CN101301349A - 一种断血流提取物口服冻干片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属中药制剂技术领域，提供了一种断血流提取物口服冻干片及其制备方法，其主要以断血流提取物为活性成分加入适量辅料配制成溶液，经真空冷冻干燥制成的口服冻干片。本发明提供的断血流提取物口服冻干片，口感好、崩解快(完全溶化)、服用方便等。

Description

一种断血流提取物口服冻干片及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药制剂技术领域，提供一种中药断血流提取物冻干口崩片及其制备方法。

背景技术

目前临床上用作凉血止血的药很多，作为治疗这方面最有效、临床用药最安全的断血流提取物片的主治功能为凉血止血，更适合用于功能性子宫出血，月经过多，产后出血，子宫肌瘤出血，尿血，便血，吐血，鼻衄，原发性血小板减少性紫癜等；另对遗传性毛细管扩张，过敏性紫癜、单纯性紫癜、血小板病及血友病等也都具有很好的疗效；据报道，中药断血流提取物片在药理作用上不仅体现在止血，收缩血管、子宫，还有抑菌和抗炎抗辐射的作用；对于宫外孕患者，断血流制剂不仅止血效果令人满意，而且可以促进血液吸收，使腹部剧痛和包块消失。但是作为一种传统的普通压制片，其自身存在难以克服的缺陷，如片剂崩解速度慢，吸收慢。

为了找到一种在临床上服用方便，人们先后开发了断血流提取物颗粒、断血流提取物口服液、断血流提取物分散片及断血流提取物泡腾片等诸多剂型，但是每种现有的剂型都有其不可避免的缺点，如断血流提取物颗粒及口服液都存在没有矫味导致口感很差；中国专利200510026086.6和200510026085.1所提供的断血流提取物泡腾片和分散片，虽然其崩解及吸收都比普通片有所提高，但是还不够快，这两种片剂跟普通片剂还有一个共同的缺点就是都属于辅料压制片，由于工艺中使用了大量溶解性较差的辅料，崩解后在口腔中残留大量没有溶化的辅料，导致口腔中存在严重的砂砾感。他们还通过大量的使用甜味剂来改善其口感，这给患者在服用时大量的摄入不必要的糖类物质。现有的这些剂型尤其对婴幼儿、儿童、老人、卧床不起和严重伤残病人服用都很不方便。

目前，国外已经有化学药品冻干口腔崩解片上市，但从国内外的相关文献报道可知，国外采用冷冻干燥法制备的化学药品口腔崩解片，存在机械强度差、易碎或易掉粉，普通包装不能满足其要求，如用普通铝塑料包装，取药品时药片容易破碎，需使用特殊的可剥离型铝塑包装，国内无厂家生产这种可剥离型铝塑包装材料。在中药领域，采用冷冻干燥法制备其口腔崩解片还是空白，我们检索了国内外相关的文献，无采用冷冻干燥法制备中药血塞通口腔崩解片的相关文献报道，此技术属于一项全新的技术领域。

FDA上市产品中，制剂工艺基本采取了两种方法：冷冻干燥法和直接压片法。冷冻干燥法与普通的冻干方法，如与冻干粉针不同，主要是将主药和辅料定量分装到一定的模具中，冻干去水，制得高孔隙率的蜂窝状的固体制剂。口腔崩解片是在口腔中完全崩解的口服剂型，这就要求掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，但是大多数药物都有令人不舒服的异味，尤其是中药一般都有令人难以接受的苦味，在药物制剂领域中，主要是通过以下两种方法来达到药物遮味的效果，第一种主要是通过添加甜味剂或香精来得到好的口感(即矫味)；而对于药物苦味较重的药物，单加甜味剂或香精根本无法完全掩盖药物的苦味，国内外主要是通过对药物进行包衣或包合来达到好的效果(即掩味)，如β-环糊精包合、固体分散技术、薄膜颗粒包衣或在组合物中加入矫味剂等方法，且最终产品还必须经过验证，如X-衍射、差示热分析(DSC)等，过程复杂，且掩味的效果都不是最好。

发明内容

本发明的目的是向广大患者和医务工作者提供一种能够在口中快速溶解，(即：在2ml的37℃水中3秒内即可溶化)，辅料用量少，机械强度好，口感好，用普通铝塑料即可包装，生物利用度高，并且服用方便的断血流提取物口服冻干片以及它的制备方法。此种新颖片剂对婴幼儿、儿童、老人、卧床不起和严重伤残病人尤为适宜。

为了让患者更容易接受药物，我们使用包衣剂(即易成膜包衣材料)自动成膜包衣来达到掩盖断血流提取物的苦味。本发明将易成膜包衣材料与其它辅料跟银杏叶提取物同时溶解于水中，然后在冻干过程中易成膜包衣材料做到对药物进行分子内包衣。片剂在口腔中崩解时就避免了服药者的味蕾无法接触到主药本身，从而服药者感受不到药物的苦味，达到了掩盖不良味道的作用，经口感测试，我们制得的成品是一种无任何异味且无甜味的口服冻干片，为了使患者更好的接受和服用，我们在处方中适当的加入少量的甜味剂增加起口感的甜度。通过进行口感测试，得到口感极佳且甜度持久的测试结果。与断血流提取物其它剂型相比较，我们制得的片剂不仅在服药初始阶段口味清甜可口，而且回味依然甜美佳味。

由于中药本身特有的物性及口服冻干片内部为蜂窝状的疏松结构特点，因此冻干口腔崩解片比其它剂型更容易吸潮，为了防止药物吸潮，本发明就利用上述易成膜包衣材料可以自动成膜的特点，在样品的外表自动成膜包衣，这样光滑的外表面就很好阻止水分的外入。这项技术不需要另外增加任何的包衣设备，是国内外均首选的一项技术方法，此技术方法简单实用，不仅适合于各种大、中、小型的制药企业，还适用于设施简单的实验室，在任何时候，任何地方均可以进行操作，而且包衣和制备同时进行，大大提高了工作效率。目前国内外所用的包衣防潮技术工艺均较为复杂与繁琐，如流化床包衣需要用到流化床这一大型包衣设备，这样大型的设备不是每个单位都有条件使用的；微囊化包衣的缺点是药物微囊化过程中损失较大，而且包衣后还要对药物进行包封率的测定。并且之前的包衣技术跟其它技术步骤要分步进行，这样给生产工艺带来极大的麻烦。通过将我们发明的成品与未加入易成膜包衣材料制得成品同时进行高湿及长期试验，试验数据表明，我们制得的成品其防潮效果比没有加入易成膜包衣材料的防潮效果要好很多。

中药口服制剂，辅料的用量一般较大，一般是主药的1-5倍，断血流的其他剂型，辅料都在四倍以上，断血流口服冻干片辅料用量在5％-40％，这是一个很大的突破，方便了服用。

本发明提供的断血流提取物口服冻干片的制备方案是，其处方按重量百分比配置而成：

断血流提取物：40％～70％、填充剂：5％～40％、粘合剂：1％～30％、包衣剂：0.1％～5％、甜味剂：0.5％～10％、助溶剂：0.5％～15％。

进一步地，其处方按重量百分比配置而成：

断血流提取物：50％～65％、填充剂：10％～30％、粘合剂：5％～20％、包衣剂：0.5％～3％、甜味剂：1％～5％、助溶剂：1％～10％。

更进一步地，其处方按以下重量比配置而成：

断血流提取物225份(药材∶提取物＝20∶1)、甘露醇90份、明胶17.5份、羟丙基甲基纤维素5份、阿斯巴甜10份、碳酸氢钠32.5份，加水1000份。

本发明提供的中药断血流提取物口腔崩解片的制备方法如下：

第一步：按量称取助溶剂，加水适量，搅拌溶解成无色澄明液体。

第二步：按量称取断血流提取物，加入上述溶液中，在70℃～85℃温度下搅拌溶解成暗红色液体，冷却待用。

第三步：按量称取填充剂、粘合剂和甜味剂，加水适量，在50℃～70℃温度下搅拌溶解成无色澄明液体，冷却待用。

第四步：将冷却后的第三步溶液洗净合并至第二步溶液中，再按量称取包衣材料，加入混合溶液中，补充水至全量，充分搅拌使混合均匀，备用。

第五步：将上述均匀混合溶液分装到所需规格的模具中，按下面冻干工艺制成试制品。

冻干工艺：-30℃～-60℃温度下预冻3～5h，在真空低温条件下-5℃～+5℃温度下升华10h～15h，升温至20℃～30℃下二次干燥3h～5h，真空度为15pa。

第六步：将试制品压膜，包装。

试验一：本实验的处方中没有加入易成膜包衣材料，具体制备如下：断血流提取物225g、甘露醇90.0g、阿斯巴甜10g、明胶15.0g、碳酸氢钠32.5g。试验按具体实例一的试验步骤。

实验结果：

水分：3.18％。

崩解时限：2ml的37℃水中8秒完全溶化。

口感：口感较好、回味有异味，无砂砾感。

机械强度：机械强度好，能完整从普通铝塑包装取出。

具体实施：

实施例一：

见表1：给出了本发明口腔崩解片的单位组成和百分比组成

二、制备方法

第一步：按量称取碳酸氢钠，加水适量，搅拌溶解成无色澄明液体。

第二步：按量称取断血流提取物，加入上述溶液中，在70℃～85℃温度下搅拌溶解成暗红色液体，冷却待用。

第三步：按量称取甘露醇、明胶和阿斯巴甜，加水适量，在50℃～70℃温度下搅拌溶解成无色澄明液体，冷却待用。

第四步：将冷却后的第三步溶液洗净合并至第二步溶液中，再按量量取已配制好的羟丙基甲基纤维素溶液，加入混合溶液中，补充水至全量，充分搅拌使混合均匀，备用。

第五步：将上述均匀混合后的溶液分装到所需规格的模具中，按下面冻干工艺制成试制品。

冻干工艺：预冻温度为-60℃，预冻时间为5h；制品第一次升温速率：5℃/h升温至0℃；制品第二次升温速率：8℃/h升温至25℃，真空度为15pa。

第六步：将试制品压膜，包装。

实验结果：

水分：2.72％。

崩解时限：2ml的37℃水中2秒完全溶化。

口感：口感较好、回味甜，无砂砾感。

机械强度：机械强度较好，能完整从普通铝塑包装取出。

实施例二：

见表2：给出了本发明口腔崩解片的单位组成和百分比组成

二、制备方法

第一步：按量称取碳酸氢钠，加水适量，搅拌溶解成无色澄明液体。

第二步：按量称取断血流提取物，加入上述溶液中，在70℃～85℃温度下搅拌溶解成暗红色液体，冷却待用。

第三步：按量称取甘露醇、阿拉伯胶和三氯蔗糖，加水适量，在50℃～70℃温度下搅拌溶解成无色澄明液体，冷却待用。

第四步：将冷却后的第三步溶液洗净合并至第二步溶液中，再按量称取丙烯酸树脂(IV号)，研磨后加入混合溶液中做成水分散的乳浊液，补充水至全量，充分搅拌使混合均匀，备用。

第五步：将上述均匀混合后的溶液分装到所需规格的模具中，按下面冻干工艺制成试制品。

冻干工艺：预冻温度为-60℃，预冻时间为5h；制品第一次升温速率：5℃/h升温至0℃；制品第二次升温速率：8℃/h升温至25℃，真空度为15pa。

第六步：将试制品压膜，包装。

实验结果：

水分：2.55％。

崩解时限：2ml的37℃水中2秒内溶解。

口感：口感较好、回味清甜，无砂砾感。

机械强度：机械强度较好，能完整从普通铝塑包装取出。

实施例三：

见表3：给出了本发明口腔崩解片的单位组成和百分比组成

二、制备方法

第一步：按量称取碳酸氢钠，加水适量，搅拌溶解成无色澄明液体。

第二步：按量称取断血流提取物，加入上述溶液中，在70℃～85℃温度下搅拌溶解成暗红色液体，冷却待用。

第三步：按量称取乳糖、明胶和三氯蔗糖，加水适量，在50℃～70℃温度下搅拌溶解成无色澄明液体，冷却待用。

第四步：将冷却后的第三步溶液洗净合并至第二步溶液中，再按量称取聚丙烯酸树脂(IV号)，研磨后加入混合溶液中做成水分散的乳浊液，补充水至全量，充分搅拌使混合均匀，备用。

第五步：将上述均匀混合后的溶液分装到所需规格的模具中，按下面冻干工艺制成试制品。

冻干工艺：预冻温度为-60℃，预冻时间为5h；制品第一次升温速率：5℃/h升温至0℃；制品第二次升温速率：8℃/h升温至25℃，真空度为15pa。

第六步：将试制品压膜，包装。

实验结果：

水分：2.43％。

崩解时限：2ml的37℃水中5秒内溶解。

口感：口感很好、回味清甜，无砂砾感。

机械强度：机械强度较好，能完整从普通铝塑包装取出。

实施例四：

见表4：给出了本发明口腔崩解片的单位组成和百分比组成

二、制备方法

第一步：按量称取碳酸钠，加水适量，搅拌溶解成无色澄明液体。

第二步：按量称取断血流提取物，加入上述溶液中，在70℃～85℃温度下搅拌溶解成暗红色液体，冷却待用。

第三步：按量称取葡萄糖、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和三氯蔗糖，加水适量，在50℃～70℃温度下搅拌溶解成无色澄明液体，冷却待用。

第四步：将冷却后的第三步溶液洗净合并至第二步溶液中，补充水至全量，充分搅拌使混合均匀，备用。

第五步：将上述均匀混合后的溶液分装到所需规格的模具中，按下面冻干工艺制成试制品。

冻干工艺：预冻温度为-60℃，预冻时间为5h；制品第一次升温速率：5℃/h升温至0℃；制品第二次升温速率：8℃/h升温至25℃，真空度为15pa。

第六步：将试制品压膜，包装。

实验结果：

水分：2.73％。

崩解时限：2ml的37℃水中5秒内溶解。

口感：口感很好、回味清甜，无砂砾感。

机械强度：机械强度强，能完整从普通铝塑包装中取出。

实施例五：

见表5：给出了本发明口腔崩解片的单位组成和百分比组成

二、制备方法

第一步：按量称取碳酸钠，加水适量，搅拌溶解成无色澄明液体。

第二步：按量称取断血流提取物，加入上述溶液中，在70℃～85℃温度下搅拌溶解成暗红色液体，冷却待用。

第三步：按量称取木糖醇、明胶、糖精钠和聚乙烯吡咯烷酮，加水适量，在50℃～70℃温度下搅拌溶解成无色澄明液体，冷却待用。

第四步：将冷却后的第三步溶液洗净合并至第二步溶液中，补充水至全量，充分搅拌使混合均匀，备用。

第五步：将上述均匀混合后的溶液分装到所需规格的模具中，按下面冻干工艺制成试制品。

冻干工艺：预冻温度为-60℃，预冻时间为5h；制品第一次升温速率：5℃/h升温至0℃；制品第二次升温速率：8℃/h升温至25℃，真空度为15pa。

第六步：将试制品压膜，包装。

实验结果：

水分：3.04％。

崩解时限：2ml的37℃水中10秒内溶解。

口感：口感好且有木糖醇味、回味甜，无砂砾感

机械强度：机械强度强，能完整从普通铝塑包装中取出。

实施例六：

见表6：给出了本发明口腔崩解片的单位组成和百分比组成

二、制备方法

第一步：按量称取氨基酸，加水适量，搅拌溶解成无色澄明液体。

第二步：按量称取断血流提取物，加入上述溶液中，在70℃～85℃温度下搅拌溶解成暗红色液体，冷却待用。

第三步：按量称取聚乙烯醇，加入适量水，在100℃的温度下，搅拌使其溶解成无色澄明液体，冷却至温度低于65℃，再按量称取山梨醇、甜叶菊加入上述溶液中，搅拌溶解成无色澄明液体，冷却待用。

第四步：将冷却后的第三步溶液洗净合并至第二步溶液中，称取以预先配制好的黄原胶溶液，注于上述合并好的溶液中，补充水至全量，充分搅拌使混合均匀，备用。

第五步：将上述均匀混合后的溶液分装到所需规格的模具中，按下面冻干工艺制成试制品。

冻干工艺：预冻温度为-60℃，预冻时间为5h；制品第一次升温速率：5℃/h升温至0℃；制品第二次升温速率：8℃/h升温至25℃，真空度为15pa。

第六步：将试制品压膜，包装。

实验结果：

水分：2.26％。

崩解时限：2ml的37℃水中7秒内溶解。

口感：口感好、回味甜，无砂砾感。

机械强度：机械强度强，能完整从普通铝塑包装中取出。

实施例七：

见表7：给出了本发明口腔崩解片的单位组成和百分比组成

二、制备方法

第一步：按量称取氨基酸，加水适量，搅拌溶解成无色澄明液体。

第二步：按量称取断血流提取物，加入上述溶液中，在80℃～85℃温度下搅拌溶解成暗红色液体，冷却待用。

第三步：按量称取右旋糖苷、明胶、AK糖加入上述溶液中，在50℃～70℃温度下搅拌溶解成无色澄明液体，冷却待用。

第四步：将冷却后的第三步溶液洗净合并至第二步溶液中，再按量称取已配制好的羟丙基甲基纤维素溶液加入合并好的溶液中，补充水至全量，充分搅拌使混合均匀，备用。

第五步：将上述均匀混合后的溶液分装到所需规格的模具中，按下面冻干工艺制成试制品。

冻干工艺：预冻温度为-60℃，预冻时间为5h；制品第一次升温速率：5℃/h升温至0℃；制品第二次升温速率：8℃/h升温至25℃，真空度为15pa。

第六步：将试制品压膜包装。

实验结果：

水分：2.65％。

崩解时限：2ml的37℃水中10秒内溶解。

口感：口感好、回味较甜，无砂砾感

机械强度：机械强度强，能完整从普通铝塑包装中取出。

本发明制得成品与没有加入易成膜包衣材料制得成品通过高湿试验和稳定性试验结果见表8：

Claims (5)

1、一种断血流提取物口服冻干片，其特征在于：它是由主药和辅料配成溶液，通过冷冻干燥，制成的口服冻干片。

2、根据权利要求1所述断血流提取物口服冻干片的制备，其特征在于：

主药：

断血流提取物

辅料：

填充剂包括甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖苷中一种或几种；

粘合剂包括明胶、黄原胶、阿拉伯胶中的一种或几种；

包衣剂包括所有易成膜包衣材料，如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素化合物、丙烯酸类树脂、聚丙烯酸类树脂、聚乙烯醇等中的一种或几种；

矫味剂包括三氯蔗糖、阿斯巴甜、AK糖、甜叶菊、甜蜜素、薄荷醇、糖精钠中的一种或几种；

助溶剂包括氨基酸、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。

3、根据权利要求1所述的中药断血流提取物口服冻干片，其制备方法各组份的重量百分比为：

断血流提取物：40％～70％、填充剂：10％～40％、粘合剂：1％～20％、包衣材料：0.5％～10％、甜味剂：0.5％～10％、助溶剂：0.5％～10％。

4、根据权利要求1～3所述的断血流提取物口服冻干片，它是由下述重量比的原料、辅料及水制成溶液，按1.0ml/0.5ml定量分装，冷冻干燥制备而成：

断血流提取物112份(药材∶提取物＝20∶1)、甘露醇62份、明胶9份、阿斯巴甜5份、碳酸氢钠16份、羟丙基甲基纤维素2.5份，加水500份。

5、根据权利要求1所述的断血流提取物口服冻干片，其特征在于：制备方法如下：

第一步：按量称取助溶剂，加水适量，搅拌溶解成无色澄明液体。

第二步：按量称取断血流提取物，加入上述溶液中，在70℃～85℃温度下搅拌溶解成暗红色液体，冷却待用。

第三步：按量称取填充剂、粘合剂、甜味剂，加水适量，在50℃～70℃温度下搅拌溶解成无色澄明液体，冷却待用。

第四步：将第三步溶液洗净合并至第二步溶液中，按量称取包衣材料加入溶液中，补充水至全量，搅拌混合均匀，备用。

第五步：将上述均匀混合溶液分装到所需规格的模具中，按下面冻干工艺制成成品。

冻干工艺：-30℃～-60℃温度下预冻3～5h，在真空低温条件下-5℃～+5℃温度下升华10h～15h，升温至20℃～30℃下二次干燥3h～5h，真空度为15pa。

第六步：将成品压膜包装。