ES2207334T3 - Composicion farmaceutica de liberacion controlada, con mesilato de tilidina como principio activo. - Google Patents
Composicion farmaceutica de liberacion controlada, con mesilato de tilidina como principio activo.Info
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Abstract
Composición sólida, oral y con matriz de liberación controlada que contiene mesilato de tilidina como principio activo, caracterizada porque la matriz de liberación controlada contiene un material gelificante.
Description
Composición farmacéutica de liberación
controlada, con mesilato de tilidina como principio activo.
La invención se refiere a una composición sólida,
de liberación controlada y de administración oral, la cual contiene
mesilato de tilidina como principio activo.
Tilidina [éster etílico del ácido
2-(dimetilamino)-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxílico]
constituye un derivado sintético del opio del grupo de los
analgésicos morfínicos. Se emplea, así como sus sales, en el
tratamiento de dolores fuertes y muy fuertes, agudos y crónicos,
ocasionados por traumas, estados postoperatorios, enfermedades de
los huesos y las articulaciones, dolores pectorales, neuritis,
neuralgias, dolores tumorales, espasmos abdominales, infecciones
dolorosas, dolores postraumáticos y dolores por intervenciones
quirúrgicas de diagnóstico y terapéuticas.
Tilidina, así como sus sales, inhiben la
transmisión de patógenos de las vías polisinápticas del sistema de
nocirreceptores. El efecto se transmite a través de los receptores
opiáceos situados junto a las neuronas, los cuales sirven también
como sitio de unión de péptidos naturales, las llamadas
encefalinas.
Tilidina, al igual que sus sales, tienen sólo una
escasa eficacia analgésica. Es a través del metabolismo hepático
cuando se originan los metabolitos realmente eficaces nortilidina y
bisnortilidina. Ambos metabolitos están clasificados como
antagonistas parciales de la morfina, con lo que sus propiedades
farmacocinéticas son muy parecidas a las de la morfina.
Tilidina y muchas de sus sales farmacéuticamente
aceptables, como por ejemplo hidrocloruro de tilidina
(tilidina-HCl) son muy difíciles, por no decir casi
imposible de preparar en forma de administración sólida, debido a
que la estabilidad de tilidina es muy pequeña. Tilidina, en unión de
coadyuvantes sólidos, se descompone rápidamente tanto durante su
preparación como su almacenamiento, lo que se hace patente debido a
la aparición de color. Además, muchas sales de tilidina son muy
higroscópicas y son por ello difíciles de elaborar.
El
tilidina-dihidrogeno-ortofosfato,
descrito en la memoria de la patente EP 0 665 830 B1, constituye,
debido a su estabilidad, la sal de tilidina comúnmente utilizada
para la preparación de formas medicamentosas sólidas. Ciertamente,
la preparación de dicha sal presenta elevadas exigencias de
seguridad, puesto que se han de mantener muy determinadas
condiciones con el fin de evitar situaciones críticas.
Se ha encontrado que el mesilato de tilidina
presenta una estabilidad suficientemente alta y es por ello muy
adecuado para la preparación de formas medicamentosas sólidas, ya
que en unión de coadyuvantes sólidos no sufre prácticamente
descomposición alguna. Debido a su alta estabilidad se garantiza,
además, una elaboración sencilla, puesto que no son necesarias
exigencias especiales en cuanto a la climatización del espacio de
trabajo y a la protección de los equipos y herramientas empleados.
La preparación del mesilato de tilidina puede realizarse sin emplear
especiales precauciones de seguridad y utilizando los aparatos
habituales de laboratorio.
Aunque la terapia con principios activos
rápidamente liberados intenta mantener una concentración duradera y
terapéuticamente efectiva de principio activo en el plasma sanguíneo
mediante tomas frecuentes y regulares, se presentan, sin embargo,
grandes oscilaciones de concentración en plasma sanguíneo debido a
la absorción inmediata, la excreción sistemática y el metabolismo
hepático del principio activo. Debido a ello, la efectividad del
principio activo puede verse fuertemente mermada.
El problema de la presente invención es poner a
disposición una composición farmacéutica sólida de liberación
controlada y de administración oral, la cual contiene mesilato de
tilidina como principio activo, de tal forma que la satisfacción del
paciente se vea mejorada mediante una menor frecuencia de tomas y se
optimice la efectividad del principio activo.
Se entiende aquí por "liberación controlada"
una velocidad de liberación del principio activo, mediante la cual
se alcanza una concentración terapéuticamente efectiva en plasma
sanguíneo durante un periodo de tiempo mínimo de
8-12 horas y eventualmente hasta de 24 horas. Una
concentración terapéuticamente efectiva en plasma sanguíneo se sitúa
entre 30 y 50 ng/ml de nortilidina.
Se ha encontrado que, utilizando la composición
de acuerdo con la invención, se puede garantizar una concentración
homogénea en plasma sanguíneo durante un periodo de tiempo mínimo de
8 a 12 horas y, eventualmente, hasta de 24 horas. La frecuencia de
las tomas se puede reducir con ello hasta una o dos tomas
diarias.
La composición de acuerdo con la invención
contiene, por unidad de dosificación, una cantidad analgésicamente
efectiva de mesilato de tilidina, equivalente a
50-500 mg de hidrocloruro de tilidina
(tilidina-HCl), con lo cual las unidades de dosis
preferidas contienen una cantidad de mesilato de tilidina
equivalente a 50 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg de
tilidina-HCl.
La composición de acuerdo con la invención puede
presentarse en forma de granulado, nódulos, esferas y/o
extrusionados. Éstos pueden envasarse en cápsulas o sobres o bien
ser prensados hasta la formación de comprimidos. Eventualmente,
también puede comprimirse directamente el principio activo junto con
posibles coadyuvantes.
El principio activo mesilato de tilidina,
utilizado en la composición de acuerdo con la invención, puede ser
incluido en una matriz, la cual contenga un material gelificante.
Esta matriz garantiza la liberación controlada del mesilato de
tilidina durante un periodo de tiempo de 8 a 12 horas como mínimo y,
eventualmente, hasta de 24 horas (controlado por la matriz).
- a)
- Polímeros hidrófilos o hidrófobos, como, por ejemplo, gomas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales proteínicos, nilón, poli (cloruro de vinilo), almidón y/o polivinilpirrolidona. Polímeros hidrosolubles adecuados son, entre otros, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), alginatos, polidextrosa, carboximetileno, hidroxialquilcelulosa hidratada y/o éteres de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden ser empleados como polímeros no hidrosolubles poli(cloruro de vinilo), etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa (parcialmente soluble en agua según su grado de sustitución medio), acetatos de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, alcohol etilenvinílico, ácido algínico y/o sus derivados, copolímeros del ácido acrílico y/o ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímeros de alquilamidas del ácido metacrílico, polimetacrilatos de metilo, anhídrido polimetacrílico, metacrilatos de metilo, polimetacrilatos, copolímeros de polimetacrilato de metilo, poliacrilamidas, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo y/o copolímeros de metacrilato de glicidilo. La composición de acuerdo con la invención puede contener como matriz 1-90% (porcentaje en peso) de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos.
- b)
- Hidrocarburos hidrolizables de cadena larga (C_{8}-C_{50}, preferentemente C_{12}-C_{40}), sustituidos o no sustituidos, como, por ejemplo: ácidos grasos, alcoholes grasos (alcoholes laúrico, mirístico, esteárico, cetoesteárico, cerílico o cetílico), glicerinésteres de ácidos grasos (Witepsol, monoestearato de glicerina), aceites minerales y vegetales (aceite de ricino hidrogenado) y/o ceras (ceras de parafina, ceras de silicona, ceras de abejas, ceras de ricino, cera de carnauba y/o glicoceras). Los hidrocarburos que poseen un punto de fusión entre 25ºC y 90ºC son especialmente adecuados. Se prefiere la utilización de hidrocarburos de cadena larga frente a la de alcoholes grasos. La composición de acuerdo con la invención puede contener como mínimo uno de los hidrocarburos hidrolizables de cadena larga, con lo cual el contenido puede suponer hasta un 60% (porcentaje en peso) calculado respecto a la matriz.
- c)
- Polialquilenglicoles, con lo cual la composición de acuerdo con la invención puede contener hasta un 60% (porcentaje en peso) de uno o varios polialquilenglicoles calculado con respecto a la matriz.
La forma de matriz preferida de acuerdo con la
invención puede contener el principio activo, mesilato de tilidina,
en una matriz gelificante constituida, por ejemplo, por
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato y/o ácido poliacrílico, en
especial hidroxipropilmetilcelulosa. El polímero se hidrata y
constituye una película de tipo gel, es decir una matriz de
hidrogel, la cual libera lentamente y de forma controlada el
principio activo por difusión y erosión.
Otra forma de matriz de acuerdo con la invención
puede combinar el principio activo, mesilato de tilidina, con
coadyuvantes hidrosolubles conocidos y sustancias similares a
grasas. Como sustancias lipófilas pueden utilizarse mono-, di- y
tri-glicéridos (monoestearato de glicerina,
monooleato de glicerina, tripalmitato de glicerina), pero también
alcoholes grasos (alcoholes laúrico, mirístico, esteárico, cetílico
y/o cerílico) con un punto de fusión de 30-80ºC. La
emisión de principio activo se produce por difusión y por
degradación enzimática de las sustancias lipófilas. La inclusión del
principio activo en la matriz se produce por fusión, dispersión
mediante spray, granulación o formación directa de comprimidos.
Otra forma adecuada de matriz de liberación
controlada puede contener junto con el principio activo, mesilato de
tilidino, coadyuvantes hidrosolubles conocidos, los cuales, del
mismo modo que el principio activo, están incluidos en un esqueleto
de coadyuvantes no hidrosolubles y no hidrolizables. Mediante
disolución de los componentes solubles se originan poros, a través
de los cuales el principio activo se puede difundir hacia fuera.
Como sustancias que constituyen el esqueleto se pueden utilizar
polímeros como poli(cloruro de vinilo), polietileno,
poliamida, siliconas, etilcelulosa y/o copolímero de
metacrilato-acrilato. La mezcla principio
activo-coadyuvante puede ser prensada hasta la
formación de comprimidos o ser envasada en cápsulas en forma de
nódulos, bien directamente o bien después de su granulación en
húmedxo con disolventes orgánicos o soluciones de aglomerantes.
Una matriz de liberación controlada de este tipo
puede estar formada por una o varias alquilcelulosas y uno o varios
alcoholes alifáticos C_{12}-C_{36}, así como,
opcionalmente, por al menos un polialquilenglicol. Preferentemente
se emplea una alquil
C_{1}-C_{6}-celulosa
especialmente etilcelulosa. El contenido de alquilcelulosas en la
matriz puede elevarse a 1-20% (porcentaje en peso),
especialmente a 2-15% (porcentaje en peso).
Alcoholes alifáticos utilizables son los
alcoholes laúrico, mirístico, esteárico, cetoesteárico, cerílico y/o
cetílico. El contenido de alcoholes alifáticos en la matriz puede
elevarse a 5-30% (porcentaje en peso), especialmente
10-25% (porcentaje en peso).
Preferentemente se utiliza polietilenglicol como
componente polialquilenglicólico.
Además en la matriz de liberación controlada
pueden estar contenidos otros coadyuvantes farmacéuticos adecuados,
habituales en el estado actual de la técnica como, por ejemplo,
diluyentes, lubricantes, aglomerantes, coadyuvantes de granulación,
colorantes, aromatizantes, detergentes, tampones, antiadherentes y/o
deslizantes.
La composición de acuerdo con la invención
incluida en la matriz de liberación controlada puede ser recubierta
de forma pelicular con un agente de recubrimiento conocido y
farmacéuticamente adecuado, que no sea de liberación controlada.
Preferentemente, recubrimientos peliculares acuosos como, por
ejemplo, los disponibles bajo la marca Opadry®.
Otra forma de realización de la invención puede
componerse de una dosis inicial y un componente de liberación
retardada. La dosis inicial contiene mesilato de tilidina como
polvo, granulado y/o nódulos, en cada caso junto con coadyuvantes
facultativos. El mesilato de tilidina contenido en la dosis inicial
se libera inmediatamente después de la toma. La concentración
terapéuticamente efectiva en plasma sanguíneo se alcanza muy
rápidamente debido a esta dosis inicial, de tal forma que se
registra un efecto terapéutico poco después de la toma. El
componente de liberación retardada contiene mesilato de tilidina
como granulado y/o nódulos, junto con coadyuvantes facultativos.
Este componente de liberación retardada es el responsable del
mantenimiento de la concentración terapéuticamente efectiva en
plasma sanguíneo durante varias horas. Es por ello que el paciente
tiene garantizada una concentración en plasma sanguíneo elevada y
homogénea durante varias horas. El granulado o los nódulos pueden
contener coadyuvantes retardadores, los cuales constituyen una
matriz de liberación controlada. Como materiales adecuados para
construir la matriz de liberación controlada se pueden utilizar los
formadores de la matriz arriba mencionados.
La composición de acuerdo con la invención puede
presentarse en forma de comprimido de doble capa. La primera
película constituye la dosis inicial, la cual se forma por prensado
del polvo y, eventualmente, coadyuvantes, el granulado descrito
anteriormente y/o nódulos. La segunda capa contiene el componente de
liberación retardada arriba descrito, el cual se forma por prensado
del correspondiente granulado y/o nódulos.
En la dosis inicial el contenido de mesilato de
tilidina puede elevarse a 5-30% en peso del
contenido total de mesilato de tilidina.
Para la preparación de las formas de dosificación
arriba mencionadas se pueden utilizar, según el estado actual de la
técnica, conocidos coadyuvantes farmacéuticos, como aglomerantes de
comprimidos, rellenos, conservantes, agentes disgregantes de
comprimidos, reguladores de flujo, plastificantes, humectantes,
dispersantes, emulsionantes, retardadores, antioxidantes y/u otros
materiales de soporte y diluyentes conocidos.
La composición de acuerdo con la invención puede
contener opcionalmente, junto con mesilato de tilidina, el
antagonista opiáceo Naloxon. Naloxon evita el mal uso de
heroinómanos y disminuye el riesgo de dependencia. Además, la
composición puede contener ácido cítrico, ácido ascórbico y/o sus
derivados, dióxido de azufre, sulfito sódico y bisulfito sódico y/o
tocoferol, así como sus derivados hidrosolubles y liposolubles, por
ejemplo los conocidos bajo la marca Tocofersolan®, o acetato de
tocoferol, sulfitos, bisulfitos y/o hidrógenosulfitos de metales
alcalinos, alcalinotérreos y/u otros metales, ésteres de PHB, BHA,
BHT, galatos, así como ácidos grasos inferiores, ácidos de frutas,
ácidos fosfóricos, ácidos sórbico y/o benzoico, así como sus sales,
ésteres, derivados y/o isómeros, palmitato de ascorbilo, lecitina,
derivados bencénicos mono- o poli-hidroxilados,
ácido etilendiaminotetraacético y/o sus sales, ácido citracónico,
cisteína, L-cisteína, conidendrina, carbonatos de
dietilo, metilendioxifenoles, cefalinas, ácido
\beta,\beta'-ditiopropiónico, bifenilo y/o otros derivados fenílicos, los cuales sirven para estabilizar la composición.
\beta,\beta'-ditiopropiónico, bifenilo y/o otros derivados fenílicos, los cuales sirven para estabilizar la composición.
La tasa de liberación de la composición de
acuerdo con la invención se eleva in vitro a
5-50%, preferentemente 10-40%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de una hora,
10-75%, preferentemente 20-50%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de dos horas,
20-95%, preferentemente 30-80%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de cuatro
horas, 40-100%, preferentemente
50-100% (porcentaje en peso) de mesilato de tilidina
después de ocho horas, más del 50%, preferentemente más del 60%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de doce horas,
más del 70%, preferentemente más del 80% (porcentaje en peso) de
mesilato de tilidina después de dieciocho horas y más del 80%,
preferentemente más del 90% (porcentaje en peso) de mesilato de
tilidina después de veinticuatro horas, determinado de forma
preferente según USP, método Basket, en 1000 ml de HCl 0,1 M.
Además, en el caso de la composición de acuerdo
con la invención se absorbe in vivo un mínimo de
70-95% (porcentaje en peso) de mesilato de tilidina
después de ocho horas, un mínimo de 77-97%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de diez horas y
un mínimo de 80-100% (porcentaje en peso) de
mesilato de tilidina después de doce horas.
La invención se ilustra más detalladamente
mediante los siguientes ejemplos.
Los componentes 1 a 6 se tamizan y mezclan
íntimamente. El estearato de magnesio se tamiza igualmente y se
combina con la mezcla de los componentes 1 a 6. La composición se
comprime directamente. El núcleo del comprimido (peso total 582,8
mg) se recubre una vez prensado con una película acuosa (Opadry®).
El espesor de dicha película es variable.
Las siguientes sustancias se utilizan para la
preparación de 1000 comprimidos [253,64 mg peso total, 59,64 mg de
mesilato de tilidina (equivalente a 50 mg
tilidina-HCl, es decir 44,12 mg de tilidina)].
Mesilato de tilidina,
Naloxon-HCl, manitol, lactosa, hidroxietilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa (15 g como aglomerante) se mezclan en seco. La
mezcla se humedece a continuación con 439 g de agua, hasta la
obtención de una masa granulosa húmeda. La mezcla humedecida se seca
luego ligeramente en un secador de lecho fluido (SLF) a 60ºC, se
granula y se tamiza a través de un tamiz con luz de malla 12. El
granulado se seca entonces completamente en un SLF a 60ºC, se vuelve
a granular y se tamiza a través de un tamiz de 1,25 mm (luz de malla
16). Al granulado de mesilato de tilidina caliente se le añade
alcohol cetilesteárico fundido y se mezcla a fondo. La mezcla
obtenida se enfría en corriente de aire, se vuelve a granular y se
tamiza a través de un tamiz de 1,25 mm. La hidroxipropilcelulosa
restante (10 g) se añade a la mezcla y se mezcla con el granulado,
hasta que el granulado presenta un recubrimiento lo suficientemente
grueso de hidroxipropilcelulosa. A continuación se prensa el
granulado hasta formación del comprimido. El comprimido puede ser
recubierto en caso necesario con revestimientos estándares.
El dioctilsulfosuccinato sódico se disuelve en
isopropanol. La carboximetilcelulosa se mezcla con esta solución
hasta la formación de una mezcla homogénea. Entonces se granula la
mezcla y se tamiza a través de un tamiz con luz de malla 16. El
granulado se seca en corriente de aire hasta completa evaporación
del isopropanol. Se añaden y mezclan el mesilato de tilidina y la
lactosa. A continuación, se añaden el estearato de magnesio y el
talco y se mezclan hasta la formación de una mezcla homogénea.
Finalmente se vuelve a granular la mezcla y se tamiza a través de un
tamiz con luz de malla 16. El granulado obtenido se prensa hasta
formación de comprimidos o bien se envasa en cápsulas o sobres. La
cantidad de mesilato de tilidina por cápsula, comprimido o sobre
asciende a 119,27 mg, lo que corresponde a una cantidad de
tilidina-HCl de 100 mg y a una cantidad de tilidina
de 88,24 mg. Se obtienen 1000 unidades con un peso total de 319,52
mg cada una.
Mesilato de tilidina, Naloxon-HCl
y el aceite de ricino hidratado se granulan con polidextrosa y el
granulado se tamiza a través de un tamiz de 1,25 mm y se seca a 60ºC
en un SLF. A este granulado se le añade alcohol cetoesteárico
fundido. La mezcla se enfría en corriente de aire y se tamiza
nuevamente a través de un tamiz de 1,25 mm. Se mezclan el talco y el
estearato de magnesio con el granulado y entonces se prensa hasta la
formación de comprimidos o bien se envasa en cápsulas o sobres.
Estas cantidades proporcionan 1000 unidades con un peso total de
201,07 mg/unidad. Cada comprimido, cápsula o sobre contiene 119,27
mg de mesilato de tilidina, lo que equivale a una cantidad de 100 mg
de tilidina-HCl y a una cantidad de 88,24 mg de
tilidin.
El mesilato de tilidina y la polivinilpirrolidona
(PVP) se mezclan rápidamente en un correspondiente equipo. Se
disuelve Eudragit en la mezcla de acetona/isopropanol (50:50)
(fluido de granulación). Este fluido de granulación se añade ahora
lentamente durante el proceso de mezcla de mesilato de tilidina y
PVP hasta la formación de una masa de granulación húmeda. El
granulado resultante se seca a continuación y se tamiza a través de
un tamiz con luz de malla 12. Se agrega al granulado todavía
caliente el alcohol cetoesteárico fundido a una temperatura de
60-70ºC y se mezcla. Después de enfriar el
granulado, se tamiza a través de un tamiz de 1,7 mm. A continuación
se añade el talco y el estearato de magnesio y se mezclan entre sí.
El granulado se prensa hasta la formación de comprimidos o se envasa
en cápsulas o sobres.
Se disuelve goma natural (SMR 20 NR, 1 g) en
tolueno (100 ml) a reflujo durante 24 horas. La solución ligeramente
amarilla resultante se enfría y la pequeña porción de goma no
disuelta se sedimenta. Esta etapa de sedimentación puede acelerarse
mediante centrifugación. Se diluyen 12 ml de esta solución
transparente con 10 ml de tolueno y se utiliza en la siguiente etapa
de preparación.
Se mezclan y homogeneizan mesilato de tilidina
(3,05 g), estearato de magnesio (0,58 g), polvos de celulosa (0,44
g) y copolímero de acetato de etilenvinilo (Vinnapas RE 530Z, 5,81
g). Esta mezcla se tritura con la disolución arriba descrita. Se
obtiene una suspensión húmeda. Ésta se seca a vacío con agitación
frecuente. La matriz, así obtenida, se puede emplear directamente en
la formación de comprimidos.
Se mezclan 238,54 g mesilato de tilidina y 16 g
Naloxon-HCl con 40 g de etilcelulosa y 25 g de
polivinilpirrolidona. Después se añaden 140 g de lactosa y 203 g de
talco, se humedecen con la suficiente cantidad de alcohol, se
granula y, a continuación, se seca. El granulado obtenido se prensa
hasta la formación de comprimidos o se envasa en cápsulas. Una
unidad de dosis, de esta forma obtenida, contiene 238,54 mg de
mesilato de tilidina (equivalente a una cantidad de 200 mg de
tilidina-HCl y una cantidad de 176,5 mg de
tilidina).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
7 se preparó un granulado, el cual se prensa hasta la formación de
comprimidos después de su secado.
Kollidon® se disuelve en agua y en ello se
dispersa la laca verde. Se agrega mesilato de tilidina,
Naloxon-HCl, lactosa y Metolose® al granulador de
lecho fluido y se granula con la disolución preparada anteriormente.
Al granulado resultante se le añade el estearato de magnesio y el
Aerosil, se tamiza a través de un tamiz a presión de 1,0 mm y se
homogeneiza en un contenedor.
Todas las sustancia constitutivas de la dosis
inicial se tamizan a través de un tamiz a presión de 0,8 mm y se
homogeneiza en un contenedor.
El granulado retardador se prensa con la dosis
inicial en un equipo de formación de comprimidos hasta la obtención
de comprimidos de doble capa.
Claims (8)
1. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada que contiene mesilato de tilidina como
principio activo, caracterizada porque la matriz de
liberación controlada contiene un material gelificante.
2. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según la reivindicación 1,
caracterizada por un contenido en mesilato de tilidina
equivalente a 50-500 mg de
tilidina-HCl, conteniendo las unidades de dosis
preferidas una cantidad de mesilato de tilidina equivalente a 50 mg,
100 mg, 150 mg y 200 mg de tilidina-HCl.
3. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque la matriz de liberación controlada
contiene como retardadores polímeros hidrófilos y/o hidrófobos,
especialmente gomas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa,
materiales proteínicos, nilón, poli(cloruro de vinilo),
almidón, polivinilpirrolidona, alginatos, polidextrosa,
carboximetileno, resinas acrílicas, poli(alcohol vinílico),
alcohol etilenvinílico, ácido algínico y/o sus derivados y/o ácidos
grasos, alcoholes grasos, glicerinésteres de ácidos grasos, aceites
minerales y vegetales, ceras y/o polialquilenglicoles.
4. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según una de las anteriores reivindicaciones,
en forma de polvo, granulado, nódulos, esferoides y/o extrusionados,
la cual se envasa en cápsulas o sobres o se prensa hasta la
formación de comprimidos.
5. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según las anteriores reivindicaciones, que
abarca los siguientes componentes o se compone de ellos:
- i)
- una dosis inicial de principio activo, la cual contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de mesilato de tilidina como componente activo junto con coadyuvantes facultativos.
- ii)
- un componente de liberación retardada, el cual contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de mesilato de tilidina como componente activo junto con coadyuvantes facultativos.
6. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según la reivindicación 5, en forma de
comprimido de doble capa, en el cual la primera capa está
constituida por la dosis inicial y la segunda capa por el componente
de liberación retardada.
7. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según las reivindicaciones anteriores, que
contiene como coadyuvantes, aglomerantes de comprimidos, rellenos,
conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, reguladores de
flujo, lubricantes, plastificantes, humectantes, dispersantes,
emulsionantes, retardadores, coadyuvantes de granulación,
colorantes, aromatizantes, detergentes, tampones, antiadherentes,
deslizantes, antioxidantes y/o demás materiales de soporte y
diluyentes conocidos.
8. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado por la combinación del principio activo
mesilato de tilidina con Naloxon y/o sus sales farmacéuticamente
inocuas.
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