CN102258454A - 一种包衣的冻干赋形制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种冻干赋形制剂，由内核和外层组成，所述内核包含有效剂量的药学活性成分和辅料，辅料是小分子水溶性物质和/或长链水溶性物质，其特征在于所述外层可以部分或全部包覆所述冻干赋形制剂的内核而且外层中含有熔点在30-70℃的药学可接受材料，所述外层的层数为1-5层。本发明也公开了一种带有包覆外层的冻干赋形制剂的制备方法：在制备所述的冻干赋形制剂时，先将药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂，之后将加热至液态的外层物质，定量喷出，喷至冻干赋形制剂表面，因温度降低形成一层至多层薄薄的固态薄膜，即得。本发明冻干赋形制剂的优点在于使用时既可以达到冻干赋形制剂载药量大、又能够速溶速释的效果，又可以克服传统冻干赋形制剂脆碎度高、片剂完整度差、粉性强、难以在包装、使用等过程中转移，只能在冻干模具中保存的缺点，将冻干赋形制剂和膜剂优点结合起来，既符合药物生产GMP的要求，又能够大大降低成本，使冻干赋形制剂的广泛推广成为可能。

Description

一种包衣的冻干赋形制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，进一步地说，本发明涉及制备不易脆碎、有较好片剂完整度、可以在生产后在模具中自由转运的冻干赋形制剂。

背景技术

冻干赋形制剂作为口腔崩解片制剂和速释制剂的应用已经有很长的时间了，以其服用方便、生物利用度高等得到了患者的喜爱，但是其冻干制备工艺带来的片剂硬度不足、脆碎度高、片剂完整性差、对湿度敏感等问题，使得其只能采用特殊的生产工艺和特殊的包装材料，因此，成本高昂，为扩大其应用带来了致命障碍。

发明内容

面对现有技术存在的问题，本发明的发明人提出了一种全新的技术方案，解决了现有技术中存在的上述技术问题，从而完成了本发明。

本发明的一个目的是提供一种冻干赋形制剂，由内核和外层组成，所述内核包含有效剂量的药学活性成分和辅料，辅料是小分子水溶性物质和/或长链大分子水溶性物质，其特征在于所述外层可以部分或全部包覆所述冻干赋形制剂的内核而且外层中含有熔点在30-70℃的药学可接受材料，所述外层的层数为1-5层。本领域技术人员可以根据制剂的需要选择单层外层或多层外层，这取决于多种因素，主要一层外层能否达到满足片剂完整性需要，承受转运的各种机械力，并隔离潮气等，如果可以，从成本考虑，尽可能使用一层外层。如果一个外层不能满足要求，则需要分别涂层，并形成多个外层。但通常不超过5层。所述外层可以将内核全部包覆也可以部分包覆，可以根据需要灵活掌握，均不影响本发明的实施，

术语“熔点在30-70℃的药学可接受材料”可以是可可脂、聚乙二醇类、乙二醇单硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇单硬脂酸酯、N，N-二甲基硬脂酰胺、十四十六混合醇、十六十八混合醇、十六醇、十六醇酯蜡、丙二醇单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单癸酸酯、脂肪酸乳酰酯、硬脂醇、硬脂酸、木糖醇酐单硬脂酸酯、无水羊毛脂、月桂酸、月桂酸异丙醇酰胺、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、自乳化单硬脂酸酯、氢化羊毛脂、羊毛醇、异丙基羊毛脂酸酯、椰子油酸单乙醇酰胺、可可脂、柯克姆脂、氢化植物油、白凡士林、固体石蜡、黄凡士林、微晶蜡、乳化蜡、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇-1000单鲸蜡基醚、聚乙二醇-1450、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-2000、聚乙二醇-3000、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇单醋醚乳化蜡、泊洛沙姆、1，6-己二胺、乌拉坦、鸟氨酸、肉豆蔻酸等，优选聚乙二醇类、泊洛沙姆、可可脂、硬脂酸和硬脂酸酯类。其在外层的含量可以是1-95％，2-85％，3-80％，4-75％，5-70％，6-65％，7-60％，8-55％，9-50％，10-40％，15-30％，10-25％等，优选20-60％，更优选50-70％，最优选80-90％。

术语“药学活性成分”是指西药化合物和/或中药提取物及其混合物。西药化合物可以是止痛和抗炎药，例如吗啡、杜冷丁、丁丙诺啡、芬太尼、美沙酮、纳络酮、纳曲酮、罗痛定、丙磺舒、咖啡因等；抗偏头痛药，例如佐米曲普坦、舒马普坦、双氢麦角胺等；其他镇痛药，例如盐酸曲马多、阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等；抗抑郁药，例如盐酸氟西汀、文拉法辛、帕罗西汀等；抗焦虑药、镇静剂、催眠药、安神药、抗癫痫药，例如奥氮平、五氟利多、利培酮、酒石酸唑吡坦、扎鲁司特等；抗帕金森氏症药，例如左旋多巴、培高利特、溴隐亭等；胆碱酯酶抑制药，例如东莨菪碱等；其他神经系统用药，例如石杉碱甲、脑活素、司来吉兰等；拟肾上腺素药，例如多米君、多巴胺等；肾上腺受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔等；抗心律失常药，例如胺碘酮、丙吡胺、黄杨宁等；强心药，例如地高辛、C毛花甙；抗高血压药，例如氨氯地平、比尼地平等；脂调节剂，例如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等；抗心绞痛药，例如硝酸甘油、单硝酸异山梨酯等；其他心血管药，例如芦丁、磷酸肌酸等；内分泌系统用药：皮质甾类药，例如倍他米松、醋酸可的松等；抗糖尿病药，例如瑞格列奈等；抗甲状腺药，例如丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑等；抗组织胺药，例如盐酸西替利嗪、氯雷他定等；自体活性物质，例如地诺前列酮、前列地尔、倍他司汀等；蛋白质、肽类和重组药物，例如胰岛素、胰高血糖素、生长激素多肽及其衍生物等；麻醉用药，例如地氟烷、恩氟烷等；营养药，例如各种氨基酸、各种维生素；呼吸系统用药，例如枸橼酸喷托维林、硫酸沙丁胺醇、孟鲁司特钠、扎鲁司特等；消化系统用药，例如丁溴东莨菪碱、盐酸格拉司琼等；血液系统药，例如EPO、腺苷钴胺等；泌尿系统药，例如阿佐塞米、呋塞米等；生殖系统药，例如雌激素、苯丙酸诺龙等；抗寄生虫药，例如阿苯达唑、坎苯达唑等；抗肿瘤药，例如氨鲁米特、安吖啶等；抗微生物药，例如氨苄西林、磺苄西林钠等；其他如西地那非等；口服疫苗，例如流感、结核病的疫苗；用于预防和减轻由弧菌属、沙门菌属等微生物引起的疾病的疫苗；用于非传染性免疫调节疾病的疫苗，如：枯草热、哮喘、类风湿关节炎、癌症等，直接用于以下兽医的疫苗，如：新城病、猫白血病、萎缩性鼻炎、丹毒、口蹄疫、肺炎等；中药提取物包括：中药有效成分单体，如：灯盏花素、青蒿素、丹参酮、丹参酚酸等；单味中药材提取物，如：丹参提取物、三七提取物、地龙提取物、蟾酥、青黛、人参提取物、黄芪提取物、黄芩提取物、连翘提取物、远志提取物、金银花提取物、栀子提取物、麦冬提取物、五味子提取物、银杏叶提取物、苏合香提取物、降香提取物、柴胡提取物、鱼腥草提取物、当归提取物、附子提取物、刺五加提取物、红花提取物等；复方中药提取物，如：可以是也可以是都梁丸、川芎茶调散、牛黄上清丸、藿香正气软胶囊、苏冰滴丸、清开灵滴丸、牛黄蛇胆川贝滴丸、冠心苏合滴丸、妇痛宁滴丸、速效心痛滴丸、远志滴丸、心痛宁滴丸、六神丸、冰硼散、愈风宁心滴丸、清咽滴丸、脑血康滴丸、华山参滴丸、元胡止痛滴丸、速效心痛滴丸、冠心丹参滴丸、治咳川贝枇杷滴丸、羚羊角滴丸、舒血宁注射液、血塞痛注射液、复方当归注射液、喘可治注射液、热毒宁注射液、醒脑静注射液、黄梔花注射液、茵栀黄注射液、参脉注射液、仁丹、十滴水中的治疗活性成分，中药提取物优选丹参提取物和三七提取物。其在内核的含量可以是1-95％，2-85％，3-80％，4-75％，5-70％，6-65％，7-60％，8-55％，9-50％，10-40％，15-30％，10-25％等，优选5-90％，更优选10-85％，最优选20-80％。

术语“有效剂量”是指药学活性物质能够发挥治疗活性的剂量。药学活性物质在本发明的冻干赋形制剂的内核中的含量范围也可以是1-90％，2-85％，3-80％，4-75％，5-70％，6-65％，7-60％，8-55％，9-50％，10-40％，15-30％，10-25％等。

术语“小分子水溶性物质”可以是糖、糖醇、无机盐、氨基酸或其混合物等，其中所述的糖选自木糖、棉籽糖、麦芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羟丙基倍他环糊精和他们的混合物；所述的糖醇选自甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇和他们的混合物，更优选甘露醇；氨基酸优选甘氨酸、丝氨酸、精氨酸和他们的混合物；更优选甘氨酸；其在内核的含量可以是1-95％，2-85％，3-80％，4-75％，5-70％，6-65％，7-60％，8-55％，9-50％，10-40％，15-30％，10-25％等，优选5-90％，更优选10-70％，最优选15-50％。

术语“长链大分子水溶性物质”可以是长链多糖或长链肽类，例如右旋糖酐、普鲁兰、海藻酸钠、透明质酸、魔芋胶、明胶、改性淀粉和他们的混合物，优选右旋糖酐70、PVP、明胶、水解明胶和普鲁兰，更优选右旋糖酐70、PVP、明胶、水解明胶和普鲁兰。其在内核的含量可以是1-95％，2-85％，3-80％，4-75％，5-70％，6-65％，7-60％，8-55％，9-50％，10-40％，15-30％，10-25％等，优选5-90％，更优选10-70％，最优选15-50％。

本发明所述的冻干赋形制剂的内核可以仅仅由有效剂量的非挥发性的药学活性成分和辅料组成，其中所述辅料是小分子水溶性物质和/或长链大分子水溶性物质。所述的冻干赋形制剂的内核可以仅仅由熔点在30-70℃的药学可接受材料组成。当然，根据需要，本发明所述的冻干赋形制剂的内核和/或外层还可以包含增稠稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、掩味剂、矫味剂、着色剂、透皮吸收促进剂、pH调节剂、抑菌剂。这些均可以采用本领域的常规物质，本领域技术人员可以很容易地从本领域的教科书、技术手册等中获得这些知识，在此不再赘述。

本发明的另一目的是提供一种带有包覆外层的冻干赋形制剂的制备方法：先将药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂，之后将加热至液态的熔点在30-70℃的药学可接受材料，定量喷出，喷至冻干赋形制剂表面，因温度降低形成一层至多层薄薄的固态薄膜，即得。所述薄膜的厚度为1微米至1毫米，所述熔点在30-70℃的药学可接受材料的物质为优选聚乙二醇和/或可可脂。采用聚乙二醇和/或可可脂的原因是：采用其在温度高于室温时为液态，室温时为固态的特性，这样制剂时因其为液态而使精确定量和雾滴表面喷涂(提高均匀性)成为可能，而室温(50摄氏度以下)时，又可以维持固态，不会与内包装物发生黏附，而粘在包装物壁上造成损失。本发明冻干赋形制剂的优点在于使用时既可以达到冻干赋形制剂载药量大、又能够速溶速释的效果，又可以克服传统冻干赋形制剂脆碎度高、片剂完整度差、粉性强、难以在包装、使用等过程中转移，只能在冻干模具中保存的缺点，将冻干赋形制剂和膜剂优点结合起来，既符合药物生产GMP的要求，又能够大大降低成本，使冻干赋形制剂的广泛推广成为可能。

将药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂内核的方法为本领域的常规方法。例如可以参见美国专利申请20040156895。所述参考文件在此全文引入作为本发明的一部分。其是今后可能的对本专利申请进行修改的依据。

本发明的分为内外层的冻干赋形制剂采用冻干赋形制剂喷涂外层的方式，一方面可以不影响内核的骨架结构，从而不影响内核的崩解溶出效果；一方面喷涂外层的硬度和柔韧性使得传统冻干赋形制剂的片剂完整度和脆碎度得到很大改善。

具体实施方式

下述实施例用于进一步说明本发明。应当理解的是，本发明所展示的实施例的制备方法及其用途是为了更好的对本发明进行理解，而不构成对本发明权利要求的限制。

实施例1

西地那非25g，加入普鲁兰8g、甘露醇8g，混合均匀后，加水1000ml，注入0.4ml至模具中，冷冻干燥；以聚乙二醇10g加热至60摄氏度，以精确保温喷枪向冻干后的片剂表面喷涂聚乙二醇融熔液，冷却后密封，即得1000片西地那非冻干赋形制剂。

实施例2

维生素C 50克，加入普鲁兰4g，水解明胶4g，甘氨酸8克，加水1000ml，注入0.8ml至模具中，以可可脂10g加热至60摄氏度，以精确保温喷枪向冻干后的片剂表面喷涂聚可可脂融熔液，冷却后密封，即得1000片维生素C冻干赋形制剂。

工业实用性

本发明所使用的部件均可以在现有技术中获得，本发明可以在产业上利用，具备工业实用性。

Claims (8)

1.一种冻干赋形制剂，由内核和外层组成，所述内核包含有效剂量的药学活性成分和辅料，辅料是小分子水溶性物质和/或长链大分子水溶性物质，其特征在于所述外层可以部分或全部包覆所述冻干赋形制剂的内核而且外层中含有熔点在30-70℃的药学可接受材料，所述外层的层数为1-5层。

2.如权利要求1所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述熔点在30-70℃的药学可接受材料为聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯吡咯烷酮类(PVP)、明胶、硬脂酸类、硬脂酸酯类、虫腊、氢化植物油、硬脂醇类、半合成脂肪酸酯类、半合成甘油酯、聚醚中的一种或一种以上。

3.如权利要求1至2任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述药学活性成分为西药化合物和/或中药提取物。

4.如权利要求1至3任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述小分子水溶性物质选自糖、糖醇、无机盐、氨基酸或其混合物。

5.如权利要求1至4任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，所述长链大分子水溶性物质选自多糖、多肽和蛋白及其水解产物或其混合物，例如普鲁兰和/或右旋糖酐/PVP/淀粉及其改性物/明胶及其水解物等。

6.如权利要求1至5任意一项所述的冻干赋形制剂，其特征在于，内核和/或外层还可以包含增稠稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、甜味剂、掩味剂、矫味剂、着色剂、透皮吸收促进剂、pH调节剂、抑菌剂中的一种或一种以上。

7.如权利要求1至6任意一项所述的冻干赋形制剂的制备方法，其特征在于，在制备所述的冻干赋形制剂时，先将药学活性成分以及其它辅料制成冻干赋形制剂内核，之后将加热至液态的熔点在30-70℃的药学可接受材料定量喷出，喷至冻干赋形制剂表面，因温度降低形成一层至5层薄薄的固态薄膜，即得；所述薄膜的厚度为1微米至1毫米。

8.如权利要求7所述的冻干赋形制剂的制备方法，其特征在于，所述熔点在30-70℃的药学可接受材料为聚乙二醇类、泊洛沙姆、聚氧乙烯吡咯烷酮类(PVP)、明胶、脂肪醇、脂肪酸和脂肪酸酯类、虫蜡和聚醚中的一种或一种以上。