ES2322911T3

ES2322911T3 - Composicion farmaceutica.

Info

Publication number: ES2322911T3
Application number: ES06111360T
Authority: ES
Inventors: Paolo Alberto Veronesi; Anna Maria Veronesi
Original assignee: Therapicon SRL
Current assignee: Therapicon SRL
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2006-03-17
Publication date: 2009-07-01
Anticipated expiration: 2026-03-17
Also published as: EP1707192A2; EP1707192A3; ATE423548T1; DE602006005273D1; EP1707192B1; ITMI20050517A1; PL1707192T3

Abstract

Una composición farmacéutica conteniendo una substancia activa que comprende dos o más flavonoides en forma microcristalina, caracterizada por contener los dos o más flavonoides microcristalinos diosmina o por lo menos otro flavonoide; y además, en la cual los dos o más flavonoides microcristalinos presentan los siguientes parámetros característicos: área de superficie específica incluida entre 4 y 18 m 2 /g, de acuerdo a la determinación con el método BET; un índice F/D (F = otros flavonoides y D = diosmina) (peso/peso) incluida de 0,03 hasta a 0,1; y contenido en humedad inferior a 4,0% en peso.

Description

Composición farmacéutica.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen flavonoides administrables por vía oral o tópica. Además la invención atañe también el procedimiento de preparación de una composición farmacéutica sólida que se caracteriza por manifestar una extraordinaria humectabilidad y una mejor biodisponibilidad y permite de elaborar una preparación tópica sin el desagradable efecto "áspero".

Un sin número de destacadas publicaciones como por ejemplo: Martindale 33.ª Ed. página 1611; Vidal 75.ª Ed., páginas 348, 388, 476, 488, 576, 577, 661, 745, 1155, 1530, 2013; Merck Index 13.ª Ed. monografías 326, 3327, 4690 e 5520, han divulgado que flavonoides purificados, como la diosmina, la hesperidina y otros flavonoides glicosídos presentes en la naturaleza, por ejemplo: la isoroifolina, la linarina, la diosmetina, se utilizan en medicina individualmente o en asociación para el tratamiento de las enfermedades venosas crónicas. De hecho los flavonoides son protectores de los capilares y ejercen propiedades venotónicas y protectivas vasculares. La toma diaria puede variar en general de 400 a 2000 mg, repartida en 2-3 administraciones diarias.

Debido a que los flavonoides como la diosmina, la hesperidina, la linarina, la diosmetina, la quercetina, la rutina y otros flavonoides glicosídos son prácticamente insolubles en agua (Merck Index 13.ª Ed., monografías 3326, 3327, 4690, 5520, 8118, 8382, Eur. Ph. 5.ª Ed. página 1452), cuando se requiere un efecto medicamentoso sistémico, estos mismos se administran exclusivamente por vía oral.

Por lo tanto, lo general se elaboran en las formas farmacéuticas convencionales de tabletas y gránulos. Así mismo se utilizan preparaciones tópicas para las hemorroides (Martindale 33.ª Ed. página 1611.2). Todavía el flavonoide más ampliamente utilizado, es decir la diosmina, y también los otros flavonoides, son substancias higroscópicas; ver al respecto la Eur. Ph. 5.ª Ed. página 1452 y también en la patente EP 0711560 (página 2, líneas 50-51) se indica que la diosmina contiene del 4 al 6% de agua.

Cuando estas substancias son transformadas en especialidades medicinales de forma sólida, se presentan muchas dificultades, en primer lugar con motivo de la considerable masa de flavonoides contenidos en cada dosis unitaria y en segundo lugar por su reconocida insolubilidad en agua. De hecho, un sin número de referencias bibliografícas subrayan que son éstos, en particular, los dos principales problemas técnicos que se deben resolver cuando uno se prepara a elaborar composiciones sólidas de flavonoides. La patente FR 2661610 describe una nueva composición farmacéutica liofilizada para disolver en agua y suministrar como preparación bebible. Esta composición reivindica diosmina liofilizada en un porcentaje entre el 30% y el 80%, de preferencia entre 40% y 80% de la masa seca, un diluyente hasta a un 60% de la masa seca y un sin número de otros ingredientes inertes, cuales agentes suspendentes, aditivos, colorantes y como opción también un agente de superficie. Sin embargo esta composición liofilizada no resulta muy adecuada debido a que la liofilización de diosmina es un proceso largo y costoso, en particular cuando se tienen que procesar grandes cantidades de diosmina.

Además los pacientes se quejan con frecuencia del sabor poco agradable de los flavonoides cuando los deben tomar como preparaciones bebibles. Esta segunda desventaja puede llevar a fracasos terapéuticos debido a que el paciente abandona el tratamiento, mientras que la insuficiencia venosa es un enfermedad crónica que al contrario requiere una medicación continua durante muchos meses o inclusive años, sin ninguna interrupción. Con el objetivo de superar el problema del sabor desagradable, WO 2004/032942 propone una tableta farmacéutica masticable conteniendo diosmina o bien diosmina granulada mezclada a excipientes auxiliares ya conocidos en este campo. Una realización de dicha invención además reivindica que la substancia activa diosmina contenida en la tableta de la invención tiene que poseer una humedad incluida entre 1% y 5%, mejor si entre el 2% y el 4%, y que el tamaño de la partícula sea incluida en un intervalo entre 20 y 50 micrones. En otra realización la substancia activa contenida en la tableta es diosmina granulada, con una humedad entre el 4% y el 8% y un tamaño de partículas incluida entre 50 y 150 micrones. La desventaja principal de dicha composición es que la masa total de la tableta masticable es sumamente grande, en un intervalo entre 2,0 y 3,0 gramos por cada dosis unitaria, a consecuencia del largo uso de grandes cantidades de excipientes auxiliares con los cuales se ha tratado de mejorar el sabor de la composición.

Recientemente, el EP 0541874 describe composiciones farmacéuticas que ofrecen una solución ó una suspensión fina de diosmina, en la cual al menos el 90% del tamaño de las partículas de diosmina es entre 100 y 400 micrones. Además esta patente describe el uso de considerables cantidades de un copolímero de oxido de etileno y oxido de propileno, que está en venta bajo la marca "Plurionic F68®" y también de povidona o de polietilenglicol para la preparación del polvo para sobres y tabletas. Sin embargo esta patente no explica como se puede "realizar una solución de diosmina" (la diosmina en agua es, en particular, muy poco soluble) ni tampoco explica sobre las específicas ventajas galénicas, que descienden de la composición reivindicada. Otra patente, la EP 0711560, describe un granulado efervescente elaborado como comprimido o como sobre, que contiene diosmina micronizada que presenta un gránulo de tamaño entre 0,1 y 10 micrones. Además ésta patente precisa que la diosmina presenta una humedad incluida ente el 4% y el 6% y que esta agua representa un considerable problema para la composición efervescente. En realidad se ha notado que el uso simultaneo de largas cantidades de bicarbonato de sodio y de enorme cantidades de ácido cítrico (como en los Ejemplos de 1 a 4) puedan ocasionar, en presencia de humedad, una efervescencia espontánea del granulado, y que por lo tanto el contenido en humedad no permite una satisfactoria estabilidad de la composición reivindicada (página 2, línea 51-55).

Para evitar este problema de tipo galénico también se ha descrito un especifico proceso monofásico, que permite de elaborar un granulado sin adicionar agua externa, pero solo añadiendo una cantidad mínima de etanol (página 2, líneas 54-58 y página 3, líneas 1-2). Además, este proceso representa dificultades técnicas adicionales en cuanto el uso de disolventes orgánicos, como el etanol, para la granulación requiere la disponibilidad y el uso de costosa maquinaria antideflagrante. Adicionalmente esta patente indica que al final de la fase de secado es necesario que el contenido de humedad del granulado sea inferior al 0,5%, condición en la cual el granulado efervescente de aquella invención permanece estable (página 3, línea 2-3). La técnica anterior indica de forma clara, que la composición farmacéutica no contiene ni un tensoactivo ni un adensante (página 3, línea 7-8). El considerable peso (5000 mg) de la dosis unitaria de la composición reivindicada es también muy inusual. En la forma farmacéutica de tableta efervescente o de sobre, la sustancia activa (1000 mg) además representa solamente el 20% del peso total de la entera composición.

Por consiguiente parece que ninguna de las patentes anteriores haya resuelto en forma adecuada los problemas galénicos que se encaran para elaborar productos medicinales sólidos conteniendo flavonoides. De hecho los actuales inventores consideran que las soluciones arriba propuestas resulten inadecuadas, insuficientes y contradictorias. En particular no está claro cual es el tamaño que deben tener las partículas de flavonoides para utilizar, y así las considerables cantidades de substancias auxiliares y de excipientes que conllevan formas farmacéuticas de dimensiones sumamente grandes y de sabor no agradable, como las preparaciones bebibles, que sin duda no son apropiadas para tratamientos de larga duración.

Por lo tanto, las soluciones técnicas del estado del arte anterior muestran importantes limitaciones y considerables desventajas, cuales, para hacer mención de algunas, el costoso proceso de liofilizado de la substancia activa diosmina, la instabilidad del granulado efervescente en presencia de humedad y el uso de etanol y de maquinarias antideflagrantes para el proceso de granulación con etanol tal como ha sido propuesto.

Otras formulaciones convencionales y técnicas generales para la preparación de composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral son ilustradas y puedes ser fácilmente consultadas en las publicaciones especializadas, cuales por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.). A pesar de que estas técnicas convencionales no permiten de obtener algún resultado satisfactorio para la preparación de composiciones sólidas orales de flavonoides, siendo esto debido a distintos motivos, cuales por ejemplo - solo para hacer mención de algunos - el enorme tamaño del comprimido resultante, la excesiva friabilidad o dureza, la escasa porosidad y humectabilidad, la disgregación poco satisfactoria, las fisuras o las superficies irregulares.

En comparación con lo anterior, se encuentran problemas menores cuando los flavonoides se elaboran como preparación para uso tópico, pero también en este caso resulta difícil mantener la homogeneidad en una preparación convencional de flavonoides y eliminar el efecto "áspero" de la aplicación sobre la piel o sobre la mucosa, inconveniente bien conocido por el personal experto.

General

En consideración de dichos resultados insatisfactorios del estado de la técnica, los actuales autores han estudiado un enfoque completamente nuevo para superar y resolver los problemas galénicos, en su mayor parte conectados a la preparación de satisfactorias formulaciones sólidas de dichos flavonoides.

La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas para uso oral o tópico, caracterizadas por contener flavonoides en forma microcristalina. En un aspecto, la composición farmacéutica puede ser en forma granular en presencia o menos de otros ingredientes inertes o auxiliares, y estos gránulos pueden ser compactados para dar origen a una composición sólida apropiada para la administración oral. El proceso para la elaboración de los gránulos puede contribuir de forma relevante a determinar la calidad final de la composición sólida de la invención, que muestra una considerable humectabilidad y un óptimo perfil de absorción. La invención se refiere también a una composición tópica de flavonoides en forma microcristalina que además de una elevada humectabilidad, no presentan el efecto "áspero" cuando se aplica sobre la piel o sobre la mucosa rectal.

En un aspecto esta invención proporciona una composición farmacéutica conteniendo una substancia activa constituida por dos o más flavonoides en forma microcristalina, en la cual los dos o más flavonoides microcristalinos comprenden diosmina y por lo menos otro flavonoide; y además en la cual dos o más flavonoides en forma microcristalina presentan los siguientes parámetros que la caracterizan:

(a): área de superficie específica de los flavonoides en forma microcristalina incluida entre 4 y 18 m^{2}/g, de preferencia entre 9 y 12 m^{2}/g, determinada con el método BET;

(b): índice F/D (F = otros flavonoides y D = diosmina) (peso/peso) incluida entre 0,03 y hasta a 0,1; y

(c): humedad inferior a 4,0% en peso.

Otra aplicación adicional de la invención se refiere a dos o más flavonoides en forma microcristalina que presentan difractogramas de rayos X característicos del polvo con picos de intensidad relativa "fuerte" (s) alrededor de 15.32, 19.68 e 21.70, "mediana" (m) alrededor de 11.90, 15.87, 21.33 e 24.68 y "difusa" (d) alrededor de 26.35, 27.72, e 28.65.

Otra aplicación adicional de la presente invención proporciona una composición farmacéutica en forma sólida, como por ejemplo una tableta o un gránulo adecuado para la administración oral, en el cual la cantidad de dos o más flavonoides microcristalinos representa no menos del 70% (p/p) de la masa total de la forma sólida.

Otra aplicación adicional de la presente invención proporciona una composición tópica, por ejemplo una crema grasa o un ungüento para uso tópico externo en la cual la cantidad de dos o más flavonoides microcristalinos representa no menos del 4,0% (p/p) de la masa de la preparación tópica.

Otra aplicación adicional de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida comprimido o gránulo que adicionalmente incluye una substancia disgregante. De preferencia esta substancia disgregante no constituye menos del 15% (p/p) de la masa total de los ingredientes activos o auxiliares. Una substancia disgregante muy conveniente está representada por carboximetilamida sódica, pero pueden ser también utilizadas otras convenientes para esta función.

Es deseable que las tabletas o los gránulos relacionados bajo algún aspecto a esta invención, puedan ser obtenidas por medio de un proceso de granulación en húmedo atomizando, humedeciendo o amasando dos o más flavonoides en forma microcristalina y los ingredientes inactivos y auxiliares seleccionados con una apropiada cantidad de agua en una secuencia específica.

Es preferible que los ingredientes inertes y auxiliares sean presentes en una cantidad apropiada para alcanzar un nivel de pH fisiológico entre 6.5 y 7.5.

Es muy deseable que los comprimidos o los gránulos de la invención presenten un contenido de agua superior al 2,0% (p/p).

Los dos o más flavonoides en forma microcristalina usados para esta invención incluyen diosmina como agente flavónico microcristalino dominante. Es deseable que la diosmina constituya más allá del 50% en peso y todavía más allá del 90% en peso de los dos o más flavonoides microcristalinos.

Además es deseable que por lo menos uno de los otros flavonoides sea seleccionado entre la isorhoifolina, linarina, diosmetina, hesperidina, quercetina y rutina.

Una composición farmacéutica de acuerdo por lo menos a un aspecto de la invención, puede incluir dos o más flavonoides en forma cristalina obtenidos de distintos proveedores y después mezclarlos en la proporción deseada. De forma alternativa se puede utilizar cualquier proceso de reacción adecuado a proporcionar un producto de reacción que incluya diosmina microcristalina y uno o más de los otros flavonoides microcristalinos. Por ejemplo, un proceso de reacción conocido se refiere a la reacción entre hesperidina y iodo/acetato de potasio en metanol. Cuando se utiliza este proceso de reacción, el tenor dominante de diosmina en el producto de reacción puede ser aumentado en forma conveniente usando una cualquier técnica conocida; por ejemplo, la precipitación fraccionada en agua a un pH de 5 a 6. Una vez que se ha obtenido, la mezcla de dos o más flavonoides microcristalinos puede después ser secada de preferencia por medio de un enérgico mezclado en un disecador en vacío a una temperatura de 75ºC o superior, y luego molida para asegurar que el área de superficie específica sea de 4 a 18 m^{2}/g, de preferencia entre 9 y 12 m^{2}/g, de acuerdo a la determinación BET.

En otro aspecto más, se proporciona un proceso que incluye la siguiente secuencia de producción:

(a): incorporar de forma homogénea la celulosa microcristalina en dos o más flavonoides microcristalinos (mezcla de polvo);

(b): preparar por separado una solución ligante disolviendo en una oportuna cantidad de agua la gelatina, la glicerina y el laurilsulfato sódico;

(c): atomizar, humedecer o amasar de forma adecuada la mezcla de polvo (a) con la solución ligante (b) y obtener el granulado húmedo que se pasa de forma conveniente sobre malla para obtener gránulos de consistencia y tamaño adecuado;

(d): disecar el granulado húmedo sobre un secador de lecho fluidizado (humedad más del 2,0%) para ser oportunamente molido y tamizado;

(e): mezclar los gránulos secados obtenidos al punto (d) en forma homogénea con glicolato sódico de almidón para obtener una mezcla de compresión para transformar en tabletas.

Los flavonoides microcristalinos obtenidos por medio de los procesos aquí descritos pueden comprender una mezcla de las formas cristalinas monohidrato y dihidrato.

La forma monohidrato es de preferencia el constituyente principal; todavía mejor cuando la forma monohidrato está presente en una cantidad superior al 50% en peso, siendo especialmente preferible una cantidad del 60% en peso de la mezcla de flavonoides.

Los dos o más flavonoides microcristalinos seleccionados para ser usados en la composición farmacéutica de la presente invención muestran típicos "difractogramas de rayos X (DRX) del polvo", como aquel representado en la Figura N.º 1, en el cual ha sido trazado el DRX de un especifico lote de fabricación. Típicos difractogramas de rayos X de otros lotes de producción de flavonoides microcristalinos son además representados en la Figura N.º 2. Los trazados de típicos difractogramas de rayos X de dos o más flavonoides microcristalinos seleccionados, que son usados en la presente invención, muestran picos de intensidad relativa fuertes (s) alrededor de 15.32, 19.68, 21.70, mediana (m) alrededor de 11.90, 15.87, 21.33, 24.68 y difusa (d) alrededor de 26.35, 27.72 e 28.65.

De preferencia otro aspecto se refiere a una composición farmacéutica de la invención que se encuentra bajo la forma de granulado para rellenar sobres monodosis caracterizada en que se prepara con el proceso antes descrito mezclando los gránulos obtenidos con apropiadas cantidades de edulcorante y aromatizantes sólidos.

En otra aplicación más de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención en forma de crema grasa o de ungüento que incluye la mezcla al 4,0% (p/p) de dos o más flavonoides microcristalinos con adecuadas cantidades de ingredientes inertes y auxiliares para alcanzar un intervalo de pH entre 6.5 y 7.5.

En otra aplicación de la presente invención se proporciona un proceso de reacción para la preparación de dos o más flavonoides microcristalinos en el cual los dos flavonoides microcristalinos contienen diosmina y por lo menos un otro flavonoide. Este proceso de reacción incluye las etapas de:

(a): reaccionar hesperidina con yodo/acetato de potasio en presencia de metanol;

(b): de incrementar la riqueza de diosmina en la reacción al punto a) por medio de una precipitación fraccionada; y

(c): secar el producto de reacción obtenido al punto b).

En otra aplicación adicional más se proporciona un medicamento que incluye dos o más flavonoides microcristalinos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por el hecho que el medicamento puede ser formulado como comprimido, comprimido recubierto, gránulo y granulado para administración oral, o formulado como crema grasa o ungüento para uso tópico externo, resultando dicho medicamento caracterizado por una sorprendente aceptación y extraordinaria humectabilidad, grado de absorción y biodisponibilidad. Este medicamento puede incluir uno o más flavonoides microcristalinos de acuerdo a la descripción por la cual el medicamento proporciona efectos venotónicos y protectivos vasculares útil para el tratamiento de padecimientos vasculares
crónicos.

Métodos analíticos y aparatos para el análisis de la composición farmacéutica de la presente invención

1): los "difractogramas de rayos X (DRX) del polvo" (también definidos como "trazados de difracción") de los flavonoides microcristalinos pueden ser determinados con las técnicas conocidas por medio de un difractometro con una fuente de radiación Cu K alfa-1, como por ejemplo un sistema tipo Brucker, difractometro de rayos X modelo AXS, D8 Advance o también un sistema tipo Seifer modelo XRD 3003 TT usando siempre un tubo de cobre de rayos X y la muestra colocada en un sostén de vidrio pyrex;

2): la "masa" de cada componente de la proporción F/D de los dos o más flavonoides microcristalinos puede ser determinada por cromatografía líquida (Método 2.2.29) que permite la determinación cuantitativa de diosmina (D) y de otros flavonoides/substancias relacionadas (F), publicado en la Eur. Ph. 5.ª Ed. Monografía 01/2005:1611 página 1452.

3): el "área di superficie específica" puede ser determinado de preferencia con el método de adsorción de gas (método BET) de acuerdo a S. Brunauer: "The Adsorption of Gases and Vapours", Princetown, 1945. El método experimental para hacer mediciones de superficie específica de dos o más flavonoides microcristalinos usados en la composición farmacéutica de esta invención está resumido a continuación.

: El aparato usado es un Sorptometro Kelvin 1042, que analiza la mustiar utilizando una corriente de gas que consiste en una mezcla de nitrogene y helio. Dicho aparato genera mezclas de gas a concentración conocida utilizando gas de cilindros de cantidad certificada por gascromatografía. La muestra viene primero calentada en corriente de helio (fase de pretratamiento) para eliminar de la superficie de la muestra los rastros residuales de la mezcla de gas atmosférico. En efecto la mezcla atmosférica que cubre la superficie de la muestra puede determinar un valor más bajo del área de la superficie. El pretratamiento de la muestra se efectúa con un aumento de temperatura, utilizando el vacío y una corriente de helio o, de forma alternativa, de la combinación de dichas técnicas, como se indica a continuación:

: temperatura + vacío;

: temperatura + helio (Sorptometro Kelvin).

: El uso del vacío permite un pretratamiento más adecuado, pero a veces puede modificar la muestra, si es sensible al vacío. La medición del valor del área de superficie específica se efectúa calculando la cantidad de nitrógeno absorbido por la muestra en su superficie. En la realidad el nitrógeno cubre la superficie de la muestra como un monoestrato y de consecuencia permite de obtener el valor de superficie total del área.

4): la "humedad" (también denominada como "contenido en agua") se determina con el método semimicrométrico descrito en la Eur. Ph. 5.ª Ed. Método 2.5.12 página 130.

5): los "pesos" (masas) de los dos o más flavonoides microcristalinos y de los ingredientes inertes o auxiliares (incluyéndose el agua que se utiliza para el proceso de granulación humedad) son determinados por medio de una balanza técnica, como aquellas en uso en una unidad productiva de un laboratorio farmacéuti- co.

Para apreciar la forma farmacéutica de la invención, los referidos "parámetros que caracterizan la invención" mejor se explican mejor luego. En particular, los sorprendentes resultados de uno o más flavonoides microcristalinos de la invención y des sus parámetros, el procedimiento de producción con granulación en húmedo, las especificaciones y las propiedades finales de la composición farmacéutica de la invención son mejor descritos en los siguientes
párrafos.

En relación a cuanto precede, las realizaciones esenciales que más caracterizan la composición farmacéutica de la invención resultan ser:

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a) Proporción F/D (Flavonoides/Diosmina)

La relación preferida F/D (peso/peso) entre la masa total de los otros flavonoides glicósidos (hesperidina, isorhoifolina, linarina, diosmetina) y la masa total de diosmina está incluido entre 0,03 a 0,1. La relación preferida F/D se obtiene directamente por el proceso de producción antes descrito.

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b) Área de superficie específica

El área de superficie específica es un factor de sorprendente importancia para las substancias insolubles como los flavonoides glicósidos cuales la diosmina, hesperidina, isorhoifolina, linarina y diosmetina.

El área de superficie específica es la expresión más directa de la superficie (expresada en metros cuadrados por gramo, v simplemente m^{2}/g) desarrollada por cada gramo de substancia y representa el área potencialmente disponible para adherir al agua en el proceso de disolución de una forma farmacéutica sólida. Por lo tanto el área de superficie específica de una substancia insoluble, es la expresión más adecuada sea de su "humectabilidad" como también de su "porosidad". De hecho, tanto mayor es el valor del área de superficie específica desarrollado por cada gramo de substancia, más alta es la capacidad de dispersión en agua de la misma substancia insoluble. Los dos o más flavonoides microcristalinos usados en la composición farmacéutica de la invención cuando se obtienen directamente del proceso de producción indicado, ya muestran una área típica de superficie específica incluida entre 4 m^{2}/g e 8 m^{2}/g. Este producto es después molido con motivo de obtener una mixtura de dos o más flavonoides microcristalinos con un área de superficie específica de preferencia incluida entre 9 m^{2}/g e 18 m^{2}/g. El molido puede ser llevado a cabo con equipos y métodos convencionales, como por ejemplo con molinos de disco rotatorio o con molinos de martillo, o mejor con molinos a energía fluida en presencia de un gas inerte como nitrógeno, helio o argón. Los flavonoides microcristalinos con el área de superficie deseada pueden ser obtenidos variando la velocidad del molino, la cantidad de producto alimentado y/o el periodo de molienda, la fuerza de impacto y la cantidad de gas inerte mezclado al producto. Si se desea flavonoides microcristalinos con un área de superficie específica relativamente alta, como por ejemplo a 11 m^{2}/g, es conveniente llevar a cabo la molidura con un molino a energía
fluida.

Adicionalmente, combinando el área de superficie específica inicial y seleccionado el aparato, el método y las condiciones de molienda, es posible obtener flavonoides microcristalinos con un área de superficie específica deseada mas apropiada para elaborar la preparación farmacéutica de la invención.

Además el área de superficie específica de la fracción microcristalina de flavonoides es notablemente importante para mejorar la biodisponibilidad en los seres humanos después de la administración oral de una dosis única de la composición farmacéutica. La Biodisponibilidad de un medicamento suministrado por vía oral depende de su capacidad de ser absorbido en el tracto digestivo. El mecanismo principal de absorción es en la mayoría de los casos la difusión pasiva, que requiere una estructura anfolítica del principio activo en la solución acuosa, Consigue por lo tanto que las substancias medicinales que se absorben de esta forma, tienen que disolverse en los líquidos digestivos antes de difundirse a través del tracto digestivo. La cantidad de substancia absorbida depende de las característica de solubilidad que es en relación a la cantidad disuelta.

La biodisponibilidad de una substancia medicinal está definida en su forma clásica como la cuota de la dosis suministrada que alcanza la circulación sistémica de un organismo viviente y el porcentaje en el cual esto ocurre. En el caso especifico de la composición farmacéutica de la invención, el área de superficie específica es sorprendentemente importante en cuanto es el parámetro principal que determina el porcentaje de disolución.

La ley de Noyes y Witney (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2000, 20^{th} Ed., p. 654) permite determinar este parámetro:

Dc/Dt =: KaS(Cs-Ct), en lo cual:

Dc/Dt =: cuota de disolución del principio activo;

Ka =: constante que depende de las condiciones de la disolución;

S =: área de contacto entre el polvo y el disolvente;

Cs =: concentración de la substancia a la saturación;

Ct =: concentración de la cantidad de principio activo disuelto al tiempo de la medición.

Por lo tanto se puede aportar una extraordinaria contribución a la cuota de disolución aumentando S que es inversamente proporcional a la intensidad de la operación de la molienda del polvo (Chaumeil JC "Micronization: a method of improving the bioavailability of poorly soluble drugs" Meth. Find. Clin. Pharmacol. 20 (3): 211-215,
1998).

De hecho, estudios de farmacocinética, llevados acabo en voluntarios sanos usando la composición farmacéutica sólida de la invención han puesto en evidencia de forma sorprendente que tanto más alta el área de superficie específica, mayor es la absorción de los dos o más flavonoides microcristalinos, conllevando a una inesperada mejoría de la biodisponibilidad de la tableta de la invención.

Además el alto volumen de distribución (Vd = 62,02 Lt) que consigue, lleva a una extensa adquisición por parte de los tejidos vasculares sobre los cuales la fracción de flavonoides microcristalinos ejerce su actividad flebotónica. Al respecto es oportuno referirse también a las publicaciones de preparaciones equivalentes: Cova D. et al., Int. J. Clin. Pharm. Ther. Tox., Vol. 30; No. 1, páginas 29-33 (1992) e Garner R. C. et al., J. Pharm. Sci., Vol. 91, No. 1, páginas 32-40 (2002).

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Contenido en agua (humedad)

Los dos o más flavonoides microcristalinos utilizados para la composición farmacéutica de la presente invención son adicionalmente caracterizados por ser estabilizados por un contenido de agua (humedad) inferior al 4,0%.

Adicionalmente a estos aspectos esenciales, se ha encontrado que otras características influyen de forma destacada sobre la composición farmacéutica de la invención; su combinación mejora de forma sorprendente el proceso completo y la calidad final de la composición farmacéutica.

Otras aplicaciones de la invención se refieren a la cantidad de los flavonoides en la composición contenidos en las tabletas, gránulo, granulado o preparaciones tópicas, la cantidad de substancia disgregante, la utilización de un proceso de granulación en húmedo y el hecho que el contenido final de humedad en la composición farmacéutica sea de preferencia superior al 2% pero también inferior al 2%.

De hecho la tableta preferida de la invención presenta por una parte un tamaño reducido, que facilita la deglutición, y también un satisfactorio perfil de disgregación, requisitos que pueden ser alcanzados solamente asociando dichas mejoras de producción. Por lo tanto el proceso de granulación en húmedo antes descrito es usado para mezclar los ingredientes inertes en tal proporción, que la masa total de la composición farmacéutica sólida no pueda contener menos del 70% (p/p) de dos o más flavonoides microcristalinos y que la masa inerte total de la composición sólida no pueda contener menos del 15% (p/p) del agente disgregante, mientras que el agua residual (humedad) debe ser superior al 2% sea en al caso de los gránulos secados que de la composición farmacéutica final.

En otra aplicación, la substancia disgregante preferida es la carboximetilamida sódica.

La literatura publicada indica que las cantidades prescritas de flavonoides para administración oral están incluidas entre 300 y 2000 mg, mejor si entre 400 y 850 mg, y que la dosis unitaria más comúnmente usada está formulada a las dosis de 300 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg y 600 mg de flavonoides. Además las formas farmacéuticas sólidas convencionales de flavonoides para administración oral ya disponibles en el mercado son en general tabletas o sobres. Por lo tanto también las dosis unitarias de la composición sólida de la invención, han sido estudiadas para contener un equivalente o un idéntico contenido de dos o más flavonoides microcristalinos.

En otra aplicación la composición farmacéutica sólida de la invención, en la forma de tableta, contiene típicamente en la cantidad deseada de dosis unitaria de dos o más flavonoides microcristalinos y cantidades variables de los siguientes ingredientes preferidos inactivos o auxiliares:

1

Por lo tanto en otra aplicación de la invención, la cantidad total por cada tableta de ingredientes inactivos y auxiliares puede variar de 100,92 mg hasta 140,44 mg (humedad excluida).

En otra aplicación la tableta de la composición farmacéutica de la invención es opcionalmente protegida por una adecuada cubertura que se aplica por medio de técnicas convencionales conocidas por los expertos del arte. La mezcla de cubertura que se aplica a la tableta de la invención tiene la siguiente composición:

2

Por lo tanto en otro aspecto de la invención la masa total de la capa de cubertura de cada tableta puede variar de %,6 mg a 26,5 mg. La tableta de la invención presenta un tamaño bastante reducido y entonces es de fácil deglutición. Además la tableta presenta una buena estabilidad en cuanto no está sujeta a procesos de degradación. No se han observado en la superficie ni cambios de color ni rajaduras; tampoco cuando las tabletas han sido mantenidas por lagos periodos en condiciones normales de temperatura (25ºC \pm 2ºC) y en contenedores convencionales como por ejemplo frascos de vidrio cerrados con apropiada tapa o blisteres termosaldados fácilmente disponibles en el mercado.

Además la tableta recubierta de la invención presenta un carácter organoléptico aceptable en cuanto no tiene sabor amargo en la superficie y además presenta una satisfactoria biodisponibilidad, como se demuestra en el sucesivo Ejemplo 10.

Se prefiere, en otro aspecto, que la composición farmacéutica de la presente invención sea formulada bajo la forma de gránulo para la preparación de un granulado que se obtiene añadiendo apropiadas cantidades de edulcorantes sólidos (polvos o cristales), como por ejemplo el xilitol, la fructosa, el sorbitol polvo, y de agentes ligantes como la povidona, el polietilenglicol, y aromatizantes cuales los aromas de naranja y de limón, mezclados en cantidades apropiadas ya conocidas en la técnica para preparar un granulado para dosificar y cerrar en sobres monodosis sellados del tipo ya disponibles en el mercado.

El granulado resultante que contiene el gránulo de la composición farmacéutica de la invención, presenta también una excelente humectabilidad debida a su extensa área de superficie específica y por lo tanto proporciona rápidamente una suspensión bebible cuando se disuelve en agua antes de su suministración oral. En otra aplicación, de la invención la composición farmacéutica está formulada en distintas formas apropiadas para la administración tópica, que son también conocidas por los expertos del sector. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención está formulada como ungüento, el principio activo puede ser mezclado o a un ungüento de base de tipo parafínico o a una base grasa hidrófilica. En alternativa el principio activo puede ser formulado como crema con una base de aceite/agua, a una concentración no inferior al 4,0%. La composición para uso tópico de la invención debe tener un pH incluido entre 6,5-7,5. La resultante composición farmacéutica para uso tópico que presenta una sorprendente humectabilidad por su notable área de superficie específica de dos o mas flavonoides microcristalinos de la invención, tanto que esta preparación para uso tópico non presenta sobre la piel o sobre la mucosa anal el desagradable efecto "áspero" que se encuentra al contrario en algunas otras preparaciones.

Descripción de las realizaciones preferidas

La invención está ahora mejor representada en detalle con referencia específica a los siguientes ejemplos experimentales, que se proponen para representar particulares adicionales y no para limitar el contenido y el ámbito de la misma.

Un método típico para la producción de flavonoides microcristalinos (monohidratos) con un área final de superficie específica mayor de 9.0 m^{2}/g está propuesto a continuación:

2 moles de hesperidina y de yodo/acetato de potasio en metanol industrial (aprox. 5 litros) se han reaccionado (como descrito en literatura) para obtener una mezcla de reacción de flavonoides crudos conteniendo principalmente diosmina cruda (más del 80%), hesperidina y otros flavonoides, pero en cantidades superiores a la proporción deseada. Una mezcla microcristalina sólida más pura (diosmina cruda superior al 90%, hesperidina, isorhoifolina y otros) ha sido filtrada después de una precipitación fraccionada en una mezcla hecha alcalina (pH superior a 8) por medio de cantidades equimoleculares de calcio. Una alícuota de aproximadamente 1000 g de precipitado resultante ha sido nuevamente suspendida (pH 5-6; tº 15º-35ºC) en aproximadamente 4 litros de agua (más del 66% de cristales monohidrato), enérgicamente removiendo la masa compacta en un secador bajo vacío a una temperatura superior a 75ºC.

Los resultantes 928 g de la mezcla microcristalina seca, con un contenido de agua del 2,80% y con una superficie específica de 4,85 m^{2}/g, se han molido después con molino a energía fluida para obtener al final 897 g (1,47 moles) de un producto con una superficie específica de 10,93 m^{2}/g. El análisis cromatografíco de acuerdo a la Farmacopea Europea vigente ha confirmado que el producto resultante está conforme a las especificaciones.

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Ejemplo 1

Método adicional para la preparación de flavonoides microcristalinos con un área final de superficie específica superior a 9,0 m^{2}/g

Las operaciones de producción se han llevado a cabo en instalaciones farmacéuticas, equipadas de forma idónea y operantes a las siguientes condiciones de ambiente de humedad relativa (U.R.): 25% - 40% y de temperatura (tº): 22º \pm 3ºC.

59,980 Kg de flavonoides microcristalinos (lote 2188), obtenidos directamente del procedimiento de producción antes descrito y que presenta un valor inicial de área de superficie específica de 4,80 m^{2}/g (valor medio de 3 determinaciones: 4,93; 4,78; 4,70 m^{2}/g) medido de acuerdo al método BET, se ha pasado a través de un molino convencional a energía fluida en corriente de nitrógeno. Del proceso de molidura se obtuvo una masa de 58,884 Kg de dos o más flavonoides microcristalinos. El área de superficie específica ha resultado de 10,67 m^{2}/g (promedio de 3 resultados: 9,84; 11,37; 10,81 m^{2}/g), medido de acuerdo al método BET. Humedad: 2,86%.

Rendimiento total del proceso: 98,17%.

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Ejemplo 2

Preparación de 20.000 tabletas, cada una conteniendo 500 mg de dos o más flavonoides microcristalinos (área de superficie específica 10,67 m^{2}/g) obtenidos por el Ejemplo 1

Las fases de producción se han llevado acabo en instalaciones farmacéuticas, equipadas en forma idónea para las mismas y operadas a las siguientes condiciones de ambiente de humedad relativa (U.R.): 35% - 50% y de temperatura (tº): 22º \pm 3ºC. Las operaciones de producción se han llevado a cabo al amparo de la luz solar directa.

Cada tableta de la composición conteniendo:

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3

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Cantidad de cada ingrediente necesaria para la preparación de un lote de 20.000 tabletas de dicha composición teórica por dosis unitaria:

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4

5

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La fases de producción se han llevado a cabo con la siguiente secuencia:

fase 1) -: 1,240 Kg de celulosa microcristalina (Avicel 101®) y 10,285 Kg de flavonoides microcristalinos se han mezclado conjuntamente en un mezclador para polvos de acero inoxidable.

fase 2) -: por separado se ha preparado la solución para la granulación (solución ligante) mezclando juntos en un idóneo contenedor 0,620 Kg di gelatina, 0,0080 Kg de glicerina, 0,0007 Kg de laurilsulfato sódico y 1,280 Kg de agua.

fase 3) -: la mezcla de polvo de la fase 1) ha sido atomizada con la solución ligante de la fase 2) hasta a obtener la consistencia deseada.

fase 4) -: el granulado húmedo así obtenido ha sido presado sobre una pantalla de 8 mallas y después ha sido secado utilizando un secador a lecho fluidizado. Para reducir las cargas electrostáticas de la partículas, se ha procedido de tal manera para lograr una humedad residual alrededor del 3%. Después del secado, el granulado ha sido transformado en partículas del tamaño deseado pasando a través de una pantalla a mallas pequeñas.

fase 5) -: al final, se han añadido al granulado secado 0,5400 Kg di carboxietilamida sódico y 0,0885 Kg de estearato de magnesio, todo bien mezclado hasta a obtener una mezcla uniforme de polvo. Transformando la mezcla de polvo en tabletas por medio de una apropiada máquina rotatoria, equipada con moldes oblongos de la forma, tamaño y volumen deseados, se han obtenido tabletas con un peso medio de 657,35 mg. La tabletas resultantes cumplen con el ensayo de uniformidad de masa descrito en la Eur. Ph. 5.th Ed. párrafo 2.9.5. La humedad final de la tableta ha sido 2,77% (peso/peso) determina de acuerdo al método semimicrométrico descrito en la Eur. Ph. %th Ed. Método 2.5.12 página 130.

De aquel proceso industrial se obtuvieron 18.783 tabletas conteniendo 500 mg de fracción de flavonoides microcristalinos.

Rendimiento final del proceso de compresión: 93,91%.

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Ejemplo 3

Preparación de 20.000 tabletas, cada una conteniendo 450 mg de dos o más flavonoides microcristalinos (área de superficie específica 10,67 m^{2}/g)

Utilizando la misma composición cuali-cuantitativa del Ejemplo 2 y, por ejemplo, cantidades proporcionales de flavonoides microcristalinos y cantidades idénticas de ingredientes inertes y auxiliares, usando la misma secuencia de etapas de fabricación, el mismo proceso de compresión e instalaciones operadas a idénticas condiciones ambientales, ha sido posible obtener 18.435 tabletas conteniendo 450 mg de dos o más flavonoides microcristalinos usados en la invención, con una humedad residual final del 3,09% (peso/peso).

Rendimiento final del proceso de compresión: 92,17%.

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Ejemplo 4

Preparación de 15.000 tabletas, cada una conteniendo 600 mg de dos o más flavonoides microcristalinos (área de superficie específica 10,67 m^{2}/g)

Utilizando la misma composición cuali-cuantitativa del Ejemplo 2, o sea cantidades proporcionales de la fracción microcristalina de flavonoides e idénticas cantidades de ingredientes inertes y auxiliares, usando la misma secuencia de las etapas de fabricación, el mismo proceso de compresión e instalaciones operadas a idénticas condiciones ambientales, ha sido posible obtener 13.978 tabletas conteniendo 600 mg de dos o más flavonoides microcristalinos usados en la invención, con una humedad residual final del 2,94% (peso/peso).

Rendimiento final del proceso de compresión: 93,18%.

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Ejemplo 5

Preparación de 18.500 tabletas recubiertas de 450 mg de dos o más flavonoides microcristalinos (área de superficie específica 10,67 m^{2}/g)

Las 18.435 tabletas resultantes del proceso de fabricación descrito en el Ejemplo 3 han sido sometidas al proceso de cubertura para aumentar la palatabilidad a la deglutición.

Las operaciones de cubertura se han llevado a cabo en instalaciones farmacéuticas equipadas de manera apropiada con máquina automática para recubrir tabletas y operadas a las siguientes condiciones de ambiente de humedad relativa (U.R.): 35% - 50% y de temperatura (tº): 22º \pm 3ºC.

Cada tableta ha sido recubierta con una cubierta de la siguiente composición cuali-cuantitativa:

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6

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cantidad de cada ingrediente necesario para la preparación de un exceso de mezcla para cubertura (para 20.000 tabletas) para aplicar a 18.435 tabletas del Ejemplo 3:

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Preparación de la mezcla de cubertura para 20.000 tabletas: 141,560 g de hidroxipropilmetilcelulosa (Tipo E5), 9,06 g de polietilenglicol 6000, 120,0 g de talco, 27,240 g de bióxido de titanio, 3,320 g de oxido de hierro amarillo (E 172) e 1,1 g oxido de hierro rojo (E 172) han sido finamente suspendidos en aproximadamente 1000 ml de agua hasta a la obtención de una solución homogénea. Las tabletas han sido colocadas en la máquina de cubertura en la cual la mezcla de cubertura ha sido aplicada automáticamente a las tabletas hasta que no se ha obtenido el peso deseado de cubertura.

Una pequeña cantidad residual de la mezcla de cubertura ha sido eliminada.

Peso medio de la cubertura por cada tableta: 15,1 mg.

Las tabletas cubiertas han sido después lustradas rodándolas al interior de una máquina especial junto a 16,0 g de cera blanca.

Del proceso de cubertura y brillo han resultado 18.297 tabletas recubiertas conteniendo 450 mg dos o más flavonoides microcristalinos. Rendimiento final de los procesos de cubertura y de lustre: 99,25%.

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Ejemplo 6

Preparación de 13.500 tabletas recubiertas de 600 mg de dos o más flavonoides microcristalinos (área de superficie específica 10,67 m^{2}/g)

Las 13.978 tabletas del Ejemplo 4 han sido sometidas al proceso de cubertura usando cantidades proporcionales de los mismos ingredientes inertes y auxiliares y el mismo proceso de cubertura y lustre, como descrito más en forma más detallada en el anterior Ejemplo 5. Se han obtenido 13.634 tabletas cubiertas, cada una conteniendo 600 mg de dos o más flavonoides microcristalinos de la invención.

Rendimiento final de los procesos de cubertura y de lustre: 97,53%.

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Ejemplo 7

Preparación de 60,19 Kg de granulado conteniendo aproximadamente 6,94 Kg de gránulos de dos o más flavonoides microcristalinos (450 mg por sobre) con área de superficie específica de 10,67 m^{2}/g.

Las fases de producción se han llevado a cabo en instalaciones farmacéuticas apropiados para las operaciones efectuadas y operadas a las siguientes condiciones de ambiente de humedad relativa (U.R.): 35% - 50% y de temperatura (tº): 22º\pm 3ºC.

Las operaciones de producción se han llevado a cabo al amparo de la luz solar directa. Cada sobre ha sido programado para contener:

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Cantidad de cada ingrediente necesaria para la preparación de un lote de 60,19 Kg de granulado, correspondiente aproximadamente a 15.000 sobres monodosis, cada uno dosificado a 450 mg de dos o más flavonoides microcristalinos (área de superficie específica: 10,67 m^{2}/g.)

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Las fases de producción se han realizado como sigue: en una apropiada mezcladora de polvos "V" se han incluido en secuencia 52,57 Kg de sorbitol polvo fino y en lo sucesivo los gránulos conteniendo la mezcla de 6,94 Kg de dos o más flavonoides microcristalinos, 0,15 Kg de xilitol y 0,53 Kg di aroma de naranja. Después de mezclar hasta a homogenización, el granulado resultante se ha transferido a la operación de llenado de dosis en cada sobre
monodosis.

Los sobres obtenidos han resultado conformes al ensayo de uniformidad de masa descrito en la Eur. Ph. 5.ª Ed. párrafo 2.9.5.

De dicho proceso han sido obtenidos 14.178 sobres, cada uno conteniendo 450 mg de dos o más flavonoides microcristalinos. Rendimiento final del proceso: 94,52%.

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Ejemplo 8

Preparación de 2.500 tubos de 40 g de pomada (100,0 Kg) conteniendo 4,5% d dos o más flavonoides microcristalinos (área de superficie específica 10,67 m^{2}/g)

Las fases de producción se han llevado a cabo en instalaciones farmacéuticas apropiadas para la producción de pomadas para uso tópico, operadas a las siguientes condiciones de ambiente de humedad relativa (U.R.): 35% - 50% y de temperatura (tº): 22º\pm 3ºC.

100 g de pomada para uso tópico conteniendo:

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Cantidad de cada ingrediente necesaria para la preparación de un lote de 100,0 Kg de pomada, correspondiente aproximadamente a 2.500 tubos de pomada de 40 g, concentración 4,5%, de dos o más flavonoides microcristalinos de la invención.

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La preparación de 100,0 Kg de pomada se ha realizado de acuerdo a las técnicas conocidas por los expertos de preparaciones para uso tópico. Después de la operaciones de llenado se han obtenido 2.327 tubos de 40 gramos de pomada a la concentración del 4,5% de dos o más flavonoides microcristalinos.

Rendimiento final de producción de pomada: 93,08%.

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Ejemplo 9

Preparación de 3.000 tubos de 40 g de ungüento (120,0 Kg) conteniendo 4,0% de dos o más flavonoides microcristalinos (área de superficie específica 10,67 m^{2}/g)

Las fases de producción se han llevado a cabo en instalaciones farmacéuticas apropiadas para la producción de ungüento para uso tópico, operadas a las siguientes condiciones de ambiente de humedad relativa (U.R.): 35% - 50% y de temperatura (tº): 22º\pm 3ºC.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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100 g de ungüento para uso tópico conteniendo:

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Cantidad de cada ingrediente necesaria para la preparación de 120,0 Kg de ungüento, correspondiente aproximadamente a 3.000 tubos de 40 g de preparación con una concentración de 4,0% de dos o más flavonoides microcris-
talinos.

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La preparación de 120,0 Kg de ungüento se ha realizado de acuerdo a las técnicas conocidas por los expertos de preparaciones para uso tópico. Después de la operaciones de llenado se han obtenido 2.812 tubos de 40 gramos de ungüento al 4,0% de dos o más flavonoides microcristalinos. Rendimiento final de producción de ungüento:
93,93%.

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Ejemplo 10

Estudio farmacocinética piloto con administración oral a voluntarios en dosis única de una tableta cubierta del Ejemplo 6 conteniendo 600 mg de dos o más flavonoides microcristalinos (área de superficie específica 10,67 m^{2}/g)

Cinco voluntarios sanos (2 varones y 3 hembras) de edad variable entre 20 y 45 años y de peso corpóreo incluido en un intervalo entre 52 y 68 Kg, han sido admitidos al estudio después de examen medico completo.

Cada sujeto en ayunas ha recibido por vía oral en dosis única 1 tableta cubierta de 600 mg de dos o más flavonoides microcristalinos, correspondiendo alrededor de 10 mg/Kg de peso corpóreo.

Muestras de sangre han sido extraída de los sujetos utilizando técnicas conocidas a intervalos de 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 e 48 horas después de la administración oral y centrifugadas inmediatamente a 3.000 g. Cada muestra de plasma, extraída individualmente, ha sido separada de la fracción corpuscular y mantenida a -20ºC hasta al momento de su análisis.

La determinación del contenido de dos o más fracciones de flavonoides microcristalinos se ha realizado usando el siguiente método:

-: adición de 1 ml de DMSO a 1 ml de muestra de plasma y agitación durante 10 minutos;

-: centrifugación a 2,5 rpm durante 5 minutos;

-: separación de la fase orgánica y evaporación a seco de la misma bajo nitrógeno;

-: adición de 50 \mul de metanol al residuo seco;

-: inyección de 20 \mul de dicha solución en un aparato HPLC equipado con una columna PKB 100 (25 cm x 2,1 mm), usando como fase móvil una mezcla de metanol/ácido acético/agua (40:15:45) y velocidad de flujo de 1,0 ml/min.;

-: determinación del eluído a una absorbancia di 345 nm;

-: el tiempo de retención de los flavonoides microcristalinos ha sido alrededor de 1,3 minutos.

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Para la elaboración de los parámetros farmacocinéticos se han considerado los siguientes factores:

C_{max}:: máxima concentración plasmática de los dos o más flavonoides microcristalinos;

T_{max}:: tiempo para alcanzar la máxima concentración plasmática;

AUC:: área debajo la curva concentración plasmática-tiempo en relación al intervalo de dosificación, calculado de acuerdo al criterio trapezoidal;

MRT:: tempo medio de residencia;

TCl:: clearance total corpórea, resultante de la proporción entre dosis oral (D) y AUC;

Vd:: volumen de distribución.

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Los resultados son resumidos en la siguiente Tabla 1.

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TABLA 1

17

Claims

1. Una composición farmacéutica conteniendo una substancia activa que comprende dos o más flavonoides en forma microcristalina, caracterizada por contener los dos o más flavonoides microcristalinos diosmina o por lo menos otro flavonoide; y además, en la cual los dos o más flavonoides microcristalinos presentan los siguientes parámetros característicos:

: área de superficie específica incluida entre 4 y 18 m^{2}/g, de acuerdo a la determinación con el método BET;

: un índice F/D (F = otros flavonoides y D = diosmina) (peso/peso) incluida de 0,03 hasta a 0,1; y contenido en humedad inferior a 4,0% en peso.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, en la cual los dos o más flavonoides microcristalinos presentan una área de superficie específica incluida entre 9 y 12 m^{2}/g, de acuerdo a la determinación con el método BET.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la forma suministrable por vía oral de tableta o de gránulo en la cual la cantidad de los dos o más flavonoides microcristalinos representan no menos del 70,0% (p/p) del peso de la tableta o del gránulo.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 o 2 en la forma de pomada o ungüento para uso externo, en la cual la cantidad de los dos o más flavonoides microcristalinos no representan menos del 4,0% (p/p) del peso de la pomada o ungüento.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo a cada una de las anteriores reivindicaciones caracterizada en que los dos o más flavonoides microcristalinos presentan difractogramas de rayos X (DRX) con picos de intensidad relativa fuerte (s) alrededor de 15,32, 19,68, 21,70, mediana (m) alrededor de 11,90, 15,87, 21,33, 24,68 y difusa (d) alrededor de 26,35, 27,72 y 28,65.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo a cada una de las reivindicaciones de 1 hasta 5 caracterizada en que el otro flavonoide microcristalino está seleccionado entre uno o más de isorhoifolina, linarina, diosmetina hesperidina, quercetina y rutina.

7. Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de acuerdo a cada una de las reivindicaciones de 1 hasta 6 en la forma de gránulos, que incluye pasar a través de una granulación en húmedo los dos o más flavonoides microcristalinos, junto con ingredientes inertes y auxiliares seleccionados, y después realizar pasos sucesivos para mezclar, atomizar o amasar en una apropiada mezcla de compresión.

8. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 7 en el cual la mezcla de compresión para convertir en tabletas, en adición a por lo menos dos flavonoides microcristalinos, contienen otros ingredientes inertes y auxiliares en un determinado intervalo de peso (expresado en mg/tableta):

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siendo la masa total de los ingredientes inertes y auxiliares por cada tableta variable entre 11,92 mg y 140,44 mg.

9. Un proceso para la preparación de una mezcla de compresión de la reivindicación 8 caracterizada en que el contenido del agente disintegrante carboximetilamida sódica es superior al 15,0% de la masa total de los ingredientes inactivos y auxiliares.

10. Un proceso de acuerdo a cada una de las reivindicaciones de 7 a 9 caracterizado por la siguiente secuencia de producción:

(a): incorporar de forma homogénea la celulosa microcristalina en los dos o más flavonoides microcristalinos (mezcla de polvo);

(b): preparar aparte la solución ligante y disolver gelatina, glicerina y laurilsulfato sódico en una apropiada cantidad de agua;

(c): atomizar en forma apropiada, humedecer o amasar la mezcla del polvo (a) con la solución ligante (b) para obtener el granulado húmedo que se pasa de forma conveniente sobre malla para obtener gránulos de consistencia y tamaño adecuado;

(d): disecar el granulado húmedo sobre un secador de lecho fluidizado (humedad superior al 2,0%) para ser oportunamente molido y tamizado; y

(e): mezclar de forma homogénea los gránulos secados (d) con carboximetilamido sódico para obtener una mezcla de compresión, para transformar en tabletas.

11. Un proceso de acuerdo a cada una de las reivindicaciones de 7 hasta 10 en el cual la tableta resultante tiene una contenido de humedad residual de más del 2,0% (peso/peso).

12. Un proceso para aplicar una cubertura opcional en la superficie de la tableta obtenida de acuerdo a cada una de las reivindicaciones de 7 a 11, que incluye el uso de una suspensión acuosa de cubertura conteniendo los siguientes ingredientes en un determinado intervalo de peso (expresado como mg/tableta):

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Siendo la masa total de cubertura de cada tableta variable entre 5,6 mg y 26,5 mg.

13. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica en la forma de granulado para rellenar sobres monodosis, caracterizada por prepararse mezclando los gránulos obtenidos de acuerdo a la reivindicación 7 con apropiadas cantidades de edulcorantes y de aromatizantes sólidos.

14. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo a cada una de las reivindicaciones de 1 a 4 en la forma de pomada o ungüento que incluye la mezcla del 4,0% (peso/peso) de dos o más flavonoides microcristalinos con cantidades adecuadas, apropiados ingredientes inertes y para obtener un intervalo de pH fisiológico en un intervalo entre 6.5 y 7.5.

15. Medicamento conteniendo dos o más flavonoides microcristalinos de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado en que el medicamento puede ser formulado en tableta, tableta cubierta, gránulo y granulado para administración oral, o formulado como pomada o ungüento para uso externo tópico, dicho medicamento presentando una sorprendente aceptación de parte del paciente, mejor humectabilidad, índice de absorción y biodisponibilidad.

16. Medicamento conteniendo dos o más flavonoides microcristalinos de acuerdo a cualquiera de la reivindicaciones anteriores, en que el medicamento presenta efectos venotónicos y vasculo protectivos útiles en particular para el tratamiento de afecciones venosas crónicas.

17. Método para la preparación de un flavonoide microcristalino para usarse en una composición farmacéutica como reivindicado en la reivindicación 1, que incluye los pasos:

a.: reaccionar hesperidina con yodo/acetato de potasio en metanol;

b.: incrementar la cantidad de diosmina en el producto de reacción obtenido del paso a) con una precipitación fraccionada; y secando el producto obtenido del paso b).