CN112972405B

CN112972405B - 一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法

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Publication number: CN112972405B
Application number: CN201911211157.8A
Authority: CN
Inventors: 李鹏飞; 张严源; 吴龙昊; 徐凛威
Original assignee: Do Pharma Tech Co ltd
Current assignee: Do Pharma Tech Co ltd
Priority date: 2019-12-02
Filing date: 2019-12-02
Publication date: 2022-12-27
Anticipated expiration: 2039-12-02
Also published as: CN112972405A

Abstract

提供一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，制备出的产品外观成形较好，服用时起效较快，具有良好的顺应性，提高了生物利用度。

Description

一种他达拉非冻干口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以他达拉非为活性成分的治疗男性勃起功能障碍的冻干口腔崩解片及其制备方法。本发明还涉及普鲁兰多糖在制备含他达拉非的冻干口腔崩解片中的用途。

背景技术

勃起功能障碍（Erectile dysfunction，ED）是指不能达到或维持勃起足以进行满意的性生活。ED的治疗目前仍主要应用口服药物治疗。西地那非（Sildenafil）、伐地那非（Vardenafil）和他达拉非（Tadalafil）是其中研究较多的也是目前已上市的抗ED治疗的3种一线药物。其中他达拉非化学结构式如下：

他达拉非（Tadalafil），商品名希爱力（Cialis），为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5），用于治疗男性勃起功能障碍（ED），于2002年10月首先在欧盟上市。2003年11月23日经FDA批准上市,也是FDA批准的第三个用于抗ED的新药。

他达拉非2013年进口到国内，是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物，国内已上市剂型均为普通压制片剂，规格分别为2.5mg、5mg、10mg、20mg。

目前上市他达拉非制剂为传统的普通压制片剂，根据“希爱力”片剂说明书，对于大多数患者，该制剂一般在性活动前按需口服，其说明书中载明药代动力学显示：单次口服给药后，他达拉非在30分钟-6小时（中位时间2小时）达到最大观测血浆浓度（C_max），在中国的临床试验数据显示:10mg的他达拉非片T_max ^a=3h（1-4）（a表示平均值，括号内为范围，以下皆同），20mg的他达拉非片T_max ^a=4h（0.5-4），该数据可表明，市售希爱力片剂具有溶散时限较长、溶出度不是很理想的问题，以及人体对他达拉非吸收速度的限制，他达拉非往往在服药2个小时以后才能达到给药效果，而对于ED患者往往在短时间内（1小时或半小时甚至更短）需要起效的病患来讲存在困难。此外，传统片剂也存在口服需水、顺应性低等问题。

同时，他达拉非属于一种长效的PDE-5抑制剂。市售希爱力说明书已有表明：在健康受试者口服他达拉非平均清除率2.5L/小时，平均半衰期为17.5小时。按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能，与西地那非不同的是，他达拉非的吸收率和吸收程度不受食物的影响，能够长时间保持较高的血药浓度，缺点是服用后不及西地那非起效较快。

起效快对于一些ED的患者有重要的意义，例如现在普通片剂的起效时间是45分钟到1个小时，患者使用不太方便。基于这种情况，在本领域内，有必要改善他达拉非现有制剂的不足，研究一种速释的给药制剂，人体能够快速吸收，达到起效快的特点，同时服用方便。

虽然他达拉非在治疗ED患者的过程中不良反应较少，但长时间治疗依旧会出现明显的不良反应，包括头痛、肌肉疼痛、背部疼痛和鼻腔充血，鉴于他达拉非水溶性差，口服给药生物利用度低，因此研究开发新剂型和新的给药途径，提高其生物利用度，降低长期用药的毒副作用，具有重要的临床意义。

CN103191075、CN104352461、CN104274417分别公开了一种他达拉非的口腔速释的制剂、具体剂型包括口崩片、咀嚼片。但该专利提供的三种剂型的实施方式，无论是哪种剂型，通过其药代动力学参数的对比表可知：实施例口崩片T_max（h）=4（1.0-4.0），市售希爱力片剂T_max（h）=3（1.0-4.0），P＞0.05，T_max与市售希爱力片剂没有显著差异，没有达到起效迅速的作用。

CN102727455、CN103271885分别公开了一种他达拉非口腔崩解片的制备方法，该制备工艺实际生产出的片剂很难使片剂在30S内崩解。即使30S以后能够分散，其分散后物质大多为API和辅料结合的小颗粒，并不能达到本发明中使API遇水后立即完全分散到水中的效果，后续服用时存在吸收延时的可能。

CN104188912、CN107334737、CN105496963、CN106727353分别公开了一种他达拉非固体分散体系及其制备方法，该制备过程需要高温工序（130~190℃），可能会对他达拉非的稳定性产生不良影响，同样，制备技术较为繁琐，面临有机溶剂使用量大，溶剂残留、高温下的稳定性以及久贮老化的问题，同时规模化生产较困难。

发明内容

鉴于目前他达拉非临床需要，及目前技术的缺陷，本发明的目的是提供了一种把他达拉非制备成冻干口腔崩解片，该冻干制剂本身在水中溶解较快，通过口服给药的方式，在口腔内5～10秒钟内即可崩解并释药，同时在口腔内有部分药物被口腔粘膜吸收，剩余药物进入胃肠道后5～30分钟左右达到血药浓度。这样吸收的药物起效快，生物利用度高，同时可以减少胃酸降解和肝首过效应。由于使用方便，不需要用水冲服，药物入口就崩解并被吸收，在临床使用上，可以不用再担心中风患者吞咽困难、易恶心呕吐的患者难以口服用药，顺应性较好。

本发明人在研究中发现通过对他达拉非和特定的药用辅料如普鲁兰多糖混合，按照冻干工艺制备，极大改善了他达拉非口服制剂的起效时间。同时减少辅料种类使用，安全性提高，生产环节可减少了车间粉尘产生，本发明基于以上研究现已完成。

本发明第一方面涉及一种含他达拉非的冻干口腔崩解片，其含有他达拉非和普鲁兰多糖。

本发明再一方面涉及普鲁兰多糖在制备含有他达拉非的冻干口腔崩解片中的用途。

本发明还涉及用于治疗性功能障碍的含他达拉非的冻干口腔崩解片，其包括他达拉非和普鲁兰多糖。

本发明进一步涉及用于含他达拉非冻干口腔崩解片的普鲁兰多糖。

本发明还涉及治疗或缓解性功能障碍的方法，其包括将含有他达拉非和普鲁兰多糖的冻干口腔崩解片给予需要治疗或缓解性功能障碍的患者。

本发明还涉及含他达拉非冻干口腔崩解片的制备方法，其包括：

a）将普鲁兰多糖溶于水；

b）将冻干支撑剂，矫味剂、他达拉非分别与水混合并充分搅拌，然后与a）中普鲁兰多糖溶液混合并定容至至指定体积后充分搅拌；

c）将b）中溶液按常规冻干方法冻干加工。

含他达拉非冻干口腔崩解片同时还可能可以有不同的制备方法，其包括：

a）将冻干支撑剂、矫味剂、普鲁兰多糖、他达拉非分别与水混合并充分搅拌，定容至指定体积后再次充分搅拌；

b）将a）中溶液按常规冻干方法冻干加工。

根据本发明，本发明的含他达拉非的冻干口腔崩解片进一步含有骨架支撑剂，骨架支撑剂举例讲，选自甘露醇，右旋糖酐，乳糖或甘氨酸的一种或多种。

根据本发明，本发明含他达拉非的冻干口腔崩解片可进一步含有矫味剂，矫味剂可为甜味剂或香精，其中甜味剂举例讲包括三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜、蔗糖，香精举例讲如桔子香精。

根据本发明，本发明含他达拉非的冻干口腔崩解片可为单位剂量形式，单位剂量中他达拉非含量为1-20mg,优选2.5mg，5mg，10mg，20mg的他达拉非。

他达拉非属于BCS Ⅳ类药物，该类药物为溶解性差，生物利用度较低，本发明中制备出的片剂可通过口腔给药的方式，该冻干速释片在口腔内仅通过微量存在的唾液在数秒内即可快速崩解溶解，因此服用过程无需同时饮水。本发明在制备过程中首先对API进行微粉化，控制了他达拉非的粒径，增加了API的比表面积，提高了溶解速度，同时冻干速释片在口腔内分散溶解后，药物能迅速崩解并分散成细微的粉末，造成药物在口腔内大面积分布，吸收点增多，其药物一部分被颊部和舌下等毛细血管、口腔、咽部、食道的粘膜部分吸收，致使部分药品在抵达胃之前，经上腔静脉直达体循环，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激，肠道残留少，减轻了胃肠的副作用，副作用低，胃肠道反应率低。缩短起效时间，减少了肝脏的首过效应和胃酸降解作用，剩余已经完全分散的药物经食道到达胃肠道循环，5-30分钟即可达到血药浓度峰值，提高了生物利用度，降低用药剂量。使临床用药更加安全有效。

根据本发明，本发明的含他达拉非的冻干口腔崩解片为含他达拉非的冻干口腔崩解片，其含有治疗有效量的他达拉非，普鲁兰多糖，或进一步含有支撑剂，或更进一步含有矫味剂，举例讲矫味剂可能是甜味剂或香精。

根据本发明，含他达拉非的冻干口腔崩解片中，他达拉非含量为1.7-79重量份，普鲁兰多糖含量为1-86重量份，骨架支撑剂含量为6-96重量份，且其单位剂量形式中，他达拉非含量为1-20mg,优选2.5mg，5.0mg，10mg，20mg他达拉非。

根据本发明，“治疗有效量”意指在使用者上产生治疗作用的任何剂量，例如单位剂量含1-20mg他达拉非。

在本发明中，研究人员发现虽然在冻干制剂中使用的增稠剂似乎不需要特殊要求，但实际研究中发现，虽然不同种类的增稠剂似乎都能制成冻干口腔崩解片形式，但在实际使用效果上确千差万别，只有选自普鲁兰多糖的增稠剂时才能达到本发明的技术效果。

根据本发明的方法，考虑到活性成分他达拉非几乎不溶于水，制剂成品的含量均匀度并结合制备工艺特点，可以把他达拉非粉碎或过筛处理，使粒径控制在D₉₀＜50μm，优选D₉₀＜20μm，再优选者D₉₀＜10μm，然后与水搅拌混合制备成混悬液。这样做的目的是为了增加药物的比表面积，与人体体液接触更充分，人体吸收起效速度更快。

本发明所述的骨架支撑剂选自甘露醇、右旋糖酐、乳糖、甘氨酸中的一种或多种复配使用，优选甘露醇和右旋糖酐的搭配使用。

本发明所述的冻干口腔崩解的单位剂量中还可以含有矫味剂，这些矫味剂包括三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜、纽甜、蔗糖或其它甜味剂或香精中的一种或几种，优选三氯蔗糖或阿司帕坦。

本发明的冻干他达拉非冻干口腔崩解片显著改善了他达拉非制剂的崩解时限和溶出速度，其崩解时间均在10秒以内，优秀者甚至达到入水即化的效果，且终产品中活性成分的含量均匀度符合2015版《中国药典》四部通则0941含量均匀度检查法限度范围。

附图说明

图1：本发明实施例1、实施例2、实施例3 和市售希爱力制剂、CN102727455 实施例2 溶出曲线对比效果。

具体实施方式：

实施例1

含10mg他达拉非的冻干口腔崩解片的制备

含10mg他达拉非的冻干口腔崩解片配方如下

制备过程如下：

1)取上述他达拉非原料粉碎，至物料粒径D₉₀＜10μm；

2)取25ml水，依次称取处方量的甘露醇、右旋糖酐40、三氯蔗糖、普鲁兰多糖，在60℃水浴中进行充分搅拌溶解完全，降至室温，再加入他达拉非并搅拌充分完全，。

3)定容至30ml，搅拌均匀。

4)将3）所得产品脱气。

5)将4）所得产品分装于片剂泡罩模具中，置于冻干机中，设定室温快速降温至-50℃后，持续冷冻时间90分钟，真空度0.1500mbar，有-50℃升至-25℃（升温时长60分钟），保持150分钟，有-25℃升至-10℃（升温时长60分钟），保持90分钟，有-10℃升至0℃（升温时长20分钟），保持30分钟，有0℃升至20℃（升温时长20分钟），保持30分钟，有20℃升至35℃（升温时长20分钟），保持20分钟。

6)取出产品，用铝箔加热密封保存。

采用该工艺制得的终产品外观饱满有光泽，且口感良好：入口即化，无砂粒感。对其进行崩解时限测定：

崩解时限测定结果见表一（测定方法为《中国药典》2015版四部通则0921崩解时限检查法中口崩片测试法）：

表一：

有上述对比可知，本发明所采用的处方工艺制备出的产品崩解优势较大，含量均匀度指标亦符合要求。

实施例2

含10mg他达拉非的冻干口腔崩解片的制备

含10mg他达拉非的冻干口腔崩解片配方如下

制备过程如下：

1)取上述他达拉非原料粉碎，至物料粒径D₉₀＜10μm；

2)取25ml水，依次称取处方量的甘露醇、普鲁兰多糖搅拌溶解完全，加入普鲁兰多糖后在60℃水浴中搅拌溶解完全，放冷至室温再加入阿司帕坦、他达拉非分别搅拌充分完全。

3)定容至30ml，搅拌均匀。

4)将3）所得产品脱气。

6)取出产品，铝塑膜密封保存。

实施例3

含10mg他达拉非的冻干口腔崩解片的制备

含10mg他达拉非的冻干口腔崩解片配方如下

制备过程如下：

1)取上述他达拉非原料粉碎，至物料粒径D₉₀＜10μm；

2)称取普鲁兰多糖，加入水，于60℃水浴使其完全溶解。

3)取25ml水，依次称取处方量的甘露醇、甘氨酸、三氯蔗糖搅拌溶解完全，再加入上述2）所得的产品、他达拉非，并定容至30ml，搅拌充分均匀。

4)将3）所得产品脱气。

6)取出产品，铝塑膜密封保存。

为进一步说明本发明取得的效果，按照CN102727455实施例2中披露的信息制备相应的崩解片，分别与市售制剂希爱力在相同条件下进行溶出曲线对比实验：

样品：

他达拉非口腔崩解片（实施案例1）规格：10mg

他达拉非口腔崩解片（实施案例2）规格：10mg

他达拉非口腔崩解片（实施案例3）规格：10mg

他达拉非口腔崩解片（CN102727455实施例2）规格：10mg

他达拉非片（希爱力）规格：10mg

样品数量：自制各样品和市售希爱力各6片。

实验条件：照溶出度测定法，用含0.5%十二烷基硫酸钠的水溶液测定采用本发明所制备的样品和市售他达拉非制剂（商品名：希爱力）的溶出曲线。

溶出方法：桨法50转/分钟；

测定方法：HPLC法，波长225nm。

每个时间点的6片的累计溶出度平均值作为该时间点的累计溶出度。

实验结果见附图1：

数据显示：采用本发明制备出的产品，同规格下，采用本发明所述的方法制备出的样品，片剂溶出分散更快，起效更迅速，持续作用时间更久，即本发明中所述的方法可使他达拉非在人体内能够更好的吸收，生物利用度更高。优于其它已公开技术或已上市制剂，更适合ED患者服用。

为更近一步的说明本发明所取得的效果，采用与本发明中的制备方法，采用其他增稠剂进一步的制备了产品并做了对比分析：

对比实施例4

含10mg他达拉非的冻干口腔崩解片

含10mg他达拉非的冻干口腔崩解片配方如下：

制备过程如下：

1)取上述他达拉非原料粉碎，至物料粒径在D₉₀＜60μm；

2)取25ml纯化水，依次称取处方量的甘露醇、黄原胶、阿司帕坦、他达拉非，并补加纯化水至30ml。

3)把上述2）中的溶液用剪切机进行高速剪切，转速：10000r/分钟，时间：3分钟。

4)将3）所得产品脱气。

6)取出产品，铝塑膜密封保存。制得100片含他达拉非冻干口腔崩解片（规格：10mg他达拉非/片）。

对比分析结果见表2：

表2：

综合对比发现：同样采用本发明中的制备工艺，采用普鲁兰多糖处方相对其它增稠剂处方制备出的产品外观、灌装过程、成品外观、成品含量均匀度各方面均表现出明显优势。同时发明者采用其他常规增稠剂进行了对比，取得的效果均明显不如采用普鲁兰多糖的处方。

对本发明其它含有普鲁兰多糖的实施例制得的冻干口崩片也进行了上述溶出对比试验，其获得的结果与实施例1相似。

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例公开如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims

1.一种他达拉非冻干口腔崩解片，特征在于：所述的口腔崩解片100片的配方如以下任意一种：

他达拉非1.00g，甘露醇1.50g，右旋糖酐40 0.9g，普鲁兰多糖0.9g，三氯蔗糖0.03g；

或他达拉非1.00g，甘露醇0.90g，普鲁兰多糖0.9g，阿司帕坦0.03g；

或他达拉非1.00g，甘露醇1.50g，甘氨酸0.3g，普鲁兰多糖0.9g，三氯蔗糖0.03g；

所述他达拉非粒径为D90＜10μm；

所述他达拉非冻干口腔崩解片的制备方法，包括：

a)将普鲁兰多糖溶于水；

b)将骨架支撑剂，矫味剂、他达拉非分别与水混合并充分搅拌，然后与a)中普鲁兰多糖溶液混合并定容至指定体积后充分搅拌；

c)将b)中溶液按常规冻干方法冻干加工；

或者，他达拉非冻干口腔崩解片的制备方法，包括：

1)将骨架支撑剂、矫味剂、普鲁兰多糖、他达拉非分别与水混合并充分搅拌，定容至指定体积后再次充分搅拌；

2)将1)中溶液按常规冻干方法冻干加工。

2.根据权利要求1所述的崩解片，其中所述制剂单位剂量中他达拉非含量为1-20mg。

3.根据权利要求2所述的崩解片，其中单位剂量中他达拉非含量为：2.5mg，5.0mg，10mg，20mg。

4.权利要求1-3任意一项所述他达拉非冻干口腔崩解片的制备方法，其包括：

a)将普鲁兰多糖溶于水；

b)将骨架支撑剂，矫味剂、他达拉非分别与水混合并充分搅拌，然后与a中普鲁兰多糖溶液混合并定容至指定体积后充分搅拌；

c)将b)中溶液按常规冻干方法冻干加工。

5.权利要求1-3任意一项所述他达拉非冻干口腔崩解片的制备方法，其包括：

a)将骨架支撑剂、矫味剂、普鲁兰多糖、他达拉非分别与水混合并充分搅拌，定容至指定体积后再次充分搅拌；

b)将a)中溶液按常规冻干方法冻干加工。