CN114569565A - 一种他达拉非冻干口崩片及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种他达拉非冻干口崩片，涉及药物制剂领域。该口崩片由基质与他达拉非制成，规格包括1mg～20mg，片重不限，该制剂的基质包括：骨架支撑材料占制剂总固形物重量的1％～60％，冻干保护剂占制剂总固形物重量的0％～5％，有效成分他达拉非占制剂总固形物重量的5％～40％。该口崩片制备过程快速、工艺简单，无需水送服，直接放入口腔或舌下后，冻干片剂接触口腔唾液即迅速溶解，分散于唾液中，口服吸收快，药物活性成分可通过口腔粘膜进入人体循环，具有携带服用方便，操作简单的特点。

Description

一种他达拉非冻干口崩片及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种他达拉非冻干口崩片及其制备方法与应用。
背景技术
他达拉非是一种口服给药的磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5i)，治疗男性勃起功能障碍(ED)。他达拉非(IC351化合物)是由葛兰素(现葛兰素史克公司，英国制药公司)与ICOS(艾科斯公司)合作开发，于1991年8月发现的新药。该药品于2002年4月15日在墨西哥获得上市批准，为全球首次获批。随后在澳大利亚、欧盟、俄罗斯、阿根廷、新加坡、以色列、韩国、加拿大、美国等地获得上市批准。2004年12月28日在中国获得CFDA的上市批准：商品名为Cialis，商品名中文名为希爱力。他达拉非的化学名称为：6-(1,3-苯并间二氧戊环-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基,(6R,12aR)-吡嗪并[1'2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。结构式为:
Figure BDA0003607668060000011
ED是指成年男性在有性欲或者有性刺激的状态下阴茎不能勃起进行性交，或者阴茎虽能勃起，但不能维持足够的硬度及持续足够的时间以完成性交。目前认为ED是多因素导致的,特别是在合并有心血管疾病和糖尿病的男性患者中常见。PDE5i是现在公认的治疗男性ED的一线用药，目前可以使用的PDE5i主要有3种:西地那非、伐地那非和他达拉非。尽管PDE5i使用起来很简单，但是患者必须在性行为开始之前，提前几小时口服这些药物从而达到希望的治疗效果，从而会给一部分患者和其性伴侣带来不便和尴尬。
勃起是由神经内分泌调节下阴茎血流动力学改变而引起的生理过程，而一氧化氮(NO)是这生理过程中重要神经递质。在勃起的生理过程中，性刺激兴奋骶髓副交感中枢释放乙酰胆碱(Ach)，Ach激活血管内皮细胞中的一氧化氮合酶，从而释放出NO；同时副交感神经使非肾上腺能非胆碱能神经(NANC)活性增强并且释放出NO。NO通过扩散进入组织激活水溶性的鸟苷酸环化酶(SGC)，SGC能把GTP转化为cGMP，CGMP再激活蛋白激酶(PKG)，PKG一方面通过关闭细胞膜上的钙通道，减少钙离子内流，另一方面又是胞浆内的钙离子进入内质网，从而降低了胞浆内的钙离子浓度，平滑肌松驰，阴茎动脉和海绵窦间隙血流灌注多于静脉流出，从而勃起。PDE5通过水解cGMP而使其失活，继而勃起功能失效，他达拉非是一种PDE5抑制剂,由于其结构与cGMP相似，可通过竞争抑制cGMP和PDE5结合，从而使PDE5失活，减少cGMP的水解，使cGMP浓度升高达到增强勃起功能的作用。
冻干型口崩片的处方组成为主药、基质及其他辅料，采用冷冻干燥技术进行制备，过程包括药物溶液或混悬液的制备、预冻、升华干燥、解析干燥和包装等步骤。制备过程快速、工艺简单，无需水送服，直接放入口腔或舌下后，冻干片剂接触口腔唾液即迅速溶解，分散于唾液中，口服吸收快，药物活性成分可通过口腔粘膜进入人体循环，具有携带服用方便，操作简单的特点。
发明内容
本发明中所说的他达拉非冻干口崩片是指在制备过程中采用他达拉非为原料制备的冻干口腔速溶片剂。
本发明的目的是提供一种快速起效且便于服用的他达拉非冻干口崩片，采用真空冷冻干燥技术制成，服用过程不需要任何辅助形式送服，方便ED患者使用。
他达拉非属于难溶难渗透类药物，因此需要加入处方中需加入促渗剂，加速药物渗透穿过口腔黏膜。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，该口崩片由基质和有效剂量的他达拉非制成，骨架支撑材料占制剂总固形物重量的1％～60％，冻干保护剂占制剂总固形物重量的0％～5％，有效成分他达拉非占制剂总固形物重量的5％～40％。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，采用他达拉非原料药和微粒两种制备方法，他达拉非微粒的制备采用自研的一种膜乳化器，乳化膜组件的专利号：CN201310218041.3。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，处方中包含的口腔黏膜促渗剂包括但不限制于表面活性剂、脂肪酸、壳聚糖及衍生物、胆酸盐、透皮促进剂、黏蛋白分解剂、萜类、醇类及其他。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、苄泽、泊洛沙姆188、吐温-80等；脂肪酸包括但不限于油酸、鱼肝油等；壳聚糖及衍生物包括但不限于壳聚糖、羧甲基壳聚糖、N-三甲基壳聚糖等；胆酸盐包括但不限于去氧胆酸钠、(牛)去氧胆酸钠等；透皮促进剂包括但不限于吐温类，黏蛋白分解剂包括但不限于N-乙酰-L-半胱氨酸；萜类包括但不限于薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)等；醇类包括但不限于乙醇和丙二醇等；其他促渗剂包括但不限于卵磷脂、冰片、环糊精等。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，骨架支撑材料由单一辅料或由多种辅料组成，骨架支撑材料包括粘合剂和骨架剂。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，单一辅料组成的骨架支撑材料，具有较高的粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能，可为水溶性材料，包括但不限于高聚物、高聚糖、糖醇类、糖类或氨基酸类。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，骨架支撑材料可作为冻干保护剂、润湿剂。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，骨架剂选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、乳糖、海藻糖、聚乙烯醇、甘氨酸中的一种或几种。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，助悬剂包括低分子助悬剂、高分子助悬剂以及表面活性剂。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，低分子助悬剂包括但不限于甘油、糖浆、山梨醇等；高分子助悬剂包括天然高分子助悬剂和合成或半合成高分子助悬剂，天然高分子助悬剂包括但不限于阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、黄原胶、海藻酸钠、琼脂以及淀粉浆等；合成或半合成高分子助悬剂包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素类。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，粘合剂包括但不限于蛋白、植物胶、氨基酸、多肽、高聚糖、高聚物类。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，粘合剂选自明胶、水解明胶、水溶性多肽、瓜耳豆胶、阿拉伯胶、琼脂、右旋糖苷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇中的一种或几种。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，冻干保护剂选自海藻糖、乳糖、甘露醇、普鲁兰多糖、水溶性多肽、明胶、甘氨酸中的一种或几种。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，该冻干口崩片中还可以含有pH调节剂。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，pH调节剂包括但不限于无机盐、有机盐、酸、碱、缓冲对；无机盐包括但不限于氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等，有机盐包括但不限于枸橼酸钠、琥珀酸钠等；酸包括但不限于柠檬酸、琥珀酸、马来酸等；碱包括但不限于氢氧化钙、氢氧化钠等；缓冲对包括但不限于磷酸氢二钠—磷酸二氢钠，枸橼酸—枸橼酸钠等。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，其特征还在于：溶剂包括纯化水、乙醇、叔丁醇中的一种或几种，其中有机溶剂占溶剂总量的0～40％。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片的制备方法，步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
1.他达拉非微粒冻干口崩片：
(1)他达拉非微粒的制备：
①将聚乙烯醇(PVA)于磁力搅拌且加热的条件下溶解于纯化水中，趁热用0.45μm微孔滤膜真空抽滤，得续滤液，作为水相和固化液；
②将他达拉非原料药溶于乙酸乙酯中，50℃超声溶解，作为油相；
③油相过0.45μm微孔滤膜并注入①的水相中，同时磁力搅拌混合均匀，得初乳液；
④将初乳液快速倒入不锈钢膜乳化装置，氮气加压，过膜，收集乳液；
⑤将乳液与①中的固化液混合后，固化至无有机溶剂气味，离心，纯化水洗涤3次，得混悬药液。
⑥采用移液枪或其他适宜灌注设备将药液注入泡罩中；将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态，抽真空，冷冻干燥即得他达拉非微粒冻干粉；
(2)微粒溶液或混悬液的制备：
①称取处方量助悬剂置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量粘合剂与骨架剂置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量促渗剂、表面活性剂和他达拉非微粒冻干粉于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
2.他达拉非原料药冻干口崩片：
①称取处方量助悬剂置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量粘合剂与骨架剂置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量促渗剂、表面活性剂和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表1冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
本发明提供了一种他达拉非冻干口崩片，该口崩片采用真空冷冻干燥技术制备，方法简便，易于实施，本胰岛素冻干口崩片制备方法包括溶液或混悬液的制备、预冻、升华干燥、解析干燥及包装，能为ED患者提供一种吸收快速，口感良好，服用方便的他达拉非冻干口崩片。
具体实施方式
以下实施例是为了更好的说明本发明，不用以限定本发明的保护范围。
实施例1：
本实施例提供了10mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表2处方组成
Figure BDA0003607668060000041
Figure BDA0003607668060000051
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表3冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例2：
本实施例提供了2mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表4处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 2.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 2.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 361.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表5冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例3：
本实施例提供了5mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表6处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 5.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 5.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 355.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表7冻干曲线
Figure BDA0003607668060000061
Figure BDA0003607668060000071
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例4：
本实施例提供了7mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表8处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 7.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 7.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 351.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表9冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例5：
本实施例提供了15mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表10处方组成
Figure BDA0003607668060000072
Figure BDA0003607668060000081
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表11冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例6：
本实施例提供了20mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表12处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 20.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 3.00 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 1.5 促渗剂
吐温-80 16.00 表面活性剂
黄原胶 0.10 助悬剂
纯化水 327.4 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表13冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例7：
本实施例提供了10mg规格他达拉非微粒冻干口崩片及其制备方法：
表14处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 10.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 8.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 347.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
(1)他达拉非微粒的制备
①将聚乙烯醇(PVA)于磁力搅拌且加热的条件下溶解于纯化水中，趁热用0.45μm微孔滤膜真空抽滤，得续滤液，作为水相和固化液；
②将他达拉非原料药溶于乙酸乙酯中，50℃超声溶解，作为油相；
③油相过0.45μm微孔滤膜并注入①的水相中，同时磁力搅拌混合均匀，得初乳液；
④将初乳液快速倒入不锈钢膜乳化装置，氮气加压，过膜，收集乳液；
⑤将乳液与①中的固化液混合后，固化至无有机溶剂气味，离心，纯化水洗涤3次，得混悬药液。
⑥采用移液枪或其他适宜灌注设备将药液注入泡罩中；将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态，抽真空，冷冻干燥即得他达拉非微粒冻干粉；
(2)微粒溶液或混悬液的制备
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非微粒冻干粉于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表15冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例8：
本实施例提供了2mg规格他达拉非微粒冻干口崩片及其制备方法：
表16处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 2.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 2.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 361.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
(1)他达拉非微粒的制备
①将聚乙烯醇(PVA)于磁力搅拌且加热的条件下溶解于纯化水中，趁热用0.45μm微孔滤膜真空抽滤，得续滤液，作为水相和固化液；
②将他达拉非原料药溶于乙酸乙酯中，50℃超声溶解，作为油相；
③油相过0.45μm微孔滤膜并注入①的水相中，同时磁力搅拌混合均匀，得初乳液；
④将初乳液快速倒入不锈钢膜乳化装置，氮气加压，过膜，收集乳液；
⑤将乳液与①中的固化液混合后，固化至无有机溶剂气味，离心，纯化水洗涤3次，得混悬药液。
⑥采用移液枪或其他适宜灌注设备将药液注入泡罩中；将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态，抽真空，冷冻干燥即得他达拉非微粒冻干粉；
(2)微粒溶液或混悬液的制备
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非微粒冻干粉于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表17冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例9：
本实施例提供了5mg规格他达拉非微粒冻干口崩片及其制备方法：
表18处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 5.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 5.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 355.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
(1)他达拉非微粒的制备
①将聚乙烯醇(PVA)于磁力搅拌且加热的条件下溶解于纯化水中，趁热用0.45μm微孔滤膜真空抽滤，得续滤液，作为水相和固化液；
②将他达拉非原料药溶于乙酸乙酯中，50℃超声溶解，作为油相；
③油相过0.45μm微孔滤膜并注入①的水相中，同时磁力搅拌混合均匀，得初乳液；
④将初乳液快速倒入不锈钢膜乳化装置，氮气加压，过膜，收集乳液；
⑤将乳液与①中的固化液混合后，固化至无有机溶剂气味，离心，纯化水洗涤3次，得混悬药液。
⑥采用移液枪或其他适宜灌注设备将药液注入泡罩中；将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态，抽真空，冷冻干燥即得他达拉非微粒冻干粉；
(2)微粒溶液或混悬液的制备
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非微粒冻干粉于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表19冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例10：
本实施例提供了7mg规格他达拉非微粒冻干口崩片及其制备方法：
表20处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 7.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 7.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 351.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
(1)他达拉非微粒的制备
①将聚乙烯醇(PVA)于磁力搅拌且加热的条件下溶解于纯化水中，趁热用0.45μm微孔滤膜真空抽滤，得续滤液，作为水相和固化液；
②将他达拉非原料药溶于乙酸乙酯中，50℃超声溶解，作为油相；
③油相过0.45μm微孔滤膜并注入①的水相中，同时磁力搅拌混合均匀，得初乳液；
④将初乳液快速倒入不锈钢膜乳化装置，氮气加压，过膜，收集乳液；
⑤将乳液与①中的固化液混合后，固化至无有机溶剂气味，离心，纯化水洗涤3次，得混悬药液。
⑥采用移液枪或其他适宜灌注设备将药液注入泡罩中；将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态，抽真空，冷冻干燥即得他达拉非微粒冻干粉；
(2)微粒溶液或混悬液的制备
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非微粒冻干粉于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表21冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例11：
本实施例提供了15mg规格他达拉非微粒冻干口崩片及其制备方法：
表22处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 15.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 2.25 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 1.125 促渗剂
吐温-80 12.00 表面活性剂
黄原胶 0.075 助悬剂
纯化水 337.55 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
(1)他达拉非微粒的制备
①将聚乙烯醇(PVA)于磁力搅拌且加热的条件下溶解于纯化水中，趁热用0.45μm微孔滤膜真空抽滤，得续滤液，作为水相和固化液；
②将他达拉非原料药溶于乙酸乙酯中，50℃超声溶解，作为油相；
③油相过0.45μm微孔滤膜并注入①的水相中，同时磁力搅拌混合均匀，得初乳液；
④将初乳液快速倒入不锈钢膜乳化装置，氮气加压，过膜，收集乳液；
⑤将乳液与①中的固化液混合后，固化至无有机溶剂气味，离心，纯化水洗涤3次，得混悬药液。
⑥采用移液枪或其他适宜灌注设备将药液注入泡罩中；将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态，抽真空，冷冻干燥即得他达拉非微粒冻干粉；
(2)微粒溶液或混悬液的制备
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非微粒冻干粉于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表23冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例12：
本实施例提供了20mg规格他达拉非微粒冻干口崩片及其制备方法：
表24处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 20.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 20.00 骨架剂
薄荷醇 3.00 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 1.5 促渗剂
吐温-80 16.00 表面活性剂
黄原胶 0.10 助悬剂
纯化水 327.4 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
(1)他达拉非微粒的制备
①将聚乙烯醇(PVA)于磁力搅拌且加热的条件下溶解于纯化水中，趁热用0.45μm微孔滤膜真空抽滤，得续滤液，作为水相和固化液；
②将他达拉非原料药溶于乙酸乙酯中，50℃超声溶解，作为油相；
③油相过0.45μm微孔滤膜并注入①的水相中，同时磁力搅拌混合均匀，得初乳液；
④将初乳液快速倒入不锈钢膜乳化装置，氮气加压，过膜，收集乳液；
⑤将乳液与①中的固化液混合后，固化至无有机溶剂气味，离心，纯化水洗涤3次，得混悬药液。
⑥采用移液枪或其他适宜灌注设备将药液注入泡罩中；将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态，抽真空，冷冻干燥即得他达拉非微粒冻干粉；
(2)微粒溶液或混悬液的制备
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非微粒冻干粉于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表25冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例13：
本实施例提供了10mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表26处方组成
Figure BDA0003607668060000151
Figure BDA0003607668060000161
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表27冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例14：
本实施例提供了10mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表28处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 10.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 16.00 粘合剂
甘露醇 12.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 8.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 351.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表29冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例15：
本实施例提供了10mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表30处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 10.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 20.00 粘合剂
甘露醇 16.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 8.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 343.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表31冻干曲线
Figure BDA0003607668060000171
Figure BDA0003607668060000181
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例16：
本实施例提供了10mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表32处方组成
成分 含量(mg) 作用
他达拉非 10.00 药物活性成分
普鲁兰多糖 12.00 粘合剂
甘露醇 12.00 骨架剂
薄荷醇 1.50 促渗剂
薄荷酰胺(WS-3) 0.75 促渗剂
吐温-80 8.00 表面活性剂
黄原胶 0.05 助悬剂
纯化水 355.7 溶剂
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表33冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
实施例17：
本实施例提供了10mg规格他达拉非原料药冻干口崩片及其制备方法：
表34处方组成
Figure BDA0003607668060000182
Figure BDA0003607668060000191
冻干口崩片制备步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
①称取处方量黄原胶置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量普鲁兰多糖、甘露醇置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)、吐温-80和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-60℃±20℃环境下预冻5min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干曲线如下表所示：
表35冻干曲线
阶段 设定温度 设定时间 持续时间 真空控制
进料前搁板预冷 -40℃ NA NA NA
一次干燥 -30℃ 30min 60min <200μbar
解析干燥 0℃ 45min 90min <200μbar
干燥终点 25℃ 35min 45min <200μbar
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
外观测评：
测评者20名，年龄20～40岁间，分别取具体实例1～具体实例17制备的他达拉非冻干口崩片5片进行外观测评，测试结果如下表所示：
表36外观测评1
Figure BDA0003607668060000192
Figure BDA0003607668060000201
表37外观测评2
实施例序号 成形性 崩解时间 含水量
实施1 取片完整 3s～5s ≤5％
实施2 取片完整 3s～5s 5％～7％
实施3 取片完整 0s～3s 5％～7％
实施4 取片完整 3s～5s ≤5％
实施5 取片完整 0s～3s 5％～7％
实施6 取片完整 3s～5s 5％～7％
实施7 取片完整 0s～3s ≤5％
实施8 取片完整 3s～5s ≤5％
实施9 取片完整 0s～3s 5％～7％
实施10 取片完整 0s～3s ≤5％
实施11 取片完整 0s～3s 5％～7％
实施12 取片完整 3s～5s 5％～7％
实施13 取片完整 3s～5s ≤5％
实施14 取片完整 0s～3s 5％～7％
实施15 取片完整 0s～3s ≤5％
实施16 取片完整 0s～3s 5％～7％
实施17 取片完整 3s～5s ≤5％

Claims (10)

1.一种他达拉非冻干口崩片，该口崩片由基质与他达拉非制成，规格包括1mg～20mg，片重不限，其特征在于：该制剂的基质包括：骨架支撑材料占制剂总固形物重量的1％～60％，冻干保护剂占制剂总固形物重量的0％～5％，有效成分他达拉非占制剂总固形物重量的5％～40％。
2.如权利要求1所述的他达拉非冻干口崩片，其特征在于，所述骨架支撑材料由单一辅料或由多种辅料组成；由多种辅料组成的骨架支撑材料，其特征在于：所述骨架支撑材料由粘合剂和骨架剂组成；单一辅料组成的骨架支撑材料，其特征在于：具有粘性和良好的空间支撑性能和成膜性能。
3.如权利要求1～2任意一项所述的骨架支撑材料，其特征在于，所述骨架材料为水溶性材料，可作为冻干保护剂、润湿剂；骨架剂包括但不限于高聚物、高聚糖、糖醇类、糖类或氨基酸类，选自甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、糊精、右旋糖苷、普鲁兰多糖、乳糖、海藻糖、聚乙烯醇、甘氨酸中的一种或几种；粘合剂包括但不限于蛋白、植物胶、氨基酸、多肽、高聚糖、高聚物类，选自明胶、水解明胶、水溶性多肽、瓜耳豆胶、阿拉伯胶、琼脂、右旋糖苷、普鲁兰多糖、聚乙烯醇中的一种或几种。
4.如权利要求1～3任意一项所述的他达拉非冻干口崩片剂，其特征在于，冻干保护剂选自海藻糖、乳糖、甘露醇、普鲁兰多糖、水溶性多肽、明胶、甘氨酸中的一种或几种。
5.如权利要求1～4任意一项所述的他达拉非冻干口崩片剂，其特征在于，所述该冻干口崩片中还可以含有pH调节剂，pH调节剂包括但不限于无机盐、有机盐、酸、碱、缓冲对；无机盐包括但不限于氯化钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等；有机盐包括但不限于枸橼酸钠、琥珀酸钠等；酸包括但不限于琥珀酸、马来酸、柠檬酸等；碱包括但不限于氢氧化钙、氢氧化钠等；缓冲对包括但不限于磷酸氢二钠—磷酸二氢钠，枸橼酸—枸橼酸钠等。
6.如权利要求1～5任意一项所述的他达拉非冻干口崩片，其特征在于，所述溶剂包括纯化水、乙醇、叔丁醇中的一种或几种，其中有机溶剂占溶剂总量的0～40％。
7.如权利要求1～6任意一项所述的他达拉非冻干口崩片，其特征在于，助悬剂包括低分子助悬剂、高分子助悬剂以及表面活性剂，低分子助悬剂包括但不限于甘油、糖浆、山梨醇；高分子助悬剂包括天然高分子助悬剂和合成或半合成高分子助悬剂；天然高分子助悬剂包括但不限于阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、黄原胶、海藻酸钠、琼脂以及淀粉浆；合成或半合成高分子助悬剂包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素类。
8.如权利要求1～7任意一项所述的他达拉非冻干口崩片，其特征在于，所述冻干口崩片中还可以含有口腔黏膜促渗剂，口腔黏膜促渗剂包括但不限于表面活性剂、脂肪酸、壳聚糖及衍生物、胆酸盐、透皮促进剂、黏蛋白分解剂、萜类、醇类及其他，表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、苄泽、泊洛沙姆188、吐温-80等；脂肪酸包括但不限于油酸、鱼肝油等；壳聚糖及衍生物包括但不限于壳聚糖、羧甲基壳聚糖、N-三甲基壳聚糖等；胆酸盐包括但不限于去氧胆酸钠、(牛)去氧胆酸钠；透皮促进剂包括但不限于吐温类；黏蛋白分解剂包括但不限于N-乙酰-L-半胱氨酸；萜类包括但不限于薄荷醇、薄荷酰胺(WS-3)；醇类包括但不限于乙醇、丙二醇；其他促渗剂包括但不限于卵磷脂、冰片、环糊精。
9.如权利要求1～8任意一项所述的他达拉非冻干口崩片，其特征在于，可采用原料药和微粒两种制备方法，他达拉非微粒的制备采用自研的一种膜乳化器，乳化膜组件的专利号：CN 201310218041.3。
10.一种权利要求1～9任意一项所述的他达拉非冻干口崩片的制备方法，步骤如下：
(一)溶液或混悬液的制备：
1.他达拉非微粒冻干口崩片：
(1)他达拉非微粒的制备：
①将聚乙烯醇(PVA)于磁力搅拌且加热的条件下溶解于纯化水中，趁热用0.45μm微孔滤膜真空抽滤，得续滤液，作为水相和固化液；
②将他达拉非原料药溶于乙酸乙酯中，50℃超声溶解，作为油相；
③油相过0.45μm微孔滤膜并注入①的水相中，同时磁力搅拌混合均匀，得初乳液；
④将初乳液快速倒入不锈钢膜乳化装置，氮气加压，过膜，收集乳液；
⑤将乳液与①中的固化液混合后，固化至无有机溶剂气味，离心，纯化水洗涤3次，得混悬药液。
⑥采用移液枪或其他适宜灌注设备将药液注入泡罩中；将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态，抽真空，冷冻干燥即得他达拉非微粒冻干粉；
(2)微粒溶液或混悬液的制备：
①称取处方量助悬剂置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量粘合剂与骨架剂置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量促渗剂、表面活性剂和他达拉非微粒冻干粉于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
2.他达拉非原料药冻干口崩片：
①称取处方量助悬剂置于适宜容器内，用一定量纯化水溶解，60℃水浴溶胀，2500rpm剪切5min，备用；
②称取处方量粘合剂与骨架剂置于适宜容器内，加适量纯化水溶解，再加入①中，搅拌均匀；
③称取处方量促渗剂、表面活性剂和他达拉非原料药于研钵中，研磨均匀，滴加少量纯化水，充分研磨形成初乳；
④定量：将②加入③中，两者混匀后，将溶液转移至适宜容器中，加水定量至处方量，搅拌均匀；
⑤将混合均匀的药液转移至脱气瓶内，常温磁力搅拌下，抽真空脱气至无气泡；
⑥采用移液枪或其他适宜的灌注设备将药液注入泡罩中；
(二)预冻：将泡罩中药液置于-40℃至-80℃环境下预冻5-30min使药液迅速冷冻成固态；
(三)冻干：
阶段1：进料前搁板预冷，设定温度：-40℃；
阶段2：一次干燥，设定温度：-30℃，设定时间：30min，持续时间：60min，真空控制：<200μbar；
阶段3：解析干燥，设定温度：0℃，设定时间：45min，持续时间：90min，真空控制：<200μbar；
阶段4：干燥终点，设定温度：25℃，设定时间：35min，持续时间：45min，真空控制：<200μbar；
(四)包装：在相对湿度5％～40％环境下覆铝纸复合膜，喷墨打印生产日期和批号。
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WO2017041679A1 (zh) * 2015-09-07 2017-03-16 常州方楠医药技术有限公司 一种他达那非与药用辅料的固体分散体及其制备方法
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