ES2339979T3 - Granulado molido seco y metodos. - Google Patents
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Abstract
Un método de producción de un granulado húmedo que tiene una distribución deseable de tamaños de partícula, que comprende los pasos de: secado de un granulado húmedo que tiene un contenido inicial de humedad que comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo hasta un primer contenido predeterminado de humedad relativa para formar un granulado húmedo parcialmente secado; moler dicho granulado húmedo parcialmente secado para obtener una distribución de tamaños de partícula predeterminada del granulado húmedo parcialmente secado, y secar dicho granulado húmedo parcialmente secado molido para producir un granulado secado húmedo final, en el cual dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado es al menos aproximadamente 30% menor que el contenido de inicial de humedad de dicho granulado húmedo, en donde dicho al menos un ingrediente farmacéuticamente activo es fexofenadina, desloratadina, fentanil, tramadol, modafinil, armonafinil, clozapina, azitromicina u oxicodona.
Description
Granulado molido seco y métodos.
Una manera tradicionalmente conocida de
enmascarar el sabor implica reducir la superficie. Esto puede
realizarse de diversos modos, uno de los cuales implica aumentar el
tamaño global de partícula. Existen numerosas técnicas conocidas
para aumentar la superficie y una de las mismas consiste en aplicar
una capa de un ingrediente farmacéutico activo ("API") sobre
la superficie de una esfera o bolita de azúcar. Sin embargo, no
todos los materiales pueden aplicarse de este modo, y en algunos
casos, ello no puede proporcionar propiedades apropiadas.
Otra técnica que puede utilizarse es la
granulación. La granulación comprende generalmente técnicas húmedas
o secas, la más antigua y quizás más común de las cuales es la
granulación húmeda. En la granulación húmeda, se mezclan diversos
materiales junto con un aglomerante y/o un líquido de granulación,
uno de los cuales o ambos actúa(n)
para pegar entre sí las partículas más pequeñas formando aglomerados o gránulos. Los gránulos pueden secarse y utilizarse para formar tabletas, cápsulas u otras formas de dosificación.
para pegar entre sí las partículas más pequeñas formando aglomerados o gránulos. Los gránulos pueden secarse y utilizarse para formar tabletas, cápsulas u otras formas de dosificación.
Hasta cierto punto, el grado de aumento del
tamaño de partícula y la distribución de tamaños de partícula
resultante del granulado húmedo depende del tipo de dispositivo que
se utilice y sus ajustes (tales como, por ejemplo, la velocidad del
impulsor y la velocidad de la cuchilla), el volumen de material
utilizado, la porción relativa de ingredientes húmedos y secos y su
carácter, la cantidad de tiempo que el material se trabaja en el
granulador y análogos. Por supuesto, dependiendo de lo anterior, es
también posible que el granulado húmedo resultante pueda tener el
mismo tamaño medio de partícula, o un tamaño medio de partícula
menor aún. Sin embargo, por regla general, la granulación húmeda es
una técnica que tiene por objeto aumentar el tamaño de partícula y,
en el contexto del enmascaramiento de sabores, reducir la
superficie.
La granulación húmeda puede ser difícil de
controlar con precisión de lote a lote y puede ser difícil obtener,
por granulación húmeda, un tamaño medio de partícula deseable
(generalmente inferior a aproximadamente 500 micrómetros) y una
distribución adecuada de tamaños de partícula.
El ajuste en el tamaño de partícula de un
granulado puede obtenerse por varias técnicas que incluyen, pero
sin carácter limitante, las conocidas colectivamente como
"molienda". La molienda puede reducir el tamaño medio de
partícula. Sin embargo, esto aumenta la superficie y por
consiguiente las técnicas (granulación y molienda) deben
contrapesarse a menudo. Además, la molienda tiende a aumentar o
ensanchar la distribución de tamaños de partícula y en particular
puede aumentar el número de partículas pequeñas o "finos" en el
granulado molido resultante. Estos "finos" (partículas cuyo
tamaño de partícula y/o cuya forma global no son lo bastante
grandes para prevenir que las mismas pasen a través de un tamiz de
105 micrómetros (malla 140)) pueden tener efectos perjudiciales en
términos de, por ejemplo, la aplicación de un recubrimiento
enmascarador del sabor. Los finos se comportarán en la mayoría de
los aparatos de recubrimiento muy distintamente que las partículas
más gruesas y la adaptación de ambos puede constituir un reto.
Además, los finos pueden afectar negativamente al flujo, así como a
la compresibilidad y el
sabor.
sabor.
El intento de obtener un tamaño medio de
partícula relativamente pequeño y una distribución estrecha de
tamaños de partícula durante la molienda, requiere generalmente el
uso de un tamiz pequeño (un tamiz que tenga aberturas relativamente
pequeñas) y tales tamices, incluso cuando se aplica vacío, pueden
atascarse cuando el granulado está húmedo. El uso de tamices
mayores y, por ejemplo, vacío, puede aumentar la capacidad de
producción. No obstante, puede ser difícil obtener tamaños medios
de partícula menores, con distribuciones deseables de tamaño
de
partícula.
partícula.
Así pues, el problema - cómo obtener un tamaño
medio de partícula relativamente pequeño con una distribución
estrecha de tamaños de partícula y un contenido relativamente
reducido de finos, no parece resolverse por la molienda húmeda ni
por la seca. La presente invención aborda al menos algunas de las
desventajas descritas.
En un aspecto, la presente invención incluye un
método de producción de un granulado húmedo que tiene una
distribución deseable de tamaños de partícula, que comprende los
pasos de: secar un granulado húmedo ("WG") que tiene un
contenido inicial de humedad y que comprende a menudo al menos un
ingrediente farmacéutico activo ("API"), hasta un primer
contenido relativo de humedad predeterminado para formar un
granulado húmedo parcialmente seco ("PDWG"); moler el
granulado húmedo parcialmente secado para obtener un granulado
húmedo parcialmente secado molido (al que se hace referencia
también en esta memoria como "granulado húmedo molido";
"granulado molido" o "MWG") que tiene un tamaño medio de
partícula y/o una distribución de tamaños de partícula
predeterminados; y secar el granulado húmedo molido y parcialmente
secado para producir un granulado secado húmedo final
("FDWG").
En una realización, el primer contenido de
humedad relativa es al menos aproximadamente 30% menor que el
contenido de humedad inicial del granulado húmedo.
En otra realización, el granulado secado húmedo
final tiene un tamaño medio de partícula comprendido entre
aproximadamente 150 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de
aproximadamente 40% de las partículas en peso tienen un tamaño de
partícula inferior a 105 micrómetros en peso obtenido por tamizado
(sic).
En otra realización adicional, el primer
contenido de humedad relativa predeterminado es aproximadamente 30%
menor que el contenido de humedad inicial y el tamaño medio de
partícula está comprendido entre aproximadamente 200 y
aproximadamente 600 micrómetros.
En otra realización, el granulado húmedo
comprende adicionalmente al menos un excipiente que puede ser, sin
limitación, un aglomerante, desintegrante, carga, par efervescente,
material controlador de la liberación o materiales enmascaradores
del sabor.
En otra realización adicional, el método
comprende además recubrir el granulado secado húmedo final.
En una realización, el recubrimiento es un
recubrimiento enmascarador del sabor.
Se contempla también el granulado secado húmedo
final producido de acuerdo con cualquiera de los pasos de proceso
combinados, recubierto o no.
En particular, un aspecto de la invención es un
granulado secado húmedo que comprende: al menos un granulado de
ingrediente farmacéuticamente activo ("API") y al menos un
excipiente, teniendo el granulado secado húmedo un tamaño medio de
partícula comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente
600 micrómetros y tal que no más de aproximadamente 40% de las
partículas en peso tienen un tamaño de partícula inferior a 105
micrómetros. Otro aspecto de la invención es un granulado secado
húmedo que comprende: al menos un granulado de ingrediente
farmacéuticamente activo y al menos un excipiente, teniendo el
granulado secado húmedo un tamaño medio de partícula entre
aproximadamente 150 y aproximadamente 600 micrómetros y no más de
aproximadamente 35% de las partículas en peso tienen un tamaño de
partícula inferior a 105 micrómetros. En otro aspecto adicional, la
invención es un granulado secado húmedo que comprende: al menos un
granulado de ingrediente farmacéuticamente activo y al menos un
excipiente, teniendo el granulado secado húmedo un tamaño medio de
partícula entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600
micrómetros y tal que no más de aproximadamente el 30% de las
partículas en peso tienen un tamaño de partícula inferior a 105
micrómetros.
El granulado secado húmedo puede comprender
adicionalmente al menos un recubrimiento, que puede ser un
recubrimiento enmascarador del sabor, un recubrimiento barrera de
humedad o un recubrimiento de liberación controlada.
En una realización, el molino utilizado de
acuerdo con la presente invención es un "molino de tamiz". En
otra realización, los procesos de la invención incluyen el paso de
esferonizar el granulado húmedo parcialmente secado antes de obtener
el granulado secado húmedo final.
En otra realización adicional, se producen
granulados que no incluyen un API. Estos granulados pueden
utilizarse en la producción de formas de dosificación y se
contemplan tanto los métodos como los granulados resultantes que no
contienen API.
Si bien la especificación concluye con las
reivindicaciones que apuntan particularmente y que reivindican
claramente la invención, se cree que la presente invención se
comprenderá mejor a partir de la descripción siguiente. Todos los
porcentajes y relaciones utilizados en esta memoria se expresan en
peso referido a la composición total, y todas las medidas se
realizan a 25ºC y a la presión normal a no ser que se designe otra
cosa. Todas las temperaturas están en grados Celsius a no ser que se
especifique otra cosa. La presente invención puede comprender
(indefinidamente) o estar constituida esencialmente por los
componentes de la presente invención así como otros ingredientes o
elementos descritos en esta memoria. Como se utiliza en esta
memoria, "que comprende" significa los elementos citados, o su
equivalente en estructura o función, más cualquier otro u otros
elementos que no se indiquen. Los términos "que tiene" y
"que incluye" deben interpretarse también como indefinidos a
no ser que el contexto sugiera otra cosa. Como se utiliza en esta
memoria, "constituida esencialmente por" significa que la
invención puede incluir ingredientes además de los citados en la
reivindicación, pero únicamente si los ingredientes adicionales no
alteran materialmente las características básicas y novedosas de la
invención reivindicada. Preferiblemente, tales aditivos no estarán
presentes en absoluto o lo estarán sólo en cantidades traza. Sin
embargo, puede ser posible incluir hasta aproximadamente 10% en peso
de materiales que podrían alterar materialmente las características
básicas y novedosas de la invención con tal que la utilidad de los
compuestos (en oposición al grado de utilidad) se mantenga. Todos
los intervalos indicados en esta memoria incluyen los puntos
extremos, con inclusión de los que citan un intervalo "entre"
dos valores. Términos tales como "aproximadamente",
"generalmente", "sustancialmente", y análogos deben
interpretarse como modificadores de un término o valor de tal modo
que el mismo no es una cifra absoluta, pero no se cita en la técnica
anterior. Dichos términos vendrán definidos por las circunstancias
y los términos que modifican las mismas tal como dichos términos
son entendidos por las personas con experiencia en la técnica. Éstos
incluyen, por lo menos, el grado de error experimental esperado, el
error de la técnica y el error del instrumento para una técnica dada
utilizada para medir un valor.
El proceso de la invención comienza por actuar
sobre un granulado húmedo. Un granulado húmedo de acuerdo con la
presente invención significa un material que se ha granulado
utilizando un aglomerante y/o un líquido de granulación que puede
ser agua, un disolvente, o una mezcla de ambos. Y si bien el proceso
se describirá a menudo en esta memoria en términos de humedad o
agua (tal como en las referencias a "contenido de humedad") se
apreciará que tales referencias son intercambiables con disolvente y
líquido cuando el contexto lo permite.
Existen muchos dispositivos de granulación y
técnicas de granulación bien conocidos y puede emplearse cualquiera
o la totalidad de los mismos. De hecho, el término granulado húmedo
puede abarcar también un material granulado seco que se humedece
subsiguientemente. La granulación húmeda puede implicar varios
parámetros de proceso que incluyen la velocidad del impulsor, la
velocidad de la cuchilla, y el periodo de tiempo durante el cual
puede procesarse el granulado húmedo (medido por par de torsión,
carga o tiempo), el tipo, la fuente y la cantidad de líquido de
granulación tal como agua, alcohol u otro disolvente o mezclas de
co-disolventes, la naturaleza y cantidad del API a
utilizar, así como su solubilidad con el líquido de granulación y
cualquiera otros ingredientes líquidos o sólidos que puedan formar
parte del granulado húmedo y sus porcentajes relativos. Dichos
otros materiales incluyen, sin limitación, otros APIs, cargas,
aglomerantes y desintegrantes así como materiales tales como
ciertos tipos de celulosa microcristalina que pueden actuar a la vez
como aglomerante y desintegrante. La naturaleza y tipo de la forma
de dosificación acabada puede jugar también un papel en la
selección de ingredientes y parámetros de granulación. Los líquidos
de granulación que pueden utilizarse incluyen líquidos de
granulación no acuosos definidos como un disolvente orgánico que
contiene 25% o menos, en volumen, de agua o líquidos de granulación
acuosos definidos como un líquido de granulación que comprende más
de 25% de agua y menos de 75% de uno o más disolventes orgánicos
adecuados.
Los granulados pueden incluir también
aglomerantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, cargas, y
vehículos. Los excipientes pueden ser higroscópicos o no
higroscópicos. Estos mismos materiales pueden utilizarse también a
menudo como excipientes en la producción de formas de dosificación
cuando se mezclan con un granulado como se describe en esta
memoria. Los aglomerantes incluyen, pero sin carácter limitante:
almidón (con inclusión de almidón de maíz y almidón
pregelatinizado), gelatina, azúcares (con inclusión de sacarosa,
glucosa, dextrosa y lactosa), polietilen-glicol,
ceras, y gomas naturales y sintéticas (v.g., goma arábiga, alginato
de sodio, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (con
inclusión de hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa,
metil-celulosa,
hidroxietil-celulosa, y análogos).
Diluyentes o cargas incluyen, pero sin carácter
limitante, lactosa monohidratada o anhidra secada por pulverización,
sacarosa, dextrosa, manitol, alcoholes-azúcar,
sorbitol, almidón, celulosa (v.g., celulosa microcristalina),
fosfato de calcio dibásico dihidratado o anhidro, fosfato
tricálcico, maltodextrinas, carbonato de calcio, sulfato de calcio y
otros.
Los desintegrantes incluyen, pero sin carácter
limitante, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o
polímeros reticulados. Polivinil-pirrolidona
reticulada (PVP-XL),
almidón-glicolato de sodio y croscarmelosa sódica,
y agentes efervescentes. Los agentes efervescentes incluyen, pero
sin carácter limitante: las fuentes ácidas o ácidos pueden ser
cualesquiera que sean seguras para el consumo humano y pueden
incluir generalmente ácidos alimentarios, anhídridos de ácido y
sales de ácidos. Los ácidos alimentarios incluyen ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, y
ácido succínico, etc. Pueden utilizarse también los anhídridos de
ácido y ácidos (sic) de los ácidos arriba descritos (sic). Las sales
ácidas pueden incluir sales de sodio, dihidrogenofosfato,
dihidrogenopirofosfato disódico, sales citrato ácidas y sulfito
ácido de sodio. Las fuentes de carbonatos incluyen sales sólidas
secas de carbonato y bicarbonato tales como bicarbonato de sodio,
carbonato de sodio, bicarbonato de potasio y carbonato de potasio,
carbonato de magnesio y sesquicarbonato de sodio,
glicina-carbonato de sodio, carbonato de
L-lisina, carbonato de arginina y carbonato de
calcio amorfo.
Si se desea, el granulado puede contener también
cantidades menores de sustancias no tóxicas tales como agentes
humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y
análogos, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán,
trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina,
lauril-sulfato de sodio,
dioctil-sulfosuccinato de sodio, ésteres de ácidos
grasos de polioxietilen-sorbitán, colorantes, y
lubricantes.
Para los propósitos presentes, sin embargo,
quizás el parámetro más inmediatamente importante de interés para
el granulado húmedo es su contenido de humedad inicial. "Contenido
de humedad inicial" ("contenido inicial de disolvente" en el
caso de un disolvente no acuoso y "contenido de líquido
inicial" cuando se utilizan disolventes acuosos mixtos, todos
los cuales se emplean sinónimamente en esta memoria) hace referencia
al contenido de humedad del granulado inmediatamente después de la
granulación. Este número puede determinarse, tal como inmediatamente
antes de la molienda, o puede calcularse basado en, por ejemplo, la
proporción relativa de materiales húmedos y secos. Para el
propósito de la presente invención, sin embargo, el contenido de
humedad inicial estará basado en un cálculo teórico de la cantidad
de líquido de granulación añadida para crear el granulado húmedo con
relación a la proporción de ingredientes secos.
El contenido inicial de humedad puede variar
significativamente dependiendo del tipo de granulado, el grado de
materiales líquidos añadidos, y factores análogos. De hecho, el
granulado húmedo resultante puede ser incluso una pasta sin
partículas/gránulos discretos. Se apreciará que la reducción en el
contenido de humedad de acuerdo con la presente invención está
basada en el contenido de humedad inicial, no en un contenido de
humedad absoluto. Así, una reducción se mide siempre como un
porcentaje de la cantidad de humedad inicial más bien que como la
cantidad de humedad real en el granulado per se. Sin embargo,
se apreciará que si el contenido de humedad del granulado húmedo
que sale del paso de granulación es demasiado bajo, el mismo se
comportará esencialmente como un granulado seco con los problemas
concomitantes discutidos anteriormente.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, el granulado húmedo se seca parcialmente.
Específicamente, el granulado húmedo se seca hasta un primer
contenido de humedad relativa predeterminado a fin de producir un
granulado húmedo parcialmente seco o "PDWG".
El "primer contenido de humedad relativa
predeterminado" es el contenido de humedad del granulado húmedo
después de al menos un primer paso de secado, y es un nivel que se
calcula previamente para un contenido o intervalo de humedad diana
deseado. Como se ha indicado anteriormente, este contenido de
humedad se mide como una reducción en el contenido de humedad
inicial total y no como función del contenido global de humedad del
granulado. Este puede calcularse basado en una reducción de peso,
pérdida por secado, Karl Fischer u otras técnicas conocidas. Se
utilizó un Analizador de Humedad Mettler Toledo
HR-73 para las determinaciones de contenido de
humedad utilizando un programa por defecto proporcionado por el
fabricante. Sin embargo, pueden utilizarse otros dispositivos y
técnicas.
El primer contenido de humedad relativa
predeterminado de acuerdo con la presente invención proporciona un
material que está todavía húmedo, v.g., no se ha secado por
completo. Además, aquél puede proporcionar un material que es
deseable en términos de susceptibilidad de trabajo. Específicamente,
cuando el granulado húmedo parcialmente secado se muele finalmente,
el mismo está suficientemente seco para pasar a través de un tamiz
relativamente pequeño necesario para obtener el tamaño medio de
partícula y la distribución de tamaños de partícula deseados sin
atascarse como un material seco, y no generará sin embargo finos
excesivos, una distribución de tamaños de partícula indeseable o
atascamiento del tamiz impidiendo la molienda como puede hacerlo un
granulado húmedo esencialmente sin secar.
En una realización, el primer contenido de
humedad relativa predeterminado es al menos aproximadamente 30%
menor que el contenido de humedad inicial del granulado húmedo. Es
decir, el contenido de humedad del PDWG es al menos aproximadamente
30% menor que el contenido de humedad inicial del granulado
húmedo.
En una realización, el primer contenido de
humedad relativa predeterminado está comprendido entre
aproximadamente 30% y aproximadamente 85% menor que el contenido de
humedad inicial del granulado húmedo. En otra realización, el PDWG
tiene un primer contenido de humedad relativa predeterminado que
está comprendido entre aproximadamente 40 y aproximadamente 80%
menor que el contenido de humedad inicial del granulado húmedo. En
otra realización adicional, el PDWG tiene un primer contenido de
humedad relativa predeterminado que está comprendido entre
aproximadamente 50 y aproximadamente 80% menor que el contenido de
humedad inicial del granulado húmedo. En otra realización
adicional, el PDWG tiene un primer contenido de humedad relativa
predeterminado que está comprendido entre aproximadamente 60% y
aproximadamente 75% comparado con el contenido de humedad inicial
del granulado húmedo.
El granulado húmedo parcialmente secado que
tiene su primer contenido de humedad relativa predeterminado puede
utilizarse inmediatamente o puede guardarse antes de los pasos de
proceso subsiguientes. Por regla general, el mismo se guardará de
una manera que retarde una pérdida de humedad adicional
significativa.
Este primer paso de secado, que da como
resultado un granulado húmedo parcialmente secado, puede emprenderse
utilizando cualquier tecnología de secado. Éstas incluyen, sin
limitación, aire forzado, secado del material al aire ambiente,
secado del material en hornos o platos o bandejas, hornos de
convección, hornos de aire forzado, secado en tambor, secador
infrarrojo o de microondas, secado en un granulador provisto de
camisa, secado utilizando vacío o en lecho fluidizado. Obsérvese,
que "predeterminado" puede significar en este contexto una
diana específica establecida. Dicho término puede también,
particularmente en escenarios de investigación, ser una cantidad no
especificada que no alcanza un secado sustancialmente completo como
se expone en esta memoria. Es posible también utilizar pasos y/o
aparatos múltiples de secado a fin de alcanzar el primer contenido
de humedad relativa predeterminado. En un ejemplo no limitante, se
puede emplear un aparato de secado particular a fin de obtener un
contenido de humedad reducido que es una aproximación de la diana y
permitir que el material en cuestión se seque al aire libre o por
cualquier otro dispositivo o técnica a fin de obtener el primer
contenido de humedad relativa predeterminado deseado.
Después del primer paso de secado parcial (que,
como se ha indicado arriba, puede estar constituido por pasos
múltiples), se muele al menos una porción del PDWG con un primer
contenido de humedad relativa predeterminado. Por al menos una
porción, se entiende que no tiene que molerse todo el PDWG - el
resto se deja aparte y a menudo se recombina finalmente con el PDWG
molido. Por ejemplo, en una realización en la que el granulado
húmedo incluye fexofenadina, el PDWG se tamizó primeramente a través
de un tamiz de malla 30 (590 micrómetros) y malla 40 (420
micrómetros). Aquellas partículas que pasan a través del tamiz de
malla 40 se separan y se dejan aparte. Aquellas partículas que son
retenidas en tamiz de malla 40 y, en este caso, las que son
retenidas en el tamiz de malla 30, se muelen como se ha descrito en
esta memoria. Estas dos fracciones, y de hecho cualesquiera otras,
pueden molerse y secarse juntas o por separado. Después de la
molienda, las mismas se recombinan con el granulado que pasó a
través del tamiz de malla 40 y se inicia el segundo paso de
secado.
Estas dos porciones podrían secarse también por
separado y recombinarse o, utilizarse de modo totalmente separado.
En el último caso únicamente, es el tamaño medio de partícula de los
materiales molidos y la distribución de tamaños de partícula de
dicha fracción lo que se considera para los propósitos de la
invención. Cuando las dos fracciones se recombinan, se considera el
tamaño medio de partícula y la distribución de los materiales
molidos y no molidos recombinados.
En lotes múltiples con este activo, el tamaño
medio de partícula antes del recubrimiento estaba comprendido entre
aproximadamente 196 y aproximadamente 279 micrómetros tal como se
mide por tamizado basado en una determinación en peso utilizando
los tamices siguientes: mallas 30, 40, 50, 60, 80, 100, 120 y el
plato. En estos casos, no más de aproximadamente 35% en peso
pasaría a través de un tamiz de 105 micrómetros.
Los procesos de acuerdo con la presente
invención se han utilizado también en conexión con la producción de
tabletas que contienen gránulos que contienen desloratadina. El
granulado producido con este activo no se dividió como se ha
descrito previamente. En lugar de ello, se molió sustancialmente el
granulado entero y se secó subsiguientemente como un todo. Las
medidas de tamaño medio o promedio de partícula basadas en el
granulado secado final están comprendidas entre aproximadamente 220
y aproximadamente 250 micrómetros como se determina utilizando los
tamices siguientes: tamices de mallas 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80,
100, 120 y un plato. No es esencial que este número de estos
tamices exactos se utilice en conexión con las determinaciones de
tamaño medio de partícula y/o distribución del tamaño de partícula
para cualquier activo particular. Lo anterior son meramente
sugerencias. Puede utilizarse cualquier número y tipo de tamices que
proporcionen un número medio o promedio suficientemente exacto.
Pueden utilizarse también otras técnicas automatizadas.
Esta es una técnica particularmente útil para
utilizar cuando, por ejemplo, se producen granulados relativamente
más blandos. En el ejemplo anterior, si el granulado húmedo retenido
en los tamices de mallas 30 y 40 se secara completamente, y se
moliera, el número de finos aumentaría significativamente. Aun
cuando este material se añadiera a las partículas que habrían
pasado a través de ambos tamices de mallas 30 y 40, el tamaño medio
de partícula resultante se vería afectado y el número de finos
podría exceder de 40, o incluso 50% en peso. Y la molienda de las
partículas más pequeñas, aún cuando se realizara únicamente sobre
granulados parcialmente secados, podría afectar también
desfavorablemente al tamaño de partícula y la distribución. Es
posible reducir el número de finos y alterar el tamaño medio de
partícula eliminando una fracción tamizada de material. Sin
embargo, ello puede afectar seriamente al rendimiento. En una
realización, el uso de la presente invención limita la necesidad de
desechar una porción del granulado e incluso más preferiblemente, se
desecha intencionalmente no más de aproximadamente el 10% (aunque
puede haber pérdidas adicionales debido a problemas de procesamiento
normales).
Después del primer paso de secado parcial (que,
como se ha indicado arriba, puede estar constituido por pasos
múltiples), se muele al menos una porción de, y con preferencia
sustancialmente la totalidad del PDWG con un primer contenido de
humedad relativa predeterminado. Como se ha indicado previamente,
para dicha porción del PDWG que se muele, la molienda puede reducir
el tamaño de partícula y contribuir a obtener la distribución de
tamaños de partícula y el tamaño medio de partícula deseados. Sin
embargo, el proceso se ha restringido generalmente a materiales
secos, especialmente cuando es deseable obtener tamaños medios de
partícula relativamente pequeños.
Los molinos que pueden utilizarse incluyen, sin
limitación, molinos de impacto tales como molinos de martillos con
barrido de aire (Alpine, Bepex, Sturtevant); molinos de martillos
convencionales (Alpine, Fitzpatrick, Fluid Air, Mikro, Rietz,
Stokes-Merrill); molinos de husillos/discos (Alpine,
Kemutec, Sturtevant); and molinos de jaula (Stedman); molinos
cortadores (Alpine, Fitzpatrick, Urschel); y molinos de tamiz tales
como molinos de impulsor rotativo (Bepex, Fitzpatrick, Fluid Air,
Jetpharma, Kemutec, Quadro), molinos Stokes-Merrill
y Zanchetta; molinos de tamiz rotativo (Glatt); y molinos de barras
oscilantes (Bepex, Frewitt, Jackson-Crockatt,
Stokes-Merrill, Vector). Cualquier otro tipo de
molino y técnica de molienda puede utilizarse también para obtener
el tamaño de partícula, la distribución de tamaños de partícula y el
contenido de finos deseados. Sin embargo, por muchas razones, con
inclusión de las descritas en esta memoria, puede preferirse un
molino FitzMill u otro dispositivo que emplee un tamiz.
Cuando se muele el granulado húmedo parcialmente
seco de acuerdo con la presente invención, existen diversas
variables que deben considerarse. Estas incluyen el volumen y la
producción del material, la aplicación o no de un vacío, la
configuración del molino, el calibre del tamiz utilizado (en caso
apropiado), el número de barras o cuchillas utilizadas y su
disposición, así como la velocidad del molino y la holgura entre el
impulsor y el tamiz. Muchos de los parámetros utilizados en la
molienda variarán dependiendo del tipo de molino utilizado y el
material a moler. Sin embargo, en general, y como ilustración de los
tipos de condiciones utilizados, un molino basado en impulsor tal
como un FitzMill utilizará una velocidad de impulsor de al menos
aproximadamente 1000 RPM, más preferiblemente
1000-5.000 RPM, y muy preferiblemente
2500-3000 RPM. Los tamices utilizados pueden estar
comprendidos entre aproximadamente la malla 20 (840 micrómetros) y
aproximadamente la malla 140 (105 micrómetros), con tal que se
alcancen el tamaño de partícula y la distribución de tamaños de
partícula de la presente invención. Son también particularmente
importantes el tamaño medio de partícula y la distribución de
tamaños de partícula que se desean, los cuales pueden medirse en
muchos puntos a lo largo del proceso, pero generalmente se miden
una vez completado el paso de secado final. Se contempla cualquier
combinación de dispositivo de molienda, velocidad y configuración
que puedan proporcionar los granulados de la presente invención con
distribución de tamaños de partícula y tamaño medio de partícula
deseables. Deseable en términos de tamaño medio de partícula
significa que el tamaño medio de partícula estará comprendido por
regla general entre aproximadamente 150 y 600 micrómetros, más
preferiblemente entre 175 y 600 micrómetros y de modo muy
preferible entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600
micrómetros, conociéndose perfectamente que la mayoría de las
técnicas de granulación serían incapaces de proporcionar un tamaño
medio de partícula comprendido dentro de la mayor parte de este
intervalo sin la creación de una cantidad excesiva de finos y una
distribución desventajosa de tamaños de partícula. Un contenido
excesivo de finos como se utiliza en esta memoria es una medida de
la distribución de tamaños de partícula y se refiere por regla
general a un número de partículas finas (aquéllas que pasan a
través de un tamiz de 105 micrómetros) que excede de aproximadamente
40%, más preferiblemente 35% y aún más preferiblemente 30% en peso
tal como se mide por tamizado.
Si bien puede utilizarse cualquier dispositivo
de molienda que pueda proporcionar las ventajas de tamaño de
partícula y distribución de tamaños de partícula de acuerdo con la
presente invención, puede ser particularmente ventajoso el uso de
un FitzMill u otro equipo que contenga tamiz. Sin desear quedar
ligados por ninguna teoría de operación particular, se cree que el
tamiz utilizado en un FitzMill puede actuar como un extrusor. Los
materiales todavía húmedos en el molino son mucho más maleables que
un material seco o sustancialmente seco, y se cree que el hecho de
forzar el material a través del tamiz u otra estructura similar
puede comenzar el proceso conocido como esferonización. La
esferonización es un término utilizado en la industria farmacéutica
para procesar material granulado o particulado en una forma más
esférica facilitando con ello sus propiedades útiles;
particularmente sus propiedades de manipulación y formulación de las
formas de dosificación. Un molino en este contexto (al que se hace
referencia colectivamente en esta memoria como un "molino de
tamiz") que emplea un tamiz u otro dispositivo que puede
funcionar para extruir el PDWG o puede utilizarse en combinación
con un tamiz situado inmediatamente aguas abajo, es una realización
preferida, y resulta sorprendente que el uso de tales molinos de
tamiz facilita la esferonización.
Es sorprendente también que por el uso de la
presente invención, es posible conseguir una molienda eficaz aun
cuando el granulado a moler se mantiene húmedo. Se ha determinado,
sin embargo, que salvo que el contenido inicial de humedad se
reduzca hasta un primer contenido de humedad predeterminado que es
al menos aproximadamente 30% menor que el contenido de humedad
inicial, la molienda puede ser insatisfactoria en el sentido de que
puede ser no procesable a través del tamiz y/o puede crear
demasiados finos y proporcionar un tamaño medio de partícula y/o una
distribución de tamaños de partícula indeseable.
La molienda puede realizarse al aire libre, en
un entorno inerte, o a vacío.
Una vez que ha finalizado la molienda, el
granulado húmedo parcialmente secado y ahora molido (al que se hace
referencia también como el granulado húmedo molido, granulado
molido, o "MWG") se seca adicionalmente. En realidad, el
proceso de secado puede comenzar durante la molienda. Por ejemplo,
cuando se aplica vacío, este proceso puede desecar adicionalmente
el material efectuando así un secado ulterior. Sin embargo, el paso
de secado del granulado húmedo molido parcialmente seco a fin de
producir un granulado secado final ("FDWG") tiene por objeto
eliminar una humedad suficiente del granulado molido húmedo para
producir un granulado húmedo seco final que tiene el contenido de
humedad final diana deseado. Esto no significa que el FDWG deba
estar totalmente seco o que el mismo no pueda absorber y/o no
absorba agua subsiguientemente. Los materiales utilizados en la
industria farmacéutica pueden ser higroscópicos y pueden atraer agua
una vez que se ha completado una operación de secado, dependiendo
del almacenamiento y otras consideraciones. Así, el granulado secado
húmedo final no precisa estar completamente seco sino sólo
"sustancialmente seco". Sustancialmente seco de acuerdo con la
presente invención significa que el contenido de humedad del
granulado secado húmedo final se ha reducido hasta un segundo nivel
predeterminado y deseable, por lo general de aproximadamente 15%
basado en el contenido de humedad inicial, o menos. Este nivel de
humedad final es preferiblemente estable en el empaquetamiento
normal en condiciones normales.
Este segundo paso de secado puede realizarse de
cualquiera de las maneras que se han descrito previamente para el
primer paso de secado. El material puede dejarse secar al aire,
puede desecarse utilizando desecantes normales, secarse en un
horno, secarse a vacío o secarse en un lecho fluidizado. El secado
puede realizarse en uno o más dispositivos, y/o en uno o más
pasos.
Tanto el primer contenido de humedad relativa
predeterminado como el contenido de humedad final pueden
determinarse como se ha descrito previamente.
En una realización particular preferida de
acuerdo con la presente invención, se utilizan dispositivos de
molienda y/o secado que facilitan la esferonización. Este concepto
ha sido ya expuesto brevemente en el contexto de la molienda, donde
se describió que podría ser deseable el uso de un "molino de
tamiz". Sin embargo, se ha encontrado que la esferonización
puede facilitarse ulteriormente durante el segundo paso o paso de
secado final. El granulado húmedo parcialmente secado que se ha
molido ahora, y en particular a través de un molino de tamiz, puede
transferirse directamente a, por ejemplo, un dispositivo de secado
en lecho fluidizado. El material todavía parcialmente húmedo entra
en el lecho fluidizado y se hace circular a través del mismo, tanto
por la acción de carga adicional como por el uso del aire y vacío
que se utilizan en el interior del lecho. De acuerdo con ello,
puede ser necesario o deseable mantener el material en el lecho
fluidizado durante un periodo de tiempo que es mayor que el óptimo
para el secado pero que realiza tanto el nivel de secado apropiado
como la esferonización. A este fin, puede ser deseable retirar las
partículas esferonizadas del lecho fluidizado antes que las mismas
se sequen completamente, dejando que el secado continúe por otras
técnicas. La esferonización puede determinarse al menos
subjetivamente por análisis al microscopio comparando el material
inmediatamente después de la molienda con el material que se ha
procesado ulteriormente como se describe en esta memoria.
Dado que puede utilizarse un lecho fluidizado
para ambos pasos de secado inicial y secado final, puede ser
deseable utilizar el mismo lecho fluidizado para ambos pasos de
secado, lo que hace posible un procesamiento más eficiente.
Se ha descubierto también que la esferonización
puede verse influida ulteriormente por la manera en que el
granulado molido parcialmente seco se transfiere del molino al
aparato de secado final. En una realización particularmente
preferida, esta transferencia ocurre dinámicamente y con preferencia
de manera continua durante la molienda mediante el uso de una
tubería de vacío. Se ha encontrado que en el interior de la manguera
de vacío propiamente dicha, el granulado húmedo molido todavía
mojado se esferoniza aún más. Sin pretender quedar ligados por
ninguna teoría particular de operación, se cree que a medida que el
granulado húmedo molido es aspirado a través de la tubería de
vacío, el mismo se ve obligado a ponerse en contacto con la pared
interior de la tubería, que es una superficie curva, y que la
rodadura a lo largo de dicha superficie curva facilita
adicionalmente la esferonización.
De hecho, en una realización, la tubería de
transferencia puede servir como el dispositivo de esferonización y
el secado final puede no verse implicado en la esferonización. Así,
después de la molienda, el granulado húmedo parcialmente secado
puede transferirse a una manguera, preferiblemente una manguera de
vacío, que tiene dimensiones suficientes de longitud y diámetro
interior a fin de esferonizar el granulado húmedo parcialmente
secado. Una vez que el granulado húmedo parcialmente secado y
esferonizado sale de la manguera de transferencia, el mismo podría
vaciarse en platos para un paso de secado estático final en un
horno. Este último paso de secado no aumentará la
esferonización.
Preferiblemente, la tubería de vacío utilizado
para este tipo de transferencia tiende a facilitar la esferonización
y tiene un diámetro interior comprendido entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 6 pulgadas (2,5-15 cm) y tiene una
longitud comprendida entre aproximadamente 4 y aproximadamente 100
pies (1,2-30,5 m). Se apreciará que el grado de
vacío aplicado, la longitud de la tubería y su diámetro interior son
todos ellos interdependientes y pueden depender de otros factores,
que incluyen el tamaño del lote, el tipo de equipo utilizado,
etcétera. Pueden ser necesarios menos vacío, tuberías de menor
diámetro interior y tubería más corta para la producción de lotes
en escala piloto comparados con el equipo en escala de producción.
Además, si bien se ha indicado que la longitud de la tubería que
acaba de describirse puede ser incluso mayor que 100 pies (30,5 m),
se apreciará que el límite superior carece realmente de importancia
con tal que el mismo sea suficientemente largo para permitir la
interacción con el equipo apropiado, favorecer la esferonización y
permitir un procesamiento eficiente. El grado de vacío utilizado
puede variar significativamente dependiendo de varios factores, que
incluyen el tipo de equipo, el tamaño del lote, el diámetro
interior de la tubería, etcétera. En una realización particular, el
vacío generado por el uso de una carga de ventilador de 105 caballos
de potencia generada por un aparato de lecho fluidizado Magnacoater
fabricado por aire fluido (sic) en el que se aspiró un lote desde
una tubería de aprox. 6 pulgadas (15 cm) de diámetro interior de
aproximadamente 15 pies (4,6 m) de longitud era más que adecuado
para una transferencia eficiente y proporcionó ventajas adicionales
en términos de esferonización. Un vacío equivalente al que podría
ser generado por el mismo dispositivo con una carga de ventilador de
aproximadamente 80 caballos de potencia sería también útil. Por
supuesto, puede generarse un vacío por cualquier número de medios, y
éste se ofrece únicamente a modo de ilustración.
Debe indicarse también que, además de o en lugar
del uso de tubería de transferencia, pueden utilizarse aparatos de
esferonización tradicional está comprendido entre la molienda y el
paso de secado final para realizar la esferonización. Así, el
granulado húmedo molido podría vaciarse en una bandeja de
esferonización, u otro dispositivo, esferonizarse, y situarse
después en un aparato de secado para secado subsiguiente.
Después del paso de secado subsiguiente, el
granulado secado húmedo final debería tener un tamaño medio de
partícula medido como se ha expuesto previamente comprendido entre
aproximadamente 150 y aproximadamente 600 micrómetros. De modo más
preferible, el tamaño medio de partícula y el FDWG resultante
tendrán (sic) un tamaño medio de partícula comprendido entre
aproximadamente 175 y aproximadamente 600 micrómetros. De modo más
preferiblemente, el granulado secado húmedo final tendrá un tamaño
medio de partícula comprendido entre aproximadamente 200 y
aproximadamente 600 micrómetros. Éste se mide en peso basado en
tamizado como se ha descrito previamente.
La distribución de tamaños de partícula del
granulado secado húmedo final resultante puede caracterizarse
generalmente expresando que da como resultado un material que tiene
aproximadamente 40% de las partículas, o menos, en peso, que
pasarán a través de un tamiz de 105 micrómetros. Aún más
preferiblemente, el material debería tener no más de
aproximadamente 30% de las partículas suficientemente pequeñas para
pasar a través de un tamiz de 105 micrómetros. Sin embargo, ésta no
es la única vía para caracterizar la distribución de tamaños de
partícula de los materiales resultantes. De modo más preferible, no
más de aproximadamente 35% de las partículas en peso tienen el
tamaño de partícula suficientemente pequeño de tal manera que pasen
a través de un tamiz de 105 micrómetros. Otra vía para describir
una distribución ventajosa de tamaños de partícula de acuerdo con
la presente invención es que no menos de aproximadamente 60% de las
partículas (p/p) caigan dentro del 50% del tamaño medio de
partícula al como se ha determinado. Muy preferiblemente, no más de
40% de las partículas serán suficientemente pequeñas para pasar a
través del tamiz de 105 micrómetros y no menos de aproximadamente el
60% de las partículas, p/p, estarán dentro del 50% del tamaño medio
de partícula.
Otro paso de procesamiento útil de acuerdo con
la presente invención es el recubrimiento. El recubrimiento puede
realizarse en el mismo lecho fluidizado que el secado y/o la
esferonización, puede realizarse utilizando un segundo lecho
fluidizado en comunicación con el primer lecho fluidizado (o por
separado) o puede realizarse utilizando cualquier otro dispositivo
y/o tecnología de recubrimiento disponible. El recubrimiento puede
realizarse por varias razones, una de las cuales es el
enmascaramiento del sabor. Sin embargo, el recubrimiento puede
realizarse también para, por ejemplo, proporcionar una liberación
controlada. Liberación controlada de acuerdo con la presente
invención puede significar una liberación rápida en el estómago (un
perfil de liberación similar al que resultaría de la toma de la
misma cantidad de ingredientes farmacéuticos activos como un polvo o
material particulado sin recubrimiento) o rápidamente después de la
entrada en la región apropiada de, por ejemplo, los intestinos
(como en el caso de un recubrimiento entérico que se libera
rápidamente una vez que se alcanza el ambiente de pH adecuado). La
liberación controlada puede significar también un recubrimiento de
liberación a tiempos que prolonga la liberación a lo largo de un
periodo de tiempo. De hecho, puede ser posible proporcionar un
recubrimiento entérico que no sólo retarda la liberación del
ingrediente farmacéutico activo hasta que la forma de dosificación
alcanza la porción deseada del intestino, sino que puede
proporcionar también un periodo de liberación prolongado mientras
atraviesa los intestinos.
Puede utilizarse cualquier técnica de
recubrimiento adecuada y emplearse cualquier recubrimiento adecuado.
Para el enmascaramiento del sabor, el recubrimiento puede
realizarse como se describe en las Patentes U.S. Núms. 5.178.878 y
6.740.341. Para recubrimientos de liberación controlada, con
inclusión de recubrimientos entéricos, puede utilizarse cualquier
material de recubrimiento tal como los descritos en las Patentes
U.S. Núms. 6.787.155; 6.635.680; 6.077.533; y 6.572.885.
Métodos de encapsulación o microencapsulación
(métodos de recubrimiento) que pueden utilizarse incluyen, sin
limitación, los descritos en Lieberman et al., Pharmaceutical
Dosage Form: Tablets, Volumen 1, 2ª edición, Nueva York, 1989, en
las páginas 372-376. Dicha descripción se incorpora
por la presente por referencia en esta memoria. Un método expuesto
en Lieberman es la técnica de separación de fases o coacervación que
implica procesamiento de tres fases mutuamente inmiscibles, una de
las cuales contiene el ingrediente farmacéutico, otra que contiene
el material protector de recubrimiento y una tercera que contiene un
vehículo líquido utilizado solamente en la fase de fabricación. Las
tres fases se mezclan y la fase de material protector se deposita
por absorción sobre la fase de ingrediente farmacéutico. Después de
este paso, la fase de material protector se convierte en una forma
sustancialmente sólida por reticulación o por eliminación del
disolvente de esta fase. Alternativamente, la mixtura del
ingrediente farmacéutico y la solución de polímero pueden mezclarse
con una fase líquida inmiscible, y el disolvente puede eliminarse de
esta fase. El paso de mezcladura puede incluir emulsionamiento de
la fase que lleva el ingrediente farmacéutico y el material
protector en la fase de líquido inmiscible. Materiales de
recubrimiento barrera incluyen, sin limitación: celulosas
modificadas tales como etil-celulosa,
metil-celulosa,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa,
polialquilen-glicoles, poli(óxidos de alquileno),
azúcares y alcoholes-azúcar, ceras, lacas,
compuestos acrílicos, etc. y mezclas de los mismos. Otros
materiales de recubrimiento incluyen, sin limitación: agentes
antiadherencia, cargas, plastificantes, agentes formadores de
poros, agentes de brillo, colorantes, polimetacrilatos (v.g.,
productos Rohm Eudragit), etilcelulosas, celulosas,
hidroxipropil-celulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa, azúcares,
alcoholes-azúcar, ceras, lacas, compuestos
acrílicos y mezclas de los mismos.
Puede utilizarse también recubrimiento por
pulverización en un aparato adecuado.
El material de recubrimiento puede incorporar
polímeros tales como los utilizados convencionalmente en
recubrimiento. Para este propósito se conocen una gran diversidad
de polímeros. Puede emplearse cualquiera de tales materiales
polímeros conocidos, utilizados hasta ahora en la producción de
microcápsulas y partículas recubiertas. Entre éstos se encuentran
materiales celulósicos tales como celulosa existente naturalmente y
derivados de celulosa sintéticos; polímeros acrílicos y polímeros
vinílicos. Otros polímeros adecuados incluyen materiales proteínicos
tales como gelatina, polipéptidos y lacas y ceras naturales y
sintéticas. Polímeros particularmente preferidos de materiales
protectores incluyen etilcelulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa y los materiales de resina acrílica vendidos
bajo la marca comercial registrada EUDRAGIT por Rhone Pharma GmbH de
Weiterstadt, Alemania.
Muchos de los polímeros de materiales de
recubrimiento dispuestos anteriormente tienen una resistencia
sustancial a la disolución en agua. Tales materiales insolubles en
agua pueden utilizarse para fabricar granulados recubiertos de
liberación controlada. Preferiblemente, sin embargo, en los casos en
que el material de recubrimiento incorpora materiales insolubles en
agua de esta naturaleza, el mismo incluye también otros ingredientes
a fin de promover una liberación más rápida del API. Tales
promotores de liberación incluyen polímeros solubles y, en
particular, alcoholes polifuncionales tales como manitol, así como
óxido de magnesio. Por ejemplo, el material acrílico del tipo
conocido como EUDRAGIT® RL30-D, cuando se utiliza
con coingredientes convencionales tales como metilcelulosa y
estearato de magnesio tiende a proporcionar una liberación lenta,
por regla general aproximadamente 50% o menos al cabo de 30
minutos. Sin embargo, un material de recubrimiento que incorpora el
mismo material polímero en asociación con aproximadamente 2 a
aproximadamente 4, y con preferencia aproximadamente 2,7 partes de
manitol por parte de material EUDRAGIT sobre una base de sólidos, y
que incorpora también aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2, y
con preferencia aproximadamente 0,09 partes de óxido de magnesio por
parte de sólidos EUDRAGIT proporciona un material protector con
propiedades de liberación sustancialmente inmediatas. Mezclas de
polímeros acrílicos tales como EUDRAGIT con alcoholes
polifuncionales tales como manitol y, deseablemente, con óxidos de
metales alcalinotérreos tales como óxido de magnesio proporcionan
una liberación rápida del API. Tales mezclas no incluyen los
plastificantes utilizados comúnmente con materiales protectores
acrílicos. Los granulados recubiertos que utilizan dichas mezclas
son normalmente susceptibles de liberación por masticación, pero sin
embargo proporcionan propiedades excelentes de enmascaramiento del
sabor en tabletas de acuerdo con esta invención.
El tipo de recubrimiento y la cantidad del
material de recubrimiento utilizados variarán dependiendo, entre
otras cosas, del tipo de material activo, el objetivo del
recubrimiento (enmascaramiento del sabor, liberación controlada,
etc.), el volumen de la forma de dosificación resultante, las
propiedades que puede impartir el recubrimiento en términos de
formulación de una forma de dosificación, y el tipo de material de
recubrimiento utilizado. Sin embargo, por regla general el
recubrimiento se aplicará de tal manera que, globalmente, el
aumento de peso del granulado secado húmedo final aumente desde
aproximadamente 0,10 a aproximadamente 300% en peso, o con
preferencia entre aproximadamente 1 y aproximadamente 200% en peso
por capa. EUDRAGIT E-100 es particularmente
preferido en una cantidad de 1-50%.
El granulado secado húmedo final, recubierto o
no subsiguientemente, puede formularse luego en formas de
dosificación del mismo modo que cualquier otro granulado húmedo o
seco. El granulado puede utilizarse preferiblemente en un proceso
de compresión directa en el cual el mismo se mezcla con otros
excipientes de fabricación de tabletas tales como cargas,
aglomerantes, desintegrantes, lubricantes, saborizantes, colorantes,
mejoradores de la fluidez, y análogos en, por ejemplo, un mezclador
en V y mezclarse durante un periodo de tiempo suficiente para
proporcionar homogeneidad sustancial. El material puede comprimirse
luego en tabletas. Alternativamente, el granulado, sea solo o con
otros agentes o excipientes, puede introducirse en cápsulas o
utilizarse en cualquier otra forma de dosificación apropiada.
Los APIs de acuerdo con la presente invención
incluyen productos farmacéuticos, vitaminas, minerales, suplementos
dietéticos y análogos. Productos farmacéuticos que pueden utilizarse
incluyen, sin limitación, los descritos en Mantelle, Patente U.S.
No. 5.234.957, y en particular, las columnas 18-21,
y los mismos se incorporan en esta memoria por referencia. Clases de
APIs incluyen:
Abortivos/Interceptivos
Inhibidores de la Ace
Agonista
\alpha-adrenérgico
Agonista \beta-adrenérgico
Bloqueante
\alpha-adrenérgico
Bloqueante
\beta-adrenérgico
Esteroide adrenocortical
Supresor adrenocortical
Hormona adrenocorticotrópica
Disuasorio del alcohol
Inhibidor de la
aldosa-reductasa
Antagonista de aldosterona
Inhibidor de
5-alfa-reductasa
Antagonista del receptor Ampa
Anabólico
Analéptico
Analgésico (dental)
Analgésico (narcótico)
Analgésico (no narcótico)
Andrógeno
Anestésico (inhalación)
Analgésico (intravenoso)
Anestésico (local)
Inhibidor de la Enzima Convertidora de las
Angiotensinas
Antagonista del Receptor de la Angiotensina
II
Anoréxico
Antiácido
Antihelmíntico (cestodos)
Antihelmíntico (nematodos)
Antihelmíntico (esquistosoma)
Antihelmíntico (trematodos)
Antiacné
Antialérgico
Antialérgico (terapia de
hiposensibilización)
Antialérgico (nasal esteroidal)
Agente antialopecia
Antiamébico
Antiandrógeno
Antianginal
Antiarrítmico
Antiarterioesclerótico
Antiartrítico/antirreumático
Antiasmático (no broncodilatador)
Antiasmático (esteroidal, inhalante)
Antibacteriano (antibióticos)
Antibacteriano (sintético)
Antibacteriano (leprostático)
Antibacteriano (rickettsia)
Antibacteriano (tuberculostático)
Adyuvantes antibacterianos
Antibiótico
Anticáncer
Anticolelitogénico
Anticolesterémico
Anticolinérgico
Anticoagulante
Anticonvulsivo
Antidepresivo
Antidiabético
Antidiarreico
Antidiurético
Antídoto (envenenamiento por acetaminofeno)
Antídoto (curare)
Antídoto (cianuro)
Antídoto (antagonistas del ácido fólico)
Antídoto (envenenamiento por metales
pesados)
Antídoto (envenenamiento por metanol y
etilenglicol)
Antídoto (envenenamiento por organofosfatos)
Antidiscinético
Antieccemático
Antiemético
Antiepiléptico
Antiestrógeno
Antifibrótico
Antiflatulento
Antifúngico (antibióticos)
Antifúngico (sintético)
Antiglaucoma
Antigonadotropina
Antigota
Factor antihemofílico
Antihemorrágico
Antihistamínico
Antihipercolesterolémico
Antihiperlipidémico
Antihiperlipoproteinémico
Antihiperparatiroideo
Antihiperfosfatémico
Antihipertensivo
Antihipertiroideo
Antihipotensivo
Antihipotiroideo
Anti-infectivo
Anti-inflamatorio
(gastrointestinal)
Anti-inflamatorio (no
esteroidal)
Anti-inflamatorio
(esteroidal)
Antileprótico
Antileucémico
Antilipémico
Antilipidémico
Antimalarial
Antimaníaco
Antimethemoglobinémico
Antimigraña
Antimuscarínico
Antimicótico
Antináusea
Antineoplástico
Antineoplástico (hormonal)
Antineoplástico (fotosensibilizador)
Antineoplástico (fuente de radiación)
Adyuvante de antineoplásticos
Antineurotropénico
Agente antiobesidad
Antiobsesivo
Antiosteoporótico
Antipagético
Antiparkinsoriano
Antiperistáltico
Antifeocromocitoma
Antineumocístico
Antiprogestina
Anti-hipertrofia prostática
Antiprotozoario (ameba)
Antiprotozoario (Cryptosporidium)
Antiprotozoario (Giardia)
Antiprotozoario (Leishmania)
Antiprotozoario (malaria)
Antiprotozoario (Pneumocystis)
Antiprotozoario
(Toxo-plasma)
Antiprotozoario (Trichomonas)
Antiprotozoario (Tripanosoma)
Antiprurítico
Antipsoriático
Antipsicótico
Antipirético
Antirreumático
Antirrickettsial
Antiseborreico
Antisepsis
Antiséptico/desinfectante
Antiespasmódico
Antisifilítico
Antitrombocitémico
Antitrombótico
Antitubercular
Antitumor
Antitusivo
Antiulcerante
Antiurolítico
Antivenina
Antivértigo
Antiviral
Ansiolítico
Inhibidores de las aromatasas
Astringente
Inhibidor de la atriopeptidasa
Antagonista de las benzodiazepinas
Beta-bloqueante
Sustituto de sangre
Inhibidor de la resorción ósea
Agente bradicárdico
Antagonista de la bradiquinina
Broncodilatador
Bloqueante de los canales de calcio
Regulador del calcio
Suplemento de calcio
Quimioterapia del cáncer
Protector capilar
Inhibidor de la anhidrasa carbónica
Depresor cardiaco (antiarrítmico)
Cardioprotector
Cardiotónico
Catártico
Resina cambiadora de cationes
Estimulante antagonista central de CCK
Vasodilatador cerebral
Agente quelante
Antagonista de la colecistoquinina
Agente colelitolítico
Colerético
Colinérgico
Inhibidor de colinesterasa
Reactivador de la colinesterasa
Estimulante del CNS
Activador de la cognición
Inhibidor de COMT
Contraceptivo (implantable)
Contraceptivo (inyectable)
Contraceptivo (oral)
Control de la presión intraocular
Inhibidor de la enzima convertidora
Vasodilatador coronario
Inhibidor de la
ciclooxigenasa-2
Citoprotector (gástrico)
Agente de desbridamiento
Descongestivo
Inhibidor de la placa dental
Despigmentador
Supresor de la dermatitis herpetiforme
Adyuvante de diagnóstico
Adyuvante de diagnóstico (agente de contraste
MRI)
Adyuvante de diagnóstico (agente de formación de
imágenes radiactivo)
Adyuvante de diagnóstico (medio radioopaco)
Adyuvante de diagnóstico (agente de contraste
por ultrasonidos)
Adyuvante digestivo
Desinfectante
Diurético
Agonista del receptor de dopamina
Antagonista del receptor de dopamina
Ectoparasiticida
Reponedor de electrólitos
Emético
Antagonista del receptor de endotelina
Inhibidor de la encefalinasa
Enzima
Cofactor enzimático
Inductor enzimático (hepático)
Terapia de reposición de enzimas
Estrógeno
Antagonista de estrógenos
Expectorante
Antagonista del receptor de fibrinógeno
Estimulante de la secreción gástrica y
pancreática
Inhibidor de las bombas de protones
gástricas
Inhibidor de la secreción gástrica
Gastroprocinético
Glucocorticoide
Inhibidor de
\alpha-glucosidasa
Principio gonado-estimulante
Antagonista/inhibidor de la hormona del
crecimiento
Factor liberador de la hormona del
crecimiento
Estimulante del crecimiento
Hematínico
Hematopoyético
Hemolítico
Agente hemo-reológico
Hemostático
Antagonista de heparina
Hepatoprotector
Antagonista del receptor H1 de histamina
Antagonista del receptor H2 de histamina
Inhibidor de fusión del HIV
Inhibidor de la proteasa de HIV
Inhibidor de la HMG
COA-reductasa
Hipnótico
Hipocolesterolemico
Hipolipidémico
Hipotensivo
Inmunomodulador
Inmunosupresor
Sensibilizador de la insulina
Resina de intercambio iónico
Queratolítico
Hormona estimulante de la lactación
Laxante/catártico
Antagonista de leucotrienos
Agonista LH-RG
Antagonista LH-RG
Lipotrópico
Inhibidor de la
5-lipoxigenasa
Anestésico local
Supresor de lupus eritematosus
Tranquilizante mayor
Inhibidor de la metaloproteinasa de la
matriz
Mineralocorticoide
Tranquilizante menor
Miótico
Inhibidor de la
monoamino-oxidasa
Mucolítico
Relajante muscular (esquelético)
Relajante muscular (liso)
Midriático
Analgésico narcótico
Antagonista de narcóticos
Descongestivo nasal
Inhibidor de la neuraminidasa
Neuroléptico
Agente bloqueante neuromuscular
Inhibidor de la endopeptidasa neutral
Neuroprotector
Antagonista del receptor NMDA
Nootrópico
NSAID
Analgésico opioide
Contraceptivo oral
Hormona ovárica
Oxitócico
Parasimpatomimético
Pediculicida
Inhibidor de pepsina
Vasodilatador periférico
Estimulante peristáltico
Inhibidor de fosfodiesterasas
Agente de pigmentación
Expansor del volumen de plasma
Antagonista del factor activador de las
plaquetas
Activador/abridor de los canales de potasio
Bloqueante de los canales de potasio
Agente presor
Progestógeno
Inhibidor de prolactina
Prostaglandina/análogo de prostaglandina
Inhibidor de proteasas
Inhibidor de las bombas de protones
Agente tensioactivo pulmonar
Inhibidor de la
5\alpha-reductasa
Reponedores/Suplementos
Estimulante respiratorio
Inhibidor de la proteasa retroviral
Inhibidor de la transcriptasa inversa
Agente esclerosante
Sedante/hipnótico
Serénico (sic)
Inhibidor de la reabsorción de
serotonina-noradrenalina (SNRI)
Agonista del receptor de serotonina
Antagonista del receptor de serotonina
Inhibidor de la absorción de serotonina
Sialagogo
Relajante muscular esquelético
SNRI
Análogo de somatostatina
Espasmolítico
Ablandador de heces
Sinérgico de la succinilcolina
Simpatomimético
Trombolítico
Inhibidor de la sintetasa del tromboxano A2
Hormona tiroidea
Inhibidor del tiroides
Hormona tirotrópica
Tocolítico
Protector tópico
Inhibidor de la topoisomerasa I
Inhibidor de la topoisomerasa II
Tranquilizante
Filtro ultravioleta
Uricosúrico
Vasodilatador (cerebral)
Vasodilatador (coronario)
Vasodilatador (periférico)
Inhibidor de la vasopeptidasa
Vasopresor
Vasoprotector
Vitamina/fuente vitamínica
Vulnerario
Tratamiento de la enfermedad de Wilson
Inhibidor de la xantinaoxidasa.
En particular, los APIs pueden incluir
fexofenadina, desloratadina, tramadol, modafinil, armodafinil,
clozapina, azitromicina, oxicodona, fentanil y sales de los
mismos.
En una realización, la forma de dosificación
incluye un granulado secado húmedo final que puede esferonizarse
y/o recubrirse con un recubrimiento enmascarador del sabor o de
liberación controlada y un agente efervescente o par efervescente
como excipiente. Puede utilizarse cualquier agente efervescente o
combinación de par efervescente conocido(a). Éstos incluyen
los descritos en las Patentes U.S. Núms. 5.178.878 y 5.503.846,
cuyos textos se incorporan por la presente por referencia en la
medida en que los mismos exponen diversos pares efervescentes y
construcciones de los mismos. Los pares efervescentes son por regla
general materiales activados por el agua o la saliva mantenidos
usualmente en estado anhidro con poca o ninguna humedad absorbida en
una forma hidratada estable. Típicamente, éstos implican al menos
una fuente de ácido y al menos una fuente de una base reactiva,
usualmente un carbonato o bicarbonato. Cada uno de los componentes
del par efervescente pueden ser cualesquiera que sean seguros para
consumo humano.
Los ácidos incluyen generalmente ácidos
alimentarios, anhídridos de ácido y sales ácidas. Los ácidos
alimentarios incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido adípico, ácido ascórbico y ácido succínico.
Pueden utilizarse anhídridos de ácido o sales de estos ácidos. En
este contexto, las sales pueden incluir cualquier sal conocida
pero, en particular, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato
disódico (sic), sales ácidas de citrato y sulfato ácido de sodio.
Bases útiles de acuerdo con la invención incluyen típicamente
bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y análogos. Pueden
utilizarse también carbonato de sodio, carbonato de potasio,
carbonato de magnesio y análogos en la medida en que los mismos se
utilicen como parte de un par efervescente. Sin embargo, los mismos
se utilizan más preferiblemente como una sustancia de ajuste del
pH. Preferiblemente, se utilizan cantidades estequiométricas
equivalentes de ácido, anhídrido de ácido o sal de ácido y base. Es
posible, sin embargo, que se utilice cierto exceso de ácido o
base.
La cantidad de material efervescente útil en un
aspecto de la invención es una cantidad eficaz y se determina
basándose en la cantidad necesaria para proporcionar propiedades de
desintegración adecuadas (tiempo y sensación organoléptica) en la
boca de un paciente. Sin embargo, en otro aspecto, la efervescencia
puede utilizarse también como una fuerza impulsora para mejora de
la transmisión de un API, tal como fentanil, a través de las
membranas mucosas por administración bucal, gingival, rectal,
vaginal, nasal o sublingual o incluso a través del estómago o los
intestinos. En tal caso, la cantidad del par efervescente vendrá
dictada por algo distinto que la cantidad necesaria para permitir
que la forma de dosificación, usualmente una tableta, se
desintegre. En cualquier caso, la cantidad debería estar comprendida
entre aproximadamente 5 y aproximadamente 85 por ciento, de modo
más preferible entre aproximadamente 15 y 60 por ciento, de modo aún
más preferible entre aproximadamente 30 y 45 por ciento y de modo
muy preferible entre aproximadamente 35 y aproximadamente 40 por
ciento, basada en el peso de la formulación total. Por supuesto,
cuando se utiliza para mejorar la penetración, la proporción
relativa de base ácida dependerá de los ingredientes específicos
(por ejemplo, si el ácido es monoprótico, diprótico o triprótico),
los pesos moleculares relativos, etc. Sin embargo, preferentemente,
se proporciona una cantidad estequiométrica de cada uno aunque, por
supuesto, son aceptables excesos.
Las formulaciones de acuerdo con la presente
invención pueden incluir también como excipiente al menos una
sustancia de ajuste del pH. Sin desear quedar ligados por teoría
particular alguna, una sustancia ajustadora del pH puede permitir
que un fármaco (al que se hace referencia también en esta memoria
como un API) que es susceptible de cambios en el estado de
ionización pueda administrarse asegurando las condiciones apropiadas
para su disolución así como la transmisión a través de una o más de
las membranas o tejidos tales como a través de una mucosa. Pueden
utilizarse sustancias ajustadoras del pH de acuerdo con la presente
invención para proporcionar mejora adicional de la permeación. La
selección de la sustancia ajustadora del pH apropiada dependerá del
fármaco a administrar y, en particular, del pH al cual se ioniza o
desioniza el mismo, y de si la forma ionizada o desionizada
facilita la transmisión a través de la mucosa. Sustancias
ajustadoras del pH de acuerdo con la presente invención pueden
incluir, sin limitación, cualquier sustancia capaz de ajustar el pH
localizado para promover del transporte a través de una membrana
mucosa en cantidades que den como resultado un pH comprendido por
regla general entre aproximadamente 3 y 10 y de modo más preferible
entre aproximadamente 4 y aproximadamente 9. El pH es el "pH
localizado" en el microentorno de la boca de un paciente en el
área de contacto superficial de la mucosa y la forma de
dosificación o cualquier porción de la misma (por ejemplo cuando se
desintegra la misma). Para los propósitos de esta invención, el pH
localizado puede determinarse como sigue: para caracterizar los
cambios de pH dinámicos exhibidos por las tabletas en cuestión, se
utilizó una medida de pH in vitro. El método consiste en la
utilización de 0,5-10 ml de solución salina
tamponada con fosfato en un tubo de ensayo de dimensiones
apropiadas o recipiente similar. La cantidad de medio depende del
tamaño y la dosificación de la tableta. Por ejemplo, para medir el
perfil de pH para tabletas de fentanil, se utilizó un volumen de 1
ml para tabletas que pesaban 100 mg. Inmediatamente después del
contacto de las tabletas con el medio, el perfil de pH de la
solución se monitorizó en función del tiempo, utilizando un
electrodo de pH de micro-combinación.
Preferiblemente, los materiales que pueden
utilizarse como sustancia de ajuste del pH de acuerdo con la
presente invención incluyen carbonatos tales como carbonato de
sodio, potasio o calcio o un fosfato tal como fosfato de calcio o
sodio. Es muy preferido el carbonato de sodio. La cantidad de
sustancia de ajuste del pH útil de acuerdo con la presente
invención puede variar con el tipo de sustancia de ajuste del pH
utilizada, la cantidad de cualquier exceso de ácido o base
procedente del par efervescente, la naturaleza de los ingredientes
restantes y, por supuesto, del API.
Muy preferiblemente, la cantidad de sustancia de
ajuste del pH estará comprendida entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 25 por ciento, de modo más preferible entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 20 por ciento, de modo aún más
preferible entre aproximadamente 5 y aproximadamente 15 por ciento y
de modo muy preferible entre aproximadamente 7 y aproximadamente 12
por ciento en peso basado en el peso de la formulación total. La
sustancia de ajuste del pH más preferida es un carbonato,
bicarbonato o fosfato. Se prefieren también aquellas sustancias de
ajuste del pH que, cuando se proporcionan en una cantidad adecuada,
pueden proporcionar un cambio en el pH localizado de al menos
aproximadamente 0,5 unidades de pH, de modo más preferible
aproximadamente 1,0 unidades de pH y de modo aún más preferible
aproximadamente 2,0 unidades de pH cuando se comparan con una
formulación idéntica por lo demás, sin la sustancia de ajuste del
pH.
Puede utilizarse como excipiente cualquier carga
o cualquier cantidad de carga con tal que las formas de dosificación
resultantes alcancen los resultados descritos en esta memoria. Las
más preferidas entre las cargas son azúcar y
alcoholes-azúcar, y éstas pueden incluir cargas de
compresión indirecta y cargas de compresión directa. Las cargas de
compresión indirecta por lo general, al menos cuando se formulan,
tienen características de flujo y/o compresión que hacen que las
mismas sean poco prácticas para uso en procesos de fabricación de
tabletas de alta velocidad sin aumento o ajuste. Por ejemplo, una
formulación puede no fluir suficientemente bien y por consiguiente,
puede ser necesario añadir un deslizante tal como, por ejemplo,
dióxido de silicio.
Por el contrario, las cargas de compresión
directa no requieren tolerancias similares. Las mismas tienen
generalmente características de compresibilidad y fluidez que
permiten utilizarlas directamente. Debe indicarse que, dependiendo
del método por el cual se fabrican las formulaciones, pueden
impartirse cargas de compresión indirecta con las propiedades de
las cargas de compresión directa. Lo inverso es cierto también. Como
cuestión general, las cargas de compresión indirecta tienden a
exhibir un tamaño de partícula relativamente más pequeño cuando se
comparan con las cargas de compresión directa. Sin embargo, ciertas
cargas tales como el manitol secado por pulverización tienen
tamaños de partícula relativamente menores y son sin embargo a
menudo directamente compresibles, dependiendo de cómo hayan sido
procesadas ulteriormente. Existen también cargas de compresión
indirecta relativamente
grandes.
grandes.
Las cargas que se prefieren de acuerdo con la
presente invención incluyen manitol, lactosa, sorbitol, dextrosa,
sacarosa, xilitol y glucosa, en la medida en que su uso pueda
proporcionar los resultados descritos en esta memoria. De modo muy
preferible de acuerdo con la presente invención, se utiliza manitol
secado por pulverización. La cantidad de carga puede oscilar desde
10 hasta aproximadamente 80% y de modo más preferible
aproximadamente 25 a aproximadamente 80%, de modo muy preferible 35
a aproximadamente 60% en peso de la formulación.
\global\parskip0.990000\baselineskip
También pueden utilizarse como excipientes
desintegrantes no efervescentes de acuerdo con la presente
invención. Estos pueden incluir también aglomerantes que tienen
propiedades desintegrantes. Los desintegrantes de acuerdo con la
presente invención pueden incluir celulosa microcristalina,
polivinil-pirrolidona reticulada
(PVP-XL), almidón-glicolato de
sodio, croscarmelosa sódica, hidroxipropil-celulosa
reticulada y análogos.
La cantidad de desintegrante no efervescente
variará con factores conocidos tales como el tamaño de la forma de
dosificación, la naturaleza y cantidades de los otros ingredientes
utilizados, etc. Sin embargo, por regla general la cantidad debe
estar comprendida entre aproximadamente 0,25 y aproximadamente 20%
en peso de la formulación final, de modo más preferible entre
aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15% p/p, aún más
preferiblemente 0,5 a aproximadamente 10% p/p y de modo todavía más
preferible entre aprox. 1 y aproximadamente 8% en peso. Esto está
basado asimismo en el peso de la formulación acabada.
Es también generalmente útil como excipiente de
acuerdo con la presente invención un lubricante de fabricación de
tabletas o de expulsión. El lubricante más conocido comúnmente es
estearato de magnesio, y se prefiere el uso de estearato de
magnesio. Generalmente, la experiencia convencional que subyace tras
los lubricantes de fabricación de tabletas es que "menos es
mejor". Se prefiere en la mayoría de las circunstancias utilizar
menos de aproximadamente 1% de un lubricante de fabricación de
tabletas. Típicamente, la cantidad debe ser media unidad por ciento
o menor. Sin embargo, la cantidad de estearato de magnesio utilizada
puede ser mayor que 1,0%. De hecho, la misma es preferiblemente
mayor que aproximadamente 1,5% y de modo muy preferible entre
aproximadamente 1,5% y aproximadamente 3%. Es muy preferido el uso
de aproximadamente 2% de estearato de magnesio. Otros lubricantes
convencionales de fabricación de tabletas tales como, por ejemplo,
ácido esteárico, estearato de calcio y análogos pueden utilizarse
también en lugar de parte o la totalidad del estearato de
magnesio.
Las tabletas de acuerdo con la presente
invención pueden ser relativamente blandas o rígidas. Las mismas
pueden, por ejemplo, fabricarse de acuerdo con los métodos
descritos en la Patente U.S. No. 5.178.878 y tendrán una dureza
generalmente menor que aproximadamente 15 Newtons. La Patente '878
se incorpora en esta memoria por referencia no sólo por su
descripción de la fabricación de tabletas, sino también del
recubrimiento de un granulado que contiene API. Cuando las tabletas
son blandas y flexibles/friables como se producen éstas, las mismas
pueden envasarse ventajosamente en un envase burbuja tal como el que
se encuentra en la Patente U.S. No. 6.155.423. Las mismas pueden
ser también robustas, con una dureza mayor que aproximadamente 15
Newtons, fabricadas de acuerdo con los procedimientos expuestos en
la Patente U.S. No. 6.024.981, que se incorpora también por
referencia en esta memoria.
Las formulaciones de acuerdo con la presente
invención pueden incluir otros excipientes convencionales en
cantidades generalmente conocidas (por regla general hasta
aproximadamente 20% en peso) en la medida en que las mismas no
desvirtúen las ventajas descritas en esta memoria. Éstas pueden
incluir sin limitación aglomerantes, suavizantes, componentes
colorantes, saborizantes, deslizantes, conservantes, etcétera.
Las tabletas, una forma de dosificación
preferida de acuerdo con la presente invención, pueden producirse
por cualquier técnica conocida de fabricación de tabletas, con
inclusión de las arriba descritas en las Patentes '878 y '981 que
se incorporan en esta memoria por referencia por sus descripciones
de la fabricación de tabletas. Sin embargo, preferiblemente, los
materiales utilizados, con inclusión del granulado secado húmedo
final, se mezclan en seco y se comprimen directamente.
Por supuesto, los excipientes y materiales
particulares utilizados en las formulaciones de acuerdo con la
presente invención pueden granularse en húmedo o en seco por
separado del API. Si la granulación se efectúa en húmedo, aquéllos
se granulan en húmedo preferiblemente como se describe en esta
memoria. Estos granulados húmedos y granulados húmedos secados
finalmente que no contienen API se consideran también como un
aspecto de la invención. Por ejemplo, podría utilizarse como carga
manitol granulado. Puede ser también deseable granular o
pre-mezclar cierta porción de la formulación antes
de la mezcladura y compresión finales.
Ejemplos
1-3
Se produjeron 3 lotes sustancialmente idénticos
de granulado húmedo a partir de los componentes enumerados a
continuación en la Tabla A. Téngase en cuenta que el contenido
inicial de humedad (calculado) era 36,8% basado en el peso total de
los materiales utilizados.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó un engrudo de almidón al 9% por
mezcla del almidón pregelatinizado en agua purificada con
calentamiento y mezcladura. Este material se cargó a un granulador
de cizallamiento alto junto con los materiales restantes. El
granulador utilizado era un Granulador Húmedo de Cizallamiento Alto,
vertical, impulsado desde el fondo (Fluid Air Pharm X 1250).
Después de ello, el granulado húmedo se secó en un secador de lecho
fluido (Fluid Air MagnaCoater) para obtener el granulado húmedo
parcialmente secado. La pérdida por secado estaba comprendida entre
18% y 25%. El material se molió luego en un molino de impacto (un
molino de martillos/molino de tamiz convencional) con una impulsor
rotativa y específicamente un Fluid Air Granumill. Una vez
completada la molienda húmeda, el granulado húmedo molido
parcialmente secado se devolvió al mismo secador de lecho fluido
para el paso de secado final. La medida final de la pérdida por
secado era menor que o igual a 1,8%. En este caso particular, los
materiales se tamizaron después del segundo paso de secado y
cualquier proporción que tuviera un tamaño de partícula suficiente
para quedar retenida en un tamiz de malla 35 (aproximadamente 500
micrómetros) se molió subsiguientemente en seco y se mezcló con el
granulado cuyo tamaño de partícula era menor que la malla 35. El
tamizado se realizó utilizando un separador vibrador/agitador de
sacudidas fabricado por Sweco. Una descripción más detallada de los
parámetros de proceso individuales se expone a continuación.
1.- Preparación del engrudo de almidón por
adición de almidón pregelatinizado a agua mientras se agita a
60 \pm 5ºC.
60 \pm 5ºC.
2.- Mezcladura de la desloratadina, celulosa
microcristalina, manitol y almidón-glicolato de
sodio en un mezclador de alto cizallamiento durante 5 minutos.
3.- Adición lenta del engrudo de almidón a la
mezcla de polvos mientras se mezcla a una velocidad del impulsor de
70 \pm 10 rpm.
4.- Continuación de la mezcladura a una
velocidad del impulsor de 80 \pm 10 rpm hasta que se alcanza el
punto final de la granulación (par de torsión de 2150
ft-lbs (2915 J)).
5.- Secado parcial de los gránulos producidos en
el secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 75 \pm
5ºC, hasta que la LOD es 18-25% (es decir
32,1-51,1% de reducción en el contenido de humedad
respecto al contenido teórico de humedad inicial).
6.- Paso de los gránulos parcialmente secados a
través de un Granumill provisto con un tamiz de 0,020'' (0,51 mm), y
una velocidad del impulsor de 2500-3000 rpm.
Mientras se efectúa la molienda, los gránulos molidos se transfieren
de nuevo a vacío al lecho fluido utilizando los ajustes del lecho
fluido siguientes: ajuste de la válvula de carga de vacío: 35%,
ajuste del caudal de aire de transferencia a vacío: 0%, y punto de
ajuste de la carga de la soplante: 105 hp.
7.- Secado de los gránulos molidos parcialmente
secados en el secador de lecho fluido a una temperatura de entrada
de 75 \pm 5ºC, hasta que la LOD es \leq 1,8% (es decir, al menos
un 95,1% de reducción en el contenido de humedad respecto al
contenido teórico de humedad inicial).
8.- Tamizado de los gránulos secos a través de
un tamiz de malla #35 utilizando un Sweco Sifter o equipo
equivalente.
9.- Molienda de los gránulos que no pasaban a
través del tamiz de malla #35 en el Granumill o equipo
equivalente.
10.- Combinación de los gránulos molidos con los
gránulos que pasaban a través del tamiz de malla #35 para
recubrimiento subsiguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación del nivel de humedad se realiza
utilizando un Analizador de Humedad Mettler Toledo
HR-73 utilizando los ajustes siguientes:
Los tres lotes producidos utilizando el proceso
anterior producían gránulos que tenían las propiedades
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Los intentos de moler en húmedo varios lotes
utilizando gránulos húmedos similares sin el paso de secado parcial
fueron insatisfactorios debido a la obstrucción del tamiz del
molino. Se probó una extensa gama de tamaños de tamiz, que iban
desde 0,094'' (2,39 mm) a 1,0'' (25,4 mm); todos ellos resultaron
obstruidos por el material húmedo y el proceso de molienda resultó
insatisfactorio. El paso de secado parcial permitió la molienda con
éxito del material parcialmente secado a través de tamices tan
pequeños como 0,020'' (0,51 mm).
Ejemplos
4-11
Se produjeron 8 lotes de granulado húmedo que
contenía fexofenadina como se describe más adelante utilizando la
formulación que se muestra sustancialmente en la Tabla B. El
contenido inicial de humedad de los lotes (calculado) era 23,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
El proceso general utilizado para producción del
granulado que contenía hidrocloruro de fexofenadina es similar al
de los Ejemplos 1-3. En particular, el granulador de
cizallamiento alto y los pasos de secado parcial, molienda y
tamizado se realizaron utilizando el mismo equipo que se ha
especificado previamente en dichos ejemplos. El HCl de
fexofenadina, la povidona, la celulosa microcristalina y el
almidón-glicolato de sodio se pesaron en el
granulador de cizallamiento alto y el alcohol se pesó y se añadió
por separado. La granulación transcurrió como se describe más
adelante y una vez completada la granulación, el material se secó
parcialmente en el lecho fluidizado para producir el granulado
húmedo parcialmente secado. Después del paso de secado inicial, el
granulado húmedo parcialmente secado resultante se tamizó con un
tamiz de mallas 30 y 40. Cualesquiera partículas que quedaban
retenidas en los tamices de mallas 30 ó 40 se molieron como se
describe en esta memoria a través de un tamiz de 0,020'' (0,51 mm).
Los materiales que pasaban a través del tamiz de 40 mallas no se
molieron por separado. Después de ello, tanto los gránulos molidos
de tamaño excesivamente grande como los gránulos sin moler se
recombinaron en el lecho fluido de aire para el secado final.
De modo más específico, el proceso de
fabricación fue como sigue:
Se mezclan la fexofenadina.HCl, la celulosa
microcristalina, el almidón-glicolato de sodio y la
povidona en un mezclador de cizallamiento alto durante 5
minutos.
Se añade el alcohol SDA-3A
anhidro a la mezcla de polvos mientras se mezcla a una velocidad del
impulsor de
50 rpm.
50 rpm.
Se continúa la mezcladura a una velocidad del
impulsor de 50 rpm durante 5 minutos.
Se secan parcialmente los gránulos producidos en
el secador de lecho fluido a una temperatura de entrada de 50 \pm
5ºC, hasta que la LOD es 5-8% (es decir
66,0-78,8% de reducción en el contenido de humedad
respecto al contenido teórico de humedad inicial).
Se tamizan los gránulos parcialmente secados
utilizando un Secador Sweco equipado con tamices de mallas #30 y
#40. El granulado se separará en las fracciones de tamiz siguientes:
> malla 30, malla < 30/> 40 y < malla 40. Los gránulos
parcialmente secados de tamaño inferior a la malla 40 se retienen
hasta el proceso de secado final. Los gránulos parcialmente secados
de tamaño superior a la malla 30 y de tamaños comprendidos entre las
mallas 30 y 40 pasaron al proceso de molienda.
Se pasan los gránulos parcialmente secados de
tamaño superior a la malla 30 y de tamaño comprendido entre las
mallas 30 y 40 a través de un Granumill con una malla de 0,020''
(0,51 mm), y una velocidad del impulsor de 1000 rpm. Durante la
molienda, los gránulos molidos se transfieren de nuevo a vacío al
lecho fluido utilizando los ajustes del lecho fluido siguientes:
ajuste de la válvula de carga de vacío: 35%, ajuste del caudal de
aire de transferencia de vacío: 0%, y punto de ajuste de la carga de
la soplante: 105 hp.
Una vez completada la molienda, los gránulos
parcialmente secos de tamaño inferior a la malla 40 se cargan a
vacío en el lecho fluido y se combinan con los gránulos molidos.
Se secan los gránulos molidos parcialmente secos
y los gránulos sin moler en el secador de lecho fluido a una
temperatura de entrada de 50 \pm 5ºC, hasta que la LOD es \leq
3,0% (es decir al menos una reducción de 87,2% en el contenido de
humedad respecto al contenido teórico de humedad inicial).
Los gránulos acabados se descargan y se retienen
para recubrimiento subsiguiente.
La determinación del nivel de humedad se realiza
utilizando un analizador de humedad Mettler Toledo
HR-73 utilizando los ajustes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Los 8 lotes que utilizaron los gránulos
producidos según el proceso anterior tenían las propiedades
siguientes:
\newpage
Los intentos de moler en húmedo varios lotes que
utilizaban gránulos húmedos similares sin el paso de secado parcial
fueron insatisfactorios debido a la obstrucción del tamiz del molino
y/o a una distribución inaceptable de tamaños de partícula. Se
utilizó un tamiz de 0,040'' (1,02 mm) y ello provocó la obstrucción
inmediata del tamiz del molino. Se utilizó un tamiz de 0,078''
(1,98 mm) y ello condujo a que aproximadamente la mitad (49%) del
granulado fuese mayor que la malla 40 en tamaño de partícula y sólo
19% estuviera comprendido dentro del intervalo de tamaños de
partícula deseado para procesamiento ulterior. El paso de secado
parcial permitió la molienda satisfactoria del material parcialmente
secado a través de tamices tan pequeños como 0,020'' (0,51 mm).
Esta invención es pertinente para la industria
farmacéutica y específicamente para la fabricación de formas de
dosificación y medicamentos.
Claims (14)
1. Un método de producción de un granulado
húmedo que tiene una distribución deseable de tamaños de partícula,
que comprende los pasos de: secado de un granulado húmedo que tiene
un contenido inicial de humedad que comprende al menos un
ingrediente farmacéuticamente activo hasta un primer contenido
predeterminado de humedad relativa para formar un granulado húmedo
parcialmente secado; moler dicho granulado húmedo parcialmente
secado para obtener una distribución de tamaños de partícula
predeterminada del granulado húmedo parcialmente secado, y secar
dicho granulado húmedo parcialmente secado molido para producir un
granulado secado húmedo final, en el cual dicho primer contenido de
humedad relativa predeterminado es al menos aproximadamente 30%
menor que el contenido de inicial de humedad de dicho granulado
húmedo, en donde dicho al menos un ingrediente farmacéuticamente
activo es fexofenadina, desloratadina, fentanil, tramadol,
modafinil, armonafinil, clozapina, azitromicina u oxicodona.
2. El método de la reivindicación 1, en el cual
dicho granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio de
partícula comprendido entre aproximadamente 150 y aproximadamente
600 micrómetros y no más de aproximadamente el 40% en peso de las
partículas tienn un tamaño de partícula de 105 micrómetros.
3. El método de la reivindicación 2, en el cual
dicho paso de molienda de dicho granulado húmedo parcialmente secado
se realiza utilizando un tamiz que está comprendido entre las mallas
20 y 140.
4. El método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 y 3, en el cual dicho primer contenido de
humedad relativa predeterminado está comprendido entre
aproximadamente 30% y aproximadamente 85% menor que dicho contenido
inicial de humedad de dicho granulado húmedo.
5. El método de la reivindicación 4, en el cual
dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado está
comprendido entre aproximadamente 40% y aproximadamente 80% menor
que dicho contenido de humedad inicial de dicho granulado
húmedo.
6. El método de la reivindicación 5, en el cual
dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado está
comprendido entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80% menor
que dicho contenido inicial de humedad de dicho granulado
húmedo.
7. El método de la reivindicación 6, en el cual
dicho primer contenido de humedad relativa predeterminado está
comprendido entre aproximadamente 60% y aproximadamente 75% menor
que dicho contenido inicial de humedad de dicho granulado
húmedo.
8. El método de la reivindicación 4, en el cual
dicho granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio de
partícula entre aproximadamente 175 y aproximadamente 600
micrómetros, y no más de aproximadamente el 35% de las partículas en
peso tienen un tamaño de partícula de 105 micrómetros.
9. El método de la reivindicación 8, en el cual
dicho granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio de
partícula entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600
micrómetros, y no más de aproximadamente el 35% de las partículas en
peso tienen un tamaño de partícula de 105 micrómetros.
10. El método de la reivindicación 1, en el cual
el paso de molienda se realiza utilizando un tamiz que está
comprendido entre aproximadamente la malla 20 y aproximadamente la
malla 140, y en el cual el granulado secado húmedo final tiene un
tamaño medio de partícula comprendido entre aproximadamente 175 y
aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente el 35%
de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula de 105
micrómetros.
11. El método de la reivindicación 10, en el
cual dicho primer contenido de humedad relativa predeterminada está
comprendido entre aproximadamente 50% y aproximadamente 80% menor
que dicho contenido inicial de humedad de dicho granulado húmedo y
en el cual dicho granulado secado húmedo final tiene un tamaño medio
de partícula comprendido entre aproximadamente 200 y
aproximadamente 600 micrómetros y no más de aproximadamente el 30%
de las partículas en peso tienen un tamaño de partícula de 105
micrómetros.
12. El método de la reivindicación 10, en el
cual dicho granulado húmedo comprende adicionalmente al menos un
excipiente.
13. El método de la reivindicación 10, que
comprende adicionalmente recubrir dicho granulado secado húmedo
final.
14. El método de la reivindicación 13, en el
cual dicho recubrimiento es un recubrimiento de enmascaramiento del
sabor.
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