KR101119850B1

KR101119850B1 - 구강내 속붕해성 정제용 조성물

Info

Publication number: KR101119850B1
Application number: KR1020067005251A
Authority: KR
Inventors: 노부카주 타나카; 요시로 나가이; 히로시 카와구치; 타다시 후카미; 테루마사 호소카와
Original assignee: 후지카가쿠고교가부시키가이샤
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2004-09-21
Publication date: 2012-02-28
Also published as: EP1523974A1; JP2005139168A; US20050106240A1; KR20070018777A; JP3841804B2; ES2694498T3; US7838033B2; IN230659B; WO2005037319A1; EP1523974B1; IN2006CH01264A

Abstract

종래 기술에 있어서의 속붕해성 정제에 비해, 붕해시간이 짧고, 충분한 경도를 가지는 구강내 속붕해성정제를 제공한다. (a) 만니톨과 크실리톨을 조합시켜 이루어지는 당류가 40～90중량부; (b)무기 부형제가 1～30중량부; (c)붕해제가 5～40중량부이고, 이들 성분(a), (b) 및 (c)의 총중량부가 100중량부가 되도록 성분(a)～(c)을 포함하는 구강내 속붕해성 정제용 조성물에 의해 상기의 과제를 해결한다.

Description

구강내 속붕해성 정제용 조성물{COMPOSITION FOR TABLET RAPIDLY DISINTEGRABLE IN MOUTH}

본 발명은 구강내 속붕해성 정제용 조성물 및 그 조성물로부터 수득되는 구강내 속붕해성 정제에 관한 것이다.

경구 투여용의 고형제제로서 물에 녹기 쉽고, 예를 들면 입안에 머금었을 경우에 신속하게 붕해 또는 용해하는 구강내 속붕해성 정제가 알려져 있다.

이러한 속붕해성 정제로서는 예를 들면 부형제와 에리트리톨을 함유하는 것(일본 공개특허공보 제2003-176242호 참조), 수성 매질, 인산수소 칼슘 및 당류를 함유하는 현탁액을 분무 건조해서 수득되는 것(국제공개공보 제99/55373호 참조), 무기 부형제와 당류를 함유하는 현탁액을 분무 건조해서 수득되는 것(일본 공개특허공보 제2000-86537호 참조), 수성 매질 중에 무기 제산제, 당알코올 및 붕해제를 분산시키고, 분무 건조해서 수득되는 것(일본 공개특허공보 평 10-120554호 참조)이 알려져 있다.

그 외에도, 예를 들면 크실리톨 등의 당류와 약효성분과 수분을 혼합해서 타정하는 구강내 용해형 정제의 제조 방법(일본 공개특허공보 평 5-271054호 참조), 성형성이 낮은 당류에 성형성이 높은 당류를 결합제로 하여 유동층 과립해서 이루 어지는 구강내 용해형 압축 성형물(국제공개공보 제95/20380호 참조), 활성성분, 평균 입자경이 5 ㎛～90 μｍ미만인 당류, 평균 입자경이 90 ㎛～500 ㎛인 당류, 붕해제, 및 셀룰로오스류를 함유해서 이루어지는 속붕해성 고형제제(국제공개공보 제00/78292호 참조), 1종류의 당알코올과 붕해제를 분무 건조한 후에 건식타정에 의해 수득되는 속붕해성 고형제제(국제공개공보 제02/69934호 참조) 등이 개시되어 있다.

본 발명은 이러한 종래 기술에 있어서의 속붕해성 정제와 비교해서, 구강내 붕해시간이 대폭 단축되고, 충분한 경도를 가지는 구강내 속붕해성 정제를 제조하는데 적합한 조성물 및 그 제법, 및 상기 조성물을 이용해서 수득되는 구강내 속붕해성 정제 및 압축성형에 의해 생산성을 높인 그 제법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기의 목적을 달성하기 위해서 예의 연구한 결과, 특정한 당류, 붕해제 및 무기 부형제를 특정한 비율로 함유하는 조성물을 이용해서 수득되는 정제가, 의외로 종래의 속붕해성 정제와 비교해서 대폭 단축된 구강내 붕해시간과 사용에 적합한 충분한 경도를 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명은,

(1) 만니톨과 크실리톨이 복합 입자를 형성하고, 무기 부형제 및 붕해제가 복합 입자 중에 균질하게 분산하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 만니톨, 크실리톨, 무기 부형제 및 붕해제를 포함하는 구강내 속붕해성 정제용 조성물,

(2) 상기 (1) 에 있어서, (a) 만니톨과 크실리톨의 조합으로 이루어지는 당류가 40～90 중량부;

(b) 무기 부형제가 1～30 중량부;

(c) 붕해제가 5～40 중량부이고,

성분 (a), (b) 및 (c)의 총량이 100 중량부가 되도록 성분 (a)～(c)을 함유하는 조성물,

(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 당류를 50～80 중량부 함유하는 조성물,

(4) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 당류를 62～78 중량부 함유하는 조성물,

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 만니톨과 크실리톨의 중량비가 98～67: 2～33인 조성물,

(6) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 만니톨과 크실리톨의 중량비가 97～87: 3～13인 조성물,

(7) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, 만니톨과 크실리톨의 중량비가 96～89: 4～11인 조성물,

(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 무기 부형제를 2～15 중량부 함유하는 조성물,

(9) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 무기 부형제를 2～9 중량부 함유하는 조성물,

(10) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 무기 부형제를 3～8 중량부 함유하는 조성물,

(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, 무기 부형제가 알루미늄, 마그네슘 및 칼슘 중 어느 하나를 함유하는 의약적으로 허용되는 무기화합물인 조성물,

(12) 상기 (11)에 있어서, 무기 부형제가 메타규산알루민산마그네슘, 규산 알루민산마그네슘, 인산수소칼슘, 탈크, 건조 수산화알루미늄겔, 하이드로탈시드, 탄산칼슘 및 규산칼슘으로부터 선택되는 조성물,

(13) 상기 (11)에 있어서, 무기 부형제가 메타규산알루민산마그네슘, 탄산칼슘, 하이드로탈시드 및 인산수소칼슘으로부터 선택되는 조성물,

(14) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 붕해제를 10～36 중량부 함유하는 조성물,

(15) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 붕해제를 16～35 중량부 함유하는 조성물,

(16) 상기 (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, 붕해제를 18～34 중량부 함유하는 조성물,

(17) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로즈, 크로스카멜로스소듐 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 조성물,

(18) 상기 (1) 내지 (16) 중 어느 하나에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 조성물,

(19) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, 붕해제로서 크로스포비돈 5～15 중량부, 및 결정 셀룰로오스 10～22 중량부를 함유하는 조성물,

(20) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, 붕해제로서 크로스포비돈 6～13 중량부, 및 결정 셀룰로오스 12～21 중량부를 함유하는 조성물,

(21) 상기 (1) 내지 (20) 중 어느 하나에 있어서, 복합 입자가 고체 분산체를 형성하고, 미세한 붕해제 및 미세한 무기 부형제가 고체 분산체내에 균질하게 분산하여 이루어지는 조성물,

(22) 상기 (21)에 있어서, 붕해제 및 무기 부형제가 각각 평균 입자경 1～40 ㎛인 조성물,

(23) 상기 (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, 시차주사 열량계로 측정되는 당류의 흡열 피크가 만니톨 단독으로 측정되는 흡열 피크보다 저온측으로 0.5～19℃ 시프트 하는 것을 특징으로 하는 조성물,

(24) 상기 (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, 시차주사 열량계로 측정되는 당류의 흡열 피크가 만니톨 단독으로 측정되는 흡열 피크보다 저온측으로 1～9℃ 시프트 하는 것을 특징으로 하는 조성물,

(25) 상기 (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 있어서, 시차주사 열량계로 측정되는 당류의 흡열 피크가 만니톨 단독으로 측정되는 흡열 피크보다 저온측으로 1～8℃ 시프트 하는 것을 특징으로 하는 조성물,

(26) 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 있어서, 압축성형 시 측정되는 캐핑율(capping rate)이 0.85～1.00인 조성물,

(27) 상기 (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 있어서, 압축성형 시 측정되는 캐핑율이 0.90～1.00인 조성물,

(28) 상기 (1) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, 평균 입자경이 30～200 ㎛, 안식각이 27～40°, 정적비 용적이 1.5～2.5㎖/g인 조성물,

(29) 상기 (1) 내지 (28) 중 어느 하나에 있어서, 성분 (a)～(c)을 함유하는 수용액 또는 수성 분산액을 분무건조하는 것에 의해 수득되는 조성물,

(30) 상기 (29)에 있어서, 만니톨과 크실리톨을 미리 수성용매에 용해 또는 분산시킨 후, 추가로 붕해제 및 무기 부형제를 균일하게 분산하여 수득되는 분산액을 분무 건조시켜 수득되는 조성물,

(31) 상기 (1) 내지 (30) 중 어느 하나에 있어서, 만니톨, 크실리톨, 무기 부형제 및 붕해제의 총량 100 중량부에 대해서, 속붕해성을 손상하지 않는 성분 0.01～1000 중량부 및/또는 약효성분 0.01～100 중량부를 배합해서 이루어지는 조성물,

(32) 상기 (1)～ (30) 중 어느 하나에 기재된 조성물 100중량부에 대해서, 속붕해성을 손상하지 않는 성분 0.01～1000 중량부 및/또는 약효성분 0.01～100 중량부를 배합해서 이루어지는 구강내 속붕해성 정제이다.

본 발명에 있어서의 「구강내 속붕해성 정제」는 구강내에서 신속하게, 예를 들면 40초 이내에서, 바람직하게는 30초 이내에서, 더 바람직하게는 25초 이내에서, 더욱 바람직하게는 20초 이내에서 붕괴될 수 있는 정제를 의미한다. 여기에서 말하는 구강내 붕해시간은 후술하는 실시예에 기재된 측정 방법에 의해 얻어지는 시간이다.

본 발명의 조성물에 포함되는 당류[성분(a)]로서는 만니톨과 크실리톨의 혼합물을 이용할 수 있다. 이 혼합물은 복합 입자를 형성한다. 이들 당류는 조성물의 전중량에 대해서 40～90 중량부, 바람직하게는 50～80 중량부, 더 바람직하게는 60～78 중량부, 더욱 바람직하게는 62～78 중량부를 포함된다.

당류로서 만니톨과 크실리톨의 중량비는 만니톨 : 크실리톨 = 98～67: 2～33이 바람직하고, 만니톨 : 크실리톨 = 98～87: 2～13이 더 바람직하고, 만니톨 : 크실리톨 = 97～87: 3～13이 더욱 바람직하고, 만니톨 : 크실리톨 = 96～89:4～11이 더욱 바람직하다.

본 발명에 이용하는 당류의 평균 입자경은 구강내에서의 꺼끌거림을 방지하기 위해서, 500 ㎛ 이하이고, 바람직하게는 5～300 ㎛이며, 더 바람직하게는 5～200 ㎛이다. 단, 크실리톨은 제조 중에 반드시 용해시키기 위해서, 입경은 어느 것을 사용할 수 있다. 만니톨, 크실리톨은 시판하는 것을 사용할 수 있다.

만니톨은 일반적으로, 흡습성이 낮고 유동성이 높은 분말 조성물을 얻기 위해서 사용되고 있지만, 성형성이 떨어지고, 용해성도 낮으므로, 속붕해성 정제용 조성물에 사용하여도, 수득되는 정제의 구강내 붕해시간과 경도의 밸런스가 충분하지 않았다.

그러나, 본 발명의 발명자들은 만니톨을 크실리톨과 함께 특정한 비율로 사용하는 것에 의해, 매우 짧은 구강내 붕해시간, 양호한 경도, 및 우수한 정제 성형성을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 조성물에 포함되는 무기 부형제[성분(b)]는 조성물의 전중량에 대해서, 1～30 중량부, 바람직하게는 2～20 중량부, 더 바람직하게는 2～15 중량부, 더욱 바람직하게는 2～9 중량부, 및 가장 바람직하게는 3～8 중량부가 포함되고, 평균 입자경은 0.1～100 ㎛, 바람직하게는 1～60 ㎛, 및 더 바람직하게는, 1～40 ㎛이다.

무기 부형제는, 100 nm이하의 평균 세공경을 가지며, 알루미늄, 마그네슘 및 칼슘 중 어느 하나를 함유하는 의약상 허용되는 무기화합물이 바람직하다. 예를 들면 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘, 하이드로탈시드, 합성 규산알루미늄, 인산칼슘, 탄산칼슘, 탈크, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화알루미나마그네슘, 건조 수산화알루미늄겔, 탄산마그네슘, 규산칼슘 등으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 이것들 중 어느 하나를 단독으로 사용할 수 있고, 이것들 중 2종 이상의 혼합물을 사용할 수도 있다. 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘, 하이드로탈시드, 탄산칼슘, 규산 칼슘, 탈크 및 건조 수산화알루미늄겔로부터 선택되는 것이 보다 바람직하며, 더욱 바람직하게는, 메타규산알루민산마그네슘, 하이드로탈시드, 인산수소칼슘 및 탄산칼슘으로부터 선택된다

본 발명의 조성물에 포함되는 붕해제[성분(c)]는 조성물의 전중량에 대해서 5～40 중량부, 바람직하게는 10～36 중량부, 더 바람직하게는 16～35 중량부, 더욱 바람직하게는 18～34 중량부가 포함된다. 붕해제의 평균 입자경은 0.1～100 ㎛이고, 바람직하게는 1～60 ㎛이며, 더 바람직하게는 1～40 ㎛이다.

붕해제는 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로즈, 크로스카멜로스소듐 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 것이 바람직하고, 이들 중 어느 하나를 단독으로 사용할 수 있지만, 2종의 혼합물로서 이용하는 것이 더 바람직하다. 또한 붕해제는 크로스포비돈 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 것이 바람직하고, 이들 중 어느 하나를 단독으로 사용할 수 있지만, 양자의 혼합물로서 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

붕해제로서 크로스포비돈 및 결정 셀룰로오스를 이용하는 경우, 크로스포비돈은 조성물의 전중량에 대해서, 바람직하게는 5～15 중량부, 더 바람직하게는 5～14 중량부, 더욱 바람직하게는 6～13 중량부 포함되고, 결정 셀룰로오스는 조성물의 전중량에 대해서, 바람직하게는 8～22 중량부, 더 바람직하게는 10～22 중량부, 더욱 바람직하게는 12～21 중량부 포함된다.

본 발명의 조성물은 만니톨과 크실리톨로 구성되는 복합 입자 중에, 붕해제 및 무기 부형제를 균질하게 분산된 구조를 갖는다. 상기 조성물을 이러한 구조로 하는 것에 의해서, 조성물은 붕해성이 향상되고, 우수한 성형성도 가지게 된다.

상기의 조성물에 있어서, 만니톨과 크실리톨로 구성되는 복합 입자는 고체 분산체를 형성하는 것을 포함한다. 상기 복합 입자가 고체 분산체를 형성하고 있음은, 시차주사 열량계로 측정한 당류의 흡열 피크가 저온측으로 시프트 하는 현상으로부터 확인할 수 있다. 상기 복합 입자는 만니톨의 결정구조 중에서 크실리톨의 분자가 만니톨의 분자와 치환되거나, 또는 크실리톨 분자가 만니톨의 결정구조의 중공에 들어가, 만니톨의 결정구조에 변형을 발생시키고 있는 상태이며, 통상의 만니톨 단독의 결정보다도 높은 에너지 상태가 되어 있다. 이러한 결정은 고체 분산체로서 알려지고 있으며, 순물질보다도 고체로 존재하기 어렵기 때문에, 응고점 강하라고 하는 현상이 나타난다.

본 발명의 조성물은 만니톨을 이러한 고에너지 상태로 함으로써, 통상은 구강내 속붕해성 정제용 조성물로서의 성형성, 속붕해성, 또는 정제 강도가 뒤떨어지는 만니톨에, 구강내 속붕해성 정제용 조성물에 적합한 고성형성, 속붕해성, 및 정제 경도를 부여할 수 있다.

따라서, 본 발명의 조성물은 당류의 흡열 피크의 저온측으로의 시프트가, 0.5～19℃, 바람직하게는 1～9℃, 더 바람직하게는 1～8℃인 것이 바람직하다. 이러한 조성물은 양호한 구강내 붕해성 및 타정시의 성형성을 가지는 것이다. 본 발명의 조성물에 있어서는, 만니톨과 크실리톨의 중량비가 98～67: 2～33일 경우에 당류의 흡열 피크의 저온측으로의 시프트가 0.5～19℃이며, 만니톨과 크실리톨의 중량비가 97～87: 3～13일 경우에 1～9℃이며, 만니톨과 크실리톨의 중량비가 96～89: 4～11일 경우에 1～8℃이다.

본 발명의 조성물은 붕해제 및 무기 부형제가 균질하게 분산되어 이루어지는 입자로서 얻을 수 있지만, 이것은 붕해제와 무기 부형제가 서로 응집하지 않고 분산되어 있는 상태이며, 구강내에서의 미소한 수분을 보다 많게, 그리고 보다 빠르게 정제 내부에 도입하는데도 적합한 구조이다. 붕해제 및 무기 부형제의 분산 상태는 주사형 전자 현미경으로 관찰할 수 있고, 이러한 주사형 현미경 측정에 있어서, 붕해제와 무기 부형제는 각각 평균 입경이 0.5～50 ㎛, 바람직하게는 1～40 ㎛, 더 바람직하게는 2～30 ㎛으로 분산되고 있다. 특정한 무기 부형제가 가지는 도수성의(water-introducible) 세공이 미소한 수분을 정제 내부로 불러 들여, 함께 분산하고 있는 붕해제에 유효하게 작용함으로써, 구강내에서 양호한 속붕해성의 요인이 되고 있다고 생각된다.

본 발명의 조성물은 당류의 배합비율이 높음에도 불구하고, 일반적인 로터리 타정기에 있어서의 타정성이 양호한 것이 특징이다. 타정성이 양호하다고 하는 것은 태블릿팅 테스터로 계측되는 캐핑율로 나타난다. 본 조성물의 캐핑율은 0.85～1.00, 바람직하게는 0.90～1.00 이다. 캐핑율은 태블릿팅 테스터(산쿄바이오테크사제, SK-02)를 사용하여, 11.3 mm의 펀치, 타정압 500～1000 ㎏/㎠로 조성물 400～500 ㎎을 타정하여 측정할 수 있다.

보통, 당류를 함유하는 조성물의 타정 장해는 캐핑 뿐만아니라 스티킹, 다이 프릭션(바인딩) 등의 장해가 일어나기 쉬운 것도 알려져 있다. 그러나 본 조성물을 로터리 타정기로 고속(50～60rpm) 타정하여도 캐핑, 스티킹, 다이 프릭션 등의 타정 장해는 발생하지 않는다.

본 발명의 조성물에는 당류, 무기 부형제 및 붕해제 이외에, 약효성분 및/또는 속붕해성을 손상하지 않는 성분을 배합할 수 있다.

약효성분은 당류, 붕해제 및 무기 부형제의 총량 100 중량부에 대해서, 0.01～100 중량부, 바람직하게는 0.01～67 중량부, 더욱 바람직하게는 0.01～60 중량부를 배합할 수 있다.

본 발명의 조성물은 약효성분을 당류, 무기 부형제 및 붕해제에 배합해서 제조할 수 있다.

속붕해성을 손상하지 않는 성분은 당류, 붕해제 및 무기 부형제의 총량 100 중량부에 대해서, 0.01～1000 중량부, 바람직하게는 0.1～500 중량부를 배합할 수 있다. 본 발명의 조성물은 속붕해성을 손상하지 않는 성분을 당류, 무기 부형제 및 붕해제에 배합해서 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물의 제법은 본 발명의 조성물의 성분비로 소망하는 물성을 나타내는 것이라면 어떤 제법에 의하더라도 실시 가능하지만, 바람직하게는 분무건조법이다.

본 발명의 특징적인 구조인 만니톨과 크실리톨로부터 형성되는 복합 입자 중에 붕해제와 무기 부형제가 균질하게 분산된 입자는, 분무건조 과립법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 조성물은 성분 (a)～(c)를 포함하는 수용액 또는 수성 분산액을 통상의 방법에 따라서 분무건조함으로써 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는 만니톨과 크실리톨을 미리 수성용매에 용해 또는 분산시킨 후, 붕해제 및 무기 부형제를 균일하게 분산시켜 수득되는 분산액을 분무건조함으로써 제조할 수 있다. 「만니톨과 크실리톨을 미리 수성용매에 용해 또는 분산시킨다」는 것은 만니톨의 적어도 일부와 크실리톨의 적어도 일부가 수성용매에 용해하고 있으면 족하고, 만니톨 및 크실리톨의 나머지의 부분은 용해하거나, 분산되어 있으면 된다는 것을 말한다. 만니톨과 크실리톨이 고체 분산체를 형성하기 때문에, 만니톨의 일부 및 크실리톨의 전부가 용해하는 것이 바람직하다.

상기 수성 용매로서는 조성물의 특성에 영향을 미치지 않고, 의약적으로 허용되는 용매일 수 있다. 예를 들면 물, 에탄올, 메탄올 등을 들 수 있다.

상기 분산액에는 임의로 약효성분을 첨가하여도 좋고, 붕해성을 손상하지 않는 성분을 임의로 첨가하여도 좋다. 수성분산액은 공지의 방법에 의해 조제할 수 있고, 예를 들면 일반적인 교반법, 콜로이드밀법, 고압 균질화기법, 초음파 조사법 등을 들 수 있지만, 수성 분산액 중으로 입자를 고도로 분산시킬 수 있는 방법이 바람직하다. 특히 크실리톨은 완전하게 용해시키고, 만니톨은 전량 또는 일부를 용해시켜, 수불용성의 물질, 예를 들면 크로스포비돈, 결정 셀룰로오스, 무기 부형제를 용액 중에 붕괴하여, 분산성이 높은 분산액으로 하는 것이 바람직하다. 분산액 중의 농도로서는 분무건조할 수 있는 범위이라면 좋다. 즉 10～50 중량％, 바람직하게는 25～45 중량％이다.

분무건조의 조건은 특별하게 한정되지 않지만, 분무건조기로서는 원반식 또는 노즐식의 분무건조기를 사용하는 것이 바람직하다. 그리고 분무건조 시의 온도로서는 입구온도가 약 120～220℃, 출구온도가 약 80～130℃인 것이 바람직하다. 분무건조 시의 수성 분산액의 고형물의 농도로서는 분무건조할 수 있는 범위라면 좋다. 보통 10～50 중량％, 바람직하게는 25～45 중량％이다.

이렇게 하여 수득되는 본 발명의 조성물의 평균 입자경은 수용액 또는 수성 분산액의 농도, 분무건조방식, 건조 조건 등에 의해 적당하게 조정할 수 있지만, 1 ～500 ㎛, 바람직하게는 5～300 ㎛, 더 바람직하게는 10～200 ㎛, 더욱 바람직하게는 30～200 ㎛이라면, 구강내에서의 꺼끌거림을 방지할 수 있어서 바람직하다.

상기 조성물의 정적비 용적은 바람직하게는 약 1.5～4.0 g/㎖, 더 바람직하게는 약 1.5～3.5 g/㎖, 더욱 바람직하게는 약 1.5～2.5 g/㎖이다. 상기 조성물은 이러한 정적비 용적을 가지는 것에 의해, 정제로 성형 시 다이에 충전하기 용이하여 제제화 공정이 원할하게 진행되고, 정제가 균일하게 압축되어 우수한 타정성을 나타낼 수 있다. 정적비 용적은 표준 방법에 따라서 측정할 수 있다.

또, 조성물의 안식각은 20～45°, 바람직하게는 27～40°이다. 상기 조성물은 이러한 안식각을 가지는 것에 의해, 조성물이 우수한 유동성을 나타내고, 제제화 공정에 있어서 우수한 타정성을 나타낼 수 있다. 안식각은 파우더 테스터(호소카와미클론사제)을 사용하여, 표준 방법에 따라서 측정할 수 있다.

본 발명의 구강내 속붕해성 정제는 상기한 바와 같이 수득되는 조성물 100 중량부에 대해서, 약효성분 0.01～100 중량부, 바람직하게는 0.01～67 중량부, 더 바람직하게는 0.1～60 중량부, 및 붕해성을 손상하지 않는 성분 0.01～1000 중량부, 바람직하게는 0.1～100 중량부를 배합해서 이루어진다. 약효성분은 쓴 맛을 가지는 것이라면 공지의 방법에 의해 코팅한 것을 사용할 수 있고, 소화관 내에서의 방출을 수행하기 위해서 공지의 방법으로 방출 제어한 것일 수도 있다.

본 발명에서 사용할 수 있는 약효성분으로서는 고형상, 결정상, 유상, 용액상 등 어느 형상일 수 있고, 용도로서는 특별하게 한정되지 않고, 예를 들면 말초 신경용제, 해열 진통소염제, 최면진정제, 정신신경용제, 향정신제, 항불안제, 항우울제, 최면진정제, 항간질제, 교감신경 흥분제, 진경제 등의 중추 신경용 약제; 골격근 이완제, 자율신경제 등의 말초 신경용 약제; 기관지 확장제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨제, 호흡촉진제, 혈관확장제 등의 순환기용 약제; 기관지 확장제, 진해제 등의 호흡기관용 약제; 소화제, 정장제, 항궤양제, 제산제 등의 소화관용 약제; 뇌대사 개선제, 호르몬제, 항히스타민제, 비타민제 등의 대사성 약제; 항궤양제; 항생물질; 화학요법제; 생약엑스제; 자양강장제; 알러지용 약; 미생물류 등으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 성분을 사용할 수 있다.

또, 약효성분으로서는, 예를 들면 감기약용 활성성분이나 비염용 활성성분 등을 들 수 있다. 감기약용 활성성분으로서는 예를 들면 해열 진통소염제, 기관지 확장제, 항히스타민제, 진해제, 거담제, 진해거담제, 비타민제, 한방약엑스 등을 들 수 있다. 비염용 활성성분으로서는 예를 들면 교감신경흥분제, 부교감신경차단제, 항알레르기제ㆍ항염증약 등을 들 수 있다. 해열 진통소염제로서는 예를 들면 아세트아미노펜, 페나세틴, 및 염산레페타민 등의 아닐린 유도체; 에텐자미드, 사사피린(sasapyrine), 살리실산메틸, 살리실산페닐, 살리실산나트륨, 살리실산콜린, 아스피린, 및 아스피린 알루미늄 등의 살리실산 유도체; 이소프로필안티피린, 설피린, 페닐부타존, 케토페닐부타존, 안티피린, 및 아미노피리딘 등의 피라졸론 유도체; 이부프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 나프록센, 페노프로펜칼슘, 및 티아프로펜산 등의 프로피온산 유도체; 펜부펜, 디클로페낙소디움, 및 암페낙소디움 등의 페닐초산 유도체; 인도메타신, 인도메타신파르네실, 말레인산프로글루메타신, 및 톨메틴소디움 등의 인돌초산유도체; 메페남산, 플루페남산, 및 톨페남산 등의 엔트라닐초산 유도체; 피록시캄, 암피록시캄, 및 테녹시캄 등의 옥시캄 유도체; 염산벤지다민; 에피리졸(메피리졸), 염산티노리딘; 염산티아라미드; 소염효소제; 세라펩티다제(상품명); 및 염화리소자임 등을 들 수 있다. 이들 해열 진통소염제는, 1종 또는 2종 이상 병용할 수도 있다.

기관지 확장제로서는 예를 들면 염산에페드린, dl-염산 메틸에페드린, dl-염산 메틸에페드린사카리네이트, 염산이소프레날린, 황산이소프로테레놀, 염산메톡시페나민, 황산오르시프레날린, 염산클로르프레날린, 염산트리메토퀴놀, 황산살부타몰, 황산테르부탈린, 황산헥소프레날린, 푸마르산포모테롤, 브롬화수소산페노테롤, 염산프로카테롤, 염산클렌부테롤, 염산마부테놀; 아미노필린, 테오필린, 디프로필린, 및 프록시필린 등의 크산틴 유도체; 브롬화 플루트로피움, 및 브롬화 옥시트로피움 등의 항콜린제 등을 들 수 있다. 항히스타민제로서는 예를 들면 디펜히드라민 등의 에탄올아민계 항히스타민제; dl-말레인산클로르페니라민, 및 d-말레인산클로르페니라민 등의 프로필라민계 항히스타민제; 주석산알리메마진, 염산이소디펜딜, 염산프로메타딘, 및 메퀴타진 등의 페노티아진계 항히스타민제; 디페닐피랄린, 말레인산 카르비녹사민, 푸마르산 클레마스틴, 염산이프로헵틴(iproheptine), 염산호모클로르시클리진, 염산시프로헵타딘, 말레인산디메틴딘(dimethindene maleate), 및 염산트리프롤리딘 등을 들 수 있다.

진해제로서는 예를 들면 인산코데인, 및 인산디하이드로코데인 등의 코데인류; 브롬화수소산덱스트로메토르판, 클로페라스틴, 노스카핀디메모르판, 옥셀라딘, 시트르산펜톡시베린, 염산에프라지논, 염산클로부티놀, 시트르산이소아미닐, 염산포미노벤, 염산클로페다놀, 인산벤프로페린, 히드로코타르닌, 및 디브네이트소듐 등을 들 수 있다.

거담제로서는 예를 들면 구아이콜설폰산(guaicolsulfonate) 칼륨; 카르보시스테인, 염산 L-에틸시스테인, 염산 L-메틸시스테인, 및 아세틸시스테인 등의 시스테인 유도체; 브롬헥신, 및 염산암브록솔 등을 들 수 있다. 진해거담제로서 예를 들면 구아이페네신, 티페피딘, 옥시메테바놀, 염산알로클라미드, 펜산카르베타펜탄, 염산트리메토퀴놀, 염산메톡시페나민 등이 포함된다. 또, 상기 진해제, 거담제, 진해거담제로서 예시한 약효성분은 진해작용 및/또는 거담작용을 복합적으로 나타낼 경우가 있다.

향정신약으로서는 예를 들면 클로르프로마진, 레세르핀 등을 들 수 있다. 항불안약으로서는 예를 들면 알프라졸람, 클로로디아제폭시드, 다이아제팜 등을 들 수 있다. 항우울제로서는 예를 들면 염산마프로틸린, 이미프라민, 암페타민 등을 들 수 있다. 최면진정제로서는 예를 들면 에스타졸람, 니트라제팜, 다이아제팜, 펠라핀(perlapin), 페노바르비탈 나트륨 등이 예시된다. 진경제로, 예를 들면 브롬화수소산 스코폴라민, 염산파파베린, 염산디펜히드라민 등을 들 수 있다. 중추 신경작용약으로서는 예를 들면 시티콜린 등을 들 수 있다. 항간질제로서는 예를 들면 페니토인, 카르바마제핀 등을 들 수 있다. 교감신경흥분제로서는, 예를 들면 염산이소프로테레놀 등을 들 수 있다.

위장약에는 예를 들면 디아스타아제, 함당펩신(saccharated pepsin), 스코폴리아엑스, 셀룰라아제 AP3, 리파아제 AP, 및 계피유 등의 건위소화제; 염화베르베린, 내성유산균, 및 비피더스균 등의 정장제 등이 포함된다. 제산제로서는 예를 들면 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨, 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 합성 하이드로탈시드, 침강 탄산칼슘, 산화마그네슘 등을 들 수 있다. 항궤양제로서는 예를 들면 파모티딘, 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 시메티딘, 염산 라니티딘 등을 들 수 있다.

강심제로서는, 예를 들면 카페인, 디곡신 등을 들 수 있다. 항부정맥약제로서는 예를 들면 염산프로카인아미드, 염산프로프라놀롤, 핀돌롤 등을 들 수 있다. 이뇨약으로서는 예를 들면 이소소르비드, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드 등을 들 수 있다. 혈압강하제로서는 예를 들면 염산델라프릴, 캅토프릴, 염산하이드랄라진, 염산라베탈롤, 염산마니디핀, 칸데살탄실렉세틸(candesartan cilexetil), 메틸도파, 페린도프릴에르부민 등을 들 수 있다. 혈관수축제로서는 예를 들면 염산 페닐에프린 등을 들 수 있다. 관혈관확장제로서는, 예를 들면 염산카보크로멘, 몰시도민, 염산베라파밀 등을 들 수 있다. 말초혈관 확장약으로서는 예를 들면 신나리진 등을 들 수 있다.

고지혈증 용제로서는 예를 들면 세리바스타틴나트륨, 심바스타틴, 프라바스타틴나트륨, 아토바스타틴칼슘 수화물 등을 들 수 있다.

항생물질에는 예를 들면 세팔렉신, 세파클로, 아목시실린, 염산피브메실리남, 염산세포티암헥세틸, 세파드록실, 세픽심, 세프디토렌피복실, 세프테람피복실, 및 세프포독심프록세틸 등의 세펨계; 암피실린, 시클라실린, 날리딕스산, 및 에녹사신 등의 합성 항균제; 카루모남나트륨 등의 모노박탐계; 페넴계; 및 카르바페넴계 항생물질 등을 들 수 있다.

화학요법제로서는 예를 들면 설파메티졸 등을 들 수 있다.

항당뇨병약제로서는 예를 들면 톨부타미드, 보글리보스(voglibose), 염산피오글리타존, 글리벤클라미드, 트로글리타존 등을 들 수 있다.

진경제로서는 염산 메클리진, 디멘히드리네이트 등을 들 수 있다.

항류머티즘약으로서는 메토트렉세이트, 부실라민 등을 들 수 있다.

호르몬제로서는 예를 들면 리오타이로닌나트륨, 인산덱사메타손나트륨, 프레드닐솔론, 옥센돌론, 초산 류프로렐린(leuprorelin acetate) 등을 들 수 있다.

알칼로이드계 마약으로서, 아편, 염산 몰핀, 토론(thoron), 염산옥시코돈, 염산아편 알칼로이드, 염산코카인 등을 들 수 있다.

설파제로서는 예를 들면 설피소미딘, 설파메티졸 등을 들 수 있다.

통풍치료약으로서는 예를 들면 알로푸리놀, 콜키친 등을 들 수 있다.

혈액응고 저지제로서는 예를 들면 디큐마롤을 들 수 있다.

항악성종양제로서는, 예를 들면 5-플루오르우라실, 우라실, 마이토마이신, 염산마니디핀, 보글리보스, 칸데살탄실렉세틴, 염산피오글리타존 등을 들 수 있다.

비타민류로서는 예를 들면 아스타크산틴(astaxanthin), 비타민A, β-카로틴, 루테인, 및 제악산틴(zeaxanthin) 등의 카로티노이드류; 푸르설티아민, 염산푸르설티아민, 프로설티아민, 옥토티아민, 타이민디설파이드, 비스벤티아민, 비스부티티아민, 비스이부티아민, 벤포티아민, 및 염산세토티아민 등의 비타민 B1, 그 유도체 또는 그것들의 염; 리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 나트륨, 및 부티르산리보플라빈 등의 비타민 B2, 그 유도체 또는 그것들의 염; 아스코르브산, 아스코르브산글루코시드, 팔미트산L-아스코르빌, 및 L-아스코르브산인산에스테르 등의 비타민 C 유도체; 및 토코페롤, 초산토코페롤, 숙신산토코페롤, 니코틴산토코페롤, 토코트리에놀 등의 비타민 E류 등을 들 수 있다.

또, 사용하는 약효성분의 종류에 따라, 바람직한 구강내 속붕해성을 수득할 수 있는 본 발명의 조성물의 성분 양 범위에 편차가 발생할 가능성이 있지만, 이러한 오차도 본 발명의 범위내이다.

본 발명의 구강내 속붕해성 정제는 상기의 조성물에 약효성분 및 붕해성을 손상하지 않는 성분을 배합한 혼합물을 압축성형함으로써, 제조할 수 있다. 압축성형은 직접 타정법에 의한 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물 및/또는 본 발명의 구강내 속붕해성 정제에 첨가할 수 있는, 붕해성을 손상하지 않는 성분으로서는 부형제(예를 들면 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 경화유, 탈크), 계면활성제(예를 들면 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 소르비탐지방산에스테르, 폴리솔베이트, 지방산글리세린에스테르, 라우릴황산나트륨 등), 결합제(예를 들면 하이드록시프로필셀룰로즈, 알긴산, 젤라틴, 부분α화 전분, 포비돈, 아라비아검, 풀루란, 덱스트린 등), 활택제(예를 들면 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 자당지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 푸마르산 스테아릴 나트륨 등), 산미료(예를 들면 시트르산, 주석산, 말산, 아스코르브산 등), 발포제(예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등), 감미제(사카린 나트륨, 글리시리진디포타슘, 아스파테임, 스테비어, 소마틴 등), 향료(예를 들면 레몬유, 오렌지유, 멘톨 등), 착색제(예를 들면 식용적색 2호, 식용청색 2호, 식용황색 5호, 식용레이크색소, 삼이산화철 등), 안정화제(예를 들면 에데트산나트륨, 토코페롤, 시클로덱스트린 등), 교미제, 착향제 등을 들 수 있다. 이것들의 성분은 본 발명의 정제의 속붕해성을 손상하지 않는 범위에서 첨가할 수 있다.

본 발명의 구강내 속붕해성 정제는 바람직하게는 2～20 ㎏, 더 바람직하게는 2～15 ㎏, 더욱 바람직하게는 3～12 ㎏의 경도를 갖는다. 또 타정압은 정제의 크기에 따라 변하지만, 예를 들면 8 mmφ의 펀치를 사용하여, 200㎎ 의 정제를 타정할 때, 타정압이 100～1200 ㎏f일 때에 2～15 ㎏의 경도를 가지고, 타정압이 200～800 ㎏f일 때에 3～7 ㎏의 경도를 갖는다.

도 1 은 당류(만니톨 + 크실리톨) 중의 크실리톨의 비율에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프이다.

도 2 는 조성물 중의 메타규산알루민산마그네슘의 비율에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프이다.

도 3 은 조성물 중의 크로스포비돈의 비율에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프이다.

도 4 는 조성물 중의 결정 셀룰로오스의 비율에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프이다.

도 5 는 당류(만니톨 + 크실리톨) 중의 크실리톨의 비율에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프이다.

도 6 은 조성물 중의 인산수소칼슘의 비율에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯 한 그래프이다.

도 7 은 조성물 중의 크로스포비돈의 비율에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프이다.

도 8 은 조성물 중의 결정 셀룰로오스의 비율에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프이다.

도 9 는 실시예 14에서 수득된 과립 2의 주사형 전자현미경 사진이다.

이하에, 본 발명을 실시예에 의해 설명하지만, 이것들의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예에서 수득된 각 정제에 관한 평가는 다음 방법에 의해 실시하였다.

구강내 붕해시간

3～8명의 피험자가 구강내에 정제(6정)을 넣고 나서 완전하게 붕해될 때까지의 시간을 측정하고, 그 평균치를 구강내 붕해시간이라고 하였다.

정제의 경도 　

Monsanto 경도계(가야가키이과공업사제)를 이용해서 측정하였다.

타정장해 　

타정기 상펀치, 하펀치에 대한 부착물의 유무(스티킹, 캐핑, 다이 프릭션)을 관찰함으로써, 타정장해를 평가하였다.

실시예 1

크실리톨 50 g을 물 1500 ㎖에 완전하게 용해한 후, 만니톨 650 g을 첨가하고, 습식분산기(Mycolloider Ｍ형, 특수기화공업사제)를 사용하여, 실온, 200～300 rpm으로 60분간 교반하고, 균일하게 만니톨이 분산한 분산액을 얻었다. 이 분산액에 크로스포비돈 80 g, 결정 셀룰로오스 150 g, 메타규산알루민산마그네슘(Neusilin UFL2, 후지화학공업사제) 70 g을 첨가하고, 균일하게 분산한 후, 분무건조기(L-8형 오카와라카코우키사제)를 이용해서 분무건조하고, 조성물을 얻었다 (실시예 1-4).

수득된 조성물 500중량부에 대해서, 스테아린산마그네슘 2.5중량부를 혼합하고, 로터리 타정기(하타철공소사제, HT-AP18SS-II)에 의해 타정하고, 중량 200 ㎎, 직경 8 mmφ의 정제를 얻었다.

상기와 동일한 방법으로, 표 1에 나타난 조성으로 만니톨과 크실리톨의 비를 변화시켜서 정제를 각각 얻었다.

수득된 정제에 대해서, 구강내 붕해시간을 측정하였다(n =6). 결과를 표 1에 나타내었다. 당류(만니톨 + 크실리톨) 중의 크실리톨의 비율에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프를 도 1에 나타내었다.

표 1의 결과에서, 만니톨/크실리톨/결정셀룰로오스/크로스포비돈/메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 조성물에서, 조성물로부터 수득되는 정제의 구강내 붕해시간은 당류 중의 크실리톨의 비율이 3～13중량%일 때에 우수하고, 당류 중의 크실리톨의 비율이 3～11중량%일 때에 더욱 우수하고, 당류 중의 크실리톨의 비율이 4～10 중량%일 때에 특히 우수하다는 것을 알 수 있다.

실시예 2

표 2에 나타난 조성을 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로, 조성물 및 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간을 측정하였다(n =6). 결과를 표 2에 나타내었다. 조성물 중의 메타규산알루민산마그네슘의 양에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프를 도 2에 나타내었다.

표 2의 결과에서, 만니톨/크실리톨/결정셀룰로오스/크로스포비돈/메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 조성물에서, 수득되는 정제의 구강내 붕해시간은 조성물 중의 메타규산알루민산마그네슘의 비율이 1～9 중량부일 때에 우수하고, 메타규산알루민산마그네슘의 비율이 3～9 중량부일 때에 더욱 우수하고, 메타규산알루민산마그네슘의 비율이 4～8 중량부일 때에 특히 우수하다는 것을 알 수 있다.

실시예 3

표 3에 나타난 조성을 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로, 조성물 및 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간을 측정하였다(n=6). 결과를 표 3에 나타내었다. 조성물 중의 크로스포비돈의 양에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프를 도 3에 나타내었다.

표 3의 결과에서, 만니톨/크실리톨/결정셀룰로오스/크로스포비돈/메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 조성물에서는, 수득되는 정제의 구강내 붕해시간이 우수한 것은 조성물 중의 크로스포비돈의 비율이 5～13 중량부일 때이며, 특히 우수한 것은 조성물 중의 크로스포비돈의 비율이 6～12 중량부일 때인 것을 알 수 있다.

실시예 4

표 4에 나타난 조성을 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로, 조성물 및 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간을 측정하였다(n=6). 결과를 표 4에 나타내었다. 조성물 중의 결정 셀룰로오스의 양에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프를 도 4에 나타내었다.

표 4의 결과에서, 만니톨/크실리톨/결정셀룰로오스/크로스포비돈/메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 조성물에서, 수득되는 정제의 구강내 붕해시간이 우수한 것은 조성물 중의 결정 셀룰로오스의 비율이 10～22 중량부일 때이며, 보다 우수한 것은 조성물 중의 결정 셀룰로오스의 비율이 11～21 중량부, 특히 우수한 것은 조성물 중의 결정 셀룰로오스의 비율이 12～20 중량부일 때인 것을 알 수 있다.

실시예 5

표 5에 나타난 조성을 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로, 조성물 및 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간을 측정하였다(n=6). 결과를 표5에 나타내었다. 당류(만니톨 + 크실리톨) 중의 크실리톨의 양에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프를 도 5에 나타내었다.

표 5의 결과에서, 만니톨/크실리톨/결정셀룰로오스/크로스포비돈/인산수소 칼슘을 포함하는 조성물에서, 수득되는 정제의 구강내 붕해시간이 우수한 것은 당류 중의 크실리톨의 비율이 2～12 중량%일 때이며, 보다 우수한 것은 당류 중의 크실리톨의 비율이 3～12 중량%일 때이며, 특히 우수한 것은 당류 중의 크실리톨의 비율이 4～11 중량%일 때인 것을 알 수 있다.

실시예 6

표 6에 나타난 조성을 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로, 조성물 및 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간을 측정하였다(n=6). 결과를 표 6에 나타내었다. 조성물 중의 인산수소 칼슘의 양에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프를 도 6에 나타내었다.

표 6의 결과에서, 만니톨/크실리톨/결정셀룰로오스/크로스포비돈/인산수소 칼슘을 포함하는 조성물에서, 수득되는 정제의 구강내 붕해시간이 우수한 것은 조성물 중의 인산수소 칼슘의 비율이 2～9 중량부일 때이며, 특히 우수한 것은 조성물 중의 인산수소 칼슘의 비율이 3～8 중량부일 때인 것을 알 수 있다.

실시예 7

표 7에 나타난 조성을 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로, 조성물 및 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간을 측정하였다(n=6). 결과를 표 7에 나타내었다. 조성물 중의 크로스포비돈의 양에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프를 도 7에 나타내었다.

표 7의 결과에서, 만니톨/크실리톨/결정셀룰로오스/크로스포비돈/인산수소 칼슘을 포함하는 조성물에서, 정제의 구강내 붕해시간이 우수한 것은 조성물중의 크로스포비돈의 비율이 6～15 중량부일 때이며, 보다 우수한 것은 조성물 중의 크로스포비돈의 비율이 6～14 중량부이며, 특히 우수한 것은 조성물 중의 크로스포비돈의 비율이 7～13 중량부일 때이다.

실시예 8

표 8에 나타난 조성을 이용하고, 실시예 1과 동일한 방법으로, 조성물 및 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간을 측정하였다(n=6). 결과를 표 8에 나타내었다. 조성물 중의 결정 셀룰로오스의 양에 대하여 구강내 붕해시간을 플롯한 그래프를 도 8에 나타내었다.

표 8의 결과에서, 만니톨/크실리톨/결정셀룰로오스/크로스포비돈/인산수소 칼슘을 포함하는 조성물에서, 수득되는 정제의 구강내 붕해시간이 우수한 것은 조성물 중의 결정 셀룰로오스의 비율이 14～22 중량부일 때이며, 정제의 구강내 붕해시간이 보다 우수한 것은 조성물 중의 결정 셀룰로오스의 비율이 15～21 중량부일 때인 것을 알 수 있다.

실시예 9

무기 부형제로서 하이드로탈시드, 침강 탄산칼슘을 이용하고, 표 9에 나타난 조성으로 실시예 1과 동일한 방법으로, 조성물 및 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간을 측정하였다(ｎ=6). 결과를 표 9에 나타내었다.

실시예 10

표 1의 1-3, 1-4, 1-5, 1-9에 나타난 실시예 1에서 수득된 조성물, 및 표 10에 나타난 조성을 이용해 실시예 1과 동일한 방법으로 수득된 조성물에 대해서, 시차주사 열량계(이학전기사제, TAS-200)를 사용하여, 당류의 흡열 피크를 측정하였다. 결과를 표 10에 나타내었다.

원료로서 사용한 만니톨(도와화성공업사제 만니톨P)을 시차주사 열량계로 측정하면, 만니톨의 흡열 피크는 168.8℃이었다.

표 10의 결과에서, 당류의 융점(흡열 피크)이, 만니톨 단독의 융점에 비해서 저온측으로 0.5～19℃ 시프트 할 때, 바람직하게는 저온측으로 1～9℃ 시프트 할 때, 구강내 속 붕해시간이 특히 우수하다는 것을 알 수 있다.

실시예 11

표 1의 1-4에 나타난 실시예 1에서 수득된 조성물, 표 5의 5-4에 나타난 실시예 5에서 수득된 조성물에 있어서, 태블릿팅 테스터(산쿄바이오테크사제 SK-2)을 사용해서 압축성형시의 캐핑율을 측정하였다. 결과를 표 11에 나타내었다.

실시예 12

크실리톨 50 g을 물 1500 ㎖에 완전하게 용해한 후, 만니톨 650 g을 첨가하고, 습식분산기(Mycolloider M형, 특수기화공업사제)을 사용해서 실온, 200～300 rpm으로 60분간 교반해서 균일하게 만니톨이 분산한 분산액을 얻었다. 이 분산액에 크로스포비돈 80 g, 결정 셀룰로오스 150 g, 메타규산알루민산마그네슘 70 g을 첨가하고, 균일하게 분산한 후, 분무건조 과립장치(L-8형, 오카와라카코우키사제)을 사용하여, 입구온도 150℃, 출구온도 100℃에서 분무 건조하여 백색의 과립 1을 얻었다.

표 12에 나타난 조성으로, 수득된 과립 1, 약효성분으로서의 L-아스코르브산, 및 의약품에 배합 가능한 성분으로서의 스테아린산마그네슘을 혼합하고, 로터리 타정기(8mmφ 우각평면 펀치)을 사용하여, 정제중량 200 ㎎, 정제경도 3.5 ㎏가 되도록 타정하여 정제를 얻었다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간 및 타정 장해의 유무에 대해서, 표 12에 나타내었다.

실시예 13

L-아스코르브산 대신에 아세트아미노펜을 사용하고, 실시예 12와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간 및 타정장해의 유무에 대해서, 표 13에 나타내었다.

실시예 14

크실리톨 50 g을 물 1500 ㎖에 완전하게 용해한 후, 만니톨 650 g을 첨가하고, 습식분산기(Mycolloider M형, 특수기화공업사제)을 사용해서 실온, 200～300 rpm으로 60분간 교반해서 균일하게 만니톨이 분산된 분산액을 얻었다. 이 분산액에 크로스포비돈 80 g, 결정 셀룰로오스 180 g, 인산수소칼슘 40 g을 첨가하고, 균일하게 분산한 후, 분무건조 과립장치(L-8형, 오카와라카코우키사제)을 사용하고, 입구온도 150℃, 출구온도 100℃로 분무건조시켜, 백색의 과립 2를 얻었다. 도 9에, 과립 2의 주사형 전자현미경(키엔스사제) 사진을 나타내었다. 도 9에 의해, 약 2 ㎛의 입자와 약 5 ㎛의 입자가 존재하고, 그것들이 응집하지 않고 본 발명의 조성물의 표면에 균일하게 분산하고 있음을 알 수 있다.

표 14에 나타난 조성으로, 수득된 과립 2, L-아스코르브산 및 스테아린산마그네슘을 혼합하고, 로터리 타정기(8 mmφ 우각평면 펀치)을 사용하여, 정제중량 200 ㎎, 정제경도 3.5 ㎏가 되도록 타정하여 정제를 얻었다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간 및 타정장해의 유무에 대해서, 표 14에 나타내었다.

실시예 15

L-아스코르브산 대신에 아세트아미노펜을 사용하고, 실시예 12과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. 수득되는 정제의 구강내 붕해시간 및 타정장해의 유무에 대해서, 표 15에 나타내었다.

참고예 1

일본 공개특허공보 평10-120554호의 실시예 3에 기재된 방법에 따라서 정제를 제조하였다. 즉, 표 16에 나타난 조성으로, 하이드로탈시드, 소르비톨, 크실리톨, 콘스타치, 아스파테임 및 메틸파라벤을 슬러리화하고, 분무건조시키며, 스테아린산마그네슘 0.5 중량부를 첨가하고, 로터리 타정기에 의해 타정하고, 중량 200 ㎎, 직경 8 mmφ의 정제를 제조하였다. 분무건조시켜 수득된 과립은 매우 부피가 크고, 수득된 정제의 중량은 편차가 크므로, 로터리 타정기의 회전수를 내리고, 타정압을 100 ㎏/㎠ 및 200 ㎏/㎠로 해서 정제를 얻었다. 수득되는 정제에 대해서 구강내 붕해 시험을 실시하였다. 결과를 표 17에 나타내었다.

본 발명의 구강내 속붕해성 정제용 조성물을 사용해서 수득되는 정제는 종래의 속붕해성 정제에 비해서 보다 큰 경도를 가지고 있음에도 불구하고, 구강내 붕해시간을 대폭 단축할 수 있다는 특징을 갖는다. 따라서 상기 조성물에 약효성분을 배합해서 수득되는 본 발명의 구강내 속붕해성 정제는 빠른 구강내 속붕해성이 요구되는 의약품, 식품에 적합하다. 또 본 발명의 조성물 및 정제는 일반적으로 사용할 수 있는 정제 제조라인을 사용할 수 있고, 특별한 공정을 필요로 하지 않는 생산성이 우수한 제법에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 구강내 속붕해성 정제용 조성물은 특히 우수한 구강내 속붕해성을 나타내는 정제를 얻는 것을 가능하게 하는 것으로, 구강내에서의 신속한 붕해성이 요구되는 정제에 적합하게 사용할 수 있다.

Claims

만니톨과 크실리톨이 복합 입자를 형성하고, 무기 부형제 및 붕해제가 복합 입자 중에 균질하게 분산하여 이루어지며,

(a) 만니톨과 크실리톨의 조합으로 이루어지는 당류가 40～90 중량부;　

(b) 무기 부형제가 1～30 중량부;　

(c) 붕해제가 5～40 중량부이고,

성분(a), (b) 및 (c)의 총량이 100 중량부가 되도록 성분(a) ～ (c)을 함유하며,

무기 부형제가 알루미늄, 마그네슘 및 칼슘 중 어느 하나를 함유하는 의약적으로 허용되는 무기화합물이고,

붕해제가 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로즈, 크로스카멜로스소듐 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,

만니톨, 크실리톨, 무기 부형제 및 붕해제를 포함하는 구강내 속붕해성 정제용 입자상 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, 당류를 50 ～ 80 중량부 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 당류를 62 ～ 78 중량부 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 만니톨과 크실리톨의 중량비가 98 ～ 67 : 2 ～ 33인 조성물.
제 1 항에 있어서, 만니톨과 크실리톨의 중량비가 97 ～ 87 : 3～13인 조성물.
제 1 항에 있어서, 만니톨과 크실리톨의 중량비가 96 ～ 89 : 4 ～ 11인 조성물.
제 1 항에 있어서, 무기 부형제를 2～15 중량부 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 무기 부형제를 2～9 중량부 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 무기 부형제를 3～8 중량부 함유하는 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, 무기 부형제가 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘, 탈크, 건조 수산화알루미늄겔, 하이드로탈시드, 탄산칼슘 및 규산칼슘으로부터 선택되는 조성물.
제 1 항에 있어서, 무기 부형제가 메타규산알루민산마그네슘, 탄산칼슘, 하이드로탈시드 및 인산수소 칼슘으로부터 선택되는 조성물.
제 1 항에 있어서, 붕해제를 10～36 중량부 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 붕해제를 16～35 중량부 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 붕해제를 18～34 중량부 함유하는 조성물.
삭제
제 1 항에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈 및 결정 셀룰로오스로부터 선택되는 조성물.
제 1 항에 있어서, 붕해제로서 크로스포비돈 5～15 중량부, 및 결정 셀룰로오스 10～22 중량부를 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 붕해제로서 크로스포비돈 6～13 중량부, 및 결정 셀룰로오스 12～21 중량부를 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 복합 입자가 고체 분산체를 형성하고, 평균 입자경이 0.1～100 ㎛인 붕해제 및 평균 입자경이 0.1～100 ㎛인 무기 부형제가 고체 분산체내에 균질하게 분산하여 이루어지는 조성물.
제 21 항에 있어서, 붕해제 및 무기 부형제가 각각 평균 입자경 1～40 ㎛인 조성물.
제 1 항에 있어서, 시차주사 열량계로 측정되는 당류의 흡열 피크가 만니톨 단독으로 측정되는 흡열 피크보다 저온측으로 0.5～19℃ 시프트하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 시차주사 열량계로 측정되는 당류의 흡열 피크가 만니톨 단독으로 측정되는 흡열 피크보다 저온측으로 1～9℃ 시프트하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 시차주사 열량계로 측정되는 당류의 흡열 피크가 만니톨 단독으로 측정되는 흡열 피크보다 저온측으로 1～8℃ 시프트하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 압축성형 시 측정되는 캐핑율(capping rate)이 0.85～1.00 인 조성물.
제 1 항에 있어서, 압축성형 시 측정되는 캐핑율이 0.90～1.00인 조성물.
제 1 항에 있어서, 평균 입자경이 30～200 ㎛, 안식각이 27～40°, 정적비 용적이 1.5～2.5 ㎖/g인 조성물.
제 1 항에 있어서, 성분 (a)～(c)을 함유하는 수용액 또는 수성 분산액을 분무 건조하는 것에 의해 수득되는 조성물.
제 29 항에 있어서, 만니톨과 크실리톨을 미리 수성용매에 용해 또는 분산시 킨 후, 추가로 붕해제 및 무기 부형제를 균일하게 분산시켜서 수득되는 분산액을 분무건조시켜 수득되는 조성물.
제 1 항, 제 3 항 내지 제 10 항, 제 12 항 내지 제 16 항, 제 18 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨, 크실리톨, 무기 부형제 및 붕해제의 총량 100 중량부에 대해서, (i) 속붕해성을 손상하지 않는 성분 0.01～1000 중량부 또는 (ii) 약효성분 0.01～100 중량부 또는 이들 (i) 및 (ii) 둘 다를 배합하여 이루어지는 조성물.
제 1 항, 제 3 항 내지 제 10 항, 제 12 항 내지 제 16 항, 제 18 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물 100 중량부에 대해서, (i) 속붕해성을 손상하지 않는 성분 0.01～1000 중량부 또는 (ii) 약효성분 0.01～100 중량부 또는 이들 (i) 및 (ii) 둘 다를 배합하여 이루어지는, 상기 조성물을 사용해서 수득되는 구강내 속붕해성 정제.