ES2886869T3 - Formulaciones de lisinopril - Google Patents

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Abstract

Una formulación líquida oral, que comprende: (i) lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un edulcorante que es xilitol; (iii) un agente regulador que comprende ácido cítrico y citrato de sodio; (iv) un conservante que es benzoato de sodio; y (v) agua; en el que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5; y en el que la formulación es estable a 25±5 ºC durante al menos 12 meses.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de lisinopril
Referencia cruzada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Serie No.62/249,011 presentada el 30 de Octubre 30, 2015 y la Solicitud de los Estados Unidos Serie No. 14/934,752 presentada el 6 de Noviembre, 2015.
Antecedentes de la invención
La hipertensión, o presión arterial alta, es un problema de salud grave en muchos países. Según the Nationa1Heart Blood and Lung Institute, se cree que aproximadamente 1 de cada 3 adultos en los Estados Unidos solo tiene hipertensión. Si no se controla, la hipertensión se considera un factor de riesgo sustancial de enfermedades cardiovasculares y de otro tipo, incluidas la enfermedad coronaria, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca congestiva, el accidente cerebrovascular y la insuficiencia renal. La hipertensión se clasifica como hipertensión primaria (esencial) o hipertensión secundaria. La hipertensión primaria no tiene una causa conocida y puede estar relacionada con un número de factores ambientales, de estilo de vida y genéticos, tales como el estrés, la obesidad, el tabaquismo, la inactividad y la ingesta de sodio. La hipertensión secundaria puede ser causada por intervenciones farmacológicas o quirúrgicas o por anomalías en el sistema renal, cardiovascular o endocrino.
Se encuentran disponibles un número de fármacos antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión. Diversas clases terapéuticas de fármacos antihipertensivos incluyen bloqueadores alfa-adrenérgicos, bloqueadores betaadrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, hipotensores, antagonistas de los mineralescorticoides, alfaagonistas centrales, diuréticos e inhibidores de renina-angiotensina-aldosterona que incluyen antagonistas del receptor de angiotensina II (ARB) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) inhiben la enzima convertidora de angiotensina (ACE), una peptidil dipeptidasa que cataliza la angiotensión I a angiotensión II, un potente vasoconstrictor implicado en la regulación de la presión arterial.
Lisinopril es un fármaco que pertenece a la clase de fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). El nombre IUPAC de lisinopril es N2-[(1S)-1-carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil-L-prolina. Su fórmula estructural es la siguiente:
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Lisinopril
El lisinopril se administra actualmente en forma de comprimidos orales (por ejemplo, Prinivil®, Zestril®). Además del tratamiento de la hipertensión, los comprimidos de lisinopril se han usado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y el infarto agudo de miocardio.
Thompson, KC et al, "Characterization of an extemporaneous liquid formulation of lisinopril", American Journal of Health-System Pharmacists, vol. 60, no. 1 (2003) describe una formulación líquida oral que comprende lisinopril, edulcorantes (sorbitol y sacarina sódica), un agente regulador que comprende ácido cítrico y citrato sódico, conservantes (sorbato de potasio y parabenos) y agua; en el que el pH de la formulación está entre 4 y 5.
Sumario de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier tema que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a las composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
En este documento se proporcionan formulaciones líquidas orales de lisinopril. En un aspecto, la formulación líquida oral de lisinopril comprende (i) lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un edulcorante que es el xilitol, (iii) un agente regulador que comprende ácido cítrico y citrato de sodio, (iv) un conservante que es benzoato de sodio, y (v) agua; en el que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5; y en el que la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 12 meses.
En algunas realizaciones, el lisinopril es lisinopril dihidrato. En algunas realizaciones, la formulación comprende además un agente aromatizante. En algunas realizaciones, la formulación comprende además un segundo edulcorante. En algunas realizaciones, el segundo edulcorante es sacarina sódica o sucralosa. En algunas realizaciones, el pH es aproximadamente 4.9. En algunas realizaciones, la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 18 meses. En algunas realizaciones, la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 24 meses.
En algunas realizaciones, la cantidad de lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.2 mg/ml. En algunas realizaciones, la cantidad de xilitol es aproximadamente 140 a aproximadamente 160 mg/ml. En algunas realizaciones, la cantidad de ácido cítrico en el agente regulador es aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.2 mg/ml. En algunas realizaciones, la cantidad de citrato de sodio en el agente regulador es aproximadamente 1.2 a aproximadamente 1.7 mg/ml. En algunas realizaciones, la cantidad del benzoato de sodio es aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.2 mg/ml.
En un aspecto, la formulación líquida oral de lisinopril comprende (i) aproximadamente 1 mg/ml de lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) aproximadamente 150 mg/ml de un edulcorante que es el xilitol, (iii) un agente regulador que comprende aproximadamente 0.86 mg/ml de ácido cítrico, (iv) aproximadamente 0.8 mg/ml de un conservante que es benzoato de sodio; y (v) agua; en el que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5; y en el que la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 12 meses.
En algunas realizaciones, el lisinopril es lisinopril dihidrato. En algunas realizaciones, la formulación comprende además un agente aromatizante. En algunas realizaciones, la formulación comprende además un segundo edulcorante. En algunas realizaciones, el segundo edulcorante es sacarina sódica o sucralosa. En algunas realizaciones, el pH es aproximadamente 4.9. En algunas realizaciones, la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 18 meses. En algunas realizaciones, la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 24 meses. En algunas realizaciones, el agente regulador comprende además aproximadamente 1.44 mg/ml de citrato de sodio.
En algunas realizaciones, la cantidad de lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 % (p/p de sólidos). En algunas realizaciones, la cantidad de xilitol es aproximadamente 95 a aproximadamente 98 % (p/p de sólidos). En algunas realizaciones, la cantidad de ácido cítrico en el agente regulador es aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.7 % (p/p de sólidos). En algunas realizaciones, la cantidad de citrato de sodio en el agente regulador es aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1.3 % (p/p de sólidos). En algunas realizaciones, la cantidad de benzoato de sodio es aproximadamente 0.4 a aproximadamente 1.2 % (p/p de sólidos).
En otro aspecto, la formulación líquida oral de lisinopril comprende (i) aproximadamente 0.7 % (p/p de sólidos) de lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) aproximadamente 97.3 % (p/p de sólidos) de un edulcorante que es el xilitol, (iii) un agente regulador que comprende aproximadamente 0.01 molar de citrato, (iv) aproximadamente 0.52 % (p/p de sólidos) de un conservante que es benzoato de sodio, y (v) agua; en el que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5; y en el que la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 12 meses.
En algunas realizaciones, el lisinopril es lisinopril dihidrato. En algunas realizaciones, la formulación comprende además un agente aromatizante. En algunas realizaciones, la formulación comprende además un segundo edulcorante. En algunas realizaciones, el segundo edulcorante es sacarina sódica o sucralosa. En algunas realizaciones, el pH es aproximadamente 4.9. En algunas realizaciones, la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 18 meses. En algunas realizaciones, la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 24 meses.
En otro aspecto, la formulación líquida oral de lisinopril consiste en (i) aproximadamente 1 mg/ml de lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) aproximadamente 150 mg/ml de un edulcorante que es xilitol, (iii) un agente regulador que comprende aproximadamente 0.86 mg/ml de ácido cítrico y aproximadamente 1.44 mg/ml de citrato de sodio, (iv) aproximadamente 0.8 mg/ml de un conservante que es benzoato de sodio, (v) y agua; en el que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5 ajustado por hidróxido de sodio o ácido clorhídrico; y en el que la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 12 meses. En algunas realizaciones, la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 24 meses. En algunas realizaciones, el pH es aproximadamente 4.9.
También se proporcionan en este documento métodos de tratamiento de la hipertensión que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento. En algunas realizaciones, la hipertensión es hipertensión primaria (esencial). En algunas realizaciones, la hipertensión es hipertensión secundaria. En algunas realizaciones, el sujeto con hipertensión tiene valores de presión sanguínea mayores o iguales a 140/90 mm Hg.
También se proporcionan en este documento métodos de tratamiento de la prehipertensión que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento. En algunas realizaciones, el sujeto con prehipertensión tiene valores de presión sanguínea de aproximadamente 120-139/80-89 mm Hg.
También se proporcionan en este documento métodos de tratamiento de la insuficiencia cardíaca o el infarto agudo de miocardio que comprenden administrar a un paciente que lo necesite una formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento.
En algunas realizaciones, el sujeto es un adulto. En algunas realizaciones, el sujeto es un anciano. En algunas realizaciones, el sujeto es un niño. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral de lisinopril se administra al sujeto en ayunas. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral de lisinopril se administra al sujeto alimentado.
En algunas realizaciones, la formulación líquida oral de lisinopril se administra además en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste en diuréticos, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, bloqueadores alfa y beta mixtos, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de ACE, antagonistas de la aldosterona y agonistas alfa-2.
También se proporciona en este documento un procedimiento de preparación de una formulación líquida oral estable que comprende lisinopril, xilitol, un agente regulador y benzoato de sodio, el procedimiento que comprende la etapa de agregar aproximadamente 0.86 mg/ml de ácido cítrico anhidro, aproximadamente 1.44 mg/ml de citrato de sodio anhidro, aproximadamente 0.80 mg/ml de benzoato de sodio, aproximadamente 1.09 mg/ml de lisinopril dihidrato, y aproximadamente 150 mg/ml de xilitol en agua; ajustar el volumen al volumen deseado agregando más agua; y ajustar el pH a 4.9 agregando hidróxido de sodio o ácido clorhídrico.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que establece realizaciones ilustrativas, en las que se usan los principios de la invención, y los dibujos adjuntos de los cuales:
Figura 1: Formación de degradantes en formulaciones de lisinopril después de 145 horas a 60 °C (A-Lisinopril dicetopiperazina, □-hidrolizado).
Figura 2: Cromatogramas que muestran picos de degradación de esterificación en la formulación 1 (que contiene lisinopril, parabeno y xilitol) y placebo 1 (que contiene parabeno y xilitol) versus la formulación 2 (que contiene lisinopril y parabeno pero sin alcohol de azúcar) y placebo 2 (que contiene parabeno pero sin alcohol de azúcar).
Figura 3: Concentraciones de lisinopril de la formulación F1 y la formulación F7 en comparación con la formulación extemporánea publicada por Nahata (Estabilidad de lisinopril en dos formas de dosificación líquidas. Ann Pharmacother. 2004; 38:396-399).
Descripción detallada de la invención
En este documento se proporcionan formulaciones líquidas orales de lisinopril estables. También se proporcionan en este documento formulaciones estables de lisinopril en polvo para reconstitución para administración líquida oral. Estas formulaciones de lisinopril descritas en este documento son útiles para el tratamiento de hipertensión, prehipertensión, insuficiencia cardíaca así como infarto agudo de miocardio. Las formulaciones son ventajosas sobre la administración de dosis sólidas convencionales de lisinopril que van desde la facilidad de administración, la precisión de la dosificación, la accesibilidad a poblaciones de pacientes adicionales tales como niños y ancianos, y un mayor cumplimiento del paciente con la medicación.
En general, se sabe que ciertos segmentos de la población tienen dificultades para ingerir y tragar formas sólidas de dosificación oral, tales como comprimidos y cápsulas. Hasta una cuarta parte de la población total tiene esta dificultad. A menudo, esto conduce al incumplimiento de la terapia médica recomendada con las formas de dosificación sólidas, lo que hace que la terapia sea ineficaz. Además, las formas de dosificación sólidas no se recomiendan para niños o ancianos debido al mayor riesgo de asfixia.
Además, la dosis de lisinopril que se debe administrar a los niños se calcula según el peso del niño. Cuando la dosis calculada es diferente a la cantidad presente en una o más formas de dosificación sólidas intactas, la forma de dosificación sólida debe dividirse para proporcionar la dosis correcta. Esto conduce a una dosificación inexacta cuando se combinan formas de dosis sólidas, tales como comprimidos, para preparar otras formulaciones para niños.
Para lisinopril, la solución actual para superar el uso de la forma de comprimido es que un farmacéutico de compuestos pulverice y triture lo (s) comprimido (s) de lisinopril en un polvo a través de un mortero y maja y reconstituya el polvo en alguna forma líquida. Sin embargo, formar un líquido oral de lisinopril de esta manera tiene inconvenientes importantes que incluyen una gran variabilidad en la dosificación real, solubilización incompleta del comprimido de lisinopril en el líquido, inestabilidad rápida, métodos de formulación inconsistentes por farmacia de composición y un número de otros problemas potenciales. La formulación líquida del comprimido triturada también puede ser potencialmente peligrosa debido a la contaminación con fármacos residuales y otras sustancias del mortero u otro agente triturador.
Las presentes realizaciones proporcionan una administración oral segura y eficaz de lisinopril para el tratamiento de la hipertensión y otros trastornos. En particular, las realizaciones proporcionan formulaciones líquidas orales de lisinopril estables así como formulaciones en polvo de lisinopril para reconstitución para administración líquida oral.
Como se usa en este documento, "lisinopril" se refiere a la base de lisinopril, su sal o solvato o isómero o polimorfo del mismo. Los compuestos apropiados incluyen la base libre, las sales orgánicas e inorgánicas, isómeros, sales isoméricas, solvatos, polimorfos, complejos, etc. Los documentos U.S. 4,374,829, U.S. 4,472,380, y CA 1,275,350 describen métodos de ejemplo en la preparación de lisinopril. En algunas realizaciones, el lisinopril usado en las formulaciones descritas en este documento es una sal de lisinopril. En algunos casos, el lisinopril usado en las formulaciones descritas en este documento es un lisinopril hidrato. En algunos casos, el lisinopril usado en las formulaciones descritas en este documento es lisinopril monohidrato. En algunos casos, el lisinopril usado en las formulaciones descritas en este documento es lisinopril dihidrato.
Se contemplan otros inhibidores de la ACE e incluyen, pero no se limitan a, quinapril, indolapril, ramipril, perindopril, benazepril, imidapril, zofenopril, trandolapril, fosinopril, captopril y sus sales, solvatos, derivados, polimorfos, complejos de los mismos.
Formulaciones líquidas orales de lisinopril
Los líquidos orales incluyen, pero no se limitan a, soluciones (tanto acuosas como no acuosas), suspensiones, emulsiones, jarabes, pastas, jugos, elixires, dispersiones y similares. Se prevé que las soluciones/suspensiones también se incluyan cuando ciertos componentes descritos en este documento están en una solución mientras que otros componentes están en una suspensión.
La formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende lisinopril, un conservante, un agente edulcorante, un agente regulador y agua. El agente edulcorante es el xilitol. En algunas realizaciones, el agente edulcorante comprende además sucralosa. En algunas realizaciones, el edulcorante comprende además sacarina. El conservante es benzoato de sodio. El agente regulador comprende ácido cítrico y citrato de sodio. La formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende lisinopril, xilitol, citrato de sodio, ácido cítrico, benzoato de sodio, y agua. En algunas realizaciones, la formulación líquida oral de lisinopril en este documento comprende además un agente aromatizante.
En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.8 mg/ml a aproximadamente 1.2 mg/ml en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.8 mg/ml, 0.81 mg/ml, aproximadamente 0.82 mg/ml, aproximadamente 0.83 mg/ml, aproximadamente 0.84 mg/ml, aproximadamente 0.85 mg/ml, aproximadamente 0.86 mg/ml, aproximadamente 0.87 mg/ml, aproximadamente 0.88 mg/ml, aproximadamente 0.89 mg/ml, aproximadamente 0.9 mg/ml, aproximadamente 0.91 mg/ml, aproximadamente 0.92 mg/ml, aproximadamente 0.93 mg/ml, aproximadamente 0.94 mg/ml, aproximadamente 0.95 mg/ml, aproximadamente 0.96 mg/ml, aproximadamente 0.97 mg/ml, aproximadamente 0.98 mg/ml, aproximadamente 0.99 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 1.01 mg/ml, aproximadamente 1.02, mg/ml, aproximadamente 1.03 mg/ml, aproximadamente 1.04 mg/ml, aproximadamente 1.05 mg/ml, aproximadamente 1.06 mg/ml, aproximadamente 1.07 mg/ml, aproximadamente 1.08 mg/ml, aproximadamente 1.09 mg/ml, aproximadamente 1.1 mg/ml, aproximadamente 1.11 mg/ml, aproximadamente 1.12, mg/ml, aproximadamente 1.13 mg/ml, aproximadamente 1.14 mg/ml, aproximadamente 1.15 mg/ml, aproximadamente 1.16 mg/ml, aproximadamente 1.17 mg/ml, aproximadamente 1.18 mg/ml, aproximadamente 1.19 mg/ml, o aproximadamente 1.2 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 1 mg/ml en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.5 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, Lisinopril está presente en aproximadamente 0.5 % p/p, aproximadamente 0.55 % p/p, aproximadamente 0.6 % p/p, aproximadamente 0.65 % p/p, aproximadamente 0.7 % p/p, aproximadamente 0.75 % p/p, aproximadamente 0.8 % p/p, aproximadamente 0.85 % p/p, aproximadamente 0.9 % p/p, aproximadamente 0.95 % p/p, aproximadamente 1 %p/p, aproximadamente 1.1 % p/p, aproximadamente 1.2 % p/p, aproximadamente 1.3 % p/p, aproximadamente 1.4 % p/p, aproximadamente 1.5 % p/p, aproximadamente 1.6 % p/p, aproximadamente 1.7 % p/p, aproximadamente 1.8 % p/p, aproximadamente 1.9 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 2.1 % p/p, aproximadamente 2.2 % p/p, aproximadamente 2.3 % p/p, aproximadamente 2.4 % p/p, aproximadamente 2.5 % p/p, aproximadamente 2.6 % p/p, aproximadamente 2.7 % p/p, aproximadamente 2.8 % p/p, aproximadamente 2.9 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 3.1 % p/p, aproximadamente 3.2 % p/p, aproximadamente 3.3 % p/p, aproximadamente 3.4 % p/p, aproximadamente 3.5 % p/p, aproximadamente 3.6 % p/p, aproximadamente 3.7 % p/p, aproximadamente 3.8 % p/p, aproximadamente 3.9 % p/p, aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 4.1 % p/p, aproximadamente 4.2 % p/p, aproximadamente 4.3 % p/p, aproximadamente 4.4 % p/p, aproximadamente 4.5 % p/p, aproximadamente 4.6 % p/p, aproximadamente 4.7 % p/p, aproximadamente 4.8 % p/p, aproximadamente 4.9 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.5 % p/p a aproximadamente 1 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.6 % p/p a aproximadamente 0.8 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.7 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 25 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 10.5 % p/p, aproximadamente 11 % p/p, aproximadamente 11.5 % p/p, aproximadamente 12 % p/p, aproximadamente 12.5 % p/p, aproximadamente 13 % p/p, aproximadamente 13.5 % p/p, aproximadamente 14 % p/p, aproximadamente 14.5 % p/p, aproximadamente 15 % p/p, aproximadamente 15.5 % p/p, aproximadamente 16 % p/p, aproximadamente 16.5 % p/p, aproximadamente 17 % p/p, aproximadamente 17.5 % p/p, aproximadamente 18 % p/p, aproximadamente 18.5 % p/p, aproximadamente 19 % p/p, aproximadamente 19.5 %p/p, aproximadamente 20 %p/p, aproximadamente 20.5 % p/p, aproximadamente 21 % p/p, aproximadamente 21.5 % p/p, aproximadamente 22 % p/p, aproximadamente 22.5 % p/p, aproximadamente 23 % p/p, aproximadamente 23.5 % p/p, aproximadamente 24 % p/p, aproximadamente 24.5 % p/p, o aproximadamente 25 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 14 % p/p a aproximadamente 16 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 17 % p/p a aproximadamente 19 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 20 % p/p a aproximadamente 22 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
Edulcorante en las formulaciones líquidas orales de lisinopril
Los edulcorantes o agentes edulcorantes incluyen cualquier compuesto que proporcione un sabor dulce. Esto incluye azúcares naturales y sintéticos, edulcorantes naturales y artificiales, extractos naturales y cualquier material que inicie una sensación dulce en un sujeto. En algunas realizaciones, se usa un edulcorante sólido/en polvo en la formulación líquida oral descrita en este documento. En otras realizaciones, se usa un edulcorante líquido en la formulación líquida oral descrita en este documento.
Los azúcares incluyen ilustrativamente glucosa, fructosa, sacarosa, xilitol, tagatosa, sucralosa, maltitol, isomaltulosa, Isomalt™ (isomaltulosa hidrogenada), lactitol, sorbitol, eritritol, trehalosa, maltodextrina, polidextrosa y similares. Otros edulcorantes incluyen ilustrativamente glicerina, inulina, eritritol, maltol, acesulfamo y sales de los mismos, por ejemplo, acesulfamo de potasio, alitamo, aspartamo, neotamo, ciclamato de sodio, sacarina y sales de los mismos, por ejemplo, sacarina sódica o sacarina cálcica, neohesperidina dihidrocalcona taumatiniosida, esteviósido, taumatina, y similares. Los edulcorantes se pueden usar en forma de productos crudos o refinados como hidrolizados de almidón hidrogenado, jarabe de maltitol, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, etc., y como productos de marca, por ejemplo, líquido Sweet Am™ (Código de producto 918.003-propilenglicol, alcohol etílico, y una combinación de sabor artificial patentado, Flavors of North America) y polvo Sweet Am™ (Código de producto 918.005 - combinación de maltodextrina, sorbitol y fructosa y Código de producto 918.010 - agua, propilenglicol, sorbitol, fructosa y productos naturales y artificiales patentados combinación de sabores, Flavors of North America), ProSweet™ (1-10 % de extracto de planta/vegetal patentado y 90-99 % de combinación de dextrosa, Viriginia Dare), Maltisweet™ (solución de maltitol, Ingredion), Sorbo™ (sorbitol y solución sorbitol/xilitol, SPI Polyols), Invertose™ (jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, Ingredion), Rebalance M60 y X60 (sucralosa y maltodextrina, Tate y Lyle) y jarabe con sabor sin azúcar Ora-Sweet® (Paddock Laboratories, Inc.). Los edulcorantes se pueden usar solos o en combinaciones de dos o más. Se pueden seleccionar concentraciones apropiadas de diferentes edulcorantes en base a la información publicada, las hojas de datos de los fabricantes y mediante pruebas de rutina.
La formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende un agente edulcorante. El agente edulcorante es el xilitol. En algunas realizaciones, el xilitol está presente en aproximadamente 140 mg/ml a aproximadamente 160 mg/ml en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el xilitol está presente en aproximadamente 140 mg/ml, aproximadamente 141 mg/ml, aproximadamente, 142 mg/ml, aproximadamente 143 mg/ml, aproximadamente 144 mg/ml, aproximadamente 145 mg/ml, aproximadamente 146 mg/ml, aproximadamente 147 mg/ml, aproximadamente 148 mg/ml, aproximadamente 149 mg/ml, aproximadamente 150 mg/ml, aproximadamente 151 mg/ml, aproximadamente 152 mg/ml, aproximadamente 153 mg/ml, aproximadamente 154 mg/ml, aproximadamente 155 mg/ml, aproximadamente 156 mg/ml, aproximadamente 157 mg/ml, aproximadamente 158 mg/ml, aproximadamente 159 mg/ml, o aproximadamente 160 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el xilitol está presente en aproximadamente 150 mg/ml en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, el xilitol está presente en aproximadamente 80 % p/p a aproximadamente 99 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el xilitol está presente en aproximadamente 80 % p/p, aproximadamente 81 % p/p, aproximadamente 82 % p/p, aproximadamente 83 % p/p, aproximadamente 84 % p/p, aproximadamente 85 % p/p, aproximadamente 86 % p/p, aproximadamente 87 % p/p, aproximadamente 88 % p/p, aproximadamente 89 % p/p, aproximadamente 90 % p/p, aproximadamente 91 % p/p, aproximadamente 92 % p/p, aproximadamente 93 % p/p, aproximadamente 94 % p/p, aproximadamente 95 % p/p, aproximadamente 96 % p/p, aproximadamente 97 % p/p, aproximadamente 98 % p/p, aproximadamente 99 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el xilitol está presente en aproximadamente 96 % p/p a aproximadamente 98 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el xilitol está presente en aproximadamente 97 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, el agente edulcorante comprende además sucralosa. En algunas realizaciones, la sucralosa está presente en aproximadamente 0.5 mg/ml a aproximadamente 3 mg/ml en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, sucralosa está presente en aproximadamente 0.5 mg/ml, aproximadamente 0.6 mg/ml, aproximadamente 0.7 mg/ml, aproximadamente 0.8 mg/ml, aproximadamente 0.9 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 1.1 mg/ml, aproximadamente, 1.2 mg/ml, aproximadamente 1.3 mg/ml, aproximadamente 1.4 mg/ml, aproximadamente 1.5 mg/ml, aproximadamente 1.6 mg/ml, aproximadamente 1.7 mg/ml, aproximadamente 1.8 mg/ml, aproximadamente 1.9 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 2.1 mg/ml, aproximadamente 2.2 mg/ml, aproximadamente 2.3 mg/ml, aproximadamente 2.4 mg/ml, aproximadamente 2.5 mg/ml, aproximadamente 2.6 mg/ml, aproximadamente 2.7 mg/ml, aproximadamente 2.8 mg/ml, aproximadamente 2.9 mg/ml, o aproximadamente 3 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, la sucralosa está presente en aproximadamente 2 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, la sucralosa está presente en aproximadamente 0.7 mg/mL en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, la sucralosa está presente en aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 40 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, sucralosa está presente en aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 10.5 % p/p, aproximadamente 11 % p/p, aproximadamente 11.5 % p/p, aproximadamente 12 % p/p, aproximadamente 12.5 % p/p, aproximadamente 13 % p/p, aproximadamente 13.5 % p/p, aproximadamente 14 % p/p, aproximadamente 14.5 % p/p, aproximadamente 15 % p/p, aproximadamente 15.5 % p/p, aproximadamente 16 % p/p, aproximadamente 16.5 % p/p, aproximadamente 17 % p/p, aproximadamente 17.5 % p/p, aproximadamente 18 % p/p, aproximadamente 18.5 % p/p, aproximadamente 19 % p/p, aproximadamente 19.5 % p/p, aproximadamente 20 % p/p, aproximadamente 20.5 % p/p, aproximadamente 21 % p/p, aproximadamente 21.5 % p/p, aproximadamente 22 % p/p, aproximadamente 22.5 % p/p, aproximadamente 23 % p/p, aproximadamente 23.5 % p/p, aproximadamente 24 % p/p, aproximadamente 24.5 % p/p, aproximadamente 25 % p/p, aproximadamente 25.5 % p/p, aproximadamente 26 % p/p, aproximadamente 26.5 % p/p, aproximadamente 27 % p/p, aproximadamente 27.5 % p/p, aproximadamente 28 % p/p, aproximadamente 28.5 % p/p, aproximadamente 29 % p/p, aproximadamente 29.5 % p/p, aproximadamente 30 % p/p, aproximadamente 30.5 % p/p, aproximadamente 31 % p/p, aproximadamente 31.5 % p/p, aproximadamente 32 % p/p, aproximadamente 32.5 % p/p, aproximadamente 33 % p/p, aproximadamente 33.5 % p/p, aproximadamente 34 % p/p, aproximadamente 34.5 % p/p, aproximadamente 35 % p/p, aproximadamente 35.5 % p/p, aproximadamente 36 % p/p, aproximadamente 36.5 % p/p, aproximadamente 37 % p/p, aproximadamente 37.5 % p/p, aproximadamente 38 % p/p, aproximadamente 38.5 % p/p, aproximadamente 39 % p/p, aproximadamente 39.5 % p/p, o aproximadamente 40 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, la sucralosa está presente en aproximadamente 34 % p/p a aproximadamente 35 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, la sucralosa está presente en aproximadamente 28 % p/p a aproximadamente 30 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, la sucralosa está presente en aproximadamente 12 % p/p a aproximadamente 15 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, el agente edulcorante comprende además sacarina. En algunas realizaciones, la sacarina está presente en aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 3 mg/ml en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, la sacarina está presente en aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 1.1 mg/ml, aproximadamente, 1.2 mg/ml, aproximadamente 1.3 mg/ml, aproximadamente 1.4 mg/ml, aproximadamente 1.5 mg/ml, aproximadamente 1.6 mg/ml, aproximadamente 1.7 mg/ml, aproximadamente 1.8 mg/ml, aproximadamente 1.9 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 2.1 mg/ml, aproximadamente 2.2 mg/ml, aproximadamente 2.3 mg/ml, aproximadamente 2.4 mg/ml, aproximadamente 2.5 mg/ml, aproximadamente 2.6 mg/ml, aproximadamente 2.7 mg/ml, aproximadamente 2.8 mg/ml, aproximadamente 2.9 mg/ml, o aproximadamente 3 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, la sacarina está presente en aproximadamente 2 mg/ml en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, la sacarina está presente en aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 3 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, la sacarina está presente en aproximadamente 1 % p/p, 1.1 % p/p, aproximadamente 1.2 % p/p, 1.3 % p/p, aproximadamente 1.4 % p/p, 1.5 % p/p, aproximadamente 1.6 % p/p, 1.7 % p/p, aproximadamente 1.8 % p/p, 1.9 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, 2.1 % p/p, aproximadamente 2.2 % p/p, 2.3 % p/p, aproximadamente 2.4 % p/p, 2.5 % p/p, aproximadamente 2.6 % p/p, 2.7 % p/p, aproximadamente 2.8 % p/p, 2.9 % p/p, o 3 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, la sacarina está presente en aproximadamente 1.7 % p/p a aproximadamente 1.9 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
Conservante en las formulaciones líquidas orales de lisinopril
Los conservantes incluyen antimicrobianos, antioxidantes y agentes que mejoran la esterilidad. Los conservantes de ejemplo incluyen ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, BHA, BHT, ácido cítrico, ácido eritórbico, ácido fumárico, ácido málico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, parabenos (tales como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno y sus sales), ácido benzoico, benzoato de sodio, sorbato de potasio, vainillina y similares.
La formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende. El conservante es el benzoato de sodio.
En algunas realizaciones, se desea la modulación del pH para proporcionar la mejor actividad antimicrobiana del conservante, benzoato de sodio. En algunas realizaciones, la actividad antimicrobiana de benzoato de sodio cae cuando el pH aumenta por encima de 5.
En algunas realizaciones, el pH de la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento es menor de aproximadamente 5. El pH de la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5. En algunas realizaciones, el pH de la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento es aproximadamente 4, aproximadamente 4.1, aproximadamente 4.2, aproximadamente 4.3, aproximadamente 4.4, aproximadamente 4.5, aproximadamente 4.6, aproximadamente 4.7, aproximadamente 4.8, aproximadamente 4.9, o aproximadamente 5.
En algunas realizaciones, benzoato de sodio está presente en aproximadamente 0.5 mg/ml a aproximadamente 1.2 mg/ml en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, benzoato de sodio está presente en aproximadamente
0.5 mg/ml, aproximadamente 0.55 mg/ml, aproximadamente 0.6 mg/ml, aproximadamente 0.65 mg/ml, aproximadamente 0.7 mg/ml, aproximadamente 0.75 mg/ml, aproximadamente 0.8 mg/ml, aproximadamente 0.85 mg/ml, aproximadamente 0.9 mg/ml, aproximadamente 0.95 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 1.05 mg/ml, aproximadamente 1.1 mg/ml, aproximadamente 1.15 mg/ml, o aproximadamente 1.2 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, benzoato de sodio está presente en aproximadamente 0.8 mg/ml en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, benzoato de sodio está presente en aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de la formulación en polvo. En otras realizaciones, benzoato de sodio está presente en aproximadamente 0.1 % p/p, aproximadamente 0.15 % p/p, aproximadamente 0.2 % p/p, aproximadamente 0.25 % p/p, aproximadamente 0.30 % p/p, aproximadamente 0.35 % p/p, aproximadamente 0.40 % p/p, aproximadamente 0.45 % p/p, aproximadamente 0.50 % p/p, aproximadamente 0.55 % p/p, aproximadamente 0.60 % p/p, aproximadamente 0.65 % p/p, aproximadamente 0.70 % p/p, aproximadamente 0.75 % p/p, aproximadamente 0.80 % p/p, aproximadamente 0.85 % p/p, aproximadamente 0.90 % p/p, aproximadamente 0.95 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, aproximadamente 1.5 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 3.5 % p/p, aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 4.5 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p de la formulación en polvo. En algunas realizaciones, benzoato de sodio está presente en aproximadamente 0.4 % p/p a aproximadamente 1.2 % p/p de la formulación en polvo. En algunas realizaciones, benzoato de sodio está presente en aproximadamente 0.52 % p/p de la formulación en polvo.
En algunas realizaciones, benzoato de sodio está presente en aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 17 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, benzoato de sodio está presente en
.5 % p/p, .5 % p/p,
Figure imgf000008_0001
.5 % p/p,
aproximadamente 17 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, benzoato de sodio está presente en una cantidad suficiente para proporcionar eficacia antimicrobiana a la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento (véase la tabla D-1).
Incompatibilidad entre edulcorantes y conservantes
Como se muestra en los ejemplos y en la figura 2, los conservantes parabenos (especialmente metilparabeno) pueden reaccionar con azúcares seleccionados (glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa, maltosa) y alcoholes de azúcar (xilitol, manitol, lactitol, maltitol, sorbitol) para formar productos de reacción de transesterificación. Esto puede ser indeseable desde un punto de vista de la formulación y la estabilidad, ya que la transesterificación crea degradantes adicionales.
La formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento no comprende un conservante parabeno.
pH de las formulaciones líquidas orales de lisinopril
Los agentes reguladores mantienen el pH de la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento. Los ejemplos no limitantes de agentes reguladores incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, glucomato de magnesio, hidróxido de aluminio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, mezcla de un aminoácido y un agente regulador, una mezcla de glicinato de aluminio y un agente regulador, una mezcla de una sal ácida de un aminoácido y un agente regulador, y una mezcla de una sal alcalina de un aminoácido y un agente regulador. Los agentes reguladores adicionales incluyen ácido cítrico, citrato de sodio, tartrato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, polifosfato de sodio, polifosfato de potasio, pirofosfato de sodio, pirofosfato de potasio, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de dipotasio, fosfato trisódico, fosfato tripotásico, acetato de sodio, metafosfato de potasio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, acetato de calcio, glicerofosfato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio y otras sales de calcio. Algunos agentes reguladores también imparten cualidades efervescentes cuando se reconstituye un polvo en una solución.
La formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende un agente regulador.
El agente regulador en la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende ácido cítrico y citrato de sodio.
En algunos aspectos, el agente regulador comprende ácido fosfórico. En algunos aspectos, el agente regulador comprende fosfato de sodio.
En algunas realizaciones, la concentración del agente regulador está entre aproximadamente 5 mM y aproximadamente 50 mM. En algunas realizaciones, la concentración del agente regulador está entre aproximadamente 5 mM y aproximadamente 20 mM. En algunas realizaciones, la concentración del agente regulador es aproximadamente 5 mM, aproximadamente 6 mM, aproximadamente 7 mM, aproximadamente 8 mM, aproximadamente 9 mM, aproximadamente 10 mM, aproximadamente 11 mM, aproximadamente 12 mM, aproximadamente 13 mM, aproximadamente 14 mM, aproximadamente 15 mM, aproximadamente 16 mM, aproximadamente 17 mM, aproximadamente 18 mM, aproximadamente 19 mM, o aproximadamente 20 mM. En algunas realizaciones, la concentración del agente regulador es aproximadamente 5 mM. En algunas realizaciones, la concentración del agente regulador es aproximadamente 10 mM. En algunas realizaciones, la concentración del agente regulador es aproximadamente 20 mM.
En algunas realizaciones, se desea la modulación del pH para proporcionar el perfil de impurezas más bajo. En los estudios de estabilidad de ejemplo, los principales degradantes de lisinopril son lisinopril dicetopiperazina (también conocido como: compuesto relacionado A) e hidrolizado de lisinopril:
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones, el porcentaje de lisinopril dicetopiperazina (Compuesto relacionado A) y la formación de hidrolizado de lisinopril aumenta cuando el pH es inferior a 4. (Véanse las tablas A-2, B-2, C-2, F-2 y la figura 1).
El pH de la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5. En algunas realizaciones, el pH de la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento es aproximadamente 4, aproximadamente 4.1, aproximadamente 4.2, aproximadamente 4.3, aproximadamente 4.4, aproximadamente 4.5, aproximadamente 4.6, aproximadamente 4.7, aproximadamente 4.8, aproximadamente 4.9, o aproximadamente 5.
En algunas realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 0.50 mg/ml a aproximadamente 5.5 mg/ml en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 0.50 mg/ml a aproximadamente 2 mg/mL en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 0.50 mg/ml, aproximadamente 0.55 mg/ml, aproximadamente 0.60 mg/ml, aproximadamente 0.65 mg/ml, aproximadamente 0.70 mg/ml, aproximadamente 0.75 mg/ml, aproximadamente 0.80 mg/ml, aproximadamente 0.85 mg/ml, aproximadamente 0.90 mg/ml, aproximadamente 0.95 mg/ml, aproximadamente 1.0 mg/ml, aproximadamente 1.05 mg/ml, aproximadamente 1.1 mg/ml, aproximadamente 1.15 mg/ml, aproximadamente 1.2 mg/ml, 1.25 mg/ml, aproximadamente 1.30 mg/ml, aproximadamente 1.35 mg/ml, aproximadamente 1.4 mg/ml, aproximadamente 1.45 mg/ml, aproximadamente 1.5 mg/ml, aproximadamente 1.55 mg/ml, aproximadamente 1.6 mg/ml, aproximadamente 1.65 mg/ml, aproximadamente 1.7 mg/ml, aproximadamente 1.75 mg/ml, aproximadamente 1.80 mg/ml, aproximadamente 1.85 mg/ml, aproximadamente 1.9 mg/ml, aproximadamente 1.95 mg/ml, o aproximadamente 2 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 0.86 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 1.92 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 5.5 mg/ml en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 0.10 % p/p, aproximadamente 0.15 % p/p, aproximadamente 0.20 % p/p, aproximadamente 0.25 % p/p, aproximadamente 0.30 % p/p, aproximadamente 0.35 % p/p, aproximadamente 0.40 % p/p, aproximadamente 0.45 % p/p, aproximadamente 0.50 % p/p, aproximadamente 0.55 % p/p, aproximadamente 0.60 % p/p, aproximadamente 0.65 % p/p, aproximadamente 0.70 % p/p, aproximadamente 0.75 % p/p, aproximadamente 0.80 % p/p, aproximadamente 0.85 % p/p, aproximadamente 0.90 % p/p, aproximadamente 0.95 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, aproximadamente 1.5 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 2.5 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 3.5 % p/p, aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 4.5 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 0.55 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
Figure imgf000010_0001
p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 0.55 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, el citrato de sodio está presente en aproximadamente 1.2 mg/ml a aproximadamente 8.8 mg/ml en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el citrato de sodio está presente en aproximadamente 1.2 mg/ml a aproximadamente 1.7 mg/mL en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el citrato de sodio está presente en aproximadamente 1.2 mg/ml, aproximadamente 1.25 mg/ml, aproximadamente 1.30 mg/ml, aproximadamente 1.35 mg/ml, aproximadamente 1.40 mg/ml, aproximadamente 1.45 mg/ml, aproximadamente 1.50 mg/ml, aproximadamente 1.55 mg/ml, aproximadamente 1.60 mg/ml, aproximadamente 1.65 mg/ml, o aproximadamente 1.7 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el citrato de sodio está presente en aproximadamente 1.44 mg/ml en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el citrato de sodio está presente en aproximadamente 8.8 mg/ml en la formulación líquida oral.
En algunas realizaciones, el citrato de sodio está presente en aproximadamente 0.1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 0.10 % p/p, aproximadamente 0.15 % p/p, aproximadamente 0.20 % p/p, aproximadamente 0.25 % p/p, aproximadamente 0.30 % p/p, aproximadamente 0.35 % p/p, aproximadamente 0.40 % p/p, aproximadamente 0.45 % p/p, aproximadamente 0.50 % p/p, aproximadamente 0.55 % p/p, aproximadamente 0.60 % p/p, aproximadamente 0.65 % p/p, aproximadamente 0.70 % p/p, aproximadamente 0.75 % p/p, aproximadamente 0.80 % p/p, aproximadamente 0.85 % p/p, aproximadamente 0.90 % p/p, aproximadamente 0.95 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, aproximadamente 1.5 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 2.5 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 3.5 % p/p, aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 4.5 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el citrato de sodio está presente en aproximadamente 0.93 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
En otras realizaciones, el citrato de sodio está presente en aproximadamente 25 % p/p a aproximadamente 35 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En otras realizaciones, el ácido cítrico está presente en aproximadamente 25 % p/p, aproximadamente 25.5 % p/p, aproximadamente 26 % p/p, aproximadamente 26.5 % p/p, aproximadamente 27 % p/p, aproximadamente 27.5 % p/p, aproximadamente 28 % p/p, aproximadamente 28.5 % p/p, aproximadamente 29 % p/p, aproximadamente 29.5 % p/p, o aproximadamente 30 % p/p, aproximadamente 30.5 % p/p, aproximadamente 31 % p/p, aproximadamente 31.5 % p/p, aproximadamente 32 % p/p, aproximadamente 32.5 % p/p, aproximadamente 33 % p/p, aproximadamente 33.5 % p/p, aproximadamente 34 % p/p, aproximadamente 34.5 % p/p, o aproximadamente 35 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral. En algunas realizaciones, el citrato de sodio está presente en aproximadamente 30 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral.
Excipientes adicionales
En realizaciones adicionales, la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende excipientes adicionales que incluyen, pero no se limitan a, deslizantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y espesantes. Excipientes adicionales tales como agentes de carga, agentes de tonicidad y agentes quelantes están dentro del alcance de las realizaciones.
Los deslizantes son sustancias que mejoran la fluidez de un polvo. Los deslizantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, celulosa (en polvo), dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, almidón, talco y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones de lisinopril en polvo descritas en este documento comprenden un deslizante.
En otra realización, la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende un agente aromatizante o aromatizante para mejorar el sabor o aroma de la formulación en forma líquida. Los agentes aromatizantes naturales o sintéticos apropiados se pueden seleccionar de libros de referencia patrón, por ejemplo, Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995). Ejemplos no limitantes de sabores naturales apropiados, algunos de los cuales se pueden simular fácilmente con agentes sintéticos o combinaciones de los mismos, incluyen almendra, anís, manzana, albaricoque, bergamota, mora, grosella negra, arándano, cacao, caramelo, cereza, canela, clavo, café, cilantro, arándano, comino, eneldo, eucalipto, hinojo, higo, jengibre, uva, pomelo, guayaba, lúpulo, limón, regaliz, lima, malta, mandarina, melaza, nuez moscada, bayas mixtas, naranja, melocotón, pera, menta, piña, frambuesa, rosa, hierbabuena rizada, fresa, mandarina, té, vainilla, gaulteria, etc. También útil, particularmente cuando la formulación está destinada principalmente a uso pediátrico, es el sabor a tutti-frutti o chicle, un agente aromatizante compuesto en base a sabores de frutas. Los agentes aromatizantes actualmente preferidos incluyen anís, canela, cacao, naranja, menta verde, cereza (en particular cereza silvestre), uva, chicle, vainilla y bayas mixtas. Los agentes aromatizantes se pueden usar solos o en combinaciones de dos o más.
En realizaciones adicionales, la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende un agente colorante con fines de identidad y/o estéticos. Los agentes colorantes apropiados incluyen ilustrativamente FD&C Rojo No.3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Rojo No. 40, FD&C Amarillo No.6, FD&C Azul No.2, D&C Verde No.5, D&C Naranja No.5, caramelo, férrico óxido y mezclas de los mismos.
En realizaciones adicionales, la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento comprende un espesante. Los espesantes imparten viscosidad o peso a las formas líquidas resultantes de la formulación de lisinopril descrita en este documento. Los espesantes de ejemplo incluyen dextrina, derivados de celulosa (etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hipromelosa y similares) almidones, pectina, polietilenglicol, óxido de polietileno, trehalosa y determinadas gomas (goma xantana, goma de algarrobo, etc.). En determinadas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril comprenden un espesante.
Se contemplan excipientes adicionales en las realizaciones de la formulación líquida oral de lisinopril. Estos excipientes adicionales se seleccionan en base a la función y compatibilidad con las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento y se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
Preparación de la formulación líquida oral de lisinopril
La preparación de la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento incluye cualquier método farmacéutico conocido. En una realización, la formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento se prepara disolviendo el agente regulador, el conservante, lisinopril y el edulcorante en agua y ajustando el pH según sea necesario con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico. En una realización, la formulación líquida oral de lisinopril oral descrita en este documento se prepara disolviendo ácido cítrico anhidro, citrato de sodio anhidro, benzoato de sodio, lisinopril dihidrato y xilitol en agua y ajustando el pH según sea necesario con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el orden de adición no importa. En algunas realizaciones, el lisinopril se disuelve ligeramente más lentamente si se agrega después del xilitol. En algunas realizaciones, no es necesario ajustar el pH con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico.
En este documento se proporciona un procedimiento de preparación de una formulación líquida oral estable que comprende lisinopril, xilitol, un agente regulador y benzoato de sodio, el procedimiento que comprende la etapa de agregar aproximadamente 0.86 mg/ml de ácido cítrico anhidro, aproximadamente 1.44 mg/ml de citrato de sodio anhidro, aproximadamente 0.80 mg/ml de benzoato de sodio, aproximadamente 1.09 mg/ml de lisinopril dihidrato, y aproximadamente 150 mg/ml de xilitol en agua; ajustar el volumen al volumen deseado agregando más agua; y ajustar el pH a 4.9 agregando hidróxido de sodio o ácido clorhídrico.
Estabilidad
Los principales degradantes de lisinopril son lisinopril dicetopiperazina (también conocido como: Compuesto relacionado A) e hidrolizado de lisinopril.
Las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento son estables en diversas condiciones de almacenamiento que incluyen condiciones refrigeradas, ambientales y aceleradas. Estable, como se usa en este documento, se refiere a formulaciones líquidas orales de lisinopril que tienen aproximadamente un 95 % o más de la cantidad inicial de lisinopril y aproximadamente un 5 % p/p o menos de impurezas totales o sustancias relacionadas al final de un período de almacenamiento dado. El porcentaje de impurezas se calcula a partir de la cantidad de impurezas en relación con la cantidad de lisinopril. La estabilidad se evalúa mediante HPLC o cualquier otro método de prueba conocido. En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril estable tienen aproximadamente 5 % p/p, aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 2.5 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 1.5 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, o aproximadamente 0.5 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones, las formulaciones líquidas orales estables de lisinopril tienen aproximadamente 5 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones más, las formulaciones líquidas orales de lisinopril estable tienen aproximadamente 4 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones más, las formulaciones líquidas orales de lisinopril estables tienen aproximadamente 3 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones más, las formulaciones líquidas orales de lisinopril estables tienen aproximadamente 2 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones más, las formulaciones líquidas orales de lisinopril estables tienen aproximadamente 1 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas.
En condiciones refrigeradas y ambientales, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento son estables durante al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 12 meses, al menos 15 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, al menos 30 meses y al menos 36 meses. En condiciones aceleradas, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento son estables durante al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses o al menos 12 meses. Las condiciones aceleradas incluyen temperatura y/o humedad relativa (HR) que están por encima de los niveles ambientales (por ejemplo, 25±5 °C; 55±10 % de HR). En algunos casos, una condición acelerada es a aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C. En otros casos, una condición acelerada está por encima 65 % de HR, aproximadamente 70 % de HR, aproximadamente 75 % de HR o aproximadamente 80 % de HR. En casos adicionales, una condición acelerada es aproximadamente 40 °C o 60 °C a humedad ambiental. En otros casos más, una condición acelerada es aproximadamente 40 °C a 75±5 % de humedad relativa.
En este documento se proporcionan diversas realizaciones de formulaciones líquidas orales de lisinopril. La formulación líquida oral de lisinopril comprende (i) lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un edulcorante que es el xilitol, (iii) un agente regulador que comprende ácido cítrico y citrato de sodio, (iv) un conservante que es benzoato de sodio, y (v) agua; en la que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5; y en la que la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 12 meses.
En un aspecto, la formulación líquida oral de lisinopril comprende (i) aproximadamente 1 mg/ml de lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) aproximadamente 150 mg/ml de un edulcorante que es el xilitol, (iii) un agente regulador que comprende aproximadamente 0.86 mg/ml de ácido cítrico, (iv) aproximadamente 0.8 mg/ml de un conservante que es benzoato de sodio; y (v) agua; en el que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5; y en el que la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C, durante al menos 12 meses. El agente regulador comprende además aproximadamente 1.44 mg/ml de citrato de sodio.
Formulaciones de lisinopril en polvo
En otro aspecto, las formulaciones líquidas orales de lisinopril se preparan a partir de la reconstitución de una formulación de lisinopril en polvo. En algunas realizaciones, la formulación de lisinopril en polvo que comprende lisinopril, un edulcorante, un conservante y opcionalmente un excipiente se disuelve en agua, un agente regulador, otro disolvente acuoso o un líquido para formar una formulación líquida oral de lisinopril. En una realización, el agente edulcorante es xilitol. En una realización, el edulcorante es manitol. En una realización, el agente edulcorante es sucralosa. En otra realización, el conservante es benzoato de sodio. En una realización, el conservante es un conservante parabeno. En un aspecto, la formulación de lisinopril en polvo comprende lisinopril, xilitol y benzoato de sodio. En algunas realizaciones, la formulación en polvo de lisinopril de la presente invención comprende además un agente aromatizante. En algunas realizaciones, la formulación de lisinopril en polvo de la presente invención comprende además uno o más agentes reguladores.
En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.5 % p/p a aproximadamente 5 % p/p de la formulación en polvo. En otras realizaciones, Lisinopril está presente en aproximadamente 0.5 % p/p, aproximadamente 0.55 % p/p, aproximadamente 0.6 % p/p, aproximadamente 0.65 % p/p, aproximadamente 0.7 % p/p, aproximadamente 0.75 % p/p, aproximadamente 0.8 % p/p, aproximadamente 0.85 % p/p, aproximadamente 0.9
% p/p, aproximadamente 0.95 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, aproximadamente 1.1 % p/p, aproximadamente 1.2
% p/p, aproximadamente 1.3 % p/p, aproximadamente 1.4 % p/p, aproximadamente 1.5 % p/p, aproximadamente 1.6
% p/p, aproximadamente 1.7 % p/p, aproximadamente 1.8 % p/p, aproximadamente 1.9 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 2.1 % p/p, aproximadamente 2.2 % p/p, aproximadamente 2.3 % p/p, aproximadamente 2.4 p/p, aproximadamente 2.5 % p/p, aproximadamente 2.6 % p/p, aproximadamente 2.7 % p/p, aproximadamente 2.8 p/p, aproximadamente 2.9 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 3.1 % p/p, aproximadamente 3.2 % p/p, aproximadamente 3.3 % p/p, aproximadamente 3.4 % p/p, aproximadamente 3.5 % p/p, aproximadamente 3.6 % p/p, aproximadamente 3.7 % p/p, aproximadamente 3.8 % p/p, aproximadamente 3.9 % p/p, aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 4.1 % p/p, aproximadamente 4.2 % p/p, aproximadamente 4.3 % p/p, aproximadamente 4.4 p/p, aproximadamente 4.5 % p/p, aproximadamente 4.6 % p/p, aproximadamente 4.7 % p/p, aproximadamente 4.8 p/p, aproximadamente 4.9 % p/p, o aproximadamente 5 % p/p de la formulación en polvo. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.5 % p/p a aproximadamente 1 % p/p de la formulación en polvo. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.6 % p/p a aproximadamente 0.8 % p/p de la formulación en polvo. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 0.7 % p/p de la formulación en polvo.
% p/p, % p/p, % p/p,
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% p/p,
aproximadamente 16 % p/p de la formulación en polvo. En algunas realizaciones, el lisinopril está presente en aproximadamente 17 % p/p a aproximadamente 19 % p/p de la formulación en polvo.
Diversas cantidades y concentraciones de otros componentes (edulcorantes, soluciones reguladoras, conservantes y similares) en las formulaciones de lisinopril en polvo se encuentran en la sección anterior que describe las cantidades y concentraciones para las formulaciones líquidas orales de lisinopril análogas. Por ejemplo, en algunas realizaciones en las que la sucralosa está presente en aproximadamente un 20 % p/pa aproximadamente un 40 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral; en una formulación análoga de lisinopril en polvo, la sucralosa sería aproximadamente del 20 % p/p a aproximadamente el 40 % p/p en la formulación en polvo. En algunas realizaciones donde el benzoato de sodio está presente en aproximadamente el 10 % p/p a aproximadamente el 15 % p/p de los sólidos en la formulación líquida oral, en una formulación análoga de lisinopril en polvo, el benzoato de sodio está presente en aproximadamente el 10 % p/p a aproximadamente 15 % p/p en la formulación en polvo.
Los vehículos líquidos apropiados para que las formulaciones de lisinopril en polvo se reconstituyan en una solución oral se seleccionan para una formulación líquida oral particular (solución, suspensión, etc.) así como para otras cualidades como claridad, toxicidad, viscosidad, compatibilidad con excipientes, inercia química, palatabilidad, olor, color y economía. Los vehículos líquidos de ejemplo incluyen agua, alcohol etílico, glicerina, propilenglicol, jarabe (a base de azúcar u otro edulcorante, por ejemplo, jarabe aromatizado sin azúcar Ora-Sweet® SF), jugos (manzana, uva, naranja, arándano, cereza, tomate y similares), otras bebidas (té, café, refrescos, leche y similares), aceites (oliva, soja, maíz, minerales, ricino y similares) y combinaciones o mezclas de los mismos. Ciertos vehículos líquidos, por ejemplo, aceite y agua, se pueden combinar para formar emulsiones. En algunas realizaciones, se usa agua como vehículo para una formulación líquida oral de lisinopril. En otras realizaciones, se usa un jarabe como vehículo para una formulación líquida oral de lisinopril. En otras realizaciones más, se usa un jugo como vehículo para una formulación líquida oral de lisinopril.
Los agentes reguladores mantienen el pH de la formulación líquida de lisinopril. Los ejemplos no limitantes de agentes reguladores incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio, hidróxido de aluminio, coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, mezcla de un aminoácido y un agente regulador, un mezcla de glicinato de aluminio y un agente regulador, una mezcla de una sal ácida de un aminoácido y un agente regulador, y una mezcla de una sal alcalina de un aminoácido y un agente regulador. Los agentes reguladores adicionales incluyen ácido cítrico, citrato de sodio, tartarato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, polifosfato de sodio, polifosfato de potasio, pirofosfato de sodio, pirofosfato de potasio, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de dipotasio, fosfato trisódico, fosfato tripotásico, acetato de sodio, metafosfato de potasio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, acetato de calcio, glicerofosfato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido
de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio y otras sales de calcio. Algunos agentes reguladores también imparten cualidades efervescentes cuando se reconstituye un polvo en una solución.
La formulación líquida oral reconstituida comprende un agente regulador. El agente regulador comprende ácido cítrico y citrato de sodio. En realizaciones adicionales, la formulación de lisinopril en polvo comprende excipientes adicionales que incluyen, pero no se limitan a, deslizantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y espesantes. Excipientes adicionales tales como agentes de carga, agentes de tonicidad y agentes quelantes están dentro del alcance de las realizaciones.
Los deslizantes son sustancias que mejoran la fluidez de un polvo. Los deslizantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio tribásico, silicato de calcio, celulosa (en polvo), dióxido de silicio coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, dióxido de silicio, almidón, talco y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones de lisinopril en polvo descritas en este documento comprenden un deslizante.
En otra realización, la formulación en polvo de lisinopril descrita en este documento comprende un agente aromatizante o aromatizante para potenciar el sabor o aroma de la formulación en forma líquida. Los agentes aromatizantes naturales o sintéticos apropiados se pueden seleccionar de libros de referencia patrón, por ejemplo, Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995). Ejemplos no limitantes de sabores naturales apropiados, algunos de los cuales se pueden simular fácilmente con agentes sintéticos o combinaciones de los mismos, incluyen almendra, anís, manzana, albaricoque, bergamota, mora, grosella negra, arándano, cacao, caramelo, cereza, canela, clavo, café, cilantro, arándano rojo, comino, eneldo, eucalipto, hinojo, higo, jengibre, uva, pomelo, guayaba, lúpulo, limón, regaliz, lima, malta, mandarina, melaza, nuez moscada, bayas mixtas, naranja, melocotón, pera, menta verde, piña, frambuesa, rosa, hierbabuena rizada, fresa, mandarina, té, vainilla, gaulteria, etc. También es útil, particularmente cuando la formulación está destinada principalmente a uso pediátrico, es el sabor a tutti-frutti o chicle, un agente aromatizante compuesto en base a aromas de frutas. Los agentes aromatizantes actualmente preferidos incluyen anís, canela, cacao, naranja, menta verde, cereza (en particular cereza silvestre), uva, chicle, vainilla y bayas mixtas. Los agentes aromatizantes se pueden usar solos o en combinaciones de dos o más.
En realizaciones adicionales, la formulación en polvo de lisinopril descrita en este documento comprende un agente colorante con fines de identidad y/o estéticos. Los agentes colorantes apropiados incluyen ilustrativamente FD&C Rojo No.3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Rojo No. 40, FD&C Amarillo No.6, FD&C Azul No.2, D&C Verde No. 5, D&C Naranja No.5, caramelo, óxido férrico y mezclas de los mismos.
En realizaciones adicionales, la formulación en polvo de lisinopril descrita en este documento comprende un espesante. Los espesantes imparten viscosidad o peso a las formas líquidas resultantes de la formulación de lisinopril descrita en este documento. Los espesantes de ejemplo incluyen dextrina, derivados de celulosa (etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hipromelosa y similares), almidones, pectina, polietilenglicol, óxido de polietileno, trehalosa y determinadas gomas (goma xantana, goma de algarrobo, etc.).
Se contemplan excipientes adicionales en las realizaciones de la formulación de lisinopril en polvo. Estos excipientes adicionales se seleccionan en base a la función y compatibilidad con la formulación en polvo de lisinopril descrita en este documento y se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteeth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
En algunas realizaciones, la formulación líquida oral de lisinopril preparada a partir de las formulaciones en polvo descritas en este documento es homogénea. Los líquidos homogéneos como se usan en este documento se refieren a aquellos líquidos que son uniformes en apariencia, identidad, consistencia y concentración de fármaco por volumen. Los líquidos no homogéneos incluyen aquellos líquidos que tienen coloración, viscosidad y/o agregación de partículas sólidas variadas, así como una concentración de fármaco no uniforme en una unidad de volumen determinada. La homogeneidad en líquidos se evalúa mediante pruebas de identificación o apariencia cualitativas y/o pruebas de HPLC cuantitativas o similares. Los métodos de mezcla y excipientes descritos en este documento se seleccionan para impartir una calidad homogénea a una formulación líquida oral de lisinopril resultante. Los métodos de mezcla abarcan cualquier tipo de mezcla que dé como resultado una formulación líquida oral de lisinopril homogénea.
En algunas realizaciones, se agrega una cantidad de una formulación en polvo de lisinopril a un vehículo líquido y luego se mezcla mediante un elemento de agitación, sacudida, remolino o una combinación de los mismos. En determinados casos, una fracción de una formulación en polvo de lisinopril (es decir, la mitad, un tercio, un cuarto, etc.) se agrega a un vehículo líquido, se mezcla mediante agitación, sacudida, remolino, agitación o una combinación de los mismos, y se agregan y mezclan la (s) fracción (es) de polvo subsiguiente (s). En otras realizaciones, se agrega un vehículo líquido a una formulación de lisinopril en polvo en un recipiente, por ejemplo, una botella, vial, bolsa, vaso de precipitados, jeringa o similares. A continuación, el recipiente se mezcla mediante agitación, sacudida, remolino, agitación, inversión o una combinación de los mismos. En determinados casos, se agrega un volumen fraccional del vehículo líquido (es decir, la mitad, un tercio, un cuarto de volumen, etc.) a una formulación de lisinopril en polvo en un recipiente, mezclado mediante agitación, sacudida, remolino, agitación, inversión o una combinación de los mismos; y la (s) fracción (es) líquida (s) posterior (es) se agrega (n) y mezcla (n). En determinados casos, se agrega la mitad del volumen fraccional del vehículo líquido a una formulación en polvo de lisinopril en un recipiente y se mezcla mediante sacudida; La otra mitad del volumen fraccional del vehículo líquido se agrega posteriormente y se mezcla. En cualquiera de las realizaciones anteriores, la mezcla (es decir, agitación, sacudida, remolino, agitación, inversión o una combinación de los mismos) se produce durante un cierto intervalo de tiempo, tal como aproximadamente 10 segundos, aproximadamente 20 segundos, aproximadamente 30 segundos, aproximadamente 45 segundos, aproximadamente 60 segundos, aproximadamente 90 segundos, aproximadamente 120 segundos, aproximadamente 2.5 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 3.5 minutos, aproximadamente 4 minutos, o aproximadamente 5 minutos. En realizaciones, donde hay dos o más etapas de mezcla, los intervalos de tiempo para cada mezcla pueden ser iguales (por ejemplo, 2 x 10 segundos) o diferentes (por ejemplo, 10 segundos para la primera mezcla y 20 segundos para la segunda mezcla). En cualquiera de las realizaciones anteriores, se deja reposar una formulación líquida oral de lisinopril durante un período de tiempo tal como aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1.5 horas o aproximadamente 2 horas, para permitir que se disipen las burbujas de aire resultantes de cualquiera de los métodos de mezcla.
Estabilidad de las formulaciones en polvo de lisinopril
Las formulaciones de lisinopril en polvo descritas en este documento son estables en diversas condiciones de almacenamiento, incluidas las condiciones refrigeradas, ambientales y aceleradas. Estable, como se usa en este documento, se refiere a formulaciones de lisinopril en polvo que tienen aproximadamente un 95 % o más de la cantidad inicial de lisinopril y un 5 % p/p o menos de impurezas totales o sustancias relacionadas al final de un período de almacenamiento dado. El porcentaje de impurezas se calcula a partir de la cantidad de impurezas en relación con la cantidad de lisinopril. La estabilidad se evalúa mediante HPLC o cualquier otro método de prueba conocido. En algunas realizaciones, las formulaciones estables de lisinopril en polvo tienen aproximadamente 5 % p/p, aproximadamente 4 % p/p, aproximadamente 3 % p/p, aproximadamente 2.5 % p/p, aproximadamente 2 % p/p, aproximadamente 1.5 % p/p, aproximadamente 1 % p/p, o aproximadamente 0.5 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones, las formulaciones estables de lisinopril en polvo tienen aproximadamente un 5 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones más, las formulaciones estables de lisinopril en polvo tienen aproximadamente un 4 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones más, las formulaciones estables de lisinopril en polvo tienen aproximadamente un 3 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones más, las formulaciones estables de lisinopril en polvo tienen aproximadamente 2 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas. En otras realizaciones más, las formulaciones estables de lisinopril en polvo tienen aproximadamente 1 % p/p de impurezas totales o sustancias relacionadas.
En condiciones refrigeradas y ambientales, en algunas realizaciones, las formulaciones de lisinopril en polvo descritas en este documento son estables durante al menos 1 semana, 2 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, al menos 24 semanas, al menos 30 semanas, o al menos 36 semanas. En condiciones aceleradas, en algunas realizaciones, las formulaciones de lisinopril en polvo descritas en este documento son estables durante al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 4 semanas, al menos 5 semanas, al menos 6 semanas, al menos 7 semanas, al menos 8 semanas, al menos 9 semanas, al menos 10 semanas, al menos 11 semanas o al menos 12 semanas. Las condiciones aceleradas incluyen temperatura y/o humedad relativa (HR) que están por encima de los niveles ambientales (por ejemplo, 25±4 °C; 55±10 % de HR). En algunos casos, una condición acelerada es a aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C. En otros casos, una condición acelerada está por encima 65 % de HR, aproximadamente 70 % de HR, aproximadamente 75 % de HR o aproximadamente 80 % de HR. En casos adicionales, una condición acelerada es aproximadamente 40 °C o 60 °C a humedad ambiental. En otros casos más, una condición acelerada es aproximadamente 40 °C a 75±5 % de humedad relativa.
Kits y artículos de fabricación
Para las formulaciones líquidas y en polvo de lisinopril descritas en este documento, también se describen kits y artículos de fabricación. Tales kits pueden comprender un portador, paquete o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes tales como viales, tubos y similares, cada uno de los recipientes comprende uno de los elementos separados que se usarán en un método descrito en este documento incluyendo una formulación líquida o en polvo de lisinopril. Los recipientes apropiados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes se pueden formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico.
Un kit por lo general puede comprender uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde el punto de vista comercial y de usuario para una formulación de lisinopril en polvo o líquida descrita en este documento. Los ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no se limitan a, soluciones reguladoras, diluyentes, filtros, agujas, jeringas, adaptador de jeringa, portador, paquete, recipiente, etiquetas de viales y/o tubos que enumeran el contenido y/o las instrucciones para su uso y los insertos del paquete con instrucciones para su uso asociadas con una formulación líquida o en polvo de lisinopril. Por lo general, también se incluirá un conjunto de instrucciones.
Puede haber una etiqueta en el recipiente o asociada con este. Una etiqueta puede estar en un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están adheridos, moldeados o grabados en el recipiente mismo; una etiqueta se puede asociar con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también contiene el recipiente, por ejemplo, como un prospecto. Se puede usar una etiqueta para indicar que el contenido se va a usar para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también puede indicar instrucciones de uso del contenido, tal como en los métodos descritos en este documento.
Métodos
Se proporcionan en este documento, en un aspecto, métodos de tratamiento que comprenden la administración de las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento a un sujeto. En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan la hipertensión en un sujeto. La hipertensión, como se usa en este documento, incluye tanto hipertensión primaria (esencial) como hipertensión secundaria. En determinados casos, la hipertensión se clasifica en los casos en que los valores de presión arterial son mayores o iguales a 140/90 (sistólica/diastólica) mm Hg en un sujeto. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan a un sujeto que tiene un valor de presión sanguínea mayor o igual a 140/90 mm Hg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan la hipertensión primaria (esencial) en un sujeto. En otros casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan la hipertensión secundaria en un sujeto.
En otras realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan la prehipertensión en un sujeto. La prehipertensión, como se usa en este documento, se refiere a casos en los que la presión sanguínea de un sujeto está elevada por encima de lo normal pero no al nivel que se considera hipertensión. En algunos casos, la prehipertensión se clasifica en los casos en que los valores de presión arterial son 120-139/80-89 mm Hg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan a un sujeto que tiene un valor de presión sanguínea de 120-139/80-89 mm Hg.
En otras realizaciones más, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se administran profilácticamente a sujetos que se sospecha que tienen, están predispuestos o están en riesgo de desarrollar hipertensión. En algunas realizaciones, la administración de formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento permite una intervención temprana antes del inicio de la hipertensión. En determinadas realizaciones, tras la detección de un biomarcador, medio ambiente, factor genético u otro marcador, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se administran profilácticamente a sujetos.
En realizaciones adicionales, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan la insuficiencia cardíaca (por ejemplo, congestiva sintomática), disfunción ventricular izquierda asintomática, infarto de miocardio, nefropatía diabética e insuficiencia renal crónica. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento están indicadas como terapia complementaria en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes que no responden adecuadamente a los diuréticos y la digital. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan la insuficiencia cardíaca congestiva sintomática. En otros casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan la disfunción ventricular izquierda asintomática. En casos adicionales, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan el infarto de miocardio. En casos adicionales, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan a pacientes hemodinámicamente estables dentro de las 24 h posteriores al infarto agudo de miocardio. En otros casos más, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan la nefropatía diabética. En otros casos más, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento tratan la insuficiencia renal crónica. En otros casos más, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se usan para prevenir complicaciones renales y retinianas de la diabetes.
Dosificación
En un aspecto, las formulaciones líquidas orales de lisinopril se usan para el tratamiento de enfermedades y afecciones descritas en este documento. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en este documento en un sujeto que necesita dicho tratamiento, implica la administración de formulaciones líquidas orales de lisinopril en cantidades terapéuticamente eficaces a dicho sujeto.
Las dosificaciones de las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas se pueden determinar mediante cualquier método apropiado. Las dosis máximas toleradas (MTD) y las dosis de respuesta máxima (MRD) para lisinopril se pueden determinar mediante protocolos experimentales humanos y animales establecidos, así como en los ejemplos descritos en este documento. Por ejemplo, la toxicidad y la eficacia terapéutica de lisinopril se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos patrón en cultivos celulares o animales de experimentación, que incluyen, pero no se limitan a, la determinación de la LD50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la proporción entre LD50 y ED50. Son de interés las dosis de lisinopril que presentan índices terapéuticos elevados. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden usar para formular un intervalo de dosificación para su uso en humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con mínima toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración usada. Las dosificaciones relativas adicionales, representadas como un porcentaje de la respuesta máxima o de la dosis máxima tolerada, se obtienen fácilmente mediante los protocolos.
En algunas realizaciones, la cantidad de una formulación líquida oral de lisinopril dada que corresponde a dicha cantidad varía dependiendo de factores tales como la sal o solvato de lisinopril particular, el estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero, no obstante, se puede determinar de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, el tipo de formulación líquida, la afección que se está tratando y el sujeto o huésped que está siendo tratado.
En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día desde aproximadamente 0.01 mg a 100 mg, desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 80 mg, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 60, desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 40 mg de lisinopril. En determinadas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg, aproximadamente 0.05 mg, aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.2 mg, aproximadamente 0.4 mg, aproximadamente 0.6 mg, aproximadamente 0.8 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 76, mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg o aproximadamente 100 mg, o cualquier intervalo derivado de los mismos. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 1 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 2 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 3 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 4 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 5 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 6 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 7 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 8 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 9 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 10 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 11 mg. En determinados casos, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se proporcionan en una dosis por día de aproximadamente 12 mg. La dosis por día descrita en este documento se puede administrar una vez al día o varias veces al día en forma de subdosis administradas b.i.d., t.i.d., q.i.d., o similares, donde el número de subdosis es igual a la dosis por día.
En realizaciones adicionales, las dosificaciones diarias apropiadas para las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento son desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.0 mg/kg por peso corporal. En una realización, las dosis diarias apropiadas para las formulaciones líquidas orales de lisinopril son desde aproximadamente 0.02 a aproximadamente 0.8 mg/kg de lisinopril por peso corporal. En otra realización, la dosificación diaria apropiada para las formulaciones líquidas orales de lisinopril es desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.6 mg/kg por peso corporal. En otra realización, la dosificación diaria apropiada para las formulaciones líquidas orales de lisinopril es aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.06 mg/kg, aproximadamente 0.07 mg/kg, aproximadamente 0.08 mg/kg, aproximadamente 0.10 mg/kg, aproximadamente 0.15 mg/kg, aproximadamente 0.20 mg/kg, aproximadamente 0.25 mg/kg, aproximadamente 0.30 mg/kg, aproximadamente 0.40 mg/kg, aproximadamente 0.50 mg/kg, aproximadamente 0.60 mg/kg, aproximadamente 0.61 mg/kg, aproximadamente 0.62 mg/kg, aproximadamente 0.63 mg/kg, aproximadamente 0.64 mg/kg, o aproximadamente 0.65 mg/kg.
En otras realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril se proporcionan a la dosis máxima tolerada (MTD) de lisinopril. En otras realizaciones, la cantidad de formulaciones líquidas orales de lisinopril administradas es desde aproximadamente 10 % a aproximadamente 90 % de la dosis máxima tolerada (MTD), desde aproximadamente 25 % a aproximadamente 75 % de la MTD, o aproximadamente 50 % de la MTD. En realizaciones particulares, la cantidad de las formulaciones líquidas orales de lisinopril administrada es desde aproximadamente 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 %, o superior, o cualquier intervalo derivado de los mismos, de la MTD para lisinopril.
En realizaciones adicionales, las formulaciones líquidas orales de lisinopril se proporcionan en una dosificación que es similar, comparable o equivalente a una dosificación de una formulación de comprimido de lisinopril conocida. En otras realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril se proporcionan en una dosificación que proporciona parámetros farmacocinéticos similares, comparables o equivalentes (por ejemplo, AUC, Cmax, Tmax, Cmin, T1/2) como una dosificación de una formulación de comprimido de lisinopril conocida. Los parámetros farmacocinéticos similares, comparables o equivalentes, en algunos casos, se refieren al 80 % al 125 %, del 80 % al 120 %, del 85 % al 125 %, del 90 % al 110 %, o incrementos en los mismos, de los valores dados. Se debe reconocer que los intervalos pueden, pero no necesitan ser simétricos, por ejemplo, 85 % a 105 %.
Administración
La administración de una formulación líquida oral de lisinopril se realiza en una dosificación descrita en este documento o en otros niveles de dosis y formulaciones determinadas y contempladas por un médico. En determinadas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En determinadas aplicaciones terapéuticas, las formulaciones líquidas orales de lisinopril se administran a un paciente que ya padece una enfermedad, por ejemplo, hipertensión, en una cantidad suficiente para curar la enfermedad o al menos detener o mejorar parcialmente los síntomas, por ejemplo, presión arterial más baja. Las cantidades efectivas para este uso dependen de la gravedad de la enfermedad, la terapia previa, el estado de salud del paciente, el peso y la respuesta a las formulaciones de lisinopril y el criterio del médico tratante. Las cantidades terapéuticamente eficaces se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero no se limitan a, un ensayo clínico de aumento de dosis.
En aplicaciones profilácticas, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se administran a un paciente susceptible o en riesgo de padecer una enfermedad particular, por ejemplo, hipertensión. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud, peso y similares del paciente. Cuando se usa en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán del riesgo o susceptibilidad de desarrollar la enfermedad en particular, la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a las formulaciones de lisinopril y el juicio del médico tratante.
En determinadas realizaciones en las que la condición del paciente no mejora, a discreción del médico, la administración de una formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento se administra de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, que incluye a lo largo de la vida del paciente. para mejorar o controlar o limitar los síntomas de la enfermedad del paciente. En otras realizaciones, la administración de una formulación líquida oral de lisinopril continúa hasta la respuesta completa o parcial de una enfermedad.
En determinadas realizaciones en las que el estado de un paciente mejora, la dosis de una formulación líquida oral de lisinopril que se administra se puede reducir temporalmente o suspender temporalmente durante un determinado período de tiempo (es decir, una "suspensión del fármaco"). En realizaciones específicas, la duración de la suspensión del fármaco es entre 2 días y 1 año, incluyendo solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días, y 365 días. La reducción de la dosis durante una suspensión del fármaco es, solo a modo de ejemplo, desde 10 %-100 %, incluyendo solo a modo de ejemplo 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, y 100 %.
En algunas realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se administran de forma crónica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una formulación líquida oral de lisinopril se administra como una dosis continua, es decir, se administra diariamente a un sujeto. En algunas otras realizaciones, las formulaciones líquidas orales de lisinopril descritas en este documento se administran de forma intermitente (por ejemplo, la suspensión del fármaco que incluye un período de tiempo en el que la formulación no se administra o se administra en una cantidad reducida).
En algunas realizaciones, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a un sujeto que está en ayunas. Un estado de ayuno se refiere a un sujeto que no ha comido o ha ayunado durante un determinado período de tiempo. Los períodos generales de ayuno incluyen al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas, al menos 12 horas, al menos 14 horas y al menos 16 horas sin comida. En algunas realizaciones, una formulación líquida oral de lisinopril se administra por vía oral a un sujeto que está en ayunas durante al menos 8 horas. En otras realizaciones, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a un sujeto que está en ayunas durante al menos 10 horas. En otras realizaciones más, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a un sujeto que está en ayunas durante al menos 12 horas. En otras realizaciones, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a un sujeto que ha ayunado durante la noche.
En otras realizaciones, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a un sujeto que está alimentado. Un estado alimentado se refiere a un sujeto que ha ingerido alimentos o ha comido. En determinadas realizaciones, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a un sujeto en estado alimentado 5 minutos después de la comida, 10 minutos después de la comida, 15 minutos después de la comida, 20 minutos después de la comida, 30 minutos después de la comida, 40 minutos después de la comida, 50 minutos después de la comida, 1 hora después de la comida o 2 horas después de la comida. En determinados casos, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a un sujeto en estado alimentado 30 minutos después de la comida. En otros casos, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a un sujeto en estado alimentado 1 hora después de la comida. En otras realizaciones más, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a un sujeto con comida.
En realizaciones adicionales descritas en este documento, se administra una formulación líquida oral de lisinopril a una determinada hora del día durante todo el período de administración. Por ejemplo, se puede administrar una formulación líquida oral de lisinopril a una hora determinada por la mañana, por la noche o antes de acostarse. En determinados casos, se administra una formulación líquida oral de lisinopril por la mañana. En otras realizaciones, se puede administrar una formulación líquida oral de lisinopril en diferentes momentos del día durante todo el período de administración. Por ejemplo, una formulación líquida oral de lisinopril se puede administrar a las 8:00 am de la mañana el primer día, a las 12 pm del mediodía para el día siguiente o administración, a las 4 pm de la tarde para el tercer día o administración, y así sucesivamente.
Más combinaciones
El tratamiento de determinadas enfermedades o afecciones (por ejemplo, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y similares) en un sujeto con una formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento abarca terapias y regímenes de tratamiento adicionales con otros agentes en algunas realizaciones. Tales terapias y regímenes de tratamiento adicionales pueden incluir otra terapia, por ejemplo, antihipertensivos adicionales, para el tratamiento de la enfermedad o afección particular en algunas realizaciones. Alternativamente, en otras realizaciones, las terapias y regímenes de tratamiento adicionales incluyen otros agentes usados para tratar afecciones complementarias asociadas con la enfermedad o afección o un efecto secundario de la formulación líquida oral de lisinopril en la terapia.
Los agentes adicionales para su uso en combinación con una formulación líquida oral de lisinopril descrita en este documento incluyen, pero no se limitan a, diuréticos (asa, tiazida, ahorradores de potasio y similares), betabloqueantes (metoprolol, propanolol, pronetalol y similares), alfabloqueantes (fentolamina, fenoxibenzamina, tamsulosina, prazosina y similares), bloqueadores alfa y beta mixtos (bucindolol, carvedilol, labetalol), bloqueadores de los canales de calcio (dihidropiridinas tales como nifedipino, amlodipino, etc., dilitazem, verapamilo y similares), antagonistas del receptor de angiotensina II (saralasin, losartan, eprosartin, irbesartan, valsartan y similares), otros inhibidores de la ACE (captopril, quinapril, ramipril, enalapril, zofenopril, y similares), antagonistas de aldosterona (eplerenona, espironolactona y similares), vasodilatadores (hidralazina y similares) y agonistas alfa-2 (clonidina, moxonidina, guanabenz y similares).
Ciertas definiciones
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los entendidos comúnmente por un experto en la técnica. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento se puede usar en la práctica o ensayo de las realizaciones descritas en este documento, ahora se describen ciertos métodos, dispositivos y materiales preferidos.
Como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un excipiente" es una referencia a uno o más excipientes y equivalentes de los mismos conocidos para los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
El término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye el nivel patrón de error para el dispositivo o método que se emplea para determinar el valor. Los términos "comprender", "tener" e "incluir" son verbos de enlace abiertos. Cualquier forma o tiempo de uno o más de estos verbos, tales como "comprende", "que comprende", "tiene", "que tiene", "incluye" e "que incluye", también son ilimitados. Por ejemplo, cualquier método que "comprende", "tiene" o "incluye" uno o más etapas no se limita a poseer solo esos una o más etapas y también cubre otras etapas no enumeradas.
"Opcional" u "opcionalmente" se puede entender que significa que la estructura, evento o circunstancia descritos posteriormente pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurren los eventos y casos en los que no.
Como se usa en este documento, el término "terapéutico" significa un agente usado para tratar, combatir, aliviar, prevenir o mejorar una afección o enfermedad no deseada de un paciente. En algunas realizaciones, un agente terapéutico tal como lisinopril se dirige al tratamiento y/o el alivio, reversión o estabilización de los síntomas de hipertensión descritos en este documento.
"Administrar" cuando se usa junto con un agente terapéutico significa administrar un agente terapéutico de forma sistémica o local, ya sea directamente en o sobre un tejido diana, o para administrar un agente terapéutico a un paciente por lo que el agente terapéutico impacta positivamente en el tejido al que se ha dirigido. De este modo, como se usa en este documento, el término "administrar", cuando se usa junto con una formulación de lisinopril, puede incluir, pero no se limita a, proporcionar una formulación de lisinopril en o sobre el tejido diana; proporcionar una formulación de lisinopril sistémicamente a un paciente mediante, por ejemplo, administración oral mediante la cual el agente terapéutico alcanza el tejido o las células diana. La "administración" de una formulación se puede lograr mediante inyección, administración tópica y administración oral o mediante otros métodos solos o en combinación con otras técnicas conocidas.
El término "animal" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, vertebrados humanos y no humanos tales como animales salvajes, domésticos y de granja. Como se usa en este documento, los términos "paciente", "sujeto" e "individuo" pretenden incluir organismos vivos en los que pueden ocurrir determinadas condiciones como se describe en este documento. Los ejemplos incluyen humanos, monos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de los mismos. En una realización preferida, el paciente es un primate. En determinadas realizaciones, el primate o sujeto es un ser humano. En determinados casos, el humano es un adulto. En determinados casos, el humano es un niño. En otros casos, el ser humano tiene 12 años o menos. En determinados casos, el ser humano es anciano. En otros casos, el ser humano tiene 60 años o más. Otros ejemplos de sujetos incluyen animales experimentales tales como ratones, ratas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y vacas. El animal experimental puede ser un modelo animal para un trastorno, por ejemplo, un ratón transgénico con patología hipertensiva. Un paciente puede ser un ser humano que padece hipertensión, o sus variantes o formas etiológicas.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
El término "formulación farmacéutica" significará una formulación que comprende al menos un ingrediente activo, por lo que la formulación es susceptible de investigación para un resultado eficaz especificado en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado eficaz deseado en base a las necesidades del artesano.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" como se usa en este documento se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico, que incluye uno o más de los siguientes: (1) prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología). Como tal, se puede usar un ejemplo no limitante de una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de una formulación de la presente divulgación para inhibir, bloquear o revertir la activación, migración o proliferación de células o para tratar eficazmente la hipertensión o mejorar los síntomas de la hipertensión.
Los términos "tratar", "tratado", "tratamiento" o "que trata" como se usan en este documento se refieren tanto al tratamiento terapéutico en algunas realizaciones como a las medidas profilácticas o preventivas en otras realizaciones, en las que el objeto es prevenir o ralentizar (disminuir) una condición, trastorno o enfermedad fisiológica no deseada, o para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los fines descritos en este documento, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas; disminución del alcance de la afección, trastorno o enfermedad; estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la afección, trastorno o enfermedad; retraso en la aparición o ralentización de la progresión de la afección, trastorno o enfermedad; alivio de la afección, trastorno o estado de enfermedad; y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable, o potenciación o mejora de la afección, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye provocar una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios. El tratamiento también incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Un beneficio profiláctico del tratamiento incluye la prevención de una afección, el retraso del progreso de una afección, la estabilización de una afección o la disminución de la probabilidad de que ocurra una afección. Como se usa en este documento, "tratar", "tratado", "tratamiento" o "que trata" incluye profilaxis en algunas realizaciones.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, las realizaciones descritas. Sólo las formulaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones son según la invención.
Ejemplo A: Efecto del pH sobre la formación de degradantes en formulaciones de lisinopril a 60 °C.
Se prepararon formulaciones que contenían lisinopril según la tabla A-1. Los componentes se disolvieron en ~ 15 mL de agua y luego se agregó agua adicional para llevar cada solución a 20 mL. El pH se ajustó al valor final con HCl ~ 1 N o NaOH ~ 0.5 N. Se transfirieron cinco mililitros de cada formulación a cada uno de los cuatro viales de vidrio con tapón de rosca de 3 dram con insertos de teflón en las tapas. Los viales se colocaron en una cámara de calentamiento a 60 °C, luego se retiraron y se analizaron por HPLC en tiempos de cero, ~ 48 y ~ 145 horas.
Tabla A-1
Formulación (en mg) de formulaciones de lisinopril a pH variable y agente regulador de citrato 50 mM
Formulación
Componente A1 A2 A3 A4 A5
Lisinopril dihidratoa 21.78 21.78 21.78 21.78 21.78 Manitol 1000 1000 1000 1000 Xilitol 1000
Ácido cítrico, anhidro 153.6 107.6 107.6 107.6 61.4 Citrato de sodio, dihidrato 45.6 100 100 100 155 Benzoato de sodio 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 Metilparabeno sódico 34.4
Sucralosa 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 Cloruro de sodio 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 Sabor de uva (en polvo) 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 Agua cs Cs cs cs cs
20 mL 20 mL 20 mL 20 mL 20 mL pH 3.21 4.05 4.05 4.27 4.81 a = equivalente a 1 mg/mL de lisinopril
cs = cantidad suficiente
Los resultados del análisis por HPLC para los dos degradantes principales en las muestras, lisinopril dicetopiperazina e hidrolizado de lisinopril, se proporcionan en la tabla A-2.
Tabla A-2
Degradantes primarios presentes en las formulaciones (% p/p de lisinopril)
Formulación
Horas a 60 °C A1 A2 A3 A4 A5
Lisinopril dicetopiperazina
0 0.05 0.04 0.05 0.04 0.04
45.5 2.51 0.78 0.74 0.46 0.20
145.5 7.93 2.36 2.16 1.39 0.48
Hidrolizado de lisinopril
0 0.11 0.11 0.11 0.11 0.11
45.5 0.35 0.25 0.22 0.23 0.22
145.5 0.85 0.54 0.46 0.50 0.48
Ejemplo B: Estabilidad de las formulaciones en polvo y en solución de lisinopril
Se prepararon formulaciones en polvo según la tabla B-1. Todos los componentes de cada formulación, excepto manitol o xilitol, se agregaron a una botella de polipropileno con tapón de rosca de 2.5 L. La botella se mezcló por inversión en un mezclador Turbula durante 5 minutos. Luego se agregó la mitad del manitol o xilitol, los componentes se mezclaron durante 5 minutos, luego se agregó la otra mitad del manitol o xilitol y se completó una mezcla final de 5 minutos. Se colocaron alícuotas de cinco gramos de cada formulación en botellas opacas de polietileno de alta densidad. Las botellas se taparon con tapón de rosca y se almacenaron a temperatura ambiente (19-23 °C) y a 40 °C ± 2 °C.
Se preparó un litro de formulación en solución para cada formulación agregando 66.67 gramos de cada formulación en polvo a un matraz aforado de 1 litro y agregando aproximadamente 500 mL de agua. El polvo se disolvió mezclando y luego el contenido del matraz se llevó a 1 L con agua adicional. Se colocaron alícuotas de cincuenta mililitros de cada formulación en botellas de HDPE. Las botellas se taparon con rosca y se almacenaron a 5 °C ± 3 °C, a temperatura ambiente (19-23 °C) y a 40 °C± 2 °C.
En diversos momentos, las botellas se retiraron de la condición de almacenamiento y se analizaron. Las botellas de polvo se constituyeron con agua purificada para producir un volumen final en cada botella de 75mL.
Tabla B-1
Formulación de formulaciones de lisinopril
Formulación en polvo (gramos)
Componente B1 B2 B3 B4 B5
Lisinopril dihidratoa 10.4 10.4 10.4 10.4 3.05
Manitol 481.7 485.0 487.7 484.4
Xilitol 141.2
Ácido cítrico, anhidro 43.3 52.8 38.38 29.0 12.7
Citrato de sodio, anhidro 65.4 52.4 71.9 84.4 19.2
Sorbato de potasio 9.57 9.57
Benzoato de sodio 9.57 9.57 2.81
Metilparabeno sódico 11.0 11.01 3.35 3.35 3.23
Sucralosa 7.18 7.18 7.18 7.18 2.10
Sabor de uva (en polvo) 9.57 9.57 9.57 9.57 2.81
Sólidos totales 638.0 638.0 638.0 638.0 187.0
Formulaciones líquidas (mg/mL)
Lisinopril dihidrato^ 1.09 1.09 1.09 1.09 1.09
Manitol 50.33 50.68 50.96 50.62
Xilitol 50.33
Ácido cítrico, anhidro 4.52 5.52 4.01 3.03 4.52
Citrato de sodio, anhidro 6.83 5.48 7.51 8.83 6.83
Sorbato de potasio 1.00 1.00
Benzoato de sodio 1.00 1.00 1.00
Metilparabeno sódico 1.15 1.15 0.35 0.35 1.15
Sucralosa 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 Sabor de uva (en polvo) 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 Agua purificada cs cs cs cs cs
pH medido 4.7 4.3 4.8 5.2 4.7 a = contenido ~8.4 % de agua de hidratación para producir 1.0 mg/mL de lisinopril tras la constitución con agua cs = cantidad suficiente
b = equivalente a 1 mg/mL de lisinopril
Los resultados del análisis por HPLC para los degradantes de dicetopiperazina e hidrolizados en las muestras se proporcionan en la tabla B-2.
Tabla B-2
Contenido de degradantes después del almacenamiento (% p/p de lisinopril) Almacenamiento Formulación
°C Semanas B1 B2 B3 B4 B5 Formulaciones en polvo
Dicetopiperazina 19-23 0 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
4 <0.05 0.05 <0.05 <0.05 <0.05
8 0.05 0.06 0.05 0.05 0.07
12 0.07 0.07 <0.05 <0.05
40 0 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
4 0.05 0.05 0.05 <0.05 0.06
8 0.07 0.07 0.06 0.05 0.09
12 0.10 0.10 0.09 0.07
Hidrolizado de lisinopril 19-23 0 0.03 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
4 0.04 <0.05 <0.05 <0.05 0.05
8 0.05 0.05 <0.05 <0.05 0.05
12 0.05 0.05 0.05 <0.05
40 0 0.03 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
4 0.04 <0.05 <0.05 <0.05 0.05
8 0.05 0.05 <0.05 0.05 0.05
12 0.04 0.05 0.06 0.05 Formulaciones líquidas
Dicetopiperazina 19-23 0 0.05 0.05 0.06 <0.05 <0.05
4 0.06 0.09 0.06 <0.05 0.07
8 0.09 0.13 0.07 0.05 0.10
12 0.12 0.18 0.12 0.11
40 0 0.05 0.05 0.06 <0.05 <0.05
4 0.23 0.46 0.19 0.11 0.23
8 0.42 0.87 0.35 0.15 0.46
12 0.67 1.40 0.59 0.27
Hidrolizado de lisinopril 19-23 0 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
4 <0.05 <0.05 0.05 <0.05 0.05
8 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
12 0.05 0.05 0.05 0.06
Formulaciones líquidas
Figure imgf000024_0001
4 0.08 0.08 0.10 0.07 0.13
8 0.15 0.16 0.15 0.14 0.17
12 0.17 0.19 0.20 0.16
Adicionalmente, los parabenos también reaccionaron con los alcoholes de azúcar (xilitol y manitol) para crear nuevos degradantes de transesterificación.
Ejemplo C: Estabilidad de formulaciones en polvo y en solución de lisinopril con edulcorantes alternativos
Se prepararon formulaciones en polvo según la tabla C-1. Todos los componentes de cada formulación, excepto el manitol o el xilitol, se mezclaron en un mortero y maja, luego se agregó el manitol o el xilitol al mortero en incrementos con mezcla para lograr una dilución geométrica. La mezcla final se transfirió a una botella de polipropileno con tapón de rosca de 2.5 L y la botella se mezcló por inversión en un mezclador Turbula durante 10 minutos. Se colocaron alícuotas (2.4 g) de cada formulación en botellas opacas de polietileno de alta densidad. Las botellas se taparon con tapón de rosca y se almacenaron a temperatura ambiente (19-23 °C) y a 40 °C ± 2 °C.
Se preparó un litro de formulación en solución para cada formulación agregando 60.0 gramos de formulación en polvo C2 o C3, o 160 g de fórmula C1 en polvo a matraces volumétricos de un litro y agregando aproximadamente 500 mL de agua. El polvo se disolvió mezclando y luego el contenido de los matraces se llevó a 1 L con agua adicional. Se colocaron alícuotas de cuarenta mililitros de cada formulación en botellas de HDPE. Las botellas se taparon con tapón de rosca y se almacenaron a temperatura ambiente (19-23 °C) y a 40 °C ± 2 °C.
En diversos momentos, las botellas se retiraron de la condición de almacenamiento y se analizaron. Las botellas de polvo se constituyeron con agua purificada para producir un volumen final en cada botella de 40 mL.
Tabla C-1
Formulación de las formulaciones de lisinopril
Formulaciones en polvo (gramos)
C1 C2 C3 Lisinopril dihidratoa 2.87 2.87 2.87 Xilitol 408.1 138.34
Manitol 136.22 Ácido cítrico, anhidro 2.32 2.32 2.32 Citrato de sodio, anhidro 3.70 3.70 3.70 Benzoato de sodio 2.64 2.64 2.64 Sacarina sódica 5.94
Sucralosa (como Rebalance X60)
7.92 Sabor de uva (en polvo) 2.64 2.64 2.64
Sólidos totales 422.32 158.45 158.32
Formulaciones líquidas (mg/mL)
Lisinopril dihidratob 1.09 1.09 1.09 Xilitol Manitol 154.60 52.4 51.60 Ácido cítrico, anhidro 0.88 0.88 0.88 Citrato de sodio, anhidro 1.40 1.40 1.40 Benzoato de sodio 1.00 1.00 1.00 Sacarina sódica 2.25
Sucralosa (como Rebalance X60) 3.00 Sabor de uva (en polvo) 1.00 1.00 1.00 Agua purificada cs cs cs
4.8 4.8 4.8 pH medido
a = contenido ~8.4 % de agua. Rendimiento 1.0 mg/mL de lisinopril sobre constitución con agua
cs = cantidad suficiente
b = equivalente a 1 mg/mL de lisinopril
Los resultados para el pH y el análisis de HPLC para los degradantes en las muestras se proporcionan en la tabla C-2.
Tabla C-2
Contenido de degradantes después del almacenamiento (% p/p de lisinopril) Almacenamiento Formulación
°C semanas C1
Figure imgf000025_0001
C3 Formulaciones en polvo
Dicetopiperazina 19-23 0 0.05 0.06 0.05
4 0.05 0.10 <0.05
8 0.05 0.12 <0.05
12 0.06 0.13 <0.05
26 0.08 0.15 0.05
40 0 0.05 0.06 0.05
4 0.12 0.23 0.08
8 0.19 0.40 0.12 12 0.21 0.49 0.11 26 0.27 0.66 0.16 Hidrolizado de lisinopril 19-23 0 0.06 0.05
4 0.05 0.05 8 <0.05 0.05 12 <0.05 <0.05 26 0.05 0.05
Figure imgf000026_0001
0.06 0.05
4 0.05 0.05 8 0.05 0.05 12 0.05 0.05 26 0.05 0.05 Formulaciones líquidas
Dicetopiperazina 19-23 0 <0.05 0.05 0.05
4 0.05 0.08 0.06 8 0.05 0.11 0.06 12 0.06 0.11 0.06 26 0.10 0.14 0.10
Figure imgf000026_0002
<0.05 0.05 0.05
4 0.16 0.20 0.17 8 0.30 0.34 0.30 12 0.45 0.49 0.45 26 0.87 0.90 0.83 Hidrolizado de lisinopril 19-23 0 0.05 0.05
4 <0.05 0.05 8 0.05 0.05 12 0.05 0.05 26 0.06 0.06
Figure imgf000026_0003
0.05 0.05
4 0.08 0.09 8 0.12 0.13 12 0.19 0.19 26 0.36 0.36 * El hidrolizado no se pudo cuantificar en presencia de sacarina Ejemplo D: Prueba de eficacia antimicrobiana a pH 4.8
Se prepararon formulaciones de lisinopril que contenían diferentes cantidades del conservante antimicrobiano benzoato de sodio. A continuación, se ensayó la eficacia antimicrobiana (AET) de las formulaciones según los procedimientos de la 2014 United States Pharmacopeia 37, Capítulo <51> para productos de categoría 3. La formulación de las formulaciones y los resultados de a Et se incluyen en la tabla D-1.
Tabla D-1
Resultados de las pruebas de formulación y AET
Formulación
D1 D2 D3 D4 D5
Formulación (mg/m mL)
Lisinopril dihidratoa 1.089 1.089 1.089 1.089 1.089
Xilitol 155 155 155 155 155
Ácido cítrico anhidro 0.88 0.88 0.88 0.88 0.88
Citrato de sodio anhidro 1.40 1.40 1.40 1.40 1.40
Benzoato de sodio 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20
Sabor de uva 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
Agua cs cs cs cs cs
HCl/NaOH según sea necesario para alcanzar el pH
pH medido 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8
Resultados AET
USP <51> Pasa Pasa Pasa No pasa No pasa
a = equivalente a 1 mg/mL de lisinopril
Ejemplo E: Prueba de eficacia antimicrobiana a pH 5.0 y 5.1
Se prepararon formulaciones que contenían diferentes cantidades del conservante antimicrobiano, benzoato de sodio y a valores de pH de 5.0 o 5.1. A continuación, se probó la eficacia antimicrobiana (AET) de las formulaciones según los procedimientos de 2015 United States Pharmacopeia 38, Capítulo <51> para productos de categoría 3. La formulación de las formulaciones y los resultados de AET se incluyen en la tabla E-1.
Tabla E-1
Resultados de las pruebas de formulación y AET
Formulación
E1 E2 E3 E4 E5 E6
Formulación (mg/mL)
Lisinopril dihidratoa 1.089 1.089 1.089 1.089 1.089 1.089
Xilitol 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0
Ácido cítrico anhidro 0.86 0.86 0.86 0.86 0.86 0.86
Citrato de sodio anhidro 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43 1.43
Benzoato de sodio 0.80 0.76 0.72 0.68 0.64 0.72
Agua cs cs cs cs cs cs
HCl/NaOH según sea necesario para alcanzar el pH
pH medido 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.1
Resultados AET
USP <51> Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa Pasa a = equivalente a 1 mg/mL de lisinopril
Ejemplo F: Estabilidad de las formulaciones en solución de lisinopril
Se prepararon formulaciones en solución según la tabla F-1. Los componentes se disolvieron en aproximadamente el 80 % del volumen final de agua y luego se agregó agua adicional para llevar la solución al volumen final. El pH se ajustó al pH diana con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Las soluciones se dispensaron en botellas de HDPE, 40 mL de formulaciones F1-F6 en botellas de 75 mL y 150 mL de formulación F7 en botellas de 150 mL. Las botellas se taparon con rosca y se colocaron en condiciones de almacenamiento controladas a 5 °C ± 3 °C, temperatura ambiente (19-23 °C) y a 40 °C ± 2 °C. En diversos momentos, las botellas se retiraron de la condición de almacenamiento y se analizaron. Los resultados se muestran en la tabla F-2.
Tabla F-1
Formulación (mg/mL) Formulaciones líquidas de lisinopril listas para su uso
Formulación
F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 Lisinopril dihidratoa 1.09 1.09 1.09 1.09 1.09 1.09 1.09 Xilitol 150.0 150.0 150.0 100.0 150.0 Ácido cítrico anhidro 1.92 1.92 1.92 1.92 1.92 1.92 0.86 Citrato de sodio anhidro 1.44 Benzoato de sodio 0.80 0.80 0.80 0.80 Metilparabeno sódico 1.72 1.72 1.72
propilparabeno sódico 0.17 0.17 0.17
Glicerina 10.0
Sacarina sódica 2.00
Sucralosa USP 2.00 2.00
Agua cs 1 mL cs 1 mL cs 1 mL cs 1 mL cs 1 mL cs 1 mL cs 1 mL HCl/NaOH según sea necesario para alcanzar el pH
pH diana 4.8 4.8 4.8 5.2 5.2 5.2 5.0 a = equivalente a 1 mg/mL de lisinopril
Tabla F-2
Contenido de degradantes después del almacenamiento (% p/p de lisinopril) Almacenamiento Formulación
°C semanas F1 F2 F3 F4 F5 F7
Lisinopril dicetopiperazina
19-23 0 <0.05 0.05 0.05 0.05 0.06 0.05 <0.05
4 0.05 0.05 0.05 <0.05 <0.05 0.07 <0.05
8 0.07 0.06 0.06 <0.05 <0.05 0.08 0.05
12 0.07 0.07 0.07 0.06 0.06 0.06 0.05
26 0.12 0.12 0.11 0.09 0.08 0.09 0.07
52 0.17 0.17 0.16 0.12 0.09 0.11
40 0 <0.05 0.05 0.05 0.05 0.06 0.05 <0.05
4 0.20 0.21 0.20 0.10 0.10 0.12 0.14
8 0.39 0.35 0.33 0.18 0.14 0.18 0.27
12 0.51 0.49 0.45 0.25 0.22 0.23 0.36
26 1.13 1.11 1.04 0.56 0.49 0.54 0.71
52 1.93 1.89 1.72 0.90 0.83 0.89
Hidrolizado de lisinopril
19-23 0 0.05 <0.05 0.05 0.06 <0.05 0.05
4 0.05 0.05 0.05 0.06 0.06 0.05
8 0.05 0.05 0.06 0.05 0.05 <0.05
12 0.05 0.05 0.05 0.04 0.05 <0.05
26 0.07 0.07 0.07 0.06 0.07 0.05
52 0.08 0.08 0.08 0.06 0.08
40 0 0.05 <0.05 0.05 0.06 <0.05 0.05
4 0.11 0.11 0.11 0.08 0.10 0.11
8 0.17 0.16 0.16 0.11 0.14 0.13
12 0.18 0.18 0.18 0.12 0.17 0.18
26 0.45 0.46 0.49 0.31 0.44 0.36
52 0.87 0.89 0.91 0.62 0.84
* El hidrolizado no se pudo cuantificar en presencia de sacarina
Ejemplo de referencia G: formulación de lisinopril a pH más alto
Se preparó una formulación en solución a pH 8.0 según la tabla G-1. Los componentes se disolvieron en aproximadamente el 80 % del volumen final de agua y luego se agregó agua adicional para llevar la solución al volumen final. El pH se ajustó al pH diana con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.
Tabla G-1
Formulación de formulación líquida de lisinopril lista para su uso a pH más alto
Componente mg/mL
Lisinopril dihidratoa 1.09
Fosfato de sodio monobásico anhidro 2.40
Metilparabeno sódico 1.72
Propilparabeno sódico 0.225
Sucralosa USP 0.70
Agua cs
HCl/NaOH según sea necesario para alcanzar el pH
pH objetivo 8.0
a = equivalente a 1 mg/mL de lisinopril
Ejemplo de referencia H: formulación de lisinopril que contiene menos sucralosa
Se preparó una formulación en solución según la tabla H-1. Los componentes se disolvieron en aproximadamente el 80 % del volumen final de agua y luego se agregó agua adicional para llevar la solución al volumen final. El pH se ajustó al pH diana con ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.
Tabla H-1
Formulación de formulación líquida de lisinopril lista para su uso con menos sucralosa Componente mg/mL
Lisinopril dihidratoa 1.09
Ácido cítrico anhidro 0.86
Citrato de sodio anhidro 1.44
Benzoato de sodio 0.80
Sucralosa USP 0.70
Agua cs
HCl/NaOH según sea necesario para alcanzar el pH
pH 4.9
a = equivalente a 1 mg/mL de lisinopril
Ejemplo I: Ensayo clínico: Estudio de biodisponibilidad de 10 mg de solución oral de lisinopril frente a comprimidos de Zestril® de 10 mg en ayunas
El objetivo de este estudio cruzado de etiqueta abierta, aleatorizado, de dos períodos y dos tratamientos fue comparar la biodisponibilidad oral de una formulación de prueba de 10 mL de solución oral de lisinopril, 1 mg/Ml (formulación F-7), con una dosis oral equivalente del producto comparador disponible comercialmente, Zestril® lisinopril comprimido de 10 mg, cuando se administra en ayunas en adultos sanos.
Diseño del estudio: Cincuenta y seis sujetos adultos sanos recibieron una dosis única de 10 mL de solución oral de lisinopril, 1 mg/mL, formulación F-7 (Tratamiento A), en un período y una dosis única separada de comprimido de 10 mg de Zestril (Tratamiento B) en otro período. Las evaluaciones de detección fueron realizadas por el investigador o su designado dentro de los 28 días previos al inicio del estudio. Cada tratamiento se administró después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas. El tratamiento A se administró a través de una jeringa de dosificación oral de 10 mL y siguió con 240 mL de agua del grifo a temperatura ambiente. El tratamiento B se administró con 240 mL de agua a temperatura ambiente. Los sujetos ayunaron durante 4 horas después de la dosificación. Excepto por los 240 mL de agua a temperatura ambiente proporcionados con la dosis, no se consumió agua desde 1 hora antes hasta 1 hora después de la dosis. Cada administración de fármaco se separó por un período de lavado de al menos 7 días.
Durante cada período de estudio, las comidas fueron las mismas y se programaron aproximadamente a la misma hora en relación con la dosis. Además, durante cada período, se obtuvieron muestras de sangre antes y después de cada dosis en momentos seleccionados hasta 96 horas después de la dosis. Se analizaron muestras farmacocinéticas para lisinopril usando un método analítico validado; se calcularon los parámetros farmacocinéticos apropiados para cada formulación usando métodos no compartimentales. También se extrajo sangre y se recogió orina para pruebas de laboratorio clínico en la selección y al final del estudio.
Métodos estadísticos: Los datos de concentración-tiempo se analizaron usando métodos no compartimentales en Phoenix™ WinNonlin® (Versión 6.3, Pharsight Corporation). Los datos de tiempo de concentración que estaban por debajo del límite de cuantificación (BLQ) se trataron como cero en el resumen de datos y las estadísticas descriptivas. En el análisis farmacocinético, las concentraciones de BLQ se trataron como cero desde el momento cero hasta el momento en que se observó la primera concentración cuantificable; las concentraciones de BLQ embebidas y/o terminales se trataron como "faltantes". Se usaron tiempos de muestra reales para todos los análisis farmacocinéticos y estadísticos. El análisis de varianza (ANOVA) y los dos procedimientos de prueba t unilaterales de Schuirmann al nivel de significancia del 5 % se aplicaron a los parámetros de exposición farmacocinéticos transformados logarítmicamente, Cmáx, AUCúltima y AUCinf. Se calculó el intervalo de confianza del 90 % para la razón de las medias geométricas (prueba/referencia). La bioequivalencia se declaró si los intervalos de confianza superior e inferior de los parámetros transformados logarítmicamente se encontraban entre el 80 % y el 125 %.
Resultados: En base a las razones de las medias geométricas de AUC de lisinopril (prueba/referencia para AUCúltima y AUCinf), la biodisponibilidad de la formulación de prueba en relación con el producto de referencia fue aproximadamente del 94 % al 95 %. La razón de la media geométrica de la Cmáx de lisinopril fue del 94.11 %. Los intervalos de confianza del 90 % sobre las razones de las medias geométricas (prueba/referencia) de la Cmáx y la AUC de lisinopril estaban dentro del intervalo aceptado del 80 % al 125 %, lo que indica que no hay diferencias significativas.
Ejemplo J: Ensayo clínico: Estudio de biodisponibilidad de solución oral de lisinopril de 10 mg frente a comprimidos de 10 mg de Zestril® en condiciones de alimentación
Este estudio se realizó de la misma manera que en el ejemplo G, con la excepción de que solo se analizaron 52 sujetos para los parámetros farmacocinéticos, y la administración de la dosis siguió a un ayuno nocturno de 10 horas, seguido de la ingestión de un patrón de comida de desayuno alta en calorías y grasas de la Food and Drug Administration.
Resultados: en base a las razones de las medias geométricas de AUC de lisinopril (prueba/referencia para AUCúltima y AUCinf), la biodisponibilidad de la formulación de prueba en relación con el producto de referencia fue aproximadamente del 99 % al 101 %. La razón de la media geométrica de la Cmáx de lisinopril fue del 99.45 %. Los intervalos de confianza del 90 % sobre las razones de las medias geométricas (prueba/referencia) de la Cmáx y la AUC de lisinopril estaban dentro del intervalo aceptado del 80 % al 125 %, lo que indica que no hay diferencias significativas.
Ejemplo K: Comparación de formulaciones extemporáneas y formulaciones F1 y F7
Las concentraciones de lisinopril publicadas por Nahata (Nahata MC, Morosco RS. Stability of lisinopril in two liquid dosage forms. Ann Pharmacother. 2004; 38:396- 399) y las concentraciones de las formulaciones F1 y F7 se representaron gráficamente (Tabla K -1 y Figura 3) con regresión lineal de los datos para extrapolación. La formulación de Nahata es una preparación extemporánea de una formulación líquida oral de lisinopril preparada triturando comprimidos de lisinopril con un mortero y maja y suspendiendo los comprimidos molidos resultantes con Ora-Plus y Ora-Sweet.
Tabla K-1
Figure imgf000031_0001
A 25 °C, la preparación extemporánea como se describe en Nahata solo es estable durante aproximadamente 100 días (la estabilidad se define como no más del 5 % de formación de degradantes y 5 % de pérdida de lisinopril). En comparación, la formulación F7 es estable durante al menos 12 meses (364 días) y la formulación F1 es estable durante al menos 24 meses (728 días). Si bien Nahata no revela estabilidad a 25 °C, durante más de 90 días, la línea extrapolada muestra que aproximadamente a los 100 días, la preparación extemporánea es inestable con respecto al contenido de lisinopril en la preparación.
Aunque se han mostrado y descrito en este documento realizaciones preferidas de la presente invención, será obvio para los expertos en la técnica que tales realizaciones se proporcionan solo a modo de ejemplo. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación líquida oral, que comprende:
(i) lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii) un edulcorante que es xilitol;
(iii) un agente regulador que comprende ácido cítrico y citrato de sodio;
(iv) un conservante que es benzoato de sodio; y
(v) agua;
en el que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5; y
en el que la formulación es estable a 25±5 °C durante al menos 12 meses.
2. La formulación líquida oral de la reivindicación 1, que comprende:
(i) aproximadamente 1 mg/ml de lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii) aproximadamente 150 mg/ml de un edulcorante que es xilitol;
(iii) un agente regulador que comprende aproximadamente 0.86 mg/ml de ácido cítrico y aproximadamente 1.44 mg/ml de citrato de sodio;
(iv) aproximadamente 0.8 mg/ml de un conservante que es benzoato de sodio; y
(v) agua.
3. La formulación líquida oral de la reivindicación 1, que comprende:
(i) aproximadamente 0.7 % (p/p de sólidos) de lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) aproximadamente 97.3 % (p/p de sólidos) de un edulcorante que es xilitol;
(iii) un agente regulador que comprende aproximadamente 0.01 molar de citrato;
(iv) aproximadamente 0.52 % (p/p de sólidos) de un conservante que es benzoato de sodio; y
(v) agua.
4. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el lisinopril es lisinopril dihidrato.
5. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el pH es aproximadamente 4.9.
6. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C durante al menos 18 meses.
7. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la formulación es estable a aproximadamente 25±5 °C durante al menos 24 meses.
8. La formulación líquida oral de la reivindicación 1, que consiste en:
(i) aproximadamente 1 mg/ml de lisinopril o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii) aproximadamente 150 mg/ml de un edulcorante que es xilitol;
(iii) un agente regulador que comprende aproximadamente 0.86 mg/mL de ácido cítrico y aproximadamente 1.44 mg/ml de citrato de sodio;
(iv) aproximadamente 0.8 mg/ml de un conservante que es benzoato de sodio; y
(v) agua;
en el que el pH de la formulación está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 5 ajustado por hidróxido de sodio o ácido clorhídrico.
9. La formulación líquida oral de la reivindicación 2 para su uso en un método de tratamiento de la hipertensión en un sujeto.
10. La formulación líquida oral para el uso de la reivindicación 9, en la que la hipertensión es hipertensión primaria (esencial).
11. La formulación líquida oral para el uso de la reivindicación 9, en la que el sujeto es un niño.
12. La formulación líquida oral de la reivindicación 2 para su uso en un método de tratamiento de la prehipertensión en un sujeto.
13. La formulación líquida oral de la reivindicación 2 para su uso en un método de tratamiento de insuficiencia cardíaca en un sujeto.
14. La formulación líquida oral de la reivindicación 2 para su uso en un método de tratamiento de un sujeto hemodinámicamente estable dentro de las 24 horas posteriores al infarto agudo de miocardio.
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