PT737065E - Processo para a preparacao de formas de dosagem farmaceutica solidas - Google Patents

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Andrew Roy Thompson
Richard John Yarwood
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Description

DESCRICÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM FARMACÊUTICA SÓLIDAS" A invenção presente diz respeito a um processo para a preparação de formas de dosagem farmacêutica sólidas e, particularmente, a um processo para a preparação de uma forma de dosagem sólida oral que se desintegra rapidamente de uma substância farmacêutica activa que tenha um sabor inaceitável para um ser humano ou para um animal.
Muitas substâncias farmacêuticas activas são apresentadas para administração oral sob a forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas. O comprimido, pílula ou cápsula deve geralmente ser engolido com água por forma a assegurar-se uma absorção da substância farmaceuticamente activa pelo tracto gastro-intestinal. Para alguns pacientes toma-se difícil ou mesmo impossível engolir o comprimido, pílula ou cápsula e estes casos são particularmente frequentes em pacientes pediátricos e pacientes geriátricos. Encontra-se uma dificuldade semelhante quando se ensaia a administração a animais não humanos que poderão não cooperar na administração de comprimidos, pílulas ou cápsulas.
Nas GB-A-1548022 e GB-A-2111423 foram propostas formas de dosagem farmacêuticas sólidas que se desintegram rapidamente na boca e métodos para a preparação dessas formas. Tal como são apresentadas as formas de dosagem incluem uma rede matricial aberta que comporta a substância farmaceuticamente activa, sendo a rede matricial aberta composta por um veículo solúvel em água ou que se dispersa em água que seja inerte em relação à -2- Ai substância farmaceuticamente activa. Preparam-se as formas de dosagem sólidas pela sublimação ou pela remoção do solvente de uma solução ou suspensão composta pela substância farmaceuticamente activa e pelo material que constitui o veículo. Leva-se a cabo a sublimação ou a remoção do solvente por liofilização.
Apresentam-se outros métodos para a preparação de formas de dosagem sólidas que se desintegram rapidamente na boca nas US-A-5039540, US-A-5120549, US-A-5330763, PCT/JP93/01631 e PCT/US93/12566.
As formas de dosagem sólidas que são produzidas segundo estes vários métodos desintegram-se rapidamente ao serem colocadas na boca do paciente, administrando assim a dose desejada da substância farmaceuticamente activa.
Embora as forma de dosagem sólidas, tal como acima descritas, ultrapassem o problema da deglutição de comprimidos, pílulas ou cápsulas, o paciente irá saborear a substância farmaceuticamente activa enquanto a forma de dosagem se desintegra. Para certas substâncias farmaceuticamente activas o sabor, se for ligeiramente desagradável, poderá tomar-se aceitável com a utilização de agentes adoçantes ou de agentes aromatizantes que mascaram o sabor. No entanto, para certas substâncias farmaceuticemente activas produzir-se-á contudo um paladar insuportável, embora se apliquem agentes adoçantes e agentes aromatizantes, o qual reduzirá a aceitação pelo paciente. A US-A-5298261 revela comprimidos que se desintegram rapidamente em que os ingredientes activos, tais como acetaminofene, que apresentam um sabor amargo, são encapsulados com um material para disfarçar o sabor por forma a aumentar a aceitação do paladar enquanto os mesmos comprimidos se dissolvem na boca. -3-
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Desenvolvemos agora um método para a preparação de uma forma de dosagem oral sólida de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente activa que tenha um sabor inaceitável, o qual não se baseia apenas de uma tentativa de mascarar o sabor inaceitável com a utilização de agentes adoçantes, agentes aromatizantes e seus semelhantes.
Em concordância, a invenção presente proporciona um processo para a síntese de uma forma de dosagem sólida de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente activa tendo um sabor inaceitável, substância essa que se apresente quer sob uma forma menos solúvel em água quer sob uma forma mais solúvel em água; formando uma solução ou uma suspensão da forma menos solúvel da substância farmaceuticamente activa, sendo a forma menos solúvel não recoberta, num solvente, em conjunto com um material veiculante solúvel em água ou que se dispersa em água; formando unidades discretas da suspensão ou da solução; e retirando o solvente das unidades discretas sob condições em que se forma uma rede do material veículo, a qual transporta uma dosagem da forma menos solúvel e mais agradável ao paladar da substância farmaceuticamente activa. O processo poderá incluir o passo da conversão da substância, de uma forma apresentando maior solubilidade para uma forma tendo a menor solubilidade, e uma tal conversão poderá ocorrer durante a preparação da solução ou da suspensão.
Pelo termo "de desintegração rápida" tal como utilizado neste documento, deve entender-se que a forma de dosagem sólida se desintegrará em água a 37°c em 60 segundos ou menos, de preferência em 5 a 10 segundos ou menos, quando se testa segundo o procedimento seguinte, que é análogo ao Teste de Desintegração para Comprimidos, B.P. 1973 e que se descreve na Patente Britânica N°. 1548022: -4-
Aparelhos
Um tubo de vidro ou de plástico adequado com 80 a 100 mm de comprimento, com um diâmetro interior de 28 mm e com um diâmetro exterior de 30 a 31 mm, é adaptado um disco de gaze de arame inoxidável na sua extremidade inferior, por forma a formar um cesto, em conformidade com os requesitos para um peneiro N°. 1.70 (B.P. 1973 página A136).
Um cilindro de vidro com uma base plana e um diâmetro interior de cerca de 45 mm contendo água a não menos de 15 cm de altura, e a uma temperatura de entre 36°C e 38°C.
Suspende-se o cesto centrado no cilindro de tal forma que seja possível elevá-o e baixá-lo repetidamente de modo uniforme de tal forma que na posição mais elevada a gaze fique apenas em contacto com a superfície da água e que na posição mais baixa a extremidade superior do cesto fique ao nível da superfície da água. Método
Coloque um artigo enformado no cesto e eleve-o e baixe-o de tal modo que o conjunto do movimento ascendente completo e do movimento descendente completo se repitam a um ritmo equivalente a trinta vezes por minuto. Os artigos enformados considerar-se-ão desintegrados quando não restar qualquer partícula acima da gaze que não passe prontamente através desta.
Ao ser administrada oralmente a forma de dosagem sólida da -5- invenção a um paciente, a forma de dosagem farmacêutica desintegra-se mente na boca. A forma de dosagem sólida de desintegração rápida da invenção presente permite a presença de substâncias farmaceuticamente que apresentem um sabor desagradável sob uma forma degustável, sem alterar a biodispo-nibilidade da substância farmaceuticamente activa, relativamente a outra forma de dosagem pré-existente no mercado, e que contém a forma mais solúvel do composto. A substância farmaceuticamente activa apresenta-se sob uma forma menos solúvel proporcionando uma menor quantidade do medicamento para ser saboreada enquanto a forma de dosagem sólida se dissolve/desintegra na saliva.
Pode partir-se da substância farmaceuticamente activa com sabor inaceitável sob uma forma menos solúvel, num momento anterior à formação da referida solução ou suspensão. Altemativamente, poderá converter-se a forma farmaceuticamente activa na sua forma menos solúvel durante o processo da invenção, por exemplo, durante a preparação da solução ou da suspensão. A substância farmaceuticamente activa com sabor inaceitável poderá tomar-se menos solúvel por conversão de um sal num ácido livre ou numa base livre, mudando a forma salina, por formação de um hidrato, ou mudando a sua forma polimórfíca, ou por outro meio adequado.
As unidades discretas da suspensão ou da solução poderão adoptar a forma de unidades líquidas, por exemplo, contidas nas cavidades de um molde adequado, unidades sólidas, unidades congeladas por exemplo, ou unidades em gel em que o material utilizado com veículo forme prontamente um gel. A remoção do solvente das unidades discretas da solução ou -6-suspensão compostas pela substância farmaceuticamente aeliva na sua forma menos solúvel e por um material veiculante solúvel em água ou que se dispersa em água, leva-se a cabo segundo técnicas bem conhecidas pelos especialictas destas técnicas.
Quando as unidades discretas se encontram sob forma líquida estas serão geralmente congeladas ou gelificadas antes da secagem. A solução aquosa que se poderá encontrar contida nos bolsos de um molde adequado será congelada, por exemplo, pela passagem de um fluido de arrefecimento gasoso, tal como azoto líquido, sobre o molde, ou pela inserção do molde num aparelho de arrefecimento com um dispersor de azoto, ou arrefecendo pela passagem do molde sobre uma superfície fria. Uma vez congeladas as formas de dosagem, o molde poderá conservar-se numa câmara frigorífica, até se proceder à remoção do solvente. As unidades discretas congeladas poderão secar-se por liofilização de acordo com técnicas bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Sublima-se o solvente num processo de liofilização, sob uma pressão reduzida que transforma directamente o solvente sólido em vapor. O processo de liofilização será geralmente levado a cabo num aparelho de liofilização operando tipicamente sob um vácuo de 0,1 a 1,0 mBar, durante um período de tempo de entre 180 a 500 minutos.
Altemativamente, poderão secar-se as unidades congeladas segundo um processo descrito nas Patentes US N°s. 5120549 e 5330763. Neste método a substância farmaceuticamente activa e o material veiculante dispersos num primeiro solvente são solidificados, e a matriz solidificada coloca-se subsequentemente em contacto com um segundo solvente que é substancialmente miscível com o primeiro solvente a uma temperatura inferior ao ponto de solidificação do primeiro solvente, sendo a componente matricial substancial- mente insolúvel no segundo solvente, removendo-se dessa forma o primeiro solvente da matriz.
Outro processo alternativo para a secagem de unidade discretas congeladas encontra-se descrito na W094/14422. Neste processo retira-se o solvente sob condições em que o solvente se evapora a partir do sólido passando pela fase líquida e tomando-se um gás, em vez de se sublimar de um sólido para um gás tal como na liofilização. Isto alcança-se pela secagem em vácuo a uma temperatura abaixo do ponto de congelamento de equilíbrio da composição, momento em que o solvente (tal como água) muda de fase.
Quando as unidades discretas são unidades gelificadas, poderão utilizar-se quaisquer métodos de secagem que não afectem as propriedades das preparações. Por exemplo, a secagem poderá levar-se a cado a uma pressão reduzida, ou por secagem com circulação forçada de ar. A secagem a pressão reduzida leva-se a cabo de preferência a uma temperatura de entre 25°C e 35°C, sob um vácuo de -750mm Hg ou menos, durante 2 a 5 horas, enquanto a secagem empregando circulação forçada de se leva a cabo de preferência a uma temperatura de entre 3°C e 15°C durante 1 a 6 dias. O solvente utilizado na formação da solução ou da suspensão da substância farmaceuticamente activa será de preferência água mas esta poderá ser misturada com um co-solvente, tal como álcool, se tal se pretender, por forma a aumentar a solubilidade da substância activa. O material veiculante que se emprega para formar a rede que contém a substância farmaceuticamente activa poderá ser qualquer material solúvel em água ou que se disperse em água, que seja farmaceuticamente aceitável, inerte à substância farmaceuticamente activa e que seja capaz da -8-formação de uma rede de desintegração rápida. O material veículo preferido para utilição na invenção presente é gelatina, de preferência gelatina com características farmacêuticas.
Outros materiais também se poderão utilizar, por exemplo, dextrose hidrolisada, dextrano, dextrina, maltodextrina, alginatos, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, sólidos de xarope de milho, pectina, carragenano, agar, quitosano, goma de semente de alfarroba, goma de xantano, goma de guar, goma arábica, goma de tragacanto, farinha de konjac, farinha de arroz, glúten de trigo, glicolato sódico de amido, fibra de proteína de soja, proteína de batata, papaína, peroxidase de raiz forte, glicina ou manitol. A suspensão ou solução preparada de acordo com o processo da invenção presente será enformada de preferência em unidades discretas pela introdução num molde que será composto de preferência por uma quantidade de reentrâncias, sendo cada qual da forma e dimensão desejadas para o produto sob forma de dosagem oral. O molde conterá de preferência uma quantidade de reentrâncias numa folha de um material em filme que poderá ser semelhante ao material convencionalmente utilizado nas embalagens de "blister" de produtos farmacêuticos. Um material particularmente preferido para utilização como molde na invenção presente descreve-se na W094/12142. As quantidades desejadas de suspensão ou de solução poderão utilizar-se para encher o molde utilizando um meio de enchimento automático que deposite uma dose pré-determinada em cada uma das reentrâncias presentes no molde.
Poderá colar-se um material de cobertura ao material em filme na área que ladeia as reentrâncias após a remoção do solvente da solução ou da suspensão que perfaça as reentrâncias. A folha de cobertura será de preferência -9-
Ai h*.rfr
uma folha de alumínio ou um laminado de folha de alumínio que se poderá colar ao material em filme na vizinhança das reentrâncias por, por exemplo, um material sensível ao calor. A folha de cobertura poderá colar-se ao material em filme por forma a poder descolar-se pelo utilizador para por a descoberto a forma de dosagem oral na reentrância do molde ou, altemativamente, poderá adaptar-se para as formas de dosagem oral, para uma perfuração sob pressão.
Os métodos alternativos para a formação de unidades discretas congeladas ou gelificadas da solução ou da suspensão incluem a solidificação das misturas gota a gota. Por exemplo, poderá passar-se a solução ou suspensão através de um ou mais fieiras para se formarem gotas, esferas ou um aerossol de pequenas partículas que se poderão solidificar pela sua passagem por um gás ou líquido frio, por exemplo, azoto líquido. Altemativamente, as gotas, esferas ou aerossol poderão ser solidificados pelo contacto com um líquido arrefecido que não seja solúvel na solução ou na suspensão e que tenha uma densidade tal que as gotas caiam e passem através do líquido não solúvel enquanto se solidificam, ou boiem na superfície do líquido não solúvel. A suspensão ou solução preparada de acordo com o processo da invenção presente poderá também conter outros ingredientes adicionais tais como agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes adoçantes ou conservantes, ou cargas tais como manitol ou sorbitol que potenciam as qualidades físicas da forma de dosagem oral.
Poderá utilizar-se o processo da invenção presente para a preparação de formas sólidas de dosagem de desintegração rápida de várias substâncias farmaceuticamente activas que tenham um sabor inaceitável. Por exemplo, incorpora-se loperamida em comprimidos convencionais sob a forma do seu cloridrato que tem um sabor inaceitável para formulação de uma forma de dosagem oral de rápida desintegração. Contudo, a utilização de loperamida sob a -10- k*-rfr forma da sua base livre permite a produção de uma formulação aceitável ao paladar. De modo semelhante, incorpora-se a domperidona em comprimidos convencionais sob a forma do seu maleato que tem um sabor inaceitável para formulação de uma forma de dosagem oral de rápida desintegração. No entanto, a utilização de domperidona sob a forma da sua base livre permite a produção de umaformulação aceitável ao paladar.
Uma vantagem para a utilização das formas menos solúveis das substâncias farmaceuticamente activas no processo da invenção presente é a de que as formas menos solúveis são geralmente mais fáceis de liofílizar, secar em vácuo ou secar de modo convencional. O processo da invenção presente para a produção de formas de dosagem orais de desintegração rápida mais agradáveis ao paladar toma óbvia a necessidade de recorrer a técnicas de cobertura de medicamentos ou a técnicas de complexação onerosas para esconder o sabor da substância farmaceuticamente activa. A invenção presente também inclui no seu âmbito as formas de dosagem sólidas orais de desintegração rápida preparadas de acordo com o processo da invenção.
Em conformidade, a invenção presente inclui no seu âmbito as formas de dosagem sólidas de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente activa que tenha sido tomada mais agradável ao paladar pelo processo acima descrito. A invenção presente será ainda descrita mais pormenorizadamente fazendo referência aos Exemplos seguintes. -11 - y 1^· { *--1 EXEMPLO 1
Sintetizou-se uma forma de dosagem de loperamida a partir de cloridrato de loperamida, do seguinte modo:
Ingredientes
Quantidades para 400 unidades
Cloridrato de loperamida Gelatina Manitol Aspartame Saborizante de mentol Hidrogenocarbonato de sódio Água purificada 0,800 g 2,345 g 1,759 g 0,300 g 0,120 g 0,150 g 54,526 g
Adicionou-se a gelatina à água num reactor de mistura e aqueceu-se com agitação até 40°C, aproximadamente. Agitou-se a mistura reaccional e homogeneizou-se sob vácuo até à dissolução completa da gelatina.
Adicionou-se a solução de gelatina a uma mistura de manitol, carbonato de hidrogénio sódio e cloridrato de loperamida e agitou-se a mistura reaccional e homogeneizou-se até à dissolução das componentes sólidas e à dispersão completa das partículas medicamentosas. Arrefeceu-se a mistura reaccional sob vácuo adicionando-se aspartame e saborizante de mentol.
Doseou-se a suspensão em cavidades em forma de bolha (blister), arrefeceram-se e liofilizaram-se, para se obter a forma de dosagem final. - 12- íj*. 1 ^
Durante o processamento converteu-se o cloridraio de loperamida na forma menos solúvel da base livre de loperamida com o tampão de hidrogenocarbonato de sódio. O produto apresentava um sabor aceitável. EXEMPLO 2 O maleato de domperidona á um composto farmacêutico com um sabor desagradável e quando se formulou inicialmente como uma forma de dosagem oral de desintegração rápida seca a frio, originou um produto inaceitável.
Formulou-se então a domperidona sob a forma da sua base livre (que é menos solúvel em água ou saliva que o maleato de domperidona) sob uma forma de dosagem oral sólida de desintegração rápida utilizando os seguintes ingredientes.
Ingredientes
Peso por Unidade
Domperidona 10 mg
Aspartame 0,75 mg
Saborizante de hortelã-pimenta 0,15 mg
Gelatina 5,70 mg
Manitol 5,20 mg Água purificada 128,20 mg
Preparou-se uma solução contendo a gelatina e manitol e a esta adicionaram-se o aspartame e o saborizante de hortelã-pimenta. Adicionaram-se - 13- - 13-
alíquolas da solução resultante ao pó de domperidoí agitação. Adicionou-se a solução remanescente homogénea. Colocou-se a suspensão em alíquotas uma embalagem "blister", congelaram-se e liofilizt de dosagem final. O produto apresentava um sabor aceit
Lisboa, 19 de Janeiro de 2001
ALBEF Agente Oficial RUA νισ 12

Claims (23)

  1. -1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de uma forma de dosagem oral de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente activa que tenha um sabor inaceitável, substância essa que tenha uma forma menos solúvel em água e outra forma mais solúvel em água; formando-se uma solução ou uma suspensão da forma menos solúvel da substância farmaceuticamente activa, sendo a forma menos solúvel não recoberta, num solvente, em conjunto com um material veiculante solúvel em água ou que se disperse em água; formando unidades discretas da suspensão ou de solução; e retirando o solvente das unidades discretas sob condições em que se forme uma rede de material veiculante transportando uma dosagem da forma menos solúvel e mais agradável ao paladar da substância farmaceuticamente activa.
  2. 2. Um processo para a preparação de uma forma de dosagem oral de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente activa que tenha um sabor inaceitável, substância essa que tenha uma forma menos solúvel em água e outra forma mais solúvel em água, sendo o processo composto pela conversão da substância de uma forma com maior solubilidade numa forma apresentando uma menor solubilidade, sendo a forma menos solúvel não recoberta, e formando uma sua solução ou suspensão num solvente em conjunto com um material veiculante solúvel em água ou que se disperse em água; formando unidades discretas da suspensão ou da solução; e retirando o solvente das unidades discretas sob condições em que se forme uma rede de material veiculante que transporte uma dosagem da forma menos solúvel e mais agradável ao paladar da substância farmaceuticamente activa.
  3. 3. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 2 em que se converte a substância farmaceuticamente activa numa forma menos solúvel durante a preparação da solução ou da suspensão.
  4. 4. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 2 ou na Reivindicação 3 em que a substância farmaceuticamente activa se toma menos solúvel pela conversão de um sal num ácido livre ou numa base livre, mudando a forma salina, por formação de um hidrato, ou mudando a sua forma polimórfica.
  5. 5. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 3 em que a substância farmaceuticamente activa seja cloridrato de loperamida que se converte numa forma da base livre de loperamida durante a preparação da solução ou da suspensão.
  6. 6. Um processo tal como se reivindica em qualquer das Reivindicações 1 a 4 em que a substância farmaceuticamente activa menos solúvel seja base livre de domperidona.
  7. 7. Um processo tal como se reivindica em qualquer das anteriores reivindicações em que o solvente contenha água.
  8. 8. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 7 em que a água contenha um co-solvente.
  9. 9. Um processo tal como se reivindica em qualquer das anteriores reivindicações em que o material veiculante seja gelatina. “ ^ h*- V t·*!
  10. 10. Um processo tal como se reivindica em qualquer das anteriores reivindicações em que as unidades discretas sejam unidades líquidas, congeladas ou gelificadas.
  11. 11. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 10 em que as unidades discretas se forma num molde que inclua uma quantidade de bolsas.
  12. 12. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 10 ou na Reivindicação 11 em que as unidades discretas sejam unidades líquidas que se congelam num momento anterior à remoção do solvente.
  13. 13. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 10 ou na Reivindicação 11 em que as unidades sejam unidades congeladas e o solvente se retire por seliofilizaçãocagem a frio.
  14. 14. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 10 ou na Reivindicação 11 em que as unidades sejam unidades congeladas e o solvente se retire pelo contacto da matriz congelada composta pelo primeiro solvente, pela substância farmaceuticamente activa e pelo material veiculante com um segundo solvente que seja substancialmente miscível com o primeiro solvente a uma temperatura inferior ao ponto de solidificação do primeiro solvente, em que o primeiro solvente seja retirado da matriz.
  15. 15. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 10 ou na Reivindicação 11 em que as unidades sejam unidades congeladas e o solvente se remova por secagem em vácuo sob condições em que o solvente se evapora das unidades congeladas através da fase líquida a um gás. -4-
  16. 16. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 10 ou na reivindicação 11 em que as unidades discretas sejam unidades gelificadas em que o solvente se retira por secagem sob condições de pressão reduzida ou por secagem com ar forçado.
  17. 17. Um processo tal como se reivindica na reivindicação 11 em que o molde é composto por uma ou mais depressões numa folha de material em filme.
  18. 18. Um processo tal como se reivindica na Reivindicação 17 em que se cola uma folha de um material de cobertura ao material em filme na área que rodeia a reentrância ou as reentrâncias, após a remoção do solvente da solução ou da suspensão.
  19. 19. Uma forma de dosagem sólida oral de desintegração rápida obtida por um processo de acordo com qualquer das anteriores reivindicações, incluindo uma substância farmaceuticamente activa transportada numa matriz de material solúvel em água, em que a substância activa esteja presente numa forma com menor solubilidade em água do que outra forma em que se encontre disponível.
  20. 20. Uma forma de dosagem sólida oral de desintegração rápida tal como se reivindica na Reivindicação 19 em que a substância farmaceuticamente activa seja loperamida que se encontra presente na composição sob a forma da base livre de loperamida.
  21. 21. Uma forma de dosagem sólida oral de desintegração rápida tal como se reivindica na Reivindicação 19 em que a substância -5- farmaceuticamente activa seja domperidona que se encontra presente na composição sob a forma da base livre de domperidona.
  22. 22. Uma forma de dosagem sólida oral de desintegração rápida composta pela base livre de loperamida como substância farmaceuticamente activa numa rede de um material veiculante solúvel em água ou que se disperse em água.
  23. 23. Uma forma de dosagem sólida oral de desintegração rápida composta pela base livre de domperidona como substância farmaceuticamente activa numa rede de um material veiculante solúvel em água ou que se disperse em água. Lisboa, 19 de Janeiro de 2001
    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial ROA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
PT95934712T 1994-10-28 1995-10-20 Processo para a preparacao de formas de dosagem farmaceutica solidas PT737065E (pt)

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