ES2210840T3 - Particulas porosas de hidroxiapatito como excipientes para medicamentos. - Google Patents

Particulas porosas de hidroxiapatito como excipientes para medicamentos.

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ES2210840T3 ES98957268T ES98957268T ES2210840T3 ES 2210840 T3 ES2210840 T3 ES 2210840T3 ES 98957268 T ES98957268 T ES 98957268T ES 98957268 T ES98957268 T ES 98957268T ES 2210840 T3 ES2210840 T3 ES 2210840T3
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Abstract

Un sistema sólido y seco para el suministro de fármacos, que comprende: (i) al menos una sustancia grasa, oleosa o pegajosa y al menos una sustancia farmacéuticamente activa, o (ii) al menos una sustancia grasa, oleosa o pegajosa farmacéuticamente activa, caracterizada porque la formulación está en la forma de una pluralidad de partículas inorgánicas porosas que se componen de un hidroxiapatito cerámico y tienen un diámetro de desde 5 hasta 150 im, teniendo dicha formulación características de liberación rápida e incorporando de desde 15 % en peso hasta 40 % en peso del componente (i) o (ii).

Description

Partículas porosas de hidroxiapatito como excipientes para medicamentos.
Campo del invento
El presente invento se refiere a una nueva forma de dosificación farmacéutica oral, que comprende partículas inorgánicas porosas en las que se han incorporado considerables cantidades de sustancias grasas, oleosas o pegajosas (grasas/oleosas/pegajosas), realizándose que esta nueva forma de dosificación farmacéutica está caracterizada por ser seca y fácil de manipular y por tener propiedades de liberación rápida.
Antecedentes del invento
En muchos sectores terapéuticos ha surgido la necesidad de incorporar agentes intensificadores de la absorción (p.ej. ésteres de glicerol, para obtener una absorción aumentada de heparina o de fragmentos o derivados de heparina, como se describe en el documento de solicitud de patente internacional WO 95/00152 de Pharmacia), agentes solubilizantes (tales como aceites de ricino hidrogenados y polietoxilados para felodipina, como se describe en el documento de patente europea EP 0249587 de AB Hässle), agentes suspendedores (p.ej. aceite de soja o aceite de coco fraccionado para el óxido de 1,2,4-benzotriazina, como se describe en la patente de los EE.UU. US 5.597.582 de Sanofi), o similares, en las formas de dosificación para el suministro de fármacos.
Se sabe desde hace mucho tiempo que la incorporación de grandes cantidades de sustancias grasas, oleosas o pegajosas en formas de dosificación farmacéutica causa problemas técnicos. Uno de los problemas ha sido el de obtener materiales secos farmacéuticamente aceptables, que sean fáciles de manipular y usar tal como están o de usar en posteriores operaciones de tratamiento.
Maneras anteriores de orillar el problema incluyen cargar las sustancias grasas/oleosas/pegajosas, tal como están, en cápsulas de gelatina blanda, como se describe por ejemplo en la patente de los EE.UU. US 5589455 (de Han Mi Pharm.) en la que se divulga un concentrado para rellenar dentro de cápsulas de gelatina blanda, que comprende una ciclosporina y un componente aceitoso (que mejora la biodisponibilidad).
Muchos investigadores han descrito en el transcurso de los años la ventaja de usar muchos pequeños gránulos comprimidos (unidad múltiple) como una forma de dosificación, en lo que se refiere a su comportamiento in vivo, a saber, especialmente con respecto a sus propiedades de vaciado gástrico, véase por ejemplo la cita de Bogentoft y colaboradores, J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-5.
Otra manera de orillar el problema, en línea con los anteriores hallazgos, consiste en usar una microencapsulación. Este método es, sin embargo, costoso puesto que incluye muchas operaciones y también está asociado frecuentemente con grandes perturbaciones al aumentar la escala. El método ha sido descrito p.ej. por Luzzi en J. Pharm. Sci., 1970, 59 (10), 1367-76.
Técnica anterior
El documento WO 94/23703 (de Kabi Pharmacia AB) describe la producción de matrices celulósicas porosas y una formulación de unidades múltiples que contiene una sustancia bioactiva y que comprende partículas de matrices celulósicas porosas. Sin embargo, esta referencia ni se relaciona con el problema de manipular sustancias grasas, oleosas o pegajosas ni tampoco se relaciona con matrices inorgánicas.
El documento EP 294.206 (de Unilever NV) divulga una sílice esferoidal porosa, que presenta ciertas características, de tener hasta un 50% en peso del SiO_{2} a base de un material incluido, tal como por ejemplo agentes terapéuticos. Sin embargo, esta referencia ni se relaciona con el problema de manipular sustancias grasas, oleosas o pegajosas ni muestra ninguna consecución de propiedades de liberación rápida.
Descripción del invento
Se ha encontrado ahora que un sistema de suministro de fármacos para la administración por vía oral, en forma seca y sólida, de sustancia(s) grasa(s), oleosa(s) o pegajosa(s) o de sustancia(s) farmacéuticamente activa(s) que por sí misma(s) es(son) grasa(s), oleosa(s) o pegajosa(s), que está caracterizado por tener partículas inorgánicas porosas de pequeño tamaño, en las que se han incorporado considerables cantidades de sustancias grasas, oleosas o pegajosas y por tener características de liberación rápida, puede superar las desventajas que están asociadas con las técnicas anteriores.
Así, el presente invento proporciona un nuevo principio de forma de dosificación para la incorporación de materiales grasos, oleosos o pegajosos dentro de partículas de pequeño tamaño, habilitando por lo tanto una posibilidad de producir sistemas de unidades múltiples a base de ellos. Para conseguir esto, se ha encontrado que las partículas inorgánicas altamente porosas son beneficiosas para usarse.
Una característica del presente invento es el pequeño tamaño de las partículas porosas. El tamaño está comprendido entre 5 y 150 \mum, de manera preferida entre 20 y 100 \mum.
Otra característica del presente invento es la considerable cantidad de la sustancia grasa, oleosa o pegajosa. Por el concepto de una considerable cantidad se entiende en esta memoria descriptiva una de 15% p/p (peso/ peso) a 40% p/p, de manera preferida de 20% p/p a 40% p/p, de manera sumamente preferida de 30% p/p a 40% p/p.
Las sustancias grasas, oleosas o pegajosas incorporadas pueden ser, pero no están restringidas a, sustancias farmacéuticamente activas, tales como almokalant o vitamina A; sustancias farmacéuticamente activas que por sí mismas no son grasas, oleosas o pegajosas, pero que, conjuntamente con una sustancia grasa, oleosa o pegajosa, son apropiadas especialmente para ser incorporadas en la formulación, son por ejemplo felodipina, melagatrán o inogatrán; agentes intensificadores de la absorción que son grasos, oleosos o pegajosos y se seleccionan entre mono-, di- o tri-glicéridos o mezclas de ellos, tales como Akoline® MCM, Imvitor 308, Imvitor 742, Imvitor 928, Imvitor 988, glycerol de caprylate®; solubilizantes, tales como agentes tensioactivos no iónicos semi-sólidos o líquidos, por ejemplo los que contienen polietilen-glicoles como ésteres o éteres, y que se escogen entre ácidos grasos polietoxilados, ácidos grasos hidroxilados y alcoholes grasos, y se escogen especialmente entre el conjunto formado por aceite de ricino polietoxilado, aceites de ricino hidrogenados polietoxilados (= Cremophores), un ácido graso polietoxilado procedente de aceite de ricino o un ácido graso polietoxilado procedente de aceite de ricino hidrogenado, y que se conocen bajo nombres comerciales tales como Cremophor®, Myrj, estearato de Polyoxol 40, Emerest 2675, Lipal 395 y HCO 50.
El sistema para el suministro de fármacos de acuerdo con el invento está caracterizado también por tener características de liberación rápida, cuando él, con un ensayo de disolución in vitro, libera no menos que 60% (de manera preferible 70% p/p) de una sustancia farmacéuticamente activa y de sustancias grasas/oleosas/pegajosas, o de un fármaco cuando el fármaco es la sustancia grasa, oleosa o pegajosa, en el transcurso de 30 minutos o un período de tiempo más corto.
Para las sustancias grasas, oleosas o pegajosas, el régimen de disolución se determina usando el aparato nº 2 (de paletas planas) de la USP [Farmacopea de los EE.UU.], que funciona a 100 rpm. El medio para disolución tiene una temperatura de 37ºC. Adicionalmente, hay una exigencia acerca de la cantidad y el tipo del medio para disolución, que hace posible, para la dosis total que se ha de ensayar, una distribución homogénea, no retardada, de la sustancia grasa, oleosa o pegajosa liberada dentro del medio.
Para las sustancias grasas, oleosas o pegajosas específicas mostradas en los Ejemplos, el medio descrito en cada uno de estos Ejemplos es el apropiado.
Para las sustancias de fármacos, el régimen de disolución se determina usando el aparato nº 2 (de paletas planas) de la USP, que funciona a 100 rpm. El medio para disolución tiene una temperatura de 37ºC. Adicionalmente, hay una exigencia acerca de la cantidad y el tipo del medio para disolución, que hace posible, para la dosis total que se ha de ensayar, una distribución homogénea, no retardada, del fármaco liberado dentro del medio (condiciones de sumidero).
Para los fármacos específicos mostrados en los Ejemplos, el medio descrito en cada uno de estos Ejemplos es el apropiado.
Deberá señalarse que para una misma formulación se pueden escoger diferentes medios para disolución, dependiendo de las propiedades de las sustancias que se han de ensayar, si están presentes en la formulación una sustancia grasa, oleosa o pegajosa y una sustancia farmacéuticamente activa, dependiendo de cuál de éstas sea la que se haya de ensayar.
El material inorgánico en forma de partículas, usado en el invento, es un hidroxiapatito cerámico.
El hidroxiapatito cerámico está caracterizado por tener un intervalo de tamaños de diámetros de partículas comprendido entre 5 y 150 \mum, de manera preferida entre 20 y 80 \mum, un diámetro nominal de poros comprendido entre 5 y 100 \mum, de manera preferida entre 50 y 100 \mum, y un área de superficie específica comprendida entre 40 y 50 m^{2}/g. Un hidroxiapatito cerámico está disponible a escala comercial p.ej. a partir de BIO-RAD Laboratories bajo el nombre comercial Macro-Prep®.
Carga de las partículas porosas
La incorporación de los materiales grasos, oleosos o pegajosos en las partículas se puede realizar por métodos conocidos convencionales. Uno de ellos consiste en disolver el aceite en un disolvente apropiado, y luego mezclarlo con el material en forma de partículas porosas y secarlo. Alternativamente, el aceite se puede mezclar directamente con los materiales en forma de partículas porosas. Otra manera es la de usar una separación de fases a partir de una solución que contiene partículas mediante la adición de una sustancia no disolvente.
La porosidad de las partículas es de 50-70% (v/v [= volumen/volumen]), de manera preferida de 62% (v/v).
Cuando se usan en un sistema de suministro de fármacos, las partículas porosas cargadas se pueden usar tal como están o rellenadas dentro de cápsulas, comprimidas a la forma de tabletas o revestidas de acuerdo con maneras bien conocidas en la especialidad.
El rellenado dentro de cápsulas, la compresión a la forma de tabletas, o el revestimiento, se deberían de realizar de una manera tal que no se cambien sustancialmente las características de liberación rápida. Si se desea una liberación rápida en el intestino delgado, las partículas porosas cargadas podrían estar revestidas entéricamente.
Ejemplos de trabajo
Ejemplo 1 Partículas de hidroxiapatito que contienen felodipina y 19,5% de Cremophor® RH40
La sustancia grasa/oleosa Cremophor® RH40 (en una cantidad de 312 mg) se fundió a aproximadamente 30ºC y se usó para disolver felodipina (en una cantidad de 88 mg) en ella. La solución se vertió sobre 1.200 mg de partículas de hidroxiapatito que tenían un diámetro medio de 80 \mum (Hidroxiapatito Cerámico Macro Prep®; de BIO-RAD Laboratories), mediando suave mezclamiento manual, y el mezclamiento se continuó hasta obtener homogeneidad.
Las partículas obtenidas se analizaron con respecto a la disolución de felodipina usando el aparato para disolución nº 2 (de paletas planas) de la USP, que funcionaba a 100 rpm. El medio usado para disolución, que tenía una temperatura de 37ºC, era un tampón de fosfato de pH 6,5, que contenía 0,4 por ciento de bromuro de cetil-trimetil-amonio. La cantidad liberada de felodipina se determinó por espectrometría de UV [= ultravioletas].
Después de 30 minutos, la cantidad disuelta de felodipina era de 84% (como valor medio, n = 2) del contenido encontrado.
Ejemplo 2 Partículas de hidroxiapatito que contienen melagatrán y 37% de Akoline®
La sustancia grasa/oleosa Akoline® (en una cantidad de 779 mg) se fundió a aproximadamente 30ºC y se usó para disolver melagatrán (en una cantidad de 21 mg) en ella. La solución se vertió sobre partículas de hidroxiapatito (1.200 mg) que tenían un diámetro medio de partículas de 80 \mum (Hidroxiapatito Cerámico Macro Prep®; de BIO-RAD Laboratories), mediando suave mezclamiento, y el mezclamiento se continuó hasta obtener homogeneidad.
Las partículas obtenidas se analizaron con respecto a la disolución de Akoline® MCM y melagatrán usando el aparato para disolución nº 2 (de paletas planas) de la USP, que funcionaba a 100 rpm. El medio usado para disolución, que tenía una temperatura de 37ºC, era un tampón de fosfato de pH 6,8 con adiciones de 2 mM de lecitina y 5 mM de taurocolato para dar lugar a que sea homogénea la recogida de la muestra. Los componentes de la muestra fueron separados por cromatografía de líquido. La cantidad liberada de Akoline se determinó un detector de dispersión de la luz, y cantidad liberada de melagatrán se determinó por espectrometría de UV.
Después de 20 minutos, la cantidad disuelta de Akoline® MCM era de 71% (como valor medio, n = 2) del contenido encontrado. La cantidad disuelta de melagatrán después de 20 minutos era de 94% (como valor medio, n = 2) del contenido encontrado.
Ejemplo 3 Partículas de hidroxiapatito que contienen 33,3% de almokalant
La sustancia oleosa/pegajosa almokalant (en una cantidad de 0,6 g, puesta a la temperatura ambiente) se vertió sobre partículas de hidroxiapatito (1.200 mg) que tenían un diámetro medio de 80 \mum (Hidroxiapatito Cerámico Macro Prep®; de BIO-RAD Laboratories), mediando suave mezclamiento manual y el mezclamiento se continuó hasta obtener
homogeneidad.
Las partículas obtenidas se analizaron con respecto a la disolución de almokalant usando el aparato para disolución nº 2 (de paletas planas) de la USP, que funcionaba a 100 rpm. El medio usado para disolución, que tenía una temperatura de 37ºC, era un tampón de fosfato de pH 6,8. La cantidad liberada de almokalant se determinó por espectrometría de UV.
Después de 30 minutos, la cantidad disuelta de almokalant era de 100% (como valor medio, n = 2) del contenido encontrado.
Ejemplo 4 Partículas de hidroxiapatito que contienen 7,4% de almokalant
La sustancia oleosa/pegajosa almokalant (en una cantidad de 0,35 g, puesta a la temperatura ambiente) se vertió sobre partículas de hidroxiapatito (1,7 g) que tenían un diámetro medio de 80 \mum (Hidroxiapatito Cerámico Macro Prep®; de BIO-RAD Laboratories), mediando suave mezclamiento manual y el mezclamiento se continuó hasta obtener homogeneidad.
Las partículas obtenidas se analizaron con respecto a la disolución de almokalant usando el aparato para disolución nº 2 (de paletas planas) de la USP, que funcionaba a 100 rpm. El medio usado para disolución, que tenía una temperatura de 37ºC, era un tampón de fosfato de pH 6,8. La cantidad liberada de almokalant se determinó por espectrometría de UV.
Después de 30 minutos, la cantidad disuelta de almokalant era de 80% (como valor medio, n = 2) del contenido encontrado.
Ejemplo 5
Las partículas obtenidas en el Ejemplo 1 se rellenaron dentro de cápsulas de gelatina dura del tamaño 3. Cada cápsula se rellenó con 190 mg de partículas de felodipina e hidroxiapatito.

Claims (9)

1. Un sistema sólido y seco para el suministro de fármacos, que comprende:
(i)
al menos una sustancia grasa, oleosa o pegajosa y al menos una sustancia farmacéuticamente activa, o
(ii)
al menos una sustancia grasa, oleosa o pegajosa farmacéuticamente activa,
caracterizada porque la formulación está en la forma de una pluralidad de partículas inorgánicas porosas que se componen de un hidroxiapatito cerámico y tienen un diámetro de desde 5 hasta 150 \mum, teniendo dicha formulación características de liberación rápida e incorporando de desde 15% en peso hasta 40% en peso del componente (i) o (ii).
2. Un sistema para el suministro de fármacos de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el hidroxiapatito cerámico tiene un tamaño del diámetro de 20 - 80 \mum.
3. Un sistema para el suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia farmacéuticamente activa tiene un peso molecular menor que 1.000 dalton.
4. Un sistema para el suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia farmacéuticamente activa es un fármaco peptídico inhibidor de
trombina.
5. Un sistema para el suministro de fármacos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia farmacéuticamente activa es melagatrán.
6. Un sistema para el suministro de fármacos de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 3, en el que la sustancia farmacéuticamente activa es felodipina.
7. Un sistema para el suministro de fármacos de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 3, en el que la sustancia farmacéuticamente activa es almokalant.
8. Un procedimiento para la preparación de un sistema sólido y seco para el suministro de fármacos, que comprende:
(i)
al menos una sustancia grasa, oleosa o pegajosa y al menos una sustancia farmacéuticamente activa, o
(ii)
al menos una sustancia grasa, oleosa o pegajosa farmacéuticamente activa,
caracterizado por el mezclamiento de desde 15% en peso hasta 40% en peso del componente (i) o (ii) y de una pluralidad de partículas inorgánicas porosas que se componen de un hidroxiapatito cerámico y que tienen un diámetro de desde 5 hasta 150 \mum.
9. Uso de una pluralidad de partículas inorgánicas porosas que se componen de un hidroxiapatito cerámico y que tienen un diámetro de desde 5 hasta 150 \mum, el que se ha incorporado de 15% en peso a 40% en peso de un componente que comprende
(i)
al menos una sustancia grasa, oleosa o pegajosa y al menos una sustancia farmacéuticamente activa, o
(ii)
al menos una sustancia grasa, oleosa o pegajosa farmacéuticamente activa,
en la preparación de un sistema sólido y seco para el suministro de fármacos, que tiene características de liberación rápida.
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