CN112972370A - 赖诺普利制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供了稳定的赖诺普利口服液体制剂。本文还提供了使用赖诺普利口服液体制剂治疗包括高血压、心力衰竭和急性心肌梗死在内的某些疾病的方法。

Description

赖诺普利制剂
本申请是申请日为2016年10月28日、申请号为201680077446.1、发明名称为“赖诺普利制剂”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2016年10月28日、申请号为PCT/US2016/059348)的分案申请。
交叉引用
本申请要求2015年10月30日提交的美国临时申请序号62/249,011和2015年11月6日提交的美国申请序号14/934,752的权益，这两份申请的内容均通过引用以其全文并入本文。
背景技术
在许多国家，高血压或高血压病是严重的健康问题。据国家心血肺研究所(National Heart Blood and Lung Institute)统计，仅美国就有约三分之一的成人患有高血压。倘若不加控制，高血压被认为是包括冠心病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中风和肾功能衰竭在内的心血管和其他疾病的重大危险因素。高血压分为原发性(基本)高血压或继发性高血压。原发性高血压没有已知病因，可能与一些环境、生活方式和遗传因素如应激、肥胖、吸烟、不活动和钠摄入有关。继发性高血压可能由药物或外科手术引起，或者由肾脏、心血管或内分泌系统异常所引起。
许多抗高血压药物可用于治疗高血压。抗高血压药的各种治疗类别包括α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻滞剂、降血压药、盐皮质激素类拮抗剂、中央α-激动剂、利尿剂和肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂(包括血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂)。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂抑制血管紧张素转化酶(ACE)，后者是一种催化血管紧张素I转化为血管紧张素II(一种参与调节血压的有效血管收缩剂)的肽基二肽酶(peptydyl dipeptidase)。
赖诺普利(Lisinopril)是一种属于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂类药物的药物。赖诺普利的IUPAC名称为N2-[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸。其结构式如下：
Figure BDA0002887094010000021
赖诺普利目前以口服片剂(例如，
Figure BDA0002887094010000022
)的形式施用。除了治疗高血压之外，赖诺普利片剂还已用于治疗心力衰竭和急性心肌梗死。
发明内容
本文提供了赖诺普利口服液体制剂。在一方面，该赖诺普利口服液体制剂包含(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)甜味剂木糖醇，(iii)包含柠檬酸的缓冲液，(iv)防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水；其中该制剂的pH为约4至约5；且其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一些实施方案中，所述赖诺普利为赖诺普利二水合物。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含调味剂。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含第二甜味剂。在一些实施方案中，该第二甜味剂为糖精钠或三氯蔗糖。在一些实施方案中，pH约为4.9。在一些实施方案中，该制剂在约25±5℃下稳定至少18个月。在一些实施方案中，该制剂在约25±5℃下稳定至少24个月。在一些实施方案中，所述缓冲液进一步包含柠檬酸钠。
在一些实施方案中，赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量为约0.8至约1.2mg/ml。在一些实施方案中，木糖醇的量为约140至约160mg/ml。在一些实施方案中，所述缓冲液中柠檬酸的量为约0.5至约1.2mg/ml。在一些实施方案中，所述缓冲液中柠檬酸钠的量为约1.2至约1.7mg/ml。在一些实施方案中，苯甲酸钠的量为约0.5至约1.2mg/ml。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇，(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸的缓冲液，(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；以及(v)水；其中该制剂的pH为约4至约5；且其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一些实施方案中，所述赖诺普利为赖诺普利二水合物。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含调味剂。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含第二甜味剂。在一些实施方案中，该第二甜味剂为糖精钠或三氯蔗糖。在一些实施方案中，pH约为4.9。在一些实施方案中，该制剂在约25±5℃下稳定至少18个月。在一些实施方案中，该制剂在约25±5℃下稳定至少24个月。在一些实施方案中，所述缓冲液进一步包含柠檬酸钠。在一些实施方案中，所述缓冲液进一步包含约1.44mg/ml柠檬酸钠。
在一些实施方案中，赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量为约0.5％至约1％(w/w固体)。在一些实施方案中，木糖醇的量为约95％至约98％(w/w固体)。在一些实施方案中，所述缓冲液中柠檬酸的量为约0.3％至约0.7％(w/w固体)。在一些实施方案中，所述缓冲液中柠檬酸钠的量为约0.7％至约1.3％(w/w固体)。在一些实施方案中，苯甲酸钠的量为约0.4％至约1.2％(w/w固体)。
在另一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约0.7％(w/w固体)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约97.3％(w/w固体)甜味剂木糖醇，(iii)包含约0.01摩尔柠檬酸盐的缓冲液，(iv)约0.52％(w/w固体)防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水；其中该制剂的pH为约4至约5；且其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一些实施方案中，所述赖诺普利为赖诺普利二水合物。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含调味剂。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含第二甜味剂。在一些实施方案中，该第二甜味剂为糖精钠或三氯蔗糖。在一些实施方案中，pH约为4.9。在一些实施方案中，该制剂在约25±5℃下稳定至少18个月。在一些实施方案中，该制剂在约25±5℃下稳定至少24个月。在一些实施方案中，所述缓冲液包含柠檬酸和柠檬酸钠。
在另一方面，所述赖诺普利口服液体制剂由以下物质组成：(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇，(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液，(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水；其中该制剂的pH用氢氧化钠或盐酸调节为约4至约5；且其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。在一些实施方案中，该制剂在约25±5℃下稳定至少24个月。在一些实施方案中，pH约为4.9。
本文还提供了治疗高血压的方法，其包括向有需要的患者施用本文所述的赖诺普利口服液体制剂。在一些实施方案中，该高血压为原发性(基本)高血压。在一些实施方案中，该高血压为继发性高血压。在一些实施方案中，患有高血压的受试者的血压值大于或等于140/90mm Hg。
本文还提供了治疗高血压前期的方法，其包括向有需要的患者施用本文所述的赖诺普利口服液体制剂。在一些实施方案中，患有高血压前期的受试者的血压值为约120-139/80-89mm Hg。
本文还提供了治疗心力衰竭或急性心肌梗死的方法，其包括向有需要的患者施用本文所述的赖诺普利口服液体制剂。
在一些实施方案中，所述受试者为成人。在一些实施方案中，该受试者为老年人。在一些实施方案中，该受试者为儿童。在一些实施方案中，所述赖诺普利口服液体制剂施用于处于禁食状态的受试者。在一些实施方案中，所述赖诺普利口服液体制剂施用于处于进食状态的受试者。
在一些实施方案中，所述赖诺普利口服液体制剂进一步与选自以下物质的药剂联合施用：利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、混合α和β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂和α-2激动剂。
本文还提供了一种用于制备包含赖诺普利、木糖醇、缓冲液和苯甲酸钠的稳定口服液体制剂的方法，该方法包括以下步骤：将约0.86mg/ml无水柠檬酸、约1.44mg/ml无水柠檬酸钠、约0.80mg/ml苯甲酸钠、约1.09mg/ml赖诺普利二水合物和约150mg/ml木糖醇添加至水中；通过加入更多的水将体积调节至所需体积；以及通过加入氢氧化钠或盐酸将pH调节至4.9。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用而并入本文，其程度犹如特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详述和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在附图中：
图1：在60℃下145小时后，赖诺普利制剂中的降解物形成(Δ-赖诺普利二酮哌嗪，□-水解产物)。
图2：显示制剂1(含有赖诺普利、对羟基苯甲酸酯和木糖醇)和安慰剂1(含有对羟基苯甲酸酯和木糖醇)相比于制剂2(含有赖诺普利和对羟基苯甲酸酯，但不含糖醇)和安慰剂2(含有对羟基苯甲酸酯，但不含糖醇)的酯化降解峰的色谱图。
图3：与Nahata(Stability of lisinopril in two liquid dosage forms.AnnPharmacother.2004；38:396-399)公开的临时制剂相比，制剂F1和制剂F7的赖诺普利浓度。
具体实施方式
本文提供了稳定的赖诺普利口服液体制剂。本文还提供了用于重建以供口服液体施用的稳定赖诺普利粉末制剂。本文所述的这些赖诺普利制剂在治疗高血压、高血压前期、心力衰竭以及急性心肌梗死方面是有用的。在便于施用、给药准确性、对诸如儿童和老年人等其他患者群体的适用性以及患者对用药的依从性增强等方面，这些制剂比赖诺普利的常规固体剂量施用有利。
众所周知，某些人群难以摄入并吞咽固体口服剂型，如片剂和胶囊。多达总人口的四分之一有这种困难。通常，这会导致无法依从所建议的使用固体剂型的药物治疗，从而导致治疗无效。此外，由于窒息风险较高，不建议将固体剂型用于儿童或老年人。
此外，给予儿童的赖诺普利剂量根据儿童的体重计算得到。当所计算的剂量与存在于一种或多种完整固体剂型中的量不太一致时，必须将固体剂型分开以提供正确剂量。当将固体剂型如片剂复合以制备其他儿童用制剂时，这导致非精确给药。
对于赖诺普利而言，克服使用片剂形式的当前方案是配药药剂师用研钵和研杵将赖诺普利片剂粉碎并压碎成粉末，并将粉末重建为某种液体形式。然而，以这种方式形成赖诺普利口服液体具有显著的缺点，包括实际剂量的较大变化，赖诺普利片剂在液体中的不完全溶解，快速不稳定性，与复合药剂学(compounding pharmacy)不一致的配制方法以及许多其他潜在问题。由于来自研钵和研杵或其他压碎机构的残余药物和其他物质的污染，粉碎片剂液体制剂也可能是不安全的。
本实施方案提供了用于治疗高血压和其他病症的安全有效的赖诺普利口服。具体而言，这些实施方案提供了稳定的赖诺普利口服液体制剂以及用于重建以供口服液体施用的赖诺普利粉末制剂。
如本文所用的，“赖诺普利”是指赖诺普利碱、其盐，或其溶剂化物或衍生物或异构体或多晶型物。合适的化合物包括游离碱、有机和无机盐、异构体、异构体盐、溶剂化物、多晶型物、复合物等。U.S.4,374,829、U.S.4,472,380和CA 1,275,350公开了制备赖诺普利的示例性方法。在一些实施方案中，在本文所述制剂中使用的赖诺普利是赖诺普利盐。在一些情况下，在本文所述制剂中使用的赖诺普利是赖诺普利水合物。在一些情况下，在本文所述制剂中使用的赖诺普利是赖诺普利一水合物。在一些情况下，在本文所述制剂中使用的赖诺普利是赖诺普利二水合物。
考虑在制剂中使用的其他ACE抑制剂，包括但不限于喹那普利、吲哚普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利、咪达普利、佐芬普利、群多普利、福辛普利、卡托普利，以及它们的盐、溶剂化物、衍生物、多晶型物、复合物。
赖诺普利口服液体制剂
口服液体包括但不限于溶液(水溶液和非水溶液)、悬浮液、乳液、糖浆、浆液、汁液、酏剂、分散液等。可以设想，也包括溶液/悬浮液，其中本文所述的某些组分在溶液中而其他组分在悬浮液中。
在一方面，本文所述的赖诺普利口服液体制剂包含赖诺普利、防腐剂、甜味剂、缓冲液和水。在一个实施方案中，该甜味剂为木糖醇。在一些实施方案中，该甜味剂为三氯蔗糖。在一些实施方案中，该甜味剂为糖精。在另一个实施方案中，该防腐剂为苯甲酸钠。在另一个实施方案中，该防腐剂为一种或多种对羟基苯甲酸酯防腐剂。在另一个实施方案中，该缓冲液包含柠檬酸。在另一个实施方案中，该缓冲液包含柠檬酸和柠檬酸钠。在另一个实施方案中，该缓冲液包含磷酸或其盐。在一方面，本文所述的赖诺普利口服液体制剂包含赖诺普利、木糖醇、柠檬酸钠、柠檬酸、苯甲酸钠和水。在一些实施方案中，本文的赖诺普利口服液体制剂进一步包含调味剂。
在一些实施方案中，赖诺普利以约0.8mg/ml至约1.2mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，赖诺普利以约0.8mg/ml、0.81mg/ml、约0.82mg/ml、约0.83mg/ml、约0.84mg/ml、约0.85mg/ml、约0.86mg/ml、约0.87mg/ml、约0.88mg/ml、约0.89mg/ml、约0.9mg/ml、约0.91mg/ml、约0.92mg/ml、约0.93mg/ml、约0.94mg/ml、约0.95mg/ml、约0.96mg/ml、约0.97mg/ml、约0.98mg/ml、约0.99mg/ml、约1mg/ml、约1.01mg/ml、约1.02mg/ml、约1.03mg/ml、约1.04mg/ml、约1.05mg/ml、约1.06mg/ml、约1.07mg/ml、约1.08mg/ml、约1.09mg/ml、约1.1mg/ml、约1.11mg/ml、约1.12mg/ml、约1.13mg/ml、约1.14mg/ml、约1.15mg/ml、约1.16mg/ml、约1.17mg/ml、约1.18mg/ml、约1.19mg/ml或约1.2mg/ml存在于液体口服制剂中。在一些实施方案中，赖诺普利以约1mg/ml存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，赖诺普利以约0.5％w/w至约5％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，赖诺普利以约0.5％w/w、约0.55％w/w、约0.6％w/w、约0.65％w/w、约0.7％w/w、约0.75％w/w、约0.8％w/w、约0.85％w/w、约0.9％w/w、约0.95％w/w、约1％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2％w/w、约2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w、约2.5％w/w、约2.6％w/w、约2.7％w/w、约2.8％w/w、约2.9％w/w、约3％w/w、约3.1％w/w、约3.2％w/w、约3.3％w/w、约3.4％w/w、约3.5％w/w、约3.6％w/w、约3.7％w/w、约3.8％w/w、约3.9％w/w、约4％w/w、约4.1％w/w、约4.2％w/w、约4.3％w/w、约4.4％w/w、约4.5％w/w、约4.6％w/w、约4.7％w/w、约4.8％w/w、约4.9％w/w或约5％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，赖诺普利以约0.5％w/w至约1％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，赖诺普利以约0.6％w/w至约0.8％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，赖诺普利以约0.7％w/w固体存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，赖诺普利以约10％w/w至约25％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，赖诺普利以约10％w/w、约10.5％w/w、约11％w/w、约11.5％w/w、约12％w/w、约12.5％w/w、约13％w/w、约13.5％w/w、约14％w/w、约14.5％w/w、约15％w/w、约15.5％w/w、约16％w/w、约16.5％w/w、约17％w/w、约17.5％w/w、约18％w/w、约18.5％w/w、约19％w/w、约19.5％w/w、约20％w/w、约20.5％w/w、约21％w/w、约21.5％w/w、约22％w/w、约22.5％w/w、约23％w/w、约23.5％w/w、约24％w/w、约24.5％w/w或约25％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，赖诺普利以约14％w/w至约16％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，赖诺普利以约17％w/w至约19％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，赖诺普利以约20％w/w至约22％w/w固体存在于口服液体制剂中。
赖诺普利口服液体制剂中的甜味剂
甜味剂或增甜剂包括提供甜味的任何化合物。这包括天然和合成糖、天然和人工甜味剂、天然提取物以及任何引发受试者甜味感觉的物质。在一些实施方案中，在本文所述的口服液体制剂中使用固体/粉末甜味剂。在其他实施方案中，在本文所述的口服液体制剂中使用液体甜味剂。
糖示例性地包括葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、塔格糖、三氯蔗糖、麦芽糖醇、异麦芽酮糖、IsomaltTM(氢化异麦芽酮糖)、乳糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、海藻糖、麦芽糖糊精、聚葡萄糖等。其他甜味剂示例性地包括甘油、菊粉、赤藓糖醇、麦芽酚、乙酰舒泛及其盐(例如，乙酰舒泛钾)、阿力甜、阿斯巴甜、纽甜、环己基氨基磺酸钠、糖精及其盐(例如，糖精钠或糖精钙)、新橙皮苷二氢查耳酮、甜菊苷、奇异果甜蛋白，等等。甜味剂可以以粗制或精制产品的形式使用，例如氢化淀粉水解产物、麦芽糖醇糖浆、高果糖玉米糖浆等，以及作为品牌产品使用，例如Sweet AmTM液体(产品代码918.003-丙二醇、乙醇和专有的人工香料的组合，Flavors of North America)和Sweet AmTM粉末(产品代码918.005-麦芽糖糊精、山梨糖醇和果糖的组合，以及产品代码918.010-水、丙二醇、山梨糖醇、果糖以及专有的天然和人工香料的组合，Flavors of North America)、ProSweetTM(1-10％专有植物/蔬菜提取物和90-99％右旋糖的组合，Viriginia Dare)、MaltisweetTM(麦芽糖醇溶液，Ingredion)、SorboTM(山梨糖醇和山梨糖醇/木糖醇溶液，SPIPolyols)、InvertoseTM(高果糖玉米糖浆，Ingredion)、Rebalance M60和X60(三氯蔗糖和麦芽糖糊精，Tate and Lyle)以及
Figure BDA0002887094010000091
无糖调味糖浆(Paddock Laboratories,Inc.)。甜味剂可单独使用或者以两种或更多种甜味剂的组合使用。可根据公开信息、制造商的数据表和常规测试来选择不同甜味剂的合适浓度。
在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂包含甜味剂。在一些实施方案中，该甜味剂为三氯蔗糖。在一些实施方案中，该甜味剂为木糖醇。在一些实施方案中，该甜味剂为糖精。
在一些实施方案中，所述甜味剂为木糖醇。在一些实施方案中，木糖醇以约140mg/ml至约160mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，木糖醇以约140mg/ml、约141mg/ml、约142mg/ml、约143mg/ml、约144mg/ml、约145mg/ml、约146mg/ml、约147mg/ml、约148mg/ml、约149mg/ml、约150mg/ml、约151mg/ml、约152mg/ml、约153mg/ml、约154mg/ml、约155mg/ml、约156mg/ml、约157mg/ml、约158mg/ml、约159mg/ml或约160mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，木糖醇以约150mg/ml存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，木糖醇以约80％w/w至约99％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，木糖醇以约80％w/w、约81％w/w、约82％w/w、约83％w/w、约84％w/w、约85％w/w、约86％w/w、约87％w/w、约88％w/w、约89％w/w、约90％w/w、约91％w/w、约92％w/w、约93％w/w、约94％w/w、约95％w/w、约96％w/w、约97％w/w、约98％w/w、约99％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，木糖醇以约96％w/w至约98％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，木糖醇以约97％w/w固体存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，所述甜味剂为三氯蔗糖。在一些实施方案中，三氯蔗糖以约0.5mg/ml至约3mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，三氯蔗糖以约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml、约1mg/ml、约1.1mg/ml、约1.2mg/ml、约1.3mg/ml、约1.4mg/ml、约1.5mg/ml、约1.6mg/ml、约1.7mg/ml、约1.8mg/ml、约1.9mg/ml、约2mg/ml、约2.1mg/ml、约2.2mg/ml、约2.3mg/ml、约2.4mg/ml、约2.5mg/ml、约2.6mg/ml、约2.7mg/ml、约2.8mg/ml、约2.9mg/ml或约3mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，三氯蔗糖以约2mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，三氯蔗糖以约0.7mg/ml存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，三氯蔗糖以约10％w/w至约40％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，三氯蔗糖以约10％w/w、约10.5％w/w、约11％w/w、约11.5％w/w、约12％w/w、约12.5％w/w、约13％w/w、约13.5％w/w、约14％w/w、约14.5％w/w、约15％w/w、约15.5％w/w、约16％w/w、约16.5％w/w、约17％w/w、约17.5％w/w、约18％w/w、约18.5％w/w、约19％w/w、约19.5％w/w、约20％w/w、约20.5％w/w、约21％w/w、约21.5％w/w、约22％w/w、约22.5％w/w、约23％w/w、约23.5％w/w、约24％w/w、约24.5％w/w、约25％w/w、约25.5％w/w、约26％w/w、约26.5％w/w、约27％w/w、约27.5％w/w、约28％w/w、约28.5％w/w、约29％w/w、约29.5％w/w、约30％w/w、约30.5％w/w、约31％w/w、约31.5％w/w、约32％w/w、约32.5％w/w、约33％w/w、约33.5％w/w、约34％w/w、约34.5％w/w、约35％w/w、约35.5％w/w、约36％w/w、约36.5％w/w、约37％w/w、约37.5％w/w、约38％w/w、约38.5％w/w、约39％w/w、约39.5％w/w或约40％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，三氯蔗糖以约34％w/w至约35％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，三氯蔗糖以约28％w/w至约30％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，三氯蔗糖以约12％w/w至约15％w/w固体存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，所述甜味剂为糖精。在一些实施方案中，糖精以约1mg/ml至约3mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，糖精以约1mg/ml、约1.1mg/ml、约1.2mg/ml、约1.3mg/ml、约1.4mg/ml、约1.5mg/ml、约1.6mg/ml、约1.7mg/ml、约1.8mg/ml、约1.9mg/ml、约2mg/ml、约2.1mg/ml、约2.2mg/ml、约2.3mg/ml、约2.4mg/ml、约2.5mg/ml、约2.6mg/ml、约2.7mg/ml、约2.8mg/ml、约2.9mg/ml或约3mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，糖精以约2mg/ml存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，糖精以约1％w/w至约3％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，糖精以约1％w/w、1.1％w/w、约1.2％w/w、1.3％w/w、约1.4％w/w、1.5％w/w、约1.6％w/w、1.7％w/w、约1.8％w/w、1.9％w/w、约2％w/w、2.1％w/w、约2.2％w/w、2.3％w/w、约2.4％w/w、2.5％w/w、约2.6％w/w、2.7％w/w、约2.8％w/w、2.9％w/w或3％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，糖精以约1.7％w/w至约1.9％w/w固体存在于口服液体制剂中。
赖诺普利口服液体制剂中的防腐剂
防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂和增强无菌性的试剂。示例性防腐剂包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、BHA、BHT、柠檬酸、异抗坏血酸、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(诸如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯及其盐)、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、香草醛等。
在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂包含防腐剂。
在一些实施方案中，所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯，且所述甜味剂不是糖(诸如但不限于葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖)或糖醇(诸如但不限于木糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇)。
在一些实施方案中，所述防腐剂为苯甲酸钠。
在一些实施方案中，需要调节pH以提供防腐剂苯甲酸钠的最佳抗微生物活性。在一些实施方案中，当pH升至5以上时，苯甲酸钠的抗微生物活性下降。
在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH低于约5.1。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH低于约5。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH为约4至约5。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH为约4、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9、约5、约5.1或约5.2。
在一些实施方案中，苯甲酸钠以约0.5mg/ml至约1.2mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，苯甲酸钠以约0.5mg/ml、约0.55mg/ml、约0.6mg/ml、约0.65mg/ml、约0.7mg/ml、约0.75mg/ml、约0.8mg/ml、约0.85mg/ml、约0.9mg/ml、约0.95mg/ml、约1mg/ml、约1.05mg/ml、约1.1mg/ml、约1.15mg/ml或约1.2mg/ml存在于液体口服制剂中。在一些实施方案中，苯甲酸钠以约0.8mg/ml存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，苯甲酸钠以粉末制剂的约0.1％w/w至约5％w/w存在。在其他实施方案中，苯甲酸钠以粉末制剂的约0.1％w/w、约0.15％w/w、约0.2％w/w、约0.25％w/w、约0.30％w/w、约0.35％w/w、约0.40％w/w、约0.45％w/w、约0.50％w/w、约0.55％w/w、约0.60％w/w、约0.65％w/w、约0.70％w/w、约0.75％w/w、约0.80％w/w、约0.85％w/w、约0.90％w/w、约0.95％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w存在。在一些实施方案中，苯甲酸钠以粉末制剂的约0.4％w/w至约1.2％w/w存在。在一些实施方案中，苯甲酸钠以粉末制剂的约0.52％w/w存在。
在一些实施方案中，苯甲酸钠以约10％w/w至约17％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，苯甲酸钠以约10％w/w、约10.5％w/w、约11％w/w、约11.5％w/w、约12％w/w、约12.5％w/w、约13％w/w、约13.5％w/w、约14％w/w、约14.5％w/w、约15％w/w、约15.5％w/w、约16％w/w、约16.5％w/w或约17％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，苯甲酸钠以约12％w/w至约17％w/w固体存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，苯甲酸钠的存在量足以为本文所述的赖诺普利口服液体制剂提供抗微生物效力(参见表D-1)。
在一些实施方案中，所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯。在一些实施方案中，所述防腐剂为对羟基苯甲酸酯的混合物。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约0.1mg/ml至约2mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml、约1mg/ml、约1.1mg/ml、约1.2mg/ml、约1.3mg/ml、约1.4mg/ml或约1.5mg/ml、约1.6mg/ml、约1.7mg/ml、约1.8mg/ml、约1.9mg/ml或约2mg/ml存在于液体口服制剂中。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约1.6mg/ml至约2mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约1.6mg/ml至约1.8mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约0.1mg/ml至约0.2mg/ml存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约2％w/w至约30％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约11％w/w、约12％w/w、约13％w/w、约14％w/w、约15％w/w、约16％w/w、约17％w/w、约18％w/w、约19％w/w、约20％w/w、约21％w/w、约22％w/w、约23％w/w、约24％w/w、约25％w/w、约26％w/w、约27％w/w、约28％w/w、约29％w/w或约30％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约2％w/w至约3％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约23％w/w至约26％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，对羟基苯甲酸酯或对羟基苯甲酸酯的混合物以约26％w/w至约30％w/w固体存在于口服液体制剂中。
甜味剂和防腐剂不相容性
如实施例和图2中所示，对羟基苯甲酸酯防腐剂(尤其是对羟基苯甲酸甲酯)可与所选的糖(葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖)和糖醇(木糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇)反应，形成酯交换反应产物。由于酯交换产生了额外的降解物，所以从配制和稳定性角度来看，这可能是不希望的。
在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂不包含对羟基苯甲酸酯防腐剂。在进一步的实施方案中，当本文所述的赖诺普利口服液体制剂还包含糖或糖醇时，该制剂不包含对羟基苯甲酸酯防腐剂。
赖诺普利口服液体制剂的pH
缓冲剂维持本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH。缓冲剂的非限制性实例包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氨基酸与缓冲液的混合物、甘氨酸铝与缓冲液的混合物、氨基酸的酸式盐与缓冲液的混合物，以及氨基酸的碱式盐与缓冲液的混合物。其他缓冲剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、乙酸钠、碳酸钠、聚磷酸钠、聚磷酸钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钠、偏磷酸钾、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙和其他钙盐。当粉末重建为溶液时，一些缓冲剂也提供泡腾性质。
在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂包含缓冲液。
在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂中的缓冲液包含柠檬酸。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂中的缓冲液包含柠檬酸和柠檬酸钠。
在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂中的缓冲液包含磷酸。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂中的缓冲液包含磷酸钠。
在一些实施方案中，缓冲液浓度为约5mM至约50mM。在一些实施方案中，缓冲液浓度为约5mM至约20mM。在一些实施方案中，缓冲液浓度为约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM、约10mM、约11mM、约12mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM或约20mM。在一些实施方案中，缓冲液浓度约为5mM。在一些实施方案中，缓冲液浓度约为10mM。在一些实施方案中，缓冲液浓度约为20mM。
在一些实施方案中，需要调节pH以提供最低杂质构成。在示例性稳定性研究中，主要的赖诺普利降解物是赖诺普利二酮哌嗪(也称为：相关化合物A)和赖诺普利水解产物：
Figure BDA0002887094010000161
赖诺普利二酮哌嗪；
Figure BDA0002887094010000162
赖诺普利水解产物。
在一些实施方案中，当pH低于4时，赖诺普利二酮哌嗪(相关化合物A)和赖诺普利水解产物形成的百分比增加(参见表A-2、B-2、C-2、F-2和图1)。
在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH小于约4。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH大于约5。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH为约4至约5。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH为约4、约4.1、约4.2、约4.3、约4.4、约4.5、约4.6、约4.7、约4.8、约4.9或约5。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的pH为约5至约8。
在一些实施方案中，柠檬酸以约0.50mg/ml至约5.5mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，柠檬酸以约0.50mg/ml至约2mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，柠檬酸以约0.50mg/ml、约0.55mg/ml、约0.60mg/ml、约0.65mg/ml、约0.70mg/ml、约0.75mg/ml、约0.80mg/ml、约0.85mg/ml、约0.90mg/ml、约0.95mg/ml、约1.0mg/ml、约1.05mg/ml、约1.1mg/ml、约1.15mg/ml、约1.2mg/ml,1.25mg/ml、约1.30mg/ml、约1.35mg/ml、约1.4mg/ml、约1.45mg/ml、约1.5mg/ml、约1.55mg/ml、约1.6mg/ml、约1.65mg/ml、约1.7mg/ml、约1.75mg/ml、约1.80mg/ml、约1.85mg/ml、约1.9mg/ml、约1.95mg/ml或约2mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸以约0.86mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸以约1.92mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸以约5.5mg/ml存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，柠檬酸以约0.1％w/w至约5％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，柠檬酸以约0.10％w/w、约0.15％w/w、约0.20％w/w、约0.25％w/w、约0.30％w/w、约0.35％w/w、约0.40％w/w、约0.45％w/w、约0.50％w/w、约0.55％w/w、约0.60％w/w、约0.65％w/w、约0.70％w/w、约0.75％w/w、约0.80％w/w、约0.85％w/w、约0.90％w/w、约0.95％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸以约0.55％w/w固体存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，柠檬酸以粉末制剂的约15％w/w至约35％w/w存在。在其他实施方案中，柠檬酸以约15％w/w、约15.5％w/w、约16％w/w、约16.5％w/w、约17％w/w、约17.5％w/w、约18％w/w、约18.5％w/w、约19％w/w、约19.5％w/w、约20％w/w、约20.5％w/w、约21％w/w、约21.5％w/w、约22％w/w、约22.5％w/w、约23％w/w、约23.5％w/w、约24％w/w、约24.5％w/w、约25％w/w、约25.5％w/w、约26％w/w、约26.5％w/w、约27％w/w、约27.5％w/w、约28％w/w、约28.5％w/w、约29％w/w、约29.5％w/w、约30％w/w、约30.5％w/w、约31％w/w、约31.5％w/w、约32％w/w、约32.5％w/w、约33％w/w、约33.5％w/w、约34％w/w、约34.5％w/w或约35％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸以约0.55％w/w固体存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，柠檬酸钠以约1.2mg/ml至约8.8mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，柠檬酸钠以约1.2mg/ml至约1.7mg/ml存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，柠檬酸钠以约1.2mg/ml、约1.25mg/ml、约1.30mg/ml、约1.35mg/ml、约1.40mg/ml、约1.45mg/ml、约1.50mg/ml、约1.55mg/ml、约1.60mg/ml、约1.65mg/ml或约1.7mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约1.44mg/ml存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约8.8mg/ml存在于口服液体制剂中。
在一些实施方案中，柠檬酸钠以约0.1％w/w至约5％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，柠檬酸以约0.10％w/w、约0.15％w/w、约0.20％w/w、约0.25％w/w、约0.30％w/w、约0.35％w/w、约0.40％w/w、约0.45％w/w、约0.50％w/w、约0.55％w/w、约0.60％w/w、约0.65％w/w、约0.70％w/w、约0.75％w/w、约0.80％w/w、约0.85％w/w、约0.90％w/w、约0.95％w/w、约1％w/w、约1.5％w/w、约2％w/w、约2.5％w/w、约3％w/w、约3.5％w/w、约4％w/w、约4.5％w/w或约5％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约0.93％w/w固体存在于口服液体制剂中。
在其他实施方案中，柠檬酸钠以约25％w/w至约35％w/w固体存在于口服液体制剂中。在其他实施方案中，柠檬酸以约25％w/w、约25.5％w/w、约26％w/w、约26.5％w/w、约27％w/w、约27.5％w/w、约28％w/w、约28.5％w/w、约29％w/w、约29.5％w/w或约30％w/w、约30.5％w/w、约31％w/w、约31.5％w/w、约32％w/w、约32.5％w/w、约33％w/w、约33.5％w/w、约34％w/w、约34.5％w/w或约35％w/w固体存在于口服液体制剂中。在一些实施方案中，柠檬酸钠以约30％w/w固体存在于口服液体制剂中。
在其他实施方案中，柠檬酸钠未添加至所述制剂中。
其他赋形剂
在进一步的实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂包含其他赋形剂，其包括但不限于助流剂、调味剂、着色剂和增稠剂。诸如填充剂、张度剂和螯合剂的其他赋形剂也在这些实施方案的范围内。
助流剂是改善粉末流动性的物质。合适的助流剂包括但不限于三价磷酸钙、硅酸钙、纤维素(粉状)、胶体二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、淀粉、滑石等。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利粉末制剂包含助流剂。
在另一个实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂包含调味剂或增香剂以增强液体形式制剂的味道或香味。合适的天然或合成调味剂可选自标准工具书，例如Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients，第3版(1995)。合适的天然香料(其中一些可以容易地用合成剂或其组合来模拟)的非限制性实例包括杏仁、茴芹、苹果、杏、佛手柑、黑莓、黑醋栗、蓝莓、可可、焦糖、樱桃、肉桂、丁香、咖啡、芫菜、蔓越莓、小茴香、莳萝、桉树、茴香、无花果、姜、葡萄、葡萄柚、番石榴、啤酒花、柠檬、甘草、酸橙、麦芽、柑橘、糖蜜、肉豆蔻、混合浆果、橙、桃、梨、薄荷、菠萝、覆盆子、玫瑰、绿薄荷、草莓、橘子、茶、香草、冬青等。特别是在制剂主要用于儿科用途的情况下，什锦水果味或泡泡糖味也是有用的，它们是基于果味的复合调味剂。目前优选的调味剂包括茴芹、肉桂、可可、橙、薄荷、樱桃(特别是野樱桃)、葡萄、泡泡糖、香草和混合浆果。调味剂可单独使用或以两种或更多种调味剂的组合使用。
在进一步的实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂包含用于识别和/或美观目的的着色剂。合适的着色剂示例性地包括FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C红色40号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、焦糖、氧化铁及其混合物。
在进一步的实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂包含增稠剂。增稠剂赋予得自本文所述赖诺普利制剂的液体形式制剂粘度或重量。示例性增稠剂包括糊精、纤维素衍生物(乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素等)、淀粉、果胶、聚乙二醇、聚环氧乙烷、海藻糖和某些树胶(黄原胶、槐树豆胶等)。在某些实施方案中，所述赖诺普利口服液体制剂包含增稠剂。
在赖诺普利口服液体制剂实施方案中考虑了其他赋形剂。这些其他赋形剂基于本文所述赖诺普利口服液体制剂的功能及其相容性进行选择，并且可在例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,PA:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,(Easton,PA:MackPublishing Co 1975)；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms(New York,NY:Marcel Decker 1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)中找到，其全部内容通过引用并入于此。
赖诺普利口服液体制剂的制备
本文所述的赖诺普利口服液体制剂的制备包括任何已知的制药方法。在一个实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂通过将缓冲液、防腐剂、赖诺普利和甜味剂溶解于水中，并根据需要用氢氧化钠或盐酸调节pH而制备得到。在一个实施方案中，本文所述的口服用赖诺普利口服液体制剂通过将无水柠檬酸、无水柠檬酸钠、苯甲酸钠、赖诺普利二水合物和木糖醇溶解于水中，并根据需要用氢氧化钠或盐酸调节pH而制备得到。在一些实施方案中，添加顺序无关紧要。在一些实施方案中，赖诺普利如果在木糖醇之后添加，则溶解稍慢。在一些实施方案中，不需要用氢氧化钠或盐酸对pH进行调节。
本文提供了一种用于制备包含赖诺普利、木糖醇、缓冲液和苯甲酸钠的稳定口服液体制剂的方法，该方法包括以下步骤：将约0.86mg/ml无水柠檬酸、约1.44mg/ml无水柠檬酸钠、约0.80mg/ml苯甲酸钠、约1.09mg/ml赖诺普利二水合物和约150mg/ml木糖醇添加至水中；通过加入更多的水将体积调节至所需体积；以及通过加入氢氧化钠或盐酸将pH调节至4.9。
稳定性
主要的赖诺普利降解物为赖诺普利二酮哌嗪(也称为：相关化合物A)和赖诺普利水解产物。
本文所述的赖诺普利口服液体制剂在包括冷藏、环境和加速条件在内的各种储存条件下是稳定的。如本文所用的，稳定是指在给定储存期结束时，赖诺普利口服液体制剂具有初始赖诺普利量的约95％或更多以及约5％w/w或更少的总杂质或相关物质。杂质百分比由杂质的量相对于赖诺普利的量计算得到。通过HPLC或任何其他已知测试方法来评估稳定性。在一些实施方案中，稳定的赖诺普利口服液体制剂具有约5％w/w、约4％w/w、约3％w/w、约2.5％w/w、约2％w/w、约1.5％w/w、约1％w/w或约0.5％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利口服液体制剂具有约5％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利口服液体制剂具有约4％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利口服液体制剂具有约3％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利口服液体制剂具有约2％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利口服液体制剂具有约1％w/w的总杂质或相关物质。
在冷藏和环境条件下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月、至少15个月、至少18个月、至少24个月、至少30个月和至少36个月。在加速条件下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂稳定至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月或至少12个月。加速条件包括高于环境水平(例如，25±5℃；55±10％RH)的温度和/或相对湿度(RH)。在一些情况下，加速条件为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。在其他情况下，加速条件为约65％RH、约70％RH、约75％RH或约80％RH。在进一步的情况下，加速条件为在环境湿度下约40℃或60℃。在进一步的情况下，加速条件为在75±5％RH湿度下约40℃。
本文提供了赖诺普利口服液体制剂的各种实施方案。在一方面，该赖诺普利口服液体制剂包含(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)甜味剂木糖醇，(iii)包含柠檬酸的缓冲液，(iv)防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水；其中该制剂的pH为约4至约5；且其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。在一些实施方案中，所述缓冲液进一步包含柠檬酸钠。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇，(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸的缓冲液，(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水；其中该制剂的pH为约4至约5；且其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。在一些实施方案中，所述缓冲液进一步包含约1.44mg/ml柠檬酸钠。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)甜味剂三氯蔗糖，(iii)包含柠檬酸的缓冲液，(iv)防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约2mg/ml甜味剂三氯蔗糖，(iii)包含约1.92mg/ml柠檬酸的缓冲液，(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约0.7mg/ml甜味剂三氯蔗糖，(iii)包含约1.92mg/ml柠檬酸的缓冲液，(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)甜味剂三氯蔗糖，(iii)包含柠檬酸的缓冲液，(iv)防腐剂对羟基苯甲酸甲酯，(v)防腐剂对羟基苯甲酸丙酯，以及(vi)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约2mg/ml甜味剂三氯蔗糖，(iii)包含约1.92mg/ml柠檬酸的缓冲液，(iv)约1.72mg/ml防腐剂对羟基苯甲酸甲酯钠，(v)约0.17mg/mL防腐剂对羟基苯甲酸丙酯钠，以及(vi)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)甜味剂木糖醇，(iii)包含柠檬酸的缓冲液，(iv)防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇，(iii)包含约1.92mg/ml柠檬酸的缓冲液，(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)甜味剂木糖醇，(iii)包含柠檬酸的缓冲液，(iv)防腐剂对羟基苯甲酸甲酯，(v)防腐剂对羟基苯甲酸丙酯，以及(vi)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇，(iii)包含约1.92mg/ml柠檬酸的缓冲液，(iv)约1.72mg/ml防腐剂对羟基苯甲酸甲酯钠，(v)约0.17mg/mL防腐剂对羟基苯甲酸丙酯钠，以及(vi)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)甜味剂木糖醇，(iii)第二甜味剂三氯蔗糖，(iv)包含柠檬酸的缓冲液，(v)防腐剂对羟基苯甲酸甲酯，(vi)防腐剂对羟基苯甲酸丙酯，以及(vii)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约100mg/ml甜味剂木糖醇，(iii)约2mg/ml第二甜味剂三氯蔗糖，(iv)包含约1.92mg/ml柠檬酸的缓冲液，(v)约1.72mg/ml防腐剂对羟基苯甲酸甲酯钠，(vi)约0.17mg/mL防腐剂对羟基苯甲酸丙酯钠，以及(vii)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)甜味剂三氯蔗糖，(iii)包含磷酸钠的缓冲液，(iv)防腐剂对羟基苯甲酸甲酯，(v)防腐剂对羟基苯甲酸丙酯，以及(vi)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约0.7mg/ml甜味剂三氯蔗糖，(iii)包含约2.4mg/ml磷酸二氢钠的缓冲液，(iv)约1.72mg/ml防腐剂对羟基苯甲酸甲酯钠，(v)约0.225mg/mL防腐剂对羟基苯甲酸丙酯钠，以及(vi)水，其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
赖诺普利粉末制剂
在另一方面，本文所述的赖诺普利口服液体制剂由赖诺普利粉末制剂的重建而制得。在一些实施方案中，包含赖诺普利、甜味剂、防腐剂和可选的赋形剂的赖诺普利粉末制剂溶解于水、缓冲液、其他水性溶剂或液体中以形成赖诺普利口服液体制剂。在一个实施方案中，甜味剂为木糖醇。在一个实施方案中，甜味剂为甘露糖醇。在一个实施方案中，甜味剂为三氯蔗糖。在另一个实施方案中，防腐剂为苯甲酸钠。在一个实施方案中，防腐剂为对羟基苯甲酸酯防腐剂。在一方面，本文所述的赖诺普利粉末制剂包含赖诺普利、木糖醇和苯甲酸钠。在一些实施方案中，本文的赖诺普利粉末制剂进一步包含调味剂。在一些实施方案中，本文的赖诺普利粉末制剂进一步包含一种或多种缓冲剂。
在一些实施方案中，赖诺普利以粉末制剂的约0.5％w/w至约5％w/w存在。在其他实施方案中，赖诺普利以粉末制剂的约0.5％w/w、约0.55％w/w、约0.6％w/w、约0.65％w/w、约0.7％w/w、约0.75％w/w、约0.8％w/w、约0.85％w/w、约0.9％w/w、约0.95％w/w、约1％w/w、约1.1％w/w、约1.2％w/w、约1.3％w/w、约1.4％w/w、约1.5％w/w、约1.6％w/w、约1.7％w/w、约1.8％w/w、约1.9％w/w、约2％w/w、约2.1％w/w、约2.2％w/w、约2.3％w/w、约2.4％w/w、约2.5％w/w、约2.6％w/w、约2.7％w/w、约2.8％w/w、约2.9％w/w、约3％w/w、约3.1％w/w、约3.2％w/w、约3.3％w/w、约3.4％w/w、约3.5％w/w、约3.6％w/w、约3.7％w/w、约3.8％w/w、约3.9％w/w、约4％w/w、约4.1％w/w、约4.2％w/w、约4.3％w/w、约4.4％w/w、约4.5％w/w、约4.6％w/w、约4.7％w/w、约4.8％w/w、约4.9％w/w或约5％w/w存在。在一些实施方案中，赖诺普利以粉末制剂的约0.5％w/w至约1％w/w存在。在一些实施方案中，赖诺普利以粉末制剂的约0.6％w/w至约0.8％w/w存在。在一些实施方案中，赖诺普利以粉末制剂的约0.7％w/w存在。
在一些实施方案中，赖诺普利以粉末制剂的约10％w/w至约20％w/w存在。在其他实施方案中，赖诺普利以粉末制剂的约10％w/w、约10.5％w/w、约11％w/w、约11.5％w/w、约12％w/w、约12.5％w/w、约13％w/w、约13.5％w/w、约14％w/w、约14.5％w/w、约15％w/w、约15.5％w/w、约16％w/w、约16.5％w/w、约17％w/w、约17.5％w/w、约18％w/w、约18.5％w/w、约19％w/w、约19.5％w/w或约20％w/w存在。在一些实施方案中，赖诺普利以粉末制剂的约14％w/w至约16％w/w存在。在一些实施方案中，赖诺普利以粉末制剂的约17％w/w至约19％w/w存在。
赖诺普利粉末制剂中其他组分(甜味剂、缓冲液、防腐剂等)的各种量及浓度可见述及类似赖诺普利口服液体制剂的量和浓度的前述章节。例如，在一些实施方案中，三氯蔗糖以约20％w/w至约40％w/w固体存在于口服液体制剂中；而在类似的赖诺普利粉末制剂中，三氯蔗糖在粉末制剂中则为约20％w/w至约40％w/w。在一些实施方案中，苯甲酸钠以约10％w/w至约15％w/w固体存在于口服液体制剂中，而在类似的赖诺普利粉末制剂中，苯甲酸钠以约10％w/w至约15％w/w存在于粉末制剂中。
针对具体的口服液体制剂(溶液、悬浮液等)以及其他特性(如澄清度、毒性、粘度、与赋形剂的相容性、化学惰性、适口性、气味、颜色和经济性)选择适于将所述赖诺普利粉末制剂重建为本文所述的口服溶液的液体媒介物。示例性液体媒介物包括水、乙醇、甘油、丙二醇、糖浆(基于糖或其他甜味剂，例如
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SF无糖调味糖浆)、果汁(苹果、葡萄、橙、蔓越莓、樱桃、番茄等)、其他饮料(茶、咖啡、软饮料、牛奶等)、油(橄榄油、大豆油、玉米油、矿物油、蓖麻油等)及其组合或混合物。某些液体媒介物，例如油和水，可合并在一起形成乳液。在一些实施方案中，使用水作为赖诺普利口服液体制剂的媒介物。在其他实施方案中，使用糖浆作为赖诺普利口服液体制剂的媒介物。在其他实施方案中，使用果汁作为赖诺普利口服液体制剂的媒介物。
缓冲剂维持液体赖诺普利制剂的pH。缓冲剂的非限制性实例包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化铝、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氨基酸与缓冲液的混合物、甘氨酸铝与缓冲液的混合物、氨基酸的酸式盐与缓冲液的混合物，以及氨基酸的碱式盐与缓冲液的混合物。其他缓冲剂包括柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸钠、乙酸钠、碳酸钠、聚磷酸钠、聚磷酸钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钠、偏磷酸钾、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙和其他钙盐。当粉末重建为溶液时，一些缓冲剂也提供泡腾性质。
在一些实施方案中，重建的口服液体制剂包含缓冲液。在一些实施方案中，缓冲液包含柠檬酸和柠檬酸钠。在进一步的实施方案中，本文所述的赖诺普利粉末制剂包含其他赋形剂，其包括但不限于助流剂、调味剂、着色剂和增稠剂。诸如填充剂、张度剂和螯合剂的其他赋形剂也在这些实施方案的范围内。
助流剂是改善粉末流动性的物质。合适的助流剂包括但不限于三价磷酸钙、硅酸钙、纤维素(粉状)、胶体二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、淀粉、滑石等。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利粉末制剂包含助流剂。
在另一个实施方案中，本文所述的赖诺普利粉末制剂包含调味剂或增香剂以增强液体形式制剂的味道或香味。合适的天然或合成调味剂可选自标准工具书，例如Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients，第3版(1995)。合适的天然香料(其中一些可以容易地用合成剂或其组合来模拟)的非限制性实例包括杏仁、茴芹、苹果、杏、佛手柑、黑莓、黑醋栗、蓝莓、可可、焦糖、樱桃、肉桂、丁香、咖啡、芫菜、蔓越莓、小茴香、莳萝、桉树、茴香、无花果、姜、葡萄、葡萄柚、番石榴、啤酒花、柠檬、甘草、酸橙、麦芽、柑橘、糖蜜、肉豆蔻、混合浆果、橙、桃、梨、薄荷、菠萝、覆盆子、玫瑰、绿薄荷、草莓、橘子、茶、香草、冬青等。特别是在制剂主要用于儿科用途的情况下，什锦水果味或泡泡糖味也是有用的，它们是基于果味的复合调味剂。目前优选的调味剂包括茴芹、肉桂、可可、橙、薄荷、樱桃(特别是野樱桃)、葡萄、泡泡糖、香草和混合浆果。调味剂可单独使用或以两种或更多种调味剂的组合来使用。
在进一步的实施方案中，本文所述的赖诺普利粉末制剂包含用于识别和/或美观目的的着色剂。合适的着色剂示例性地包括FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C红色40号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、焦糖、氧化铁及其混合物。
在进一步的实施方案中，本文所述的赖诺普利粉末制剂包含增稠剂。增稠剂赋予得自本文所述赖诺普利制剂的液体形式制剂粘度或重量。示例性增稠剂包括糊精、纤维素衍生物(乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素等)、淀粉、果胶、聚乙二醇、聚环氧乙烷、海藻糖和某些树胶(黄原胶、槐树豆胶等)。
在赖诺普利粉末制剂实施方案中考虑了其他赋形剂。这些其他赋形剂基于本文所述的赖诺普利粉末制剂的功能及其相容性进行选择，并且可以在例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,PA:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,(Easton,PA:MackPublishing Co 1975)；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms(New York,NY:Marcel Decker 1980)；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)中找到，其全部内容通过引用并入于此。
在一些实施方案中，由本文所述粉末制剂制备的赖诺普利口服液体制剂是均质的。如本文所用的均质液体是指在外观、特征、稠度和每单位体积的药物浓度方面均匀的那些液体。非均质液体包括这样的液体，其具有不同的色彩、粘度和/或固体颗粒聚集，以及给定单位体积内不均匀的药物浓度。液体的均匀性通过定性鉴定或外观测试和/或定量HPLC测试等来评估。选择本文所述的混合方法和赋形剂以使所得赖诺普利口服液体制剂具有均匀的性质。
混合方法包括能得到均质赖诺普利口服液体制剂的任何类型的混合。在一些实施方案中，将一定量的赖诺普利粉末制剂添加至液体媒介物中，然后通过搅拌、振荡、涡旋、搅动部件或其组合进行混合。在某些情况下，将一部分赖诺普利粉末制剂(即一半、三分之一、四分之一等)添加至液体媒介物中，通过搅拌、振荡、涡旋、搅动或其组合进行混合，添加后续的粉末部分并混合。在其他实施方案中，将液体媒介物添加至容器(例如，瓶、小瓶、袋、烧杯、注射器等)内的赖诺普利粉末制剂中。然后通过搅拌、振荡、涡旋、搅动、倒置或其组合对该容器进行混合。在某些情况下，将部分体积的液体媒介物(即一半、三分之一、四分之一体积等)添加至容器内的赖诺普利粉末制剂中，通过搅拌、振荡、涡旋、搅动、倒置或其组合进行混合；添加后续的液体部分并混合。在某些情况下，将一半体积分数的液体媒介物添加至容器内的赖诺普利粉剂制剂中，并通过振荡予以混合；然后添加另一半体积分数的液体媒介物并混合。在任何上述实施方案中，混合(即搅拌、振荡、涡旋、搅动、倒置或其组合)在一定的时间间隔内发生，如约10秒、约20秒、约30秒、约45秒、约60秒、约90秒、约120秒、约2.5分钟、约3分钟、约3.5分钟、约4分钟或约5分钟。在具有两个或更多个混合步骤的实施方案中，每次混合的时间间隔可以是相同的(例如，2×10秒)或不同的(例如，第一次混合为10秒，而第二次混合为20秒)。在任何上述实施方案中，使赖诺普利口服液体制剂静置一段时间，如约10分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时或约2小时，以使得由任何混合方法产生的任何气泡消散。
赖诺普利粉末制剂的稳定性
本文所述的赖诺普利粉末制剂在包括冷藏、环境和加速条件在内的各种储存条件下是稳定的。如本文所用的，稳定是指在给定储存期结束时，赖诺普利粉末制剂具有初始赖诺普利量的约95％或更多以及5％w/w或更少的总杂质或相关物质。杂质百分比由杂质的量相对于赖诺普利的量计算得到。通过HPLC或任何其他已知测试方法来评估稳定性。在一些实施方案中，稳定的赖诺普利粉末制剂具有约5％w/w、约4％w/w、约3％w/w、约2.5％w/w、约2％w/w、约1.5％w/w、约1％w/w或约0.5％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利粉末制剂具有约5％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利粉末制剂具有约4％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利粉末制剂具有约3％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利粉末制剂具有约2％w/w的总杂质或相关物质。在其他实施方案中，稳定的赖诺普利粉末制剂具有约1％w/w的总杂质或相关物质。
在一些实施方案中，在冷藏和环境条件下，本文所述的赖诺普利粉末制剂稳定至少1周、2周、4周、6周、8周、10周、12周、16周、20周、至少24周、至少30周或至少36周。在一些实施方案中，在加速条件下，本文所述的赖诺普利粉末制剂稳定至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周或至少12周。加速条件包括高于环境水平(例如，25±4℃；55±10％RH)的温度和/或相对湿度(RH)。在一些情况下，加速条件为约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。在其他情况下，加速条件为高于65％RH、约70％RH、约75％RH或约80％RH。在进一步的情况下，加速条件为在环境湿度下约40℃或60℃。在进一步的情况下，加速条件为在75±5％RH湿度下约40℃。
药剂盒和制品
对于本文所述的赖诺普利粉末和液体制剂，还描述了药剂盒和制品。此类药剂盒可包括被分隔以容纳一个或多个容器如小瓶、管等的载具、包装或容器，每个容器包括在本文所述方法中使用的包含赖诺普利粉末或液体制剂的独立元件之一。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器可由诸如玻璃或塑料等多种材料制成。
药剂盒通常可包含一个或多个额外的容器，每个容器具有从商业和用户角度来看为本文所述赖诺普利粉末或液体制剂所需的各种材料(例如，可选地为浓缩形式的试剂，和/或装置)中的一种或多种。这类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器、注射器接头、载具、包装、容器、小瓶和/或列明内容物的管标签和/或使用说明，以及具有与赖诺普利粉末或液体制剂相关的使用说明的包装说明书。通常还会包含一套说明。
标签可位于容器上或与容器相关联。当形成标签的字母、数字或其他字符附着、模制或蚀刻到容器本身时，标签可位于容器上；当标签存在于也容纳该容器的容纳器或载具内时，例如作为包装说明书存在时，标签可与容器相关联。标签可用来指示内容物将用于特定的治疗应用。标签还可以指示内容物例如在本文所述方法中的使用说明。
方法
在一方面，本文提供了治疗方法，其包括向受试者施用本文所述的赖诺普利口服液体制剂。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗受试者的高血压。如本文所用的高血压包括原发性(基本)高血压或继发性高血压。在某些情况下，当受试者的血压值大于或等于140/90(收缩压/舒张压)mm Hg时，被划分为高血压。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗血压值大于或等于140/90mm Hg的受试者。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗受试者的原发性(基本)高血压。在其他情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗受试者的继发性高血压。
在其他实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗受试者的高血压前期。如本文所用的高血压前期是指受试者的血压升高到高于正常值但不认为是高血压水平的情况。在一些情况下，当血压值为120-139/80-89mm Hg时，被划分为高血压前期。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗血压值为120-139/80-89mm Hg的受试者。
在其他实施方案中，将本文所述的赖诺普利口服液体制剂预防性地施用于疑似患有高血压、易患高血压或处于高血压风险中的受试者。在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂的施用允许在高血压发作之前进行早期干预。在某些实施方案中，在检测到生物标志物、环境因素、遗传因素或其他标志物时，将本文所述的赖诺普利口服液体制剂预防性地施用于受试者。
在进一步的实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗心力衰竭(例如，有症状的充血性心力衰竭)、无症状的左心室功能紊乱、心肌梗死、糖尿病性肾病和慢性肾功能衰竭。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂被指示为在对利尿剂和洋地黄不充分反应的患者中控制心力衰竭的辅助疗法。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗有症状的充血性心力衰竭。在其他情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗无症状的左心室功能紊乱。在进一步的情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗心肌梗死。在进一步的情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗在急性心肌梗死24小时内血液动力学稳定的患者。在进一步的情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗糖尿病性肾病。在进一步的情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗慢性肾功能衰竭。在进一步的情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂用于预防肾和视网膜的糖尿病并发症。
给药
在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂用于治疗本文所述的疾病和病况。此外，用于治疗需要这种治疗的受试者的本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述受试者施用赖诺普利口服液体制剂。
所述赖诺普利口服液体制剂的剂量可通过任何合适的方法来确定。赖诺普利的最大耐受剂量(MTD)和最大反应剂量(MRD)可通过已建立的动物和人体实验方案以及本文所述的实施例来确定。例如，赖诺普利的毒性和治疗功效可通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，包括但不限于确定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(50％群体治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示为LD50与ED50之比。表现出高治疗指数的赖诺普利剂量是令人感兴趣的。从细胞培养试验和动物研究获得的数据可用于制订在人类中使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可根据所使用的剂型和采用的施用途径在该范围内变化。以相对于最大反应或最大耐受剂量的百分比表示的其他相对剂量容易通过该方案获得。
在一些实施方案中，与这样的量相对应的给定赖诺普利口服液体制剂的量根据诸如特定赖诺普利盐或溶剂化物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重、性别)等因素而变化，但仍然可根据病例的具体情况来确定，包括例如所施用的具体药剂、液体制剂类型、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。
在一些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约0.01mg至100mg、约0.1mg至约80mg、约1至约60mg、约2mg至约40mg赖诺普利的剂量提供。在某些实施方案中，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.4mg、约0.6mg、约0.8mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约76mg、约80mg、约85mg、约90mg或约100mg或其中可衍生出来的任何范围的每日剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约1mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约2mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约3mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约4mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约5mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约6mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约7mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约8mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约9mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约10mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约11mg的剂量提供。在某些情况下，本文所述的赖诺普利口服液体制剂以每天约12mg的剂量提供。本文所述的每日剂量可以每天给予一次或以分剂量的形式每天给予多次，所述分剂量以每天两次(b.i.d.)、每天三次(t.i.d.)、每天四次(q.i.d.)等给予，其中分剂量的总量等于每日剂量。
在进一步的实施方案中，适合本文所述赖诺普利口服液体制剂的每日剂量为约0.01至约1.0mg/kg体重。在一个实施方案中，适合赖诺普利口服液体制剂的每日剂量为约0.02至约0.8mg/kg体重的赖诺普利。在另一个实施方案中，适合赖诺普利口服液体制剂的每日剂量为约0.05至约0.6mg/kg体重。在另一个实施方案中，适合赖诺普利口服液体制剂的每日剂量为约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.10mg/kg、约0.15mg/kg、约0.20mg/kg、约0.25mg/kg、约0.30mg/kg、约0.40mg/kg、约0.50mg/kg、约0.60mg/kg、约0.61mg/kg、约0.62mg/kg、约0.63mg/kg、约0.64mg/kg或约0.65mg/kg。
在其他实施方案中，以赖诺普利的最大耐受剂量(MTD)提供赖诺普利口服液体制剂。在其他实施方案中，所施用的赖诺普利口服液体制剂的量为最大耐受剂量(MTD)的约10％至约90％，MTD的约25％至约75％，或MTD的约50％。在特定的实施方案中，所施用的赖诺普利口服液体制剂的量为赖诺普利MTD的约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更高，或者其中可衍生出来的任意范围。
在进一步的实施方案中，赖诺普利口服液体制剂以与已知赖诺普利片剂制剂的剂量相似、相若或等同的剂量来提供。在其他实施方案中，赖诺普利口服液体制剂以与已知赖诺普利片剂制剂的剂量提供类似、相若或等同的药代动力学参数(例如，AUC、Cmax、Tmax、Cmin、T1/2)的剂量来提供。在某些情况下，类似、相若或等同的药代动力学参数是指在给定值的80％至125％、80％至120％、85％至125％、90％至110％或其中的增量内。应认识到，该范围可以但不必是对称的，例如85％至105％。
施用
赖诺普利口服液体制剂的施用是以本文所述的剂量或由医师确定和考虑的其他剂量水平以及本文所述的制剂或由医师确定和考虑的其他制剂。在某些实施方案中，施用本文所述的赖诺普利口服液体制剂以用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗性应用中，将赖诺普利口服液体制剂以足以治愈疾病或至少部分阻止或改善症状(例如，降低血压)的量施用给已患有该疾病(例如，高血压)的患者。对于此种用途有效的量取决于疾病的严重程度，既往治疗，患者的健康状况、体重和对赖诺普利制剂的反应，以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将本文所述的赖诺普利口服液体制剂施用于易患特定疾病(例如高血压)的患者或处于该特定疾病的风险中的患者。这样的量被定义为“预防性有效量或剂量”。在这种应用中，精确的量也取决于患者的健康状况、体重等。当在患者中使用时，对于这种用途有效的量取决于发生特定疾病的风险或易感性、既往治疗、患者的健康状况和对赖诺普利制剂的反应，以及治疗医师的判断。
在其中患者病况没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期进行本文所述的赖诺普利口服液体制剂的施用，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以改善或以其他方式控制或限制患者的疾病的症状。在其他实施方案中，持续进行赖诺普利口服液体制剂的施用，直至疾病完全或部分响应。
在其中患者的状态确实改善的某些实施方案中，所施用的赖诺普利口服液体制剂的剂量可暂时减少或暂时中止一段特定的时间(即“休药期”)。在特定的实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。仅举例来说，休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
在一些实施方案中，长期施用本文所述的赖诺普利口服液体制剂。例如，在一些实施方案中，赖诺普利口服液体制剂以连续剂量施用，即，每日向受试者施用。在一些其他实施方案中，间歇性地施用本文所述的赖诺普利口服液体制剂(例如，包括不施用制剂或以减少的量施用制剂的时间段的休药期)。
在一些实施方案中，将赖诺普利口服液体制剂施用于处于禁食状态的受试者。禁食状态是指受试者在一段时间内未吃食物或禁食。一般禁食时间包括至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时和至少16小时不吃食物。在一些实施方案中，将赖诺普利口服液体制剂口服施用于处于禁食状态至少8小时的受试者。在其他实施方案中，将赖诺普利口服液体制剂口服施用于处于禁食状态至少10小时的受试者。在其他实施方案中，将赖诺普利口服液体制剂口服施用于处于禁食状态至少12小时的受试者。在其他实施方案中，将赖诺普利口服液体制剂施用于禁食过夜的受试者。
在其他实施方案中，将赖诺普利口服液体制剂施用于处于进食状态的受试者。进食状态是指受试者已进食或已进餐。在某些实施方案中，将赖诺普利口服液体制剂在餐后5分钟、餐后10分钟、餐后15分钟、餐后20分钟、餐后30分钟、餐后40分钟、餐后50分钟、餐后1小时或餐后2小时施用于处于进食状态的受试者。在某些情况下，将赖诺普利口服液体制剂在餐后30分钟施用于处于进食状态的受试者。在其他情况下，将赖诺普利口服液体制剂在餐后1小时施用于处于进食状态的受试者。在进一步的实施方案中，将赖诺普利口服液体制剂与食物一起施用于受试者。
在本文所述的进一步的实施方案中，将赖诺普利口服液体制剂在整个施用期间在每天的特定时间施用。例如，赖诺普利口服液体制剂可以在上午、晚上或睡前的某个时间施用。在某些情况下，赖诺普利口服液体制剂在上午施用。在其他实施方案中，赖诺普利口服液体制剂可在整个施用期间在每天的不同时间施用。例如，赖诺普利口服液体制剂可在第一天早上8点施用，在第二天中午12点施用，或在第三天下午4点施用，等等。
进一步的组合
在一些实施方案中，用本文所述的赖诺普利口服液体制剂治疗受试者的某些疾病或病况(例如，高血压、心力衰竭、心肌梗死等)包括利用其他药剂的附加疗法和治疗方案。在一些实施方案中，此类附加疗法和治疗方案可包括用于治疗特定疾病或病况的另一种疗法，例如，另外的抗高血压剂。或者，在其他实施方案中，附加疗法和治疗方案包括用于治疗与疾病或病况相关的辅助病况或治疗由疗法中的赖诺普利口服液体制剂引起的副作用的其他药剂。
与本文所述的赖诺普利口服液体制剂联合使用的附加药剂包括但不限于利尿剂(袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂等)、β受体阻滞剂(美托洛尔、普萘洛尔、丙萘洛尔等)、α受体阻滞剂(酚妥拉明、酚苄明、坦索罗辛、哌唑嗪等)、混合α和β受体阻滞剂(布新洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔)、钙通道阻滞剂(二氢吡啶，如硝苯地平、氨氯地平等，地尔硫
Figure BDA0002887094010000361
维拉帕米等)、血管紧张素II受体拮抗剂(肌丙抗增压素、氯沙坦、依普罗沙坦(eprosartin)、厄贝沙坦、缬沙坦等)、其他ACE抑制剂(卡托普利、喹那普利、雷米普利、依那普利、佐芬普利等)、醛固酮拮抗剂(依普利酮、螺内酯等)、血管扩张剂(肼酞嗪等)和α-2激动剂(可乐定、莫索尼定、胍那苄等)。
某些定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。现在描述特定的优选方法、装置和材料，但是与本文所述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料可用于实践或测试本文所述的实施方案。
除非上下文另有明确说明，否则如本文和所附权利要求中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种赋形剂”是指提及本领域技术人员已知的一种或多种赋形剂及其等同物，等等。
术语“约”用于表示，某值包括用于确定该值所采用的装置或方法的标准误差水平。术语“或”在权利要求书中的使用意指“和/或”，除非明确指出仅指代备选方案或备选方案是相互排斥的，尽管本公开内容支持仅指代备选方案以及指代“和/或”的定义。术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式的连系动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅具有所述一个或多个步骤，而是还涵盖其他未列出的步骤。
“可选的”或“可选地”可意味着随后描述的结构、事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件发生的情形和所述事件不发生的情形。
如本文所用的，术语“治疗剂”是指用于治疗、对抗、减轻、预防或改善患者的不良病况或疾病的药剂。在一些实施方案中，治疗剂如赖诺普利用来治疗和/或改善、逆转或稳定本文所述的高血压症状。
当与治疗剂一起使用时，“施用”是指将治疗剂全身或局部地直接施用于目标组织之中或之上，或将治疗剂施用于患者，由此使该治疗剂对其所靶向的组织具有积极影响。因此，如本文所用的，术语“施用”当与赖诺普利制剂一起使用时，可包括但不限于：将赖诺普利制剂提供到目标组织之中或之上；通过例如口服施用将赖诺普利制剂以全身方式提供给患者，从而使治疗剂到达目标组织或目标细胞。“施用”制剂可通过注射、局部施用和口服施用或者仅通过其他方法或与其他已知技术组合而得以实现。
如本文所用的，术语“动物”包括但不限于人类和非人脊椎动物，例如野生动物、家养动物和农场动物。如本文所用的，术语“患者”、“受试者”和“个体”旨在包括其中可以发生如本文所述的某些病况的活生物体。实例包括人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠及其转基因物种。在优选的实施方案中，患者为灵长类动物。在某些实施方案中，该灵长类动物或受试者为人。在某些情况下，该人为成人。在某些情况下，该人为儿童。在进一步的情况下，该人为12岁或更年轻。在某些情况下，该人为老年人。在其他情况下，该人为60岁或更老。受试者的其他实例包括实验动物，如小鼠、大鼠、狗、猫、山羊、绵羊、猪和牛。实验动物可以是病症的动物模型，例如具有高血压病理学的转基因小鼠。患者可以是患有高血压或其变化形式或病因学形式的人。
“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
术语“药物制剂”应意指包含至少一种活性成分的制剂，由此该制剂适合研究哺乳动物(例如但不限于人)中指定的有效结果。本领域普通技术人员将会理解并认识到适于根据技术人员的需要确定活性成分是否具有所需有效结果的技术。
如本文所用的，“治疗有效量”或“有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，在组织、系统、动物、个体或人中引发生物或医学反应的活性化合物或药用剂的量，其包括以下一项或多项：(1)预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病况或病症但尚未经历或表现出该疾病的病理或症状的个体的疾病、病况或病症，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理或症状的个体的疾病、病况或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，以及(3)改善疾病；例如改善正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理或症状的个体的疾病、病况或病症(即，逆转病理和/或症状)。因此，本公开内容的制剂的“治疗有效量”或“有效量”的非限制性实例可用于抑制、阻断或逆转细胞的活化、迁移或增殖，或有效地治疗高血压或改善高血压症状。
如本文所用的术语“治疗”或“处理”是指在一些实施方案中的治疗性处理和其他实施方案中的预防性或防治性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理病况、病症或疾病，或者获得有益或期望的临床结果。为了本文所述的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于症状缓解；病况、病症或疾病程度的减轻；病况、病症或疾病状态的稳定(即未恶化)；病况、病症或疾病的发作延迟或进展减缓；病况、病症或疾病状态的改善；以及病况、病症或疾病的缓解(无论是部分还是全部)(无论是可检测的还是不可检测的)，或者增强或改善。治疗包括引发临床上显著的反应，而没有过度的副作用。治疗还包括与未接受治疗的预期生存期相比延长生存期。治疗的预防性益处包括预防病况、延缓病况进展、稳定病况或降低发生病况的可能性。在一些实施方案中，如本文所用的，“治疗”或“处理”包括预防。
本发明提供了包括但不限于以下实施方案：
1.一种口服液体制剂，其包含：
(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)甜味剂木糖醇；
(iii)包含柠檬酸的缓冲液；以及
(iv)防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
2.如实施方案1所述的制剂，其中所述赖诺普利为赖诺普利二水合物。
3.如实施方案1所述的制剂，其进一步包含调味剂。
4.如实施方案1所述的制剂，其进一步包含第二甜味剂。
5.如实施方案4所述的制剂，其中所述第二甜味剂为糖精钠或三氯蔗糖。
6.如实施方案1所述的制剂，其中所述缓冲液进一步包含柠檬酸钠。
7.如实施方案1所述的制剂，其中赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量为约0.8至约1.2mg/ml。
8.如实施方案1所述的制剂，其中木糖醇的量为约140至约160mg/ml。
9.如实施方案1所述的制剂，其中所述缓冲液中柠檬酸的量为约0.5至约1.2mg/ml。
10.如实施方案6所述的制剂，其中所述缓冲液中柠檬酸钠的量为约1.2至约1.7mg/ml。
11.如实施方案1所述的制剂，其中所述苯甲酸钠的量为约0.5至约1.2mg/ml。
12.如实施方案1所述的制剂，其中赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量为约0.5％至约1％(w/w固体)。
13.如实施方案1所述的制剂，其中木糖醇的量为约95％至约98％(w/w固体)。
14.如实施方案1所述的制剂，其中所述缓冲液中柠檬酸的量为约0.3％至约0.7％(w/w固体)。
15.如实施方案6所述的制剂，其中所述缓冲液中柠檬酸钠的量为约0.7％至约1.3％(w/w固体)。
16.如实施方案1所述的制剂，其中苯甲酸钠的量为约0.4％至约1.2％(w/w固体)。
17.如实施方案1所述的制剂，其中所述pH为约4.9。
18.如实施方案1所述的制剂，其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少18个月。
19.如实施方案1所述的制剂，其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少24个月。
20.一种口服液体制剂，其包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸的缓冲液；
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
21.如实施方案20所述的制剂，其中所述赖诺普利为赖诺普利二水合物。
22.如实施方案20所述的制剂，其进一步包含调味剂。
23.如实施方案20所述的制剂，其进一步包含第二甜味剂。
24.如实施方案23所述的制剂，其中所述第二甜味剂为糖精钠或三氯蔗糖。
25.如实施方案20所述的制剂，其中所述缓冲液进一步包含约1.44mg/ml柠檬酸钠。
26.如实施方案20所述的制剂，其中所述pH约为4.9。
27.如实施方案20所述的制剂，其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少18个月。
28.如实施方案20所述的制剂，其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少24个月。
29.一种口服液体制剂，其包含：
(i)约0.7％(w/w固体)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约97.3％(w/w固体)甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.01摩尔柠檬酸盐的缓冲液；
(iv)约0.52％(w/w固体)防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
30.如实施方案29所述的制剂，其中所述赖诺普利为赖诺普利二水合物。
31.如实施方案29所述的制剂，其进一步包含调味剂。
32.如实施方案29所述的制剂，其进一步包含第二甜味剂。
33.如实施方案32所述的制剂，其中所述第二甜味剂为糖精钠或三氯蔗糖。
34.如实施方案29所述的制剂，其中所述缓冲液包含柠檬酸和柠檬酸钠。
35.如实施方案29所述的制剂，其中所述pH约为4.9。
36.如实施方案29所述的制剂，其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少18个月。
37.如实施方案29所述的制剂，其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少24个月。
38.一种口服液体制剂，其由以下物质组成：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH用氢氧化钠或盐酸调节为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
39.如实施方案38所述的制剂，其中所述pH约为4.9。
40.一种用于制备包含赖诺普利、木糖醇、缓冲液和苯甲酸钠的稳定口服液体制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将约0.86mg/ml无水柠檬酸、约1.44mg/ml无水柠檬酸钠、约0.80mg/ml苯甲酸钠、约1.09mg/ml赖诺普利二水合物和约150mg/ml木糖醇添加至水中；
(ii)通过加入更多的水将体积调节至所需体积；以及
(iii)通过加入氢氧化钠或盐酸将pH调节至4.9。
41.一种治疗受试者的高血压的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的赖诺普利口服液体制剂，所述制剂包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
42.如实施方案41所述的方法，其中所述高血压为原发性(基本)高血压。
43.如实施方案41所述的方法，其中所述高血压为继发性高血压。
44.如实施方案41所述的方法，其中所述受试者的血压值大于或等于140/90mmHg。
45.如实施方案41所述的方法，其中所述受试者为成人。
46.如实施方案41所述的方法，其中所述受试者为老年人。
47.如实施方案41所述的方法，其中所述受试者为儿童。
48.如实施方案41所述的方法，其中所述制剂施用于处于禁食状态的受试者。
49.如实施方案41所述的方法，其中所述制剂施用于处于进食状态的受试者。
50.如实施方案41所述的方法，其中所述制剂进一步与选自以下物质的药剂联合施用：利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、混合α和β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、醛固酮拮抗剂和α-2激动剂。
51.一种治疗受试者的高血压前期的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的赖诺普利口服液体制剂，所述制剂包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；以及
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
52.如实施方案51所述的方法，其中所述受试者的血压值为约120-139/80-89mmHg。
53.一种治疗受试者的心力衰竭的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的赖诺普利口服液体制剂，所述制剂包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；以及
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
54.如实施方案53所述的方法，其中所述受试者对利尿剂和洋地黄无充分反应。
55.一种治疗在急性心肌梗死24小时内血液动力学稳定的受试者的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的赖诺普利口服液体制剂，所述制剂包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；以及
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
56.如实施方案55所述的方法，其中所述制剂进一步与选自β受体阻滞剂、阿司匹林和溶血栓药的药剂联合施用。
实施例
以下实施例旨在说明而并非限制所公开的实施方案。
实施例A：在60℃下，pH对赖诺普利制剂中的降解物形成的影响。
根据表A-1制备含有赖诺普利的制剂。将组分溶解于约15mL水中，然后加入额外的水使每种溶液达到20mL。用约1N HCl或约0.5N NaOH将pH调节至最终值。将5毫升每种制剂转移至四个在盖上带有特氟龙插入物的3打兰玻璃旋盖小瓶中的每一个中。将小瓶置于60℃加热室中，然后在时间为零、约48小时和约145小时时移出并通过HPLC进行分析。
表A-1
Figure BDA0002887094010000451
a＝相当于1mg/mL赖诺普利
qs＝足量
表A-2中提供了样品中两种主要降解物(赖诺普利二酮哌嗪和赖诺普利水解产物)的HPLC分析结果。
表A-2
Figure BDA0002887094010000461
实施例B：赖诺普利粉末制剂和溶液制剂的稳定性
根据表B-1制备粉末制剂。每种制剂中除甘露糖醇或木糖醇之外的所有组分均被添加到2.5L聚丙烯旋盖瓶中。通过在Turbula混合器中倒置5分钟将瓶子混合。然后加入一半甘露糖醇或木糖醇，将组分混合5分钟，然后加入另一半甘露醇或木糖醇，并且最终完成5分钟的混合。将每种制剂的五克等分试样置于不透明高密度聚乙烯瓶中。将瓶盖旋上并在室温(19-23℃)和40℃±2℃下储存。
通过将66.67克各粉末制剂加入到1升容量瓶中并加入约500mL水来制备每种制剂的1升溶液制剂。经混合来溶解粉末，然后用额外的水将烧瓶的内容物加至1L。将每种制剂的50毫升等分试样置于HDPE瓶中。将瓶盖旋上并在5℃±3℃、室温(19-23℃)和40℃±2℃下储存。
在不同时间，将瓶子从储存条件中移出并进行分析。盛装粉末的瓶子用纯水填充，使每瓶的最终体积为75mL。
表B-1
Figure BDA0002887094010000462
Figure BDA0002887094010000471
a＝含有约8.4％水合水，在用水配制后得到1.0mg/mL的赖诺普利
qs＝足量
b＝相当于1mg/mL赖诺普利
表B-2中提供了样品中二酮哌嗪和水解产物降解物的HPLC分析结果。
表B-2
Figure BDA0002887094010000472
Figure BDA0002887094010000481
此外，对羟基苯甲酸酯也与糖醇(木糖醇和甘露糖醇)反应产生新的酯交换降解物。
实施例C：含有替代甜味剂的赖诺普利粉末和溶液制剂的稳定性
根据表C-1制备粉末制剂。每种制剂中除甘露糖醇或木糖醇之外的所有组分在研钵和研杵中混合，然后在混合的同时将甘露糖醇或木糖醇以增量的方式加入到研钵中，以实现几何稀释。将最终的掺合物转移到2.5L聚丙烯旋盖瓶中，并通过在Turbula混合器中倒置10分钟使瓶混合。将每种制剂的等分试样(2.4g)置于不透明高密度聚乙烯瓶中。将瓶盖旋上并在室温(19-23℃)和40℃±2℃下储存。
通过将60.0克粉末制剂C2或C3或160克粉末制剂C1加入到一升容量瓶中并加入约500mL水，制备得到每种制剂的一升溶液制剂。在混合下溶解粉末，然后用额外的水使烧瓶的内容物达到1L。将每种制剂的40毫升等分试样置于HDPE瓶中。将瓶盖旋上并在室温(19-23℃)和40℃±2℃下储存。
在不同时间，将瓶子从储存条件中移出并进行分析。盛装粉末的瓶子用纯水填充，使每瓶的最终体积为40mL。
表C-1
Figure BDA0002887094010000491
Figure BDA0002887094010000501
a＝含有约8.4％水。在用水配制后，产生1.0mg/mL的赖诺普利
qs＝足量
b＝相当于1mg/mL赖诺普利
表C-2中提供了样品的pH和其中降解物HPLC分析的结果。
表C-2
Figure BDA0002887094010000502
Figure BDA0002887094010000511
*水解产物在糖精的存在下未能定量
实施例D：在pH 4.8下的抗微生物效力测试
制备含有不同量的抗微生物防腐剂苯甲酸钠的赖诺普利制剂。然后根据2014年美国药典37，第<51>章第3类产品的程序测试制剂的抗微生物效力(AET)。表D-1包括制剂的配方和AET结果。
表D-1
Figure BDA0002887094010000512
Figure BDA0002887094010000521
a＝相当于1mg/mL赖诺普利
实施例E：在pH 5.0和5.1下的抗微生物效力测试
制备pH值为5.0或5.1的、含有不同量的抗微生物防腐剂苯甲酸钠的制剂。然后根据2015年美国药典38，第<51>章第3类产品的程序测试制剂的抗微生物效力(AET)。表E-1包括制剂的配方和AET结果。
表E-1
Figure BDA0002887094010000522
a＝相当于1mg/mL赖诺普利
实施例F：赖诺普利溶液制剂的稳定性
根据表F-1制备溶液制剂。将组分溶于最终体积的约80％的水中，然后加入额外的水以使溶液达到最终体积。用盐酸或氢氧化钠将pH调节至目标pH。将溶液分配到HDPE瓶中，将40mL制剂F1-F6分配到75mL瓶中，并将150mL制剂F7分配到150mL瓶中。将瓶盖旋上并在5℃±3℃、室温(19-23℃)和40℃±2℃的受控条件下进行储存。
在不同时间，将瓶子从储存条件中移出并进行分析。结果示于表F-2中。
表F-1
Figure BDA0002887094010000531
a＝相当于1mg/mL赖诺普利表F-2
Figure BDA0002887094010000532
Figure BDA0002887094010000541
*水解产物在糖精的存在下未能定量
实施例G：在较高pH下的赖诺普利制剂
根据表G-1制备pH 8.0的溶液制剂。将组分溶于最终体积的约80％的水中，然后加入额外的水以使溶液达到最终体积。用盐酸或氢氧化钠将pH调节至目标pH。
表G-1
Figure BDA0002887094010000542
a＝相当于1mg/mL赖诺普利
实施例H：含有较低三氯蔗糖的赖诺普利制剂
根据表H-1制备溶液制剂。将组分溶于最终体积的约80％的水中，然后加入额外的水以使溶液达到最终体积。用盐酸或氢氧化钠将pH调节至目标pH。
表H-1
Figure BDA0002887094010000551
a＝相当于1mg/mL赖诺普利
实施例I：临床试验：禁食条件下，10mg赖诺普利口服溶液与
Figure BDA0002887094010000552
10mg片剂的生物利用度研究
该开放标签、随机化、两周期、双治疗交叉研究的目的是当施用于处于禁食条件的健康成人时，比较10mL赖诺普利口服溶液，1mg/ml(制剂F-7)的测试制剂与等同口服剂量的市售相若产品——
Figure BDA0002887094010000553
赖诺普利10mg片剂的口服生物利用度。
研究设计：56名健康成年受试者在一个时间段内接受单次10mL剂量的制剂F-7的1mg/mL赖诺普利口服溶液(治疗A)，并且在另一时间段内接受单独的单剂量Zestril 10mg片剂(治疗B)。筛查评估由研究者或指定人员在研究开始前的28天内进行。每次治疗在至少10小时的过夜禁食后施用。治疗A通过10mL口服给药注射器施用，并接着给予240mL室温自来水。治疗B给予240mL室温自来水。给药后受试者禁食4小时。除了随剂量提供的240mL室温水外，在给药前1小时到给药后1小时内不饮用水。每种药物施用相隔至少7天的清除期。
在每个研究期间，膳食是相同的并且安排在相对于给药大致相同的时间。另外，在每个时期，在给药前和每次给药后的选定时间至给药后96小时获得血液样品。使用经验证的分析方法分析赖诺普利的药代动力学样品；使用非房室法计算每种制剂的合适的药代动力学参数。在筛选时及研究结束时，还抽取血液并收集尿液以用于临床实验室检验。
统计学方法：使用PhoenixTM
Figure BDA0002887094010000561
(6.3版本，Pharsight Corporation)中的非房室法分析浓度-时间数据。低于定量限(BLQ)的浓度-时间数据在数据汇总和描述性统计中被视为零。在药代动力学分析中，从时间零点直至观察到第一个可定量浓度时的时间，将BLQ浓度视为零；嵌入和/或末端BLQ浓度被视为“缺失”。所有药代动力学和统计学分析均使用实际样品时间。将5％显著性水平的方差分析(ANOVA)和Schuirmann的两个单侧t-检验程序应用于对数变换的药代动力学暴露参数Cmax、AUClast和AUCinf。计算几何平均值比(测试/参照)的90％置信区间。如果对数变换参数的较低和较高置信区间在80％至125％之内，则宣称生物等效性。
结果：基于赖诺普利AUC的几何平均值比(AUClast和AUCinf的测试/参照)，测试制剂相对于参照产品的生物利用度约为94％至95％。赖诺普利Cmax的几何平均值比为94.11％。关于赖诺普利Cmax和AUC的几何平均值比(测试/参照)的90％置信区间在可接受的80％至125％范围内，表明无显著性差异。
实施例J：临床试验：进食条件下，10mg赖诺普利口服溶液与
Figure BDA0002887094010000562
10mg片剂的生物利用度研究
该研究按照与实施例G相同的方式进行，不同之处在于仅对52名受试者进行药代动力学参数分析，剂量施用在10小时过夜禁食后进行，随后摄入食品和药品管理局(Foodand Drug Administration)标准的高热量、高脂肪早餐。
结果：基于赖诺普利AUC的几何平均值比(AUClast和AUCinf的测试/参照)，测试制剂相对于参照产品的生物利用度约为99％至101％。赖诺普利Cmax的几何平均值比为99.45％。关于赖诺普利Cmax和AUC的几何平均值比(测试/参照)的90％置信区间在可接受的80％至125％范围内，表明无显著性差异。
实施例K：临时制剂与制剂F1和F7的比较
对由Nahata(Nahata MC,Morosco RS.Stability of lisinopril in two liquiddosage forms.Ann Pharmacother.2004；38:396-399)公开的赖诺普利浓度与制剂F1和F7的浓度进行图表绘图(表K-1和图3)，并进行数据的线性回归以用于外推。Nahata制剂是通过用研钵和研杵粉碎赖诺普利片剂并用Ora-Plus和Ora-Sweet悬浮所得的研磨片剂而制成的口服液体赖诺普利制剂的临时制剂。
表K-1
储存后制剂中赖诺普利的含量
Figure BDA0002887094010000571
在25℃下，如Nahata所述的临时制剂仅稳定约100天(稳定被定义为形成不超过5％的降解物，且赖诺普利损失不超过5％)。相比之下，制剂F7稳定至少12个月(364天)，制剂F1稳定至少24个月(728天)。尽管Nahata未公开25℃下的稳定性超过90天，但外推线表明其为约100天，该临时制剂在制剂中的赖诺普利含量方面不稳定。
尽管本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在由以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (10)

1.一种口服液体制剂，其包含：
(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)甜味剂木糖醇；
(iii)包含柠檬酸的缓冲液；以及
(iv)防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述赖诺普利为赖诺普利二水合物。
3.一种口服液体制剂，其包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸的缓冲液；
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
4.一种口服液体制剂，其包含：
(i)约0.7％(w/w固体)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约97.3％(w/w固体)甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.01摩尔柠檬酸盐的缓冲液；
(iv)约0.52％(w/w固体)防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
5.一种口服液体制剂，其由以下物质组成：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH用氢氧化钠或盐酸调节为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
6.一种用于制备包含赖诺普利、木糖醇、缓冲液和苯甲酸钠的稳定口服液体制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将约0.86mg/ml无水柠檬酸、约1.44mg/ml无水柠檬酸钠、约0.80mg/ml苯甲酸钠、约1.09mg/ml赖诺普利二水合物和约150mg/ml木糖醇添加至水中；
(ii)通过加入更多的水将体积调节至所需体积；以及
(iii)通过加入氢氧化钠或盐酸将pH调节至4.9。
7.一种治疗受试者的高血压的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的赖诺普利口服液体制剂，所述制剂包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；以及
(v)水；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
8.一种治疗受试者的高血压前期的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的赖诺普利口服液体制剂，所述制剂包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；以及
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
9.一种治疗受试者的心力衰竭的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的赖诺普利口服液体制剂，所述制剂包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；以及
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
10.一种治疗在急性心肌梗死24小时内血液动力学稳定的受试者的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的赖诺普利口服液体制剂，所述制剂包含：
(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇；
(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸和约1.44mg/ml柠檬酸钠的缓冲液；以及
(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；
其中所述制剂的pH为约4至约5；且
其中所述制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。
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