ES2207334T3 - Composicion farmaceutica de liberacion controlada, con mesilato de tilidina como principio activo. - Google Patents
Composicion farmaceutica de liberacion controlada, con mesilato de tilidina como principio activo.Info
- Publication number
- ES2207334T3 ES2207334T3 ES99967009T ES99967009T ES2207334T3 ES 2207334 T3 ES2207334 T3 ES 2207334T3 ES 99967009 T ES99967009 T ES 99967009T ES 99967009 T ES99967009 T ES 99967009T ES 2207334 T3 ES2207334 T3 ES 2207334T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tilidine
- controlled release
- solid
- oral
- matrix composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 229950002475 mesilate Drugs 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- -1 especially gums Polymers 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 claims description 3
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- WDEFBBTXULIOBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCC=CC1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims 1
- 239000004715 ethylene vinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims 1
- RZXDTJIXPSCHCI-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-2,5-diol Chemical compound OC(=C)CCC(O)=C RZXDTJIXPSCHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- MUWDJVKYGSDUSH-KALLACGZSA-N ethyl (1s,2r)-2-(dimethylamino)-1-phenylcyclohex-3-ene-1-carboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C MUWDJVKYGSDUSH-KALLACGZSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229960001502 tilidine hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000003901 ceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDJZPNKVLDWEKI-GOEBONIOSA-N (1R,2S)-nortilidine Chemical class C=1C=CC=CC=1[C@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@@H]1NC PDJZPNKVLDWEKI-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Polymers [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XRSKRSVTUVLURN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1OCO2 XRSKRSVTUVLURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000090 Abdominal rigidity Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010045171 Tumour pain Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004951 benzene Polymers 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Polymers 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- BTKAMSWFNMGLGM-DZGCQCFKSA-N bisnortilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@@H]1N BTKAMSWFNMGLGM-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002398 hexadecan-1-ols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000009340 pathogen transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
Composición sólida, oral y con matriz de liberación controlada que contiene mesilato de tilidina como principio activo, caracterizada porque la matriz de liberación controlada contiene un material gelificante.
Description
Composición farmacéutica de liberación
controlada, con mesilato de tilidina como principio activo.
La invención se refiere a una composición sólida,
de liberación controlada y de administración oral, la cual contiene
mesilato de tilidina como principio activo.
Tilidina [éster etílico del ácido
2-(dimetilamino)-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxílico]
constituye un derivado sintético del opio del grupo de los
analgésicos morfínicos. Se emplea, así como sus sales, en el
tratamiento de dolores fuertes y muy fuertes, agudos y crónicos,
ocasionados por traumas, estados postoperatorios, enfermedades de
los huesos y las articulaciones, dolores pectorales, neuritis,
neuralgias, dolores tumorales, espasmos abdominales, infecciones
dolorosas, dolores postraumáticos y dolores por intervenciones
quirúrgicas de diagnóstico y terapéuticas.
Tilidina, así como sus sales, inhiben la
transmisión de patógenos de las vías polisinápticas del sistema de
nocirreceptores. El efecto se transmite a través de los receptores
opiáceos situados junto a las neuronas, los cuales sirven también
como sitio de unión de péptidos naturales, las llamadas
encefalinas.
Tilidina, al igual que sus sales, tienen sólo una
escasa eficacia analgésica. Es a través del metabolismo hepático
cuando se originan los metabolitos realmente eficaces nortilidina y
bisnortilidina. Ambos metabolitos están clasificados como
antagonistas parciales de la morfina, con lo que sus propiedades
farmacocinéticas son muy parecidas a las de la morfina.
Tilidina y muchas de sus sales farmacéuticamente
aceptables, como por ejemplo hidrocloruro de tilidina
(tilidina-HCl) son muy difíciles, por no decir casi
imposible de preparar en forma de administración sólida, debido a
que la estabilidad de tilidina es muy pequeña. Tilidina, en unión de
coadyuvantes sólidos, se descompone rápidamente tanto durante su
preparación como su almacenamiento, lo que se hace patente debido a
la aparición de color. Además, muchas sales de tilidina son muy
higroscópicas y son por ello difíciles de elaborar.
El
tilidina-dihidrogeno-ortofosfato,
descrito en la memoria de la patente EP 0 665 830 B1, constituye,
debido a su estabilidad, la sal de tilidina comúnmente utilizada
para la preparación de formas medicamentosas sólidas. Ciertamente,
la preparación de dicha sal presenta elevadas exigencias de
seguridad, puesto que se han de mantener muy determinadas
condiciones con el fin de evitar situaciones críticas.
Se ha encontrado que el mesilato de tilidina
presenta una estabilidad suficientemente alta y es por ello muy
adecuado para la preparación de formas medicamentosas sólidas, ya
que en unión de coadyuvantes sólidos no sufre prácticamente
descomposición alguna. Debido a su alta estabilidad se garantiza,
además, una elaboración sencilla, puesto que no son necesarias
exigencias especiales en cuanto a la climatización del espacio de
trabajo y a la protección de los equipos y herramientas empleados.
La preparación del mesilato de tilidina puede realizarse sin emplear
especiales precauciones de seguridad y utilizando los aparatos
habituales de laboratorio.
Aunque la terapia con principios activos
rápidamente liberados intenta mantener una concentración duradera y
terapéuticamente efectiva de principio activo en el plasma sanguíneo
mediante tomas frecuentes y regulares, se presentan, sin embargo,
grandes oscilaciones de concentración en plasma sanguíneo debido a
la absorción inmediata, la excreción sistemática y el metabolismo
hepático del principio activo. Debido a ello, la efectividad del
principio activo puede verse fuertemente mermada.
El problema de la presente invención es poner a
disposición una composición farmacéutica sólida de liberación
controlada y de administración oral, la cual contiene mesilato de
tilidina como principio activo, de tal forma que la satisfacción del
paciente se vea mejorada mediante una menor frecuencia de tomas y se
optimice la efectividad del principio activo.
Se entiende aquí por "liberación controlada"
una velocidad de liberación del principio activo, mediante la cual
se alcanza una concentración terapéuticamente efectiva en plasma
sanguíneo durante un periodo de tiempo mínimo de
8-12 horas y eventualmente hasta de 24 horas. Una
concentración terapéuticamente efectiva en plasma sanguíneo se sitúa
entre 30 y 50 ng/ml de nortilidina.
Se ha encontrado que, utilizando la composición
de acuerdo con la invención, se puede garantizar una concentración
homogénea en plasma sanguíneo durante un periodo de tiempo mínimo de
8 a 12 horas y, eventualmente, hasta de 24 horas. La frecuencia de
las tomas se puede reducir con ello hasta una o dos tomas
diarias.
La composición de acuerdo con la invención
contiene, por unidad de dosificación, una cantidad analgésicamente
efectiva de mesilato de tilidina, equivalente a
50-500 mg de hidrocloruro de tilidina
(tilidina-HCl), con lo cual las unidades de dosis
preferidas contienen una cantidad de mesilato de tilidina
equivalente a 50 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg de
tilidina-HCl.
La composición de acuerdo con la invención puede
presentarse en forma de granulado, nódulos, esferas y/o
extrusionados. Éstos pueden envasarse en cápsulas o sobres o bien
ser prensados hasta la formación de comprimidos. Eventualmente,
también puede comprimirse directamente el principio activo junto con
posibles coadyuvantes.
El principio activo mesilato de tilidina,
utilizado en la composición de acuerdo con la invención, puede ser
incluido en una matriz, la cual contenga un material gelificante.
Esta matriz garantiza la liberación controlada del mesilato de
tilidina durante un periodo de tiempo de 8 a 12 horas como mínimo y,
eventualmente, hasta de 24 horas (controlado por la matriz).
- a)
- Polímeros hidrófilos o hidrófobos, como, por ejemplo, gomas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, resinas acrílicas, materiales proteínicos, nilón, poli (cloruro de vinilo), almidón y/o polivinilpirrolidona. Polímeros hidrosolubles adecuados son, entre otros, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), alginatos, polidextrosa, carboximetileno, hidroxialquilcelulosa hidratada y/o éteres de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden ser empleados como polímeros no hidrosolubles poli(cloruro de vinilo), etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa (parcialmente soluble en agua según su grado de sustitución medio), acetatos de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, alcohol etilenvinílico, ácido algínico y/o sus derivados, copolímeros del ácido acrílico y/o ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímeros de alquilamidas del ácido metacrílico, polimetacrilatos de metilo, anhídrido polimetacrílico, metacrilatos de metilo, polimetacrilatos, copolímeros de polimetacrilato de metilo, poliacrilamidas, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo y/o copolímeros de metacrilato de glicidilo. La composición de acuerdo con la invención puede contener como matriz 1-90% (porcentaje en peso) de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos.
- b)
- Hidrocarburos hidrolizables de cadena larga (C_{8}-C_{50}, preferentemente C_{12}-C_{40}), sustituidos o no sustituidos, como, por ejemplo: ácidos grasos, alcoholes grasos (alcoholes laúrico, mirístico, esteárico, cetoesteárico, cerílico o cetílico), glicerinésteres de ácidos grasos (Witepsol, monoestearato de glicerina), aceites minerales y vegetales (aceite de ricino hidrogenado) y/o ceras (ceras de parafina, ceras de silicona, ceras de abejas, ceras de ricino, cera de carnauba y/o glicoceras). Los hidrocarburos que poseen un punto de fusión entre 25ºC y 90ºC son especialmente adecuados. Se prefiere la utilización de hidrocarburos de cadena larga frente a la de alcoholes grasos. La composición de acuerdo con la invención puede contener como mínimo uno de los hidrocarburos hidrolizables de cadena larga, con lo cual el contenido puede suponer hasta un 60% (porcentaje en peso) calculado respecto a la matriz.
- c)
- Polialquilenglicoles, con lo cual la composición de acuerdo con la invención puede contener hasta un 60% (porcentaje en peso) de uno o varios polialquilenglicoles calculado con respecto a la matriz.
La forma de matriz preferida de acuerdo con la
invención puede contener el principio activo, mesilato de tilidina,
en una matriz gelificante constituida, por ejemplo, por
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, alginato y/o ácido poliacrílico, en
especial hidroxipropilmetilcelulosa. El polímero se hidrata y
constituye una película de tipo gel, es decir una matriz de
hidrogel, la cual libera lentamente y de forma controlada el
principio activo por difusión y erosión.
Otra forma de matriz de acuerdo con la invención
puede combinar el principio activo, mesilato de tilidina, con
coadyuvantes hidrosolubles conocidos y sustancias similares a
grasas. Como sustancias lipófilas pueden utilizarse mono-, di- y
tri-glicéridos (monoestearato de glicerina,
monooleato de glicerina, tripalmitato de glicerina), pero también
alcoholes grasos (alcoholes laúrico, mirístico, esteárico, cetílico
y/o cerílico) con un punto de fusión de 30-80ºC. La
emisión de principio activo se produce por difusión y por
degradación enzimática de las sustancias lipófilas. La inclusión del
principio activo en la matriz se produce por fusión, dispersión
mediante spray, granulación o formación directa de comprimidos.
Otra forma adecuada de matriz de liberación
controlada puede contener junto con el principio activo, mesilato de
tilidino, coadyuvantes hidrosolubles conocidos, los cuales, del
mismo modo que el principio activo, están incluidos en un esqueleto
de coadyuvantes no hidrosolubles y no hidrolizables. Mediante
disolución de los componentes solubles se originan poros, a través
de los cuales el principio activo se puede difundir hacia fuera.
Como sustancias que constituyen el esqueleto se pueden utilizar
polímeros como poli(cloruro de vinilo), polietileno,
poliamida, siliconas, etilcelulosa y/o copolímero de
metacrilato-acrilato. La mezcla principio
activo-coadyuvante puede ser prensada hasta la
formación de comprimidos o ser envasada en cápsulas en forma de
nódulos, bien directamente o bien después de su granulación en
húmedxo con disolventes orgánicos o soluciones de aglomerantes.
Una matriz de liberación controlada de este tipo
puede estar formada por una o varias alquilcelulosas y uno o varios
alcoholes alifáticos C_{12}-C_{36}, así como,
opcionalmente, por al menos un polialquilenglicol. Preferentemente
se emplea una alquil
C_{1}-C_{6}-celulosa
especialmente etilcelulosa. El contenido de alquilcelulosas en la
matriz puede elevarse a 1-20% (porcentaje en peso),
especialmente a 2-15% (porcentaje en peso).
Alcoholes alifáticos utilizables son los
alcoholes laúrico, mirístico, esteárico, cetoesteárico, cerílico y/o
cetílico. El contenido de alcoholes alifáticos en la matriz puede
elevarse a 5-30% (porcentaje en peso), especialmente
10-25% (porcentaje en peso).
Preferentemente se utiliza polietilenglicol como
componente polialquilenglicólico.
Además en la matriz de liberación controlada
pueden estar contenidos otros coadyuvantes farmacéuticos adecuados,
habituales en el estado actual de la técnica como, por ejemplo,
diluyentes, lubricantes, aglomerantes, coadyuvantes de granulación,
colorantes, aromatizantes, detergentes, tampones, antiadherentes y/o
deslizantes.
La composición de acuerdo con la invención
incluida en la matriz de liberación controlada puede ser recubierta
de forma pelicular con un agente de recubrimiento conocido y
farmacéuticamente adecuado, que no sea de liberación controlada.
Preferentemente, recubrimientos peliculares acuosos como, por
ejemplo, los disponibles bajo la marca Opadry®.
Otra forma de realización de la invención puede
componerse de una dosis inicial y un componente de liberación
retardada. La dosis inicial contiene mesilato de tilidina como
polvo, granulado y/o nódulos, en cada caso junto con coadyuvantes
facultativos. El mesilato de tilidina contenido en la dosis inicial
se libera inmediatamente después de la toma. La concentración
terapéuticamente efectiva en plasma sanguíneo se alcanza muy
rápidamente debido a esta dosis inicial, de tal forma que se
registra un efecto terapéutico poco después de la toma. El
componente de liberación retardada contiene mesilato de tilidina
como granulado y/o nódulos, junto con coadyuvantes facultativos.
Este componente de liberación retardada es el responsable del
mantenimiento de la concentración terapéuticamente efectiva en
plasma sanguíneo durante varias horas. Es por ello que el paciente
tiene garantizada una concentración en plasma sanguíneo elevada y
homogénea durante varias horas. El granulado o los nódulos pueden
contener coadyuvantes retardadores, los cuales constituyen una
matriz de liberación controlada. Como materiales adecuados para
construir la matriz de liberación controlada se pueden utilizar los
formadores de la matriz arriba mencionados.
La composición de acuerdo con la invención puede
presentarse en forma de comprimido de doble capa. La primera
película constituye la dosis inicial, la cual se forma por prensado
del polvo y, eventualmente, coadyuvantes, el granulado descrito
anteriormente y/o nódulos. La segunda capa contiene el componente de
liberación retardada arriba descrito, el cual se forma por prensado
del correspondiente granulado y/o nódulos.
En la dosis inicial el contenido de mesilato de
tilidina puede elevarse a 5-30% en peso del
contenido total de mesilato de tilidina.
Para la preparación de las formas de dosificación
arriba mencionadas se pueden utilizar, según el estado actual de la
técnica, conocidos coadyuvantes farmacéuticos, como aglomerantes de
comprimidos, rellenos, conservantes, agentes disgregantes de
comprimidos, reguladores de flujo, plastificantes, humectantes,
dispersantes, emulsionantes, retardadores, antioxidantes y/u otros
materiales de soporte y diluyentes conocidos.
La composición de acuerdo con la invención puede
contener opcionalmente, junto con mesilato de tilidina, el
antagonista opiáceo Naloxon. Naloxon evita el mal uso de
heroinómanos y disminuye el riesgo de dependencia. Además, la
composición puede contener ácido cítrico, ácido ascórbico y/o sus
derivados, dióxido de azufre, sulfito sódico y bisulfito sódico y/o
tocoferol, así como sus derivados hidrosolubles y liposolubles, por
ejemplo los conocidos bajo la marca Tocofersolan®, o acetato de
tocoferol, sulfitos, bisulfitos y/o hidrógenosulfitos de metales
alcalinos, alcalinotérreos y/u otros metales, ésteres de PHB, BHA,
BHT, galatos, así como ácidos grasos inferiores, ácidos de frutas,
ácidos fosfóricos, ácidos sórbico y/o benzoico, así como sus sales,
ésteres, derivados y/o isómeros, palmitato de ascorbilo, lecitina,
derivados bencénicos mono- o poli-hidroxilados,
ácido etilendiaminotetraacético y/o sus sales, ácido citracónico,
cisteína, L-cisteína, conidendrina, carbonatos de
dietilo, metilendioxifenoles, cefalinas, ácido
\beta,\beta'-ditiopropiónico, bifenilo y/o otros derivados fenílicos, los cuales sirven para estabilizar la composición.
\beta,\beta'-ditiopropiónico, bifenilo y/o otros derivados fenílicos, los cuales sirven para estabilizar la composición.
La tasa de liberación de la composición de
acuerdo con la invención se eleva in vitro a
5-50%, preferentemente 10-40%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de una hora,
10-75%, preferentemente 20-50%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de dos horas,
20-95%, preferentemente 30-80%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de cuatro
horas, 40-100%, preferentemente
50-100% (porcentaje en peso) de mesilato de tilidina
después de ocho horas, más del 50%, preferentemente más del 60%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de doce horas,
más del 70%, preferentemente más del 80% (porcentaje en peso) de
mesilato de tilidina después de dieciocho horas y más del 80%,
preferentemente más del 90% (porcentaje en peso) de mesilato de
tilidina después de veinticuatro horas, determinado de forma
preferente según USP, método Basket, en 1000 ml de HCl 0,1 M.
Además, en el caso de la composición de acuerdo
con la invención se absorbe in vivo un mínimo de
70-95% (porcentaje en peso) de mesilato de tilidina
después de ocho horas, un mínimo de 77-97%
(porcentaje en peso) de mesilato de tilidina después de diez horas y
un mínimo de 80-100% (porcentaje en peso) de
mesilato de tilidina después de doce horas.
La invención se ilustra más detalladamente
mediante los siguientes ejemplos.
Los componentes 1 a 6 se tamizan y mezclan
íntimamente. El estearato de magnesio se tamiza igualmente y se
combina con la mezcla de los componentes 1 a 6. La composición se
comprime directamente. El núcleo del comprimido (peso total 582,8
mg) se recubre una vez prensado con una película acuosa (Opadry®).
El espesor de dicha película es variable.
Las siguientes sustancias se utilizan para la
preparación de 1000 comprimidos [253,64 mg peso total, 59,64 mg de
mesilato de tilidina (equivalente a 50 mg
tilidina-HCl, es decir 44,12 mg de tilidina)].
Mesilato de tilidina,
Naloxon-HCl, manitol, lactosa, hidroxietilcelulosa e
hidroxipropilcelulosa (15 g como aglomerante) se mezclan en seco. La
mezcla se humedece a continuación con 439 g de agua, hasta la
obtención de una masa granulosa húmeda. La mezcla humedecida se seca
luego ligeramente en un secador de lecho fluido (SLF) a 60ºC, se
granula y se tamiza a través de un tamiz con luz de malla 12. El
granulado se seca entonces completamente en un SLF a 60ºC, se vuelve
a granular y se tamiza a través de un tamiz de 1,25 mm (luz de malla
16). Al granulado de mesilato de tilidina caliente se le añade
alcohol cetilesteárico fundido y se mezcla a fondo. La mezcla
obtenida se enfría en corriente de aire, se vuelve a granular y se
tamiza a través de un tamiz de 1,25 mm. La hidroxipropilcelulosa
restante (10 g) se añade a la mezcla y se mezcla con el granulado,
hasta que el granulado presenta un recubrimiento lo suficientemente
grueso de hidroxipropilcelulosa. A continuación se prensa el
granulado hasta formación del comprimido. El comprimido puede ser
recubierto en caso necesario con revestimientos estándares.
El dioctilsulfosuccinato sódico se disuelve en
isopropanol. La carboximetilcelulosa se mezcla con esta solución
hasta la formación de una mezcla homogénea. Entonces se granula la
mezcla y se tamiza a través de un tamiz con luz de malla 16. El
granulado se seca en corriente de aire hasta completa evaporación
del isopropanol. Se añaden y mezclan el mesilato de tilidina y la
lactosa. A continuación, se añaden el estearato de magnesio y el
talco y se mezclan hasta la formación de una mezcla homogénea.
Finalmente se vuelve a granular la mezcla y se tamiza a través de un
tamiz con luz de malla 16. El granulado obtenido se prensa hasta
formación de comprimidos o bien se envasa en cápsulas o sobres. La
cantidad de mesilato de tilidina por cápsula, comprimido o sobre
asciende a 119,27 mg, lo que corresponde a una cantidad de
tilidina-HCl de 100 mg y a una cantidad de tilidina
de 88,24 mg. Se obtienen 1000 unidades con un peso total de 319,52
mg cada una.
Mesilato de tilidina, Naloxon-HCl
y el aceite de ricino hidratado se granulan con polidextrosa y el
granulado se tamiza a través de un tamiz de 1,25 mm y se seca a 60ºC
en un SLF. A este granulado se le añade alcohol cetoesteárico
fundido. La mezcla se enfría en corriente de aire y se tamiza
nuevamente a través de un tamiz de 1,25 mm. Se mezclan el talco y el
estearato de magnesio con el granulado y entonces se prensa hasta la
formación de comprimidos o bien se envasa en cápsulas o sobres.
Estas cantidades proporcionan 1000 unidades con un peso total de
201,07 mg/unidad. Cada comprimido, cápsula o sobre contiene 119,27
mg de mesilato de tilidina, lo que equivale a una cantidad de 100 mg
de tilidina-HCl y a una cantidad de 88,24 mg de
tilidin.
El mesilato de tilidina y la polivinilpirrolidona
(PVP) se mezclan rápidamente en un correspondiente equipo. Se
disuelve Eudragit en la mezcla de acetona/isopropanol (50:50)
(fluido de granulación). Este fluido de granulación se añade ahora
lentamente durante el proceso de mezcla de mesilato de tilidina y
PVP hasta la formación de una masa de granulación húmeda. El
granulado resultante se seca a continuación y se tamiza a través de
un tamiz con luz de malla 12. Se agrega al granulado todavía
caliente el alcohol cetoesteárico fundido a una temperatura de
60-70ºC y se mezcla. Después de enfriar el
granulado, se tamiza a través de un tamiz de 1,7 mm. A continuación
se añade el talco y el estearato de magnesio y se mezclan entre sí.
El granulado se prensa hasta la formación de comprimidos o se envasa
en cápsulas o sobres.
Se disuelve goma natural (SMR 20 NR, 1 g) en
tolueno (100 ml) a reflujo durante 24 horas. La solución ligeramente
amarilla resultante se enfría y la pequeña porción de goma no
disuelta se sedimenta. Esta etapa de sedimentación puede acelerarse
mediante centrifugación. Se diluyen 12 ml de esta solución
transparente con 10 ml de tolueno y se utiliza en la siguiente etapa
de preparación.
Se mezclan y homogeneizan mesilato de tilidina
(3,05 g), estearato de magnesio (0,58 g), polvos de celulosa (0,44
g) y copolímero de acetato de etilenvinilo (Vinnapas RE 530Z, 5,81
g). Esta mezcla se tritura con la disolución arriba descrita. Se
obtiene una suspensión húmeda. Ésta se seca a vacío con agitación
frecuente. La matriz, así obtenida, se puede emplear directamente en
la formación de comprimidos.
Se mezclan 238,54 g mesilato de tilidina y 16 g
Naloxon-HCl con 40 g de etilcelulosa y 25 g de
polivinilpirrolidona. Después se añaden 140 g de lactosa y 203 g de
talco, se humedecen con la suficiente cantidad de alcohol, se
granula y, a continuación, se seca. El granulado obtenido se prensa
hasta la formación de comprimidos o se envasa en cápsulas. Una
unidad de dosis, de esta forma obtenida, contiene 238,54 mg de
mesilato de tilidina (equivalente a una cantidad de 200 mg de
tilidina-HCl y una cantidad de 176,5 mg de
tilidina).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
7 se preparó un granulado, el cual se prensa hasta la formación de
comprimidos después de su secado.
Kollidon® se disuelve en agua y en ello se
dispersa la laca verde. Se agrega mesilato de tilidina,
Naloxon-HCl, lactosa y Metolose® al granulador de
lecho fluido y se granula con la disolución preparada anteriormente.
Al granulado resultante se le añade el estearato de magnesio y el
Aerosil, se tamiza a través de un tamiz a presión de 1,0 mm y se
homogeneiza en un contenedor.
Todas las sustancia constitutivas de la dosis
inicial se tamizan a través de un tamiz a presión de 0,8 mm y se
homogeneiza en un contenedor.
El granulado retardador se prensa con la dosis
inicial en un equipo de formación de comprimidos hasta la obtención
de comprimidos de doble capa.
Claims (8)
1. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada que contiene mesilato de tilidina como
principio activo, caracterizada porque la matriz de
liberación controlada contiene un material gelificante.
2. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según la reivindicación 1,
caracterizada por un contenido en mesilato de tilidina
equivalente a 50-500 mg de
tilidina-HCl, conteniendo las unidades de dosis
preferidas una cantidad de mesilato de tilidina equivalente a 50 mg,
100 mg, 150 mg y 200 mg de tilidina-HCl.
3. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque la matriz de liberación controlada
contiene como retardadores polímeros hidrófilos y/o hidrófobos,
especialmente gomas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa,
materiales proteínicos, nilón, poli(cloruro de vinilo),
almidón, polivinilpirrolidona, alginatos, polidextrosa,
carboximetileno, resinas acrílicas, poli(alcohol vinílico),
alcohol etilenvinílico, ácido algínico y/o sus derivados y/o ácidos
grasos, alcoholes grasos, glicerinésteres de ácidos grasos, aceites
minerales y vegetales, ceras y/o polialquilenglicoles.
4. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según una de las anteriores reivindicaciones,
en forma de polvo, granulado, nódulos, esferoides y/o extrusionados,
la cual se envasa en cápsulas o sobres o se prensa hasta la
formación de comprimidos.
5. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según las anteriores reivindicaciones, que
abarca los siguientes componentes o se compone de ellos:
- i)
- una dosis inicial de principio activo, la cual contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de mesilato de tilidina como componente activo junto con coadyuvantes facultativos.
- ii)
- un componente de liberación retardada, el cual contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de mesilato de tilidina como componente activo junto con coadyuvantes facultativos.
6. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según la reivindicación 5, en forma de
comprimido de doble capa, en el cual la primera capa está
constituida por la dosis inicial y la segunda capa por el componente
de liberación retardada.
7. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según las reivindicaciones anteriores, que
contiene como coadyuvantes, aglomerantes de comprimidos, rellenos,
conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, reguladores de
flujo, lubricantes, plastificantes, humectantes, dispersantes,
emulsionantes, retardadores, coadyuvantes de granulación,
colorantes, aromatizantes, detergentes, tampones, antiadherentes,
deslizantes, antioxidantes y/o demás materiales de soporte y
diluyentes conocidos.
8. Composición sólida, oral y con matriz de
liberación controlada según una de las reivindicaciones anteriores,
caracterizado por la combinación del principio activo
mesilato de tilidina con Naloxon y/o sus sales farmacéuticamente
inocuas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19859636A DE19859636A1 (de) | 1998-12-23 | 1998-12-23 | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
| DE19859636 | 1998-12-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2207334T3 true ES2207334T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=7892368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99967009T Expired - Lifetime ES2207334T3 (es) | 1998-12-23 | 1999-12-23 | Composicion farmaceutica de liberacion controlada, con mesilato de tilidina como principio activo. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6579536B1 (es) |
| EP (1) | EP1140031B1 (es) |
| JP (1) | JP2002533381A (es) |
| AT (1) | ATE252377T1 (es) |
| AU (1) | AU770293B2 (es) |
| BR (1) | BR9916575A (es) |
| CA (1) | CA2355891A1 (es) |
| CZ (1) | CZ301628B6 (es) |
| DE (2) | DE19859636A1 (es) |
| DK (1) | DK1140031T3 (es) |
| ES (1) | ES2207334T3 (es) |
| HK (1) | HK1039273A1 (es) |
| HU (1) | HUP0104647A3 (es) |
| MX (1) | MXPA01006493A (es) |
| NO (1) | NO320022B1 (es) |
| NZ (1) | NZ512079A (es) |
| PL (1) | PL199024B1 (es) |
| PT (1) | PT1140031E (es) |
| SK (1) | SK284901B6 (es) |
| TR (1) | TR200101864T2 (es) |
| WO (1) | WO2000038656A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200105040B (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| PL193273B1 (pl) | 1997-12-22 | 2007-01-31 | Euro Celtique Sa | Postać dawkowania doustnego |
| EP1935421A1 (en) * | 2000-02-08 | 2008-06-25 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| CN1423559A (zh) | 2000-02-08 | 2003-06-11 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 包含阿片样激动剂和拮抗剂的控释组合物 |
| DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
| CA2478523A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Euro-Celtique S.A. | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
| JP4563642B2 (ja) * | 2002-05-31 | 2010-10-13 | ワトソン ラボラトリーズ、インコーポレイテッド | 医薬製剤 |
| DE10233108A1 (de) * | 2002-07-20 | 2004-01-29 | Krewel Meuselbach Gmbh | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin und ein Lichtschutzmittel |
| DE10250081A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Wasserlösliche Meloxicam Granulate |
| EP1479381A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical dosage form comprising a solid solution |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1771159A4 (en) * | 2004-07-22 | 2009-04-29 | Amorepacific Corp | SLOW RELEASE PREPARATIONS CONTAINING TOPIRAMATE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| US20070048373A1 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Cima Labs Inc. | Dried milled granulate and methods |
| EP2168945A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-03-31 | Hexal Ag | Crystalline forms of Tilidine Mesylate |
| EP2448406B1 (en) | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
| ES2706407T3 (es) | 2009-03-10 | 2019-03-28 | Euro Celtique Sa | Composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona |
| AU2014295042B2 (en) | 2013-07-23 | 2017-03-30 | Mundipharma Pty Limited | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| CA2959186C (en) | 2014-09-19 | 2020-03-24 | The Procter & Gamble Company | Pulsed release phenylephrine dosage forms |
| US10278930B2 (en) | 2017-03-16 | 2019-05-07 | The Procter & Gamble Company | Method for relieving sinus congestion |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU71847A1 (es) * | 1975-02-14 | 1977-01-05 | ||
| CA2147759C (en) * | 1992-10-26 | 2004-08-10 | Wolfgang Herrmann | Tilidin dihydrogen orthophosphate, method of preparing it and pharmaceutical preparations containing it |
| US5965161A (en) * | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19710008A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
| WO1999055662A1 (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Russinsky Limited | Tilidine mesylate, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof |
-
1998
- 1998-12-23 DE DE19859636A patent/DE19859636A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-12-23 SK SK892-2001A patent/SK284901B6/sk unknown
- 1999-12-23 DK DK99967009T patent/DK1140031T3/da active
- 1999-12-23 PT PT99967009T patent/PT1140031E/pt unknown
- 1999-12-23 CA CA002355891A patent/CA2355891A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-23 JP JP2000590610A patent/JP2002533381A/ja active Pending
- 1999-12-23 ES ES99967009T patent/ES2207334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 NZ NZ512079A patent/NZ512079A/en unknown
- 1999-12-23 DE DE59907481T patent/DE59907481D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 MX MXPA01006493A patent/MXPA01006493A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-12-23 US US09/869,033 patent/US6579536B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-23 BR BR9916575-9A patent/BR9916575A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 HU HU0104647A patent/HUP0104647A3/hu unknown
- 1999-12-23 AU AU22862/00A patent/AU770293B2/en not_active Ceased
- 1999-12-23 PL PL348419A patent/PL199024B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 AT AT99967009T patent/ATE252377T1/de active
- 1999-12-23 WO PCT/EP1999/010381 patent/WO2000038656A1/de active IP Right Grant
- 1999-12-23 EP EP99967009A patent/EP1140031B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-23 CZ CZ20012167A patent/CZ301628B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-23 TR TR2001/01864T patent/TR200101864T2/xx unknown
-
2001
- 2001-06-20 NO NO20013060A patent/NO320022B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 ZA ZA200105040A patent/ZA200105040B/en unknown
- 2001-12-13 HK HK01108775A patent/HK1039273A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19859636A1 (de) | 2000-06-29 |
| CA2355891A1 (en) | 2000-07-06 |
| HUP0104647A3 (en) | 2003-12-29 |
| PL348419A1 (en) | 2002-05-20 |
| NZ512079A (en) | 2003-08-29 |
| PT1140031E (pt) | 2004-03-31 |
| NO20013060L (no) | 2001-06-20 |
| US6579536B1 (en) | 2003-06-17 |
| MXPA01006493A (es) | 2002-06-04 |
| HUP0104647A2 (hu) | 2002-03-28 |
| DE59907481D1 (de) | 2003-11-27 |
| EP1140031B1 (de) | 2003-10-22 |
| SK8922001A3 (en) | 2001-12-03 |
| DK1140031T3 (da) | 2003-12-01 |
| ZA200105040B (en) | 2002-05-22 |
| SK284901B6 (sk) | 2006-02-02 |
| AU770293B2 (en) | 2004-02-19 |
| ATE252377T1 (de) | 2003-11-15 |
| AU2286200A (en) | 2000-07-31 |
| CZ301628B6 (cs) | 2010-05-05 |
| EP1140031A1 (de) | 2001-10-10 |
| TR200101864T2 (tr) | 2002-01-21 |
| BR9916575A (pt) | 2001-09-18 |
| NO20013060D0 (no) | 2001-06-20 |
| JP2002533381A (ja) | 2002-10-08 |
| CZ20012167A3 (cs) | 2001-11-14 |
| HK1039273A1 (en) | 2002-04-19 |
| PL199024B1 (pl) | 2008-08-29 |
| WO2000038656A1 (de) | 2000-07-06 |
| NO320022B1 (no) | 2005-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2207334T3 (es) | Composicion farmaceutica de liberacion controlada, con mesilato de tilidina como principio activo. | |
| ES2287333T5 (es) | Comprimidos de tamsulosina de liberación modificada | |
| ES2766349T3 (es) | Microgránulos y microcomprimidos resistentes al uso inapropiado | |
| CA2412776C (en) | Compositions controlling release ph range and/or speed | |
| ES2339979T3 (es) | Granulado molido seco y metodos. | |
| ES2360423T3 (es) | Preparaciones de liberación controlada de oxcarbazepina que tienen perfil de liberación sigmoidal. | |
| ES2875966T3 (es) | Preparación de formas farmacéuticas estables | |
| KR101444979B1 (ko) | 생체 이용율이 개선된 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파의 약학 조성물 | |
| CZ298499B6 (cs) | Oxykodonová léková dávková forma s rízeným uvolnováním | |
| ES2642788T3 (es) | Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos | |
| KR20010033328A (ko) | 바이트-분산성 정제의 제조 방법 | |
| CZ20012201A3 (cs) | Přípravek s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný | |
| BRPI1007161B1 (pt) | Composição farmacêutica oral sólida, e, processo para preparar uma composição | |
| WO2015142178A1 (en) | Bile acid composition with enhanced solubility | |
| KR20100099113A (ko) | 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 지보텐탄 조성물 | |
| ES2332880T3 (es) | Comprimidos de fenofibrato. | |
| JP4965096B2 (ja) | 圧縮成型製剤 | |
| CZ293422B6 (cs) | Tablety s obsahem kyseliny tolfenamové | |
| ES2288117B1 (es) | Composicion farmaceutica solida de gabapentina. | |
| ES2693156T3 (es) | Comprimido de liberación sostenida que contiene levodropropizina y método para prepararlo | |
| JP2776837B2 (ja) | 消化性潰瘍治療剤 | |
| KR20090047310A (ko) | 덱시부프로펜을 함유하는 다층정제 | |
| CA2632039A1 (en) | Bursting pellets | |
| ES2673870T3 (es) | Formulación de dosificación oral sólida de [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2-({(1R,2S)-1-[(ciclopropilsulfonil) carbamoil]-2-etenilciclopropil} carbamoil) pirrolidin-1-il] carbonil}-2,2-dimetil-propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo | |
| CN103505461A (zh) | 一种乐卡地平与贝那普利的固体药物组合物 |