
결합된 유지성, 유성 또는 점착성 물질로는 알모칼란트 또는 비타민 A와 같은 제약학상 활성 물질; 그 자체가 유지성, 유성 또는 점착성이 있는 것이 아니라, 유지성, 유성 또는 점착성 물질과 공존하여 특히 펠로디핀, 멜라가트란, 또는 이노가트란과 같은 제제에 결합되기에 적합한 제약학상 활성 물질; 유지성, 유성 또는 점착성이며, 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드 또는 그의 혼합물 예를 들어 아콜린(Akoline)(R)MCM, 임비토르(Imvitor) 308, 임비토르 742, 임비토르 928, 임비토르 988, 글리세롤데카프릴산염(R)에서 선택된 흡수촉진제; 폴리에틸렌글리콜 에스테르 또는 폴리에틸렌글리콜 에테르와 같은 반고상 또는 액상 비이온성 계면활성제, 및 폴리에톡실화지방산, 수산화지방산 및 지방알코올에서 선택된, 특히 폴리에톡시화 피마자유, 폴리옥시에틸렌화 수소화 피마자유(크레모포어(Cremophors)), 피마자유로부터의 폴리에톡시화 지방산 또는 수소화 피마자유로부터의 폴리에톡시화 지방산에서 선택된, 크레모포어(R), 미르즈(Myrj), 폴리옥솔(Polyoxol) 40 스테아르산염, 에메레스트(Emerest) 2675, 리팔(Lipal) 395 및 HCO 50과 같은 상품명으로 공지된 가용화제가 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 약물 수송 시스템은 시험관내 용해 시험에서 30 분내에 제약학상 활성 물질 및 유지성/유성/점착성 물질 또는 유지성, 유성 또는 점착성 물질인 약물의 적어도 60 중량/중량%(바람직하게는 70 중량/중량%)가 방출되는 급속 방출 특성을 특징으로 한다.
유지성, 유성 또는 점착성 물질에 대해, 100 rpm으로 작동시킨 USP 장치 제2법(패들법(paddle 법))을 이용하여 용해률을 측정하였다. 용해 매질의 온도는 37 ℃로 하였다. 또한, 시험될 전량에 대해 매질 내에 유리된 유지성, 유성 또는 점착성 물질이 지연되지 않으면서 균일하게 분포되도록 하는 용해 매질의 양 및 종류가 요구된다.
실시예에서 보여진 특이적 유지성, 유성 또는 점착성 물질에 대해, 각각의 실시예에 기재된 매질은 적합한 매질이다.
약물에 대하여 용해률은 100 rpm으로 작동시킨 USP 장치 제2법(패들법)을 이용하여 측정하였다. 용해 매질의 온도는 37 ℃로 하였다. 또한, 시험될 전량에 대해 매질 내에 유리된 약물이 지연되지 않으면서 균일하게 분포되도록 하는 용해 매질의 양 및 종류가 요구된다(싱크 조건).
실시예에서 보여진 특정 약물에 대해, 각각의 실시예에 기재된 매질은 적합한 매질이다.
하나의 동일 제제에 대해 시험되는 물질의 특성에 따라, 만약 제제 내에 유지성, 유성 또는 점착성 물질 및 제약학상 활성 물질이 있는 경우, 시험될 물질들 중 어느 하나의 물질에 따라 서로 다른 용해 매질을 선택해야 한다는 점에 주의해야 한다.
본 발명에서 사용된 무기 다공성 입자 물질은 세라믹 수산화인회석이다. 세라믹 수산화인회석의 특징은 그 입자 직경이 5 내지 150 ㎛, 바람직하게는 20 내지 80 ㎛이며, 근소한 구멍 직경이 5 내지 100 ㎛, 바람직하게는 50 내지 100 ㎛이고 표면적이 40 내지 50 m2/g인 점이다. 세라믹 수산화인회석은 바이오-라드 래보러토리(BIO-RAD Laboratories) 제조, 상품명 마크로-프렙(R)(Macro-Prep)으로 시판된다.
다공성 입자의 로딩
유지성, 유성 또는 점착성 물질을 입자안으로 결합시키는 것은 종래의 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 한 방법은 적합한 용매에 오일을 용해시킨후 다공의 입자성 물질과 혼합하고 건조하는 방법이다. 별법으로, 오일을 직접 다공성 입자 물질과 혼합할 수 있다. 다른 방법은 비용매를 첨가함으로써 입자를 함유한 용액의 상분별법을 이용하는 것이다.
입자 공극률은 50 내지 70 부피/부피%, 바람직하게는 62 부피/부피%이다.
약물 수송 시스템에서 사용될 때 부하된 다공성 입자는 그대로 사용되거나 당업계에 공지된 방법에 의해 캡슐내에 충전, 정제로 타정, 또는 코팅될 수 있다. 캡슐내에 충전, 정제로 타정, 또는 코팅은 급속 방출 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 방법으로 수행되어야 한다. 만약 소장에서 급속 방출되길 원한다면, 부하된 다공성 입자를 장용성 코팅할 수 있다.
실시예 1 - 펠로디핀 및 19.5% 크레모포어(R)RH 40을 함유한 수산화인회석 입자
유지성/유성 물질인 크레모포어(R)RH 40(312 mg)를 약 30 ℃에서 용융시키고 그 액에 펠로디핀(88 mg)을 용해시켰다. 손으로 부드럽게 혼합하면서 평균 직경이 80 ㎛인 수산화인회석 입자(마크로 프렙(R)세라믹 수산화인회석; 바이오-라드 래보러토리) 1200 mg에 그 용액을 쏟아 붓고 혼합물이 균질해질 때까지 계속 혼합하였다.
100 rpm으로 작동시킨 USP 용해 장치 제2법(패들법)을 이용한 펠로디핀의 용해에 관하여 얻어진 입자를 분석하였다. 사용된 용해 매질은 37 ℃로, 브롬화 세틸트리메틸암모늄 0.4 %를 함유한 pH 6.5 인산염 완충액이었다. 방출된 펠로디핀의 양을 자외선분광계로 측정하였다.
30분 후, 용해된 펠로디핀의 양은 규정하는 값의 84 %(평균, n=2)였다.
실시예 2 - 멜라가트란 및 37% 아콜린(R)을 함유한 수산화인회석 입자
유지성/유성 물질인 아콜린(R)(779 mg)을 약 30 ℃에서 용융시키고 그 액에 멜라가트란(21 mg)을 용해시켰다. 부드럽게 혼합하면서 평균 입자 직경이 80 ㎛인 수산화인회석 입자(마크로 프렙(R)세라믹 수산화인회석; 바이오-라드 래보러터리) 1200 mg에 그 용액을 쏟아 붓고 혼합물이 균질해질 때까지 계속 혼합하였다.
100 rpm으로 작동시킨 USP 용해 장치 제2법(패들법)을 이용한 아콜린(R)MCM 및 멜라가트람의 용해에 관하여 얻어진 입자를 분석하였다. 사용된 용해 매질은 37 ℃로, 시료 채취를 동일하게 하기 위해 2 mM 레시틴 및 5 mM 타우로콜산염을 첨가한 pH 6.8 인산염 완충액이었다. 시료 성분을 액체크로마토그래피로 분리하였다. 방출된 아콜린의 양을 광산란검출기를 이용하여 측정하고, 방출된 멜라가트란의 양을 자외선분광계로 측정하였다.
20분 후, 용해된 아콜린(R)MCM의 양은 규정하는 값의 71 %(평균, n=2)였다. 20분 후, 용해된 멜라가트란의 양은 규정하는 값의 94 %(평균, n=2)였다.
실시예 3 - 33.3% 알모칼란트를 함유한 수산화인회석 입자
손으로 부드럽게 혼합하면서 평균 직경이 80 ㎛인 수산화인회석 입자(마크로 프렙(R)세라믹 수산화인회석; 바이오-라드 래보러터리) 1200 mg에 유성/점착성 물질인 알모칼란트(실온에서 0.6 g)를 쏟아 붓고 혼합물이 균질해질 때까지 계속 혼합하였다.
100 rpm으로 작동시킨 USP 용해 장치 제2법(패들법)을 이용한 알모칼란트의 용해에 관하여 얻어진 입자를 분석하였다. 사용된 용해 매질은 37 ℃로, pH 6.5 인산염 완충액이었다. 방출된 알모칼란트의 양을 자외선분광계로 측정하였다.
30분 후, 용해된 알모칼란트의 양은 규정하는 값의 100 %(평균, n=2)였다.
실시예 4 - 17.4% 알모칼란트를 함유한 수산화인회석 입자
손으로 부드럽게 혼합하면서 평균 직경이 80 ㎛인 수산화인회석 입자(마크로 프렙(R)세라믹 수산화인회석; 바이오-라드 래보러터리) 1.7 g에 유성/점착성 물질인 알모칼란트(실온에서 0.35 g)를 쏟아 붓고 혼합물이 균질해질 때까지 계속 혼합하였다.
100 rpm으로 작동시킨 USP 용해 장치 제2법(패들법)을 이용한 알모칼란트의 용해에 관하여 얻어진 입자를 분석하였다. 사용된 용해 매질은 37 ℃로, pH 6.8 인산염 완충액이었다. 방출된 알모칼란트의 양을 자외선분광계로 측정하였다.
30분 후, 용해된 알모칼란트의 양은 규정하는 값의 80 %(평균, n=2)였다.
실시예 5
실시예 1에서 얻어진 입자를 크기 3의 경질젤라틴캡슐에 충전하였다. 각각의 캡슐을 펠로디핀/수산화인회석 입자 190 mg으로 충전하였다.
Claims (9)
- (i) 1종 이상의 유지성, 유성 또는 점착성 물질 및 1종 이상의 제약학상 활성 물질, 또는(ii) 1종 이상의 유지성, 유성 또는 점착성 제약학상 활성 물질을 포함하고,상기 (i) 또는 (ii) 성분 15 내지 40 중량%과 결합하고, 급속 방출 특성이 있고, 직경이 5 내지 150 ㎛인 세라믹 수산화인회석으로 이루어진 다수의 무기 다공성 입자 형태인 것을 특징으로 하는 건성 고상 약물 수송 조성물.
- 제1항에 있어서, 세라믹 수산화인회석이 20 내지 80 ㎛의 직경을 갖는 약물 수송 시스템.
- 제1 또는 2항에 있어서, 제약학상 활성 물질이 1000 달톤 미만의 분자량을 갖는 약물 수송 시스템.
- 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학상 활성 물질이 트롬빈 억제 펩티드 약물인 약물 수송 시스템.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학상 활성 물질이 멜라가트란인 약물 수송 시스템.
- 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학상 활성 물질이 펠로디핀인 약물 수송 시스템.
- 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학상 활성 물질이 알모칼란트인 약물 수송 시스템.
- (i) 1종 이상의 유지성, 유성 또는 점착성 물질 및 1종 이상의 제약학상 활성 물질, 또는(ii) 1종 이상의 유지성, 유성 또는 점착성 제약학상 활성 물질 15 내지 40 중량% 및 직경이 5 내지 150 ㎛인 세라믹 수산화인회석으로 이루어진 다수의 무기 다공성 입자를 혼합하는 것을 특징으로 하는 상기 (i) 또는 (ii) 성분을 포함하는 건성 고상 약물 수송 조성물의 제조 방법.
- 급속 방출 특성이 있는 건성 고상 약물 수송 조성물의 제조에서(i) 1종 이상의 유지성, 유성 또는 점착성 물질 및 1종 이상의 제약학상 활성 물질, 또는(ii) 1종 이상의 유지성, 유성 또는 점착성 제약학상 활성 물질 15 내지 40 중량%과 결합된 직경이 5 내지 150 ㎛인 세라믹 수산화인회석으로 이루어진 다수의 무기 다공성 입자의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704400A SE9704400D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Porous inorganic particles as carriers for drug substances |
| SE9704400-2 | 1997-11-28 | ||
| PCT/SE1998/002089 WO1999027912A1 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010032557A true KR20010032557A (ko) | 2001-04-25 |
Family
ID=20409177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007005802A KR20010032557A (ko) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | 약물에 대한 담체로서의 다공성 수산화인회석 입자 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6558703B1 (ko) |
| EP (1) | EP1032370B1 (ko) |
| JP (1) | JP2001524513A (ko) |
| KR (1) | KR20010032557A (ko) |
| CN (1) | CN1280492A (ko) |
| AR (1) | AR016683A1 (ko) |
| AT (1) | ATE256453T1 (ko) |
| AU (1) | AU752044B2 (ko) |
| BR (1) | BR9814751A (ko) |
| CA (1) | CA2311780A1 (ko) |
| DE (1) | DE69820674T2 (ko) |
| DK (1) | DK1032370T3 (ko) |
| ES (1) | ES2210840T3 (ko) |
| HU (1) | HUP0100303A3 (ko) |
| ID (1) | ID24700A (ko) |
| IL (1) | IL136146A0 (ko) |
| NO (1) | NO20002719L (ko) |
| NZ (1) | NZ504353A (ko) |
| PL (1) | PL340927A1 (ko) |
| PT (1) | PT1032370E (ko) |
| RU (1) | RU2219907C2 (ko) |
| SE (1) | SE9704400D0 (ko) |
| SK (1) | SK6602000A3 (ko) |
| TW (1) | TW524694B (ko) |
| WO (1) | WO1999027912A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA9810463B (ko) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9924334D0 (en) * | 1999-10-15 | 1999-12-15 | Secr Defence | Pharmaceutical products and methods of fabrication therefor |
| CN100450483C (zh) * | 2000-04-11 | 2009-01-14 | 三共株式会社 | 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| US7479502B2 (en) | 2002-12-03 | 2009-01-20 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors |
| KR101207553B1 (ko) | 2005-06-02 | 2012-12-03 | (주)씨앤팜 | 금속 이중층 수산화물을 포함하는 생체 주사제용 약물 담체 |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| JP5027410B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2012-09-19 | 株式会社サンギ | ユビキノン含有組成物 |
| US8287914B2 (en) * | 2006-01-12 | 2012-10-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic hydroxyapatite synthesis |
| US20100040668A1 (en) * | 2006-01-12 | 2010-02-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic Hydroxyapatite Composite Materials and Methods for the Preparation Thereof |
| GB0909460D0 (en) | 2009-06-02 | 2009-07-15 | Intrinsiq Materials Global Ltd | Mesoporus material |
| ES2908958T3 (es) | 2013-02-01 | 2022-05-04 | Grace W R & Co | Gel de sílice porosa como portador para tecnologías líquidas |
| AU2014322985B2 (en) * | 2013-09-20 | 2019-05-16 | Tillotts Pharma Ag | Delayed release pharmaceutical formulation |
| CN104133014B (zh) * | 2014-07-16 | 2015-09-16 | 广州法尔麦兰药物技术有限公司 | 一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413191D0 (en) | 1984-05-23 | 1984-06-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8713263D0 (en) | 1987-06-05 | 1987-07-08 | Unilever Plc | Spheroidal silica |
| EP0376331A3 (en) | 1988-12-29 | 1991-03-13 | Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Slow release drug delivery granules and process for production thereof |
| US5149523A (en) * | 1989-06-20 | 1992-09-22 | Aktiebolaget Hassle | Polystyrenesulfonate-drug complex and solid dosage forms thereof |
| NL9100105A (nl) * | 1991-01-23 | 1992-08-17 | Kuil R A Holding | Voedingssupplement. |
| US5443459A (en) * | 1991-01-30 | 1995-08-22 | Alza Corporation | Osmotic device for delayed delivery of agent |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| US5947893A (en) * | 1994-04-27 | 1999-09-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of making a porous prothesis with biodegradable coatings |
| US6096324A (en) * | 1995-06-13 | 2000-08-01 | Laboratory Skin Care | Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704400A patent/SE9704400D0/xx unknown
-
1998
- 1998-10-27 TW TW087117781A patent/TW524694B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 ZA ZA9810463A patent/ZA9810463B/xx unknown
- 1998-11-16 AR ARP980105798A patent/AR016683A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 US US09/214,318 patent/US6558703B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 NZ NZ504353A patent/NZ504353A/en unknown
- 1998-11-19 RU RU2000113731/15A patent/RU2219907C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PT PT98957268T patent/PT1032370E/pt unknown
- 1998-11-19 KR KR1020007005802A patent/KR20010032557A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 DE DE69820674T patent/DE69820674T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 HU HU0100303A patent/HUP0100303A3/hu unknown
- 1998-11-19 AU AU13563/99A patent/AU752044B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 WO PCT/SE1998/002089 patent/WO1999027912A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 SK SK660-2000A patent/SK6602000A3/sk unknown
- 1998-11-19 DK DK98957268T patent/DK1032370T3/da active
- 1998-11-19 CN CN98811634A patent/CN1280492A/zh active Pending
- 1998-11-19 ID IDW20000937A patent/ID24700A/id unknown
- 1998-11-19 ES ES98957268T patent/ES2210840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 EP EP98957268A patent/EP1032370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 JP JP2000522898A patent/JP2001524513A/ja active Pending
- 1998-11-19 AT AT98957268T patent/ATE256453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 IL IL13614698A patent/IL136146A0/xx unknown
- 1998-11-19 BR BR9814751-0A patent/BR9814751A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PL PL98340927A patent/PL340927A1/xx unknown
- 1998-11-19 CA CA002311780A patent/CA2311780A1/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-05-26 NO NO20002719A patent/NO20002719L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID24700A (id) | 2000-08-03 |
| AU752044B2 (en) | 2002-09-05 |
| EP1032370B1 (en) | 2003-12-17 |
| WO1999027912A1 (en) | 1999-06-10 |
| ES2210840T3 (es) | 2004-07-01 |
| US6558703B1 (en) | 2003-05-06 |
| AU1356399A (en) | 1999-06-16 |
| IL136146A0 (en) | 2001-05-20 |
| CN1280492A (zh) | 2001-01-17 |
| NZ504353A (en) | 2001-10-26 |
| SK6602000A3 (en) | 2001-01-18 |
| DK1032370T3 (da) | 2004-03-15 |
| DE69820674T2 (de) | 2004-09-30 |
| JP2001524513A (ja) | 2001-12-04 |
| EP1032370A1 (en) | 2000-09-06 |
| BR9814751A (pt) | 2000-10-03 |
| HUP0100303A2 (hu) | 2001-08-28 |
| SE9704400D0 (sv) | 1997-11-28 |
| PT1032370E (pt) | 2004-05-31 |
| NO20002719L (no) | 2000-07-28 |
| TW524694B (en) | 2003-03-21 |
| NO20002719D0 (no) | 2000-05-26 |
| DE69820674D1 (de) | 2004-01-29 |
| RU2219907C2 (ru) | 2003-12-27 |
| HUP0100303A3 (en) | 2004-03-29 |
| CA2311780A1 (en) | 1999-06-10 |
| PL340927A1 (en) | 2001-03-12 |
| AR016683A1 (es) | 2001-07-25 |
| ZA9810463B (en) | 1999-05-21 |
| ATE256453T1 (de) | 2004-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100502938B1 (ko) | 구상체의 제제 공정 및 약제 조성물 | |
| KR20010032557A (ko) | 약물에 대한 담체로서의 다공성 수산화인회석 입자 | |
| RU2174832C2 (ru) | Лекарственная композиция для релизконтроля | |
| RU2216316C2 (ru) | Гранулы с полиэтиленгликолевой матрицей для жирных, маслянистых или клейких лекарственных веществ | |
| JP2004107351A (ja) | 有効成分を徐放するための多層マトリックス系 | |
| EA004294B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения | |
| EP2515882A2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition | |
| KR20040058103A (ko) | 신규 개질 방출 제제 | |
| EP1032391B1 (en) | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions | |
| MXPA00005116A (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
| CZ20001946A3 (cs) | Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí | |
| ES2317174T3 (es) | Agentes tensioactivos en forma de polvo utilizables en comprimidos o capsulas; procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen. | |
| EP0908177A1 (en) | Procedure to form pharmaceutical compositions in spherical pills or granules of controlled and sustained action that contain as active agent Bromazepam and pharmaceutical compositions obtained by said procedure | |
| CZ20001945A3 (cs) | Pelety z polyethylenglykolové matrice pro mastné, olejové nebo lepivé léčivé substance | |
| MXPA00005112A (en) | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances | |
| Woskowicz et al. | Polyoxyethylenated methyl esters of rape oil fatty acids as non-ionic surfactants in a model drug form with albendazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |