Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Pevný, orální farmaceutický prostredek s kontrolovane uvolnovanou matricí obsahující tilidinmesylát
CZ301628B6
Czechia
- Other languages
English - Inventor
Hirsch@Richard Wesseling@Martin Strüngmann@Thomas
Description
translated from
Pevný, orální farmaceutický prostředek s kontrolované uvolňovanou matricí obsahující tilidinmesylát
Oblast techniky
Vynález se týká kontrolované uvolňovaného pevného orálně podávaného farmaceutického prostředku, který obsahuje tilidinmesylát jako účinnou látku.
io Tílidin [ethylester kyseliny 2-(dimethylamino)-l-fenyl-3“Cyklohexen-l-karboxylové] představuje syntetickou opioidní látku ze skupiny analgetik působících jako morfín. Používá se stejně jako jeho soli k ošetřování silných a velmi silných akutních a chronických bolestí traumatických, při pooperaěních stavech, při onemocněních kostí a kloubů, bolestí v oblasti hrudních orgánů, neuritis, neuralgie, nádorových bolestí, abdominálních spasem, bolestivých zánětů, posttrauma15 tických bolestí a bolestí pří diagnostických a terapeutických zásazích.
Dosavadní stav techniky
Tilidin stejně jako jeho soli tlumí přenos vzruchu polysynaptických cest nozireceptivního systému. Účinek je zprostředkován opiátovými receptory na neuronech, které také slouží jako vazebná místa pro přirozené se vyskytující peptidy, tak zvané enkefaliny.
Tilidin stejně jako jeho soli mají jen malý analgetícký účinek. Teprve až látkovou přeměnou v játrech vznikají vlastní účinné metabolity nortilidin a bisnortilidin. Oba metabolity se řadí k částečně antagonickým látkám k morfinu, přičemž jsou morfinu velmi podobné ve farmakokinetických vlastnostech.
Tilidin a mnoho jeho farmaceuticky přijatelných solí, jako např. tilidinhydrochlorid (Tildin30 HCL) se dají jen velmi těžko, popř. se nedají vůbec vyrobit ve formě pevných dávek, protože je stabilita tilidinu velmi malá. Tilidin ve spojení s pevnými pomocnými látkami se při výrobě a při uskladnění rychle rozkládá, což se projeví zbarvením. Hodně solí tilidinu je navíc velmi hygroskopických, a tím se těžce zpracovávají.
Tilidinhydrogenorthofosfát popsaný v patentovém spise EP 0 665 830 Bl poskytuje na základě své stability sůl tilidinu použitou obvyklým způsobem pro výrobu pevných lékových forem. Nicméně výroba této soli klade vysoké požadavky na bezpečnost, protože musí být dodrženy zcela určité podmínky, aby se zabránilo kritickým situacím.
Bylo však zjištěno, Že tilidinmesylát má dostatečně velkou stabilitu a je tím velmi vhodný pro výrobu pevných lékových forem, protože se v pevné formě, to znamená ve spojeni s pevnými pomocnými látkami, prakticky nerozkládá. Z důvodu velké stability je tak navíc možné snadné zpracování, protože nejsou nutné žádné zvláštní požadavky na klimatizaci pracovních místností a na ochranu proti korozi použitých aparatur a nástrojů. Výroba tilidinmesylátu se uskutečňuje bez zvláštních bezpečnostních opatření za použití obvyklých laboratorních přístrojů.
Přestože se terapie pokouší pomocí rychle se uvolňujících účinných látek udržet stálý terapeuticky účinný krevně-plasmatícký obraz účinné látky častým a přitom pravidelným příjmem účinné látky, přesto dochází k velkým výkyvům v krevně-plasmatickém obraze z důvodu okam50 žité absorpce, systematického vylučování a hepatického metabolizování účinné látky. Tím může být účinnost účinné látky značně snížena.
Úkolem předloženého vynálezu je tedy poskytnout pevný, orálně podávaný, kontrolované uvolňující farmaceutický přípravek, který obsahuje tilidinmesylát jako účinnou látku, aby se lépe vyhovělo pacientům méně častým podáváním a aby účinnost účinné látky byla optimální.
-1 CZ 301628 B6
Pod pojmem „kontrolované uvolňovaný“ se zde rozumí uvolňování účinné látky po částech, při kterém se dosáhne terapeuticky účinný krevně-plasmatický obraz po dobu alespoň 8 až 12 hodin a popřípadě až 24 hodin. Terapeuticky účinný krevně-plasmatický obraz je zejména mezi 30 až
50 ng/ml nortilidinu.
Podstata vynálezu io Zjistilo se tedy, že pomocí přípravku podle vynálezu lze zajistit rovnoměrný krevně-plasmatický obraz po dobu alespoň 8 až 12 hodin a popřípadě až 24 hodin. Podávání lze tak redukovat na dávku jednou nebo dvakrát denně,
Podstata pevného orálního farmaceutického přípravku s kontrolované uvolňující matricí, která obsahuje tylidinmesylát jako účinnou látku, spočívá podle vynálezu v tom, že kontrolované uvolňující matrice zahrnuje gelotvomý matricový materiál.
Přípravek podle vynálezu obsahuje v jednotce dávky analgeticky účinné množství tilidinmesylátu, které odpovídá množství 50 až 500 mg tilidinhydrochloridu (tilidin-HC1), přičemž výhodné dávkové jednotky obsahují množství tilidinmesylátu, které odpovídají 50 mg, 100 mg, 150 mg a 200 mg tilidin—HCL
Prostředek podle vynálezu může být ve formě granulátů, pelet, sferoidů a/nebo extrudátů. Ty se mohou plnit do kapslí nebo sáčků nebo se mohou stlačit do tablet. Popřípadě se také může účinná látka a možné pomocné látky přímo tabletovat.
Účinná látka tilidinmesylát používaná v prostředek podle vynálezu může být uložena v matrici. Tato matrice zajišťuje kontrolované uvolňování tilidinmesylátu po dobu alespoň 8 až 12 hodin a popřípadě až 24 hodin (kontrolováno matricí).
Vhodné látky tvořící matrici:
a) Hydrofilní nebo hydrofobní polymery, jako např. guma, ether celulózy, ester celulózy, akrylové pryskyřice, materiály na bázi proteinů, nylon, polyvinylchlorid, Škrob a/nebo polyvinyl35 pyrrolidon. Vhodnými ve vodě rozpustnými polymery jsou mezi jinými polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropy Imethy leelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxymethylcelulóza, poly(vinylalkoholy), algináty, polydextrosa, karboxymethylen, hydrogenovaná hydroxyalkylcelulóza a/nebo ether hydroxypropy Imethy leelulózy. Jako ve vodě nerozpustné polymery se mohou použít polyvinylchlorid, ethylcelulóza, methylcelulóza, karboxy40 methylcelulóza (částečně ve vodě rozpustná, podle středního stupně substituce), acetát celulózy, acetátftalát celulózy, ethylenvinylakohol, kyselina alginová a/nebo jejich deriváty, kopolymery kyseliny akrylové a/nebo methakiylové, kopolymery methy Imethakiylátu, kopolymery ethoxyethylmethakrylátu, kyanethylmethakryláty, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, kyselina polyakrylová, kyselina polymethakrylová, kopolymery alkylamidu kyseliny meth45 akrylové, poly(methylmethakiyláty), anhydridy kyseliny polymethakrylové, methylmethakryláty, polymethakryláty, kopolymery polymetylmethakrylátu, polyakrylamidy, kopolymery aminoalkylmethakrylátu a/nebo kopolymery glycidy 1 methakrylátů. Prostředek podle vynálezu může obsahovat 1 až 90 % hmotnostních jednoho nebo více hydrofilních nebo hydrofobních polymerů jako matrici.
b) Stravitelné, uhlovodíky s dlouhým řetězcem (Cg-Cjo, zejména Ci2-C4o), substituované nebo nesubstituované, jako např. mastné kyseliny, mastné alkoholy (lauryl- myrestyl- stearylcetostearyl-, ceryl- nebo cetylalkohol), ester glycerinu a mastných kyselin (witepsol, glycerinmonostearát), minerální a rostlinné oleje (hydrogenovaný ricinový olej) a/nebo vosky (parafinové vosky, silikonové vosky, včelí vosky, ricinové vosky, vosky camaba a/nebo
-2CZ 301628 B6 glykovosky). Obzvláště výhodné jsou uhlovodíky, které mají teplotu tání mezi 25 a 90 °C. Výhodné uhlovodíky s dlouhými řetězci představují mastné alkoholy. Prostředek podle vynálezu může obsahovat alespoň jeden stravitelný uhlovodík s dlouhým řetězcem, přičemž ho může obsahovat až do 60 % hmotnostních, vztaženo na matrici.
c) Polyalkylenglykoly, přičemž prostředek podle vynálezu může obsahovat až do 60% hmotnostních jednoho nebo více polyalkylenglykolů, vztaženo na matrici.
Výhodná forma matrice podle vynálezu může účinnou látku tilidinmesylát obsahovat v matrici io vytvořené z např. hydroxymethylcelulozy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, alginátu a/nebo kyseliny polyakrylové, zejména hydroxypropylmethylcelulózy. Polymer hydratuje a tvoří gelovou vrstvu, tzn. hydrogelovou matrici, která pomalu pomocí difúze a erose kontrolované uvolňuje účinnou látku.
U další výhodné formy matrice podle vynálezu se může účinná látka tilidinmesylát kombinovat se známými ve vodě rozpustnými pomocnými látkami a s látkami podobnými tukům.
Jako lipofilní látky se mohou použít odbouratelné mono-, di- a triglyceridy (glycerinmonostearát, glycerinmonooleát, glycerintripalmitát), ale také mastné alkoholy podléhající erozi (lauryl- myrestyl- stearyl- cetyl- a/nebo ceiylalkohol) s teplotou tání 30 až 80 6C. Výdej účinné látky se uskuteční difúzí a enzymatickým odbouráním lipofilních látek. Uložení účinné látky do matrice se provádí tavením, tuhnutím při stříkání, sušením při stříkání, granulací nebo přímým tabletováním.
Další vhodná forma matrice kontrolované se uvolňující může vedle účinné látky tilidinmesylátu obsahovat známé ve vodě rozpustné pomocné látky, které jsou stejně jako účinná látka uloženy do kostry vytvořené z pomocných ve vodě nerozpustných a nestravitelných látek. Uvolněním rozpustných složek vzniknou póry, kterými účinná látka difunduje ven. Jako látky tvořící kostru lze použít polymery jako polyvinylchlorid, polyethylen, polyamid, silikony, ethylcelulózu a/nebo kopolymery methakryl-akrylátu. Směs účinná látka-pomocná látka se buď přímo nebo po granulací za vlhka tabletují s organickými rozpouštědly popř. s roztoky pojiv nebo se plní do kapslí ve formě pelet.
Jedna taková kontrolované uvolňující matrice se může skládat z jedné nebo více alkylcelulóz a z jednoho nebo více C12-C36 alifatických alkoholů , případně rovněž z alespoň jednoho polyalkylenglykolu. Výhodně se používá Ci-C6 alkylcelulóza, zejména ethylcelulóza. Obsah alkylcelulóz v matrici může tvořit 1-20 % hmotnostních, zejména 2 až 15 % hmotnostních.
Použitelné alifatické alkoholy představují lauryl-, myrestyl-, stearyl-, ceryl- a/nebo cetyl40 alkohol. Obsah alifatických alkoholů v matrici může tvořit 5 až 30 % hmotnostních, zejména 10 až 25 % hmotnostních,
Výhodně se jako polyalkylenglykolová komponenta používá polyethylenglykol.
Jiné farmaceuticky vhodné pomocné látky, které jsou běžné ve stavu techniky, mohou být k tomu obsaženy v kontrolované uvolňované matrici, jako např. ředidlo, mazadlo, pojivo, pomocný prostředek pro granulací, barviva, aromatické látky, detergenty, pufry, prostředek proti ulpívání a/nebo kluzný prostředek.
Prostředek podle vynálezu uložený v kontrolované uvolňované matrici může být ještě potažen filmem známého farmaceuticky vhodného ne kontrolované uvolňovaného potahového prostředku. Výhodné jsou vodné filmotvomé potahy, jaké jsou například dostupné pod názvem ochranné známky Opadry®.
-3CZ 301628 B6
Další forma provedení vynálezu se může skládat z počáteční dávky a zpomaleně uvolňované komponenty. Počáteční dávka obsahuje tilidinmesylát jako prášek, granulát a/nebo pelety, vždy vedle fakultativních pomocných látek. Tilidinmesylát obsažený v počáteční dávce se okamžitě uvolní po podání. Pomocí této počáteční dávky se velmi rychle dosáhne terapeuticky účinný krevně-plasmatický obraz, takže je zaznamenátelný terapeutický účinek krátce po podání. Zpomaleně uvolňovaná komponenta obsahuje tilidinmesylát jako granulát a/nebo pelety, vždy vedle fakultativních pomocných látek. Tato zpomaleně uvolňovaná komponenta je zodpovědná za udržení terapeuticky účinného krevně-plasmatického obrazu po více hodin. Pacientovi tím lze zajistit po dobu více hodin rovnoměrně vysoký krevně-plasmatický obraz. Granulát nebo pelety mohou obsahovat retardující pomocné látky, které tvoří kontrolované uvolňovanou matrici. Jako vhodné látky, které tvoří kontrolované uvolňovanou matrici, se mohou použít shora uvedené látky pro tvorbu matrice.
Prostředek podle vynálezu může být ve formě dvojvrstevné tablety. První vrstvu představuje počáteční dávka, která se jako prášek a popřípadě s pomocnými látkami tlakem připojí ke shora popsanému granulátu a/nebo peletám. Druhá vrstva obsahuje shora popsanou zpomaleně uvolňovanou komponentu, které se vytlačí z odpovídajícího granulátu a/nebo pelety.
Počáteční dávka může obsahovat 5 až 30 % hmotnostních tilidinmesylátu z celkového obsahu tilidinmesylátu.
Pro výrobu shora uvedených dávkovačích forem lze používat farmaceutických pomocných látek známých ze stavu techniky, jako tabletová pojivá, plniva, konzervační prostředky, prostředek k postřiku tablet, prostředek regulující zkapalnění, změkčovadlo, zesíťující prostředek, disperzní prostředek, emulgátor, retardační prostředek, antioxidanty a/nebo jiné známé nosiče a ředidla.
Prostředek podle vynálezu může popřípadě obsahovat vedle tilidinmesylátu opiátově antagonický naloxon. Naloxon zabraňuje zneužívání závislých na heroinu a snižuje riziko závislosti. K tomu může prostředek ještě obsahovat kyselinu citrónovou, kyselinu askorbovou a/nebo jejich derivá30 ty, oxid siřičitý, natriumsulfit, natriumbisulfit a/nebo tokoferol jakož i jeho ve vodě a v tuku rozpustné deriváty, například ty, které je možné získat pod ochrannou známkou Tocofersolan®, nebo Tocopherolacetát, sulfíty, bisulfíty a/nebo hydrogensulfity alkalických kovů, kovů alkalických zemin a/nebo jiných kovů, PHB-ester, BHA, BHT, galáty jakož i nízké mastné kyseliny, ovocné kyseliny, fosforečné kyseliny, kyselina sorbová a/nebo benzoová jakož i jejich soli, estery, deri35 váty a/nebo izomemí sloučeniny, askorbylpalmiát, lecithin, jednou nebo vícenásobně hydroxylované odvozeniny benzenu, kyselina ethylendiamintetraoctová a/nebo její soli, kyselina citrónová, cystein, L-cystein, konidendriny, diethylkarbonáty, methylendioxyfenoly, kefaliny, kyselina β,β'-dithiopropionová, bifenyl a/nebo jiné deriváty fenylu, což může sloužit ke stabilizování prostředku.
Podíl uvolněného prostředku podle vynálezu in vitro činí 5 až 50 % hmotnostních, výhodně 10 až 40 % hmotnostních tilidinmesylátu po jedné hodině, 10 až 75 % hmotnostních, výhodně 20 až 50 % hmotnostních tilidinmesylátu po dvou hodinách, 20 až 95 % hmotnostních, výhodně 30 až 80 % hmotnostních tilidinmesylátu po čtyřech hodinách, 40 až 100 % hmotnostních, výhodně 50 až 100% hmotnostních tilidinmesylátu po osmi hodinách, více než 50%, výhodně více než 60 %, hmotnostních tilidinmesylátu po dvanácti hodinách, více než 70 %, výhodně více než 80 % hmotnostních tilidinmesylátu po osmnácti hodinách a více než 80 %, výhodně více než 90 % hmotnostních tilidinmesylátu po dvaceti čtyřech hodinách, výhodně určováno podle USP, metody Basket, v 1 000 ml 0,1 M HCI.
Dále se u prostředku podle vynálezu absorbuje in vivo po osmi hodinách alespoň 70 až 95 % hmotnostních tilidinmesylátu, po deseti hodinách alespoň 77 až 97 % hmotnostních tilidinmesylátu a po dvanácti hodinách alespoň 80 až 100 % tilidinmesylátu.
Vynález je následujícími příklady blíže objasněn, aniž by se tím rozsah vynálezu omezoval.
-4CZ 301628 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-/··'·»·»- ^Γ'νΜί.^ί*- ,.,
| Tilidinmesylát (bezvodý) | 120,00 |
| Naloxon-HCl x 2 H2O | 8,80 |
| Směs laktosy a mikrokrystalické celulosy | 350,00 |
| (Microcellac 100) | |
| polyvinylpyrolidon (Kollidon® 25) | 50,00 |
| ether celulosy (Metolose 90 SH 100000) | 50,00 |
| oxid křemičitý (Aerosil) | 2,00 |
| stearat hořečnatý | 2,00 |
Komponenty 1 až 6 se prosívají a vroucí se smíchají. Stearát hořečnatý se rovněž proseje a smíchá s komponentami 1 až 6. Prostředek se přímo tabletuje. Jádro tablety (celková hmotnost io 582,8 mg) se po stlačení potáhne vodným filmem (Opadry®). Tloušťka filmuje přitom variabilní.
Příklad 2
Následující látky se použijí pro výrobu 1 000 tablet [253,64 mg celková hmotnost, 59,64 mg tilidinmesylátu (odpovídá 50 mg tilidin-HCI popř. 44,12 mg tilidinu]
| Tilidinmesylát | 23,5 | 59,64 |
| Naxolon-HCl | 1,6 | 4 |
| manitol | 19,6 | 50 |
| bezvodá laktosa | 13,8 | 35 |
| hydroxymethylcelulosa (Natrosol® 250HX) | 10,5 | 26,6 |
| hydroxypropylcelulosa (Klucel® HF) | 10 | 25 |
| cetostearylalkohol | 21 | 53,4 |
Tilidinmesylát, naloxon-HCL, manitol, laktóza, hydroxyethylcelulóza a hydroxypropylcelulóza (15 g jako vazebný prostředek) se za sucha míchají. Směs se pak zvlhčí 439 g vody až se získá vlhká granulovací hmota. Navlhčená směs se pak mírně suší při 60 °C v zařízení Fluid Bed Dryer (FBD), granuluje a prosívá sítem o velikosti ok 12. Granulát se pak úplně suší ve FBD při 60 °C, znovu granuluje a proseje sítem 1,25 mm (velikost ok 16). K teplému granulátu tilidinmesylátu se přidá tavený čety Isteary lalkohol a promíchá se. Směs se ochladí v proudu vzduchu, znovu granuluje a proseje sítem 1,25 mm. Zbylá hydroxypropylcelulóza (10 g) se přidá ke směsi a míchá se s granulátem až má granulát dostatečně silný povlak hydroxypropylcelulózy. Pak se granulát stlačí na tablety. Tablety se mohou podle potřeby ještě potáhnout standardními potahovými látkami.
-5CZ 301628 Bó
Příklad 3
| OtfsaSenéUtky ,;;lJ, | ‘íímomóávv'gramech « | ||
| Tilidinmesylát | 119,27 | ||
| ! Karboxymethylcelulosa | 135 | ||
| Dioctylnatriumsulfosukcinát (Ullrawet 40DS) | 7,5 | ||
| mastek | 2,5 | ||
| stearát hořečnatý | 1,5 | ||
| laktosa | 53,75 |
Dioktylnatriumsulfosukcinát se rozpustí v isopropanolu. Karboxymethylcelulóza se s tímto roztokem smíchá až je směs homogenní. Směs se pak granuluje a proseje sítem o velikosti ok 16. Granulát se suší v proudu vzduchu až se veškerý isopropanol odpaří. Ktomu se přidá tilidinmesylát a laktóza a míchá se to. Pak se přidá stearát hořečnatý a mastek tak dlouho se míchá až se získá homogenní směs. Nakonec se směs znovu granuluje a proseje sítem o velikosti ok 16. io Získaný granulát se pak protlačuje na tablety, popř. se plní do kapslí nebo sáčků. Množství tilidinmesylátu na jednu kapsli, tabletu nebo jeden sáček je 119,27 mg, což odpovídá 100 mg tilidinu-HCl a 88,24 mg tilidinu. Vyrobí se 1000 kusů vždy o celkové hmotnosti 319,52 mg.
Příklad 4
| , -X-L | ||
| Tilidinmesylát | 119,27 | |
| Naloxon-HCl | 8 | |
| Polydextrosa | 20 | |
| Hydrogenovaný ricinový olej | 15 | |
| Cetostearylalkohol | 35 | |
| Mastek | 3 | |
| Stearát hořečnatý | 1 |
Tilidinmesylát, naloxon-HCl a hydrogenovaný ricinový olej se granulují s polydextrosou a 20 granulát se a prosívá sítem 1,25 mm a suší se ve FBD při 60 °C. K tomuto granulátu se přidá tavený cetostearylalkohol. Tato směs se ochladí v proudu a znovu proseje sítem 1,25 mm. Ke granulátu se přimíchá stearát hořečnatý a mastek a pak se buď protlačuje na tablety nebo se plní do kapslí nebo sáčků. Tato dávka má 1 000 jednotek o celkové hmotnosti 201,07 mg/jednotka.
Každá tableta, kapsle nebo sáček obsahují 119,27 mg tilidinmesylátu, což odpovídá 100 mg 25 tilidin-HCl a 88,24 mg tilidinu.
-6CZ 301628 B6
Příklad 5
| «ááfiwstvpemečh . | |
| Tilidinmesylát | 119,27 (odpovídá 100 mg tilidin-HCl) |
| Polyvinylpyrolidon | 3,4 |
| Akrylová pryskyřice (Eudragit® RS) | 20 |
| Aceton/ί sopropanol | q.s. |
| Cetostearylalkohol | 66,6 |
| Stearát hořečnatý | 2,4 |
| Mastek | 6 |
Tilidinmesylát a polyvinylpyrolidon (PVP) se plynule míchají v odpovídajícím zařízení Eudragit se rozpustí v acetonu/isopropanolu (50:50) (granulovací kapalina). Tato granulovací kapalina se pomalu přidává během míchání tilidinmesylátu a PVP až vznikne vlhká granulační hmota. Vzniklý granulát se pak suší a proseje sítem o velikosti ok 12. Cetostearylalkohol tavený při 60 až 70 °C se přidá k ještě teplému granulátu a míchá se. Po ochlazení se granulát proseje sítem io 1,7 mm. Pak se přidá mastek a stearát hořečnatý a promíchá se to. Granulát se buď protlačuje na tablety nebo naplňuje do kapslí nebo sáčků.
Příklad 6
Přírodní guma (SMR20NR, lg) se rozpustí během 24 hodin v toluenu (100 ml) pod zpětným tokem. Mírně žlutý roztok z toho vzniklý se ochladí a malá část nerozpuštěné gumy sedimentuje. Tento sedimentační krok lze urychlit centrifugací. 12 ml tohoto čirého roztoku se naředí 10 ml toluenu a použije se pro další krok zpracování.
Tilidinmesylát (3,05 g), stearát hořečnatý (0,58 g), prášek celulózy (0,44 g) a kopolymer ethylenvinylacetátu (Vinnapas RE 530Z, 5,81 g) se míchají a homogenizují. Tato směs se roztírá se shora uvedeným roztokem. Získá se vlhká suspenze. Ta se suší ve vakuu při častém roztírání. Takto získaná matrice se může přímo použít pro tabletování.
Příklad 7
238,54 g tilidinmesylátu a 16 g naloxonu-HCl se smíchají se 40 g ethylcelulózy a 25 g polyvinylpyrolidonu. Pak se ktomu přidá 140 g laktózy a 203 g mastku, navlhčí dostatečným množstvím alkoholu a granuluje a pak suší. Získaný granulát se buď protlačuje na tablety nebo se plní do kapslí. Takto vyrobená jednotka dávky obsahuje 238,54 mg tilidinmesylátu (což odpovídá 200 mg tilidin—HCl a 176,5 mg tilidinu).
-7CZ 301628 B6
Příklad 8
Obsažené látky mg/tabletu **-***--'— - , .. ,,.„ T.,·, . .- ,...
| Tilidinmesylát (bezvodý) | 120,00 |
| Naloxon-HCl x 2 H2O | 8,00 |
| laktosa | 308,00 |
| polyvinylpyrolidon | 50,00 |
| hydroxypropylmethylcelulosa | 185,00 |
| voda, Čištěná (opět se odstraní) | 185,00 |
| stearát horečnatý | 6,00 |
Granulát se připraví podle příkladu 7, který se po sušení protlačuje na tablety.
Příklad 9 io Dvojvrstevné tablety:
Počáteční dávka:
| ' ' ··, xc fc* Γ7** | |
| Tilidinmesylát Naloxon-HCl Laktosa Dikalciumfosfátdihydrát Mikrokrystalická celulosa Natriumkarboxymethy lcelul osa Stearát hořečnatý Aerosil 200 | 29,81 mg (odpovídá 25 mg tilidin-HCl) 2 mg 15 mg 20 mg 24,5 mg 4 mg 1 mg 0,5 mg |
-8CZ 301628 B6
Retardující dávka:
| Tilidinmesylát | 149,1 mg (odpovídá 125 mgtilidin-HCl) |
| Naloxon-HCl | 10 mg |
| Laktosa D20 | 128,5 mg |
| Metolosa® 90 Sh-100000 | 50 mg |
| Kollidon®25 | 5 mg |
| Griinlack (zelený lak) | 25 mg |
| Voda | 5,4 μΐ |
| Stearát hořečnatý | 3,75 mg |
| Aerosil 200 | 3,5 mg |
Výroba redardujícího granulátu:
Kollídon* se rozpustí ve vodě a v něm se disperguje Grunlack (zelený lak). Tilidinmesylát, naloxon-HCl laktóza a Metolosa® se dají do vrstevně-vířivého granulátoru a granulují se spolu s výše vyrobeným roztokem. K získanému granulátu se přidá stearát horečnatý a Aerosil a to se dá do „nuceného“ síta 1,0 mm a homogenizuje se v kontejnerovém míchacím zařízení.
Výroba počáteční dávky:
Všechny obsažené látky v počáteční dávce se dají do „nuceného“ síta 0,8 mm a homogenízují se v kontejnerovém míchacím zařízení.
Retardující granulát s počáteční dávkou se protlačují na oběžném tabletovacím stroji za vzniku dvouvrstevných tablet.
Claims (8)
Hide Dependent
translated from
Claims (8)
Hide Dependent
translated from
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevný, orální farmaceutický přípravek s kontrolované uvolňující matricí, která obsahuje tilidinmesylát jako účinnou látku, vyznačující se tím, že kontrolované uvolňující matrice zahrnuje gelotvomý matricový materiál.
- 2. Pevný, orální farmaceutický přípravek s kontrolované uvolňující matricí podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje tilidinmesylát v množství odpovídající 50 až 500 mg tilidinhydrochloridu, přičemž výhodné jednotky dávky obsahují tilidinmesylát v množství odpovídající 50 mg, 100 mg, 150 mg a 200 mg tilidinhydrochloridu.
- 3. Pevný, orální farmaceutický přípravek s kontrolované uvolňující matricí podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kontrolované uvolňující matrice obsahuje hydrofilní a/nebo hydrofobní polymery, zejména gumu, ether celulózy, ester celulózy, látky na bázi proteinů, nylon, polyviny leh lorid, škrob, polyvinylpyrolidon, algináty, polydextrosu, karboxymethylen,40 akrylové pryskyřice, poly(vinylakoholy), ethylenvinylalkohol, kyselinu alginovou a/nebo její-9CZ 301628 B6 deriváty a/nebo mastné kyseliny, mastné alkoholy, ester glycerinu a mastných kyselin, minerální oleje a rostlinné oleje, vosky a/nebo polyalkylenglykoly jako retardující prostředek.
- 4. Pevný, orální farmaceutický přípravek s kontrolované uvolňující matricí podle jednoho
- 5 z předešlých nároků, vyznačující se tím, že je ve formě prášku, granulátu, pelet, sféroidů a/nebo extrudátu, které se mohou plnit do kapslí nebo sáčků nebo se tabletují.5. Pevný, orální farmaceutický přípravek s kontrolované uvolňující matricí podle jednoho z předešlých nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje následující komponenty nebo se io z nich skládá;i) počáteční dávku účinné látky, která obsahuje terapeuticky účinné množství tilidinmesylátu jako aktivní složku vedle fakultativních pomocných látek i i) zpomaleně uvolňující komponentu, která obsahuje terapeuticky účinné množství tilidinmesylátu jako aktivní složku vedle fakultativních pomocných látek.
- 6. Pevný, orální farmaceutický přípravek s kontrolované uvolňující matricí podle nároku 5, vyznačující se tím, že je ve formě dvouvrstevné tablety, přičemž je první vrstva složena z počáteční dávky a druhá vrstva je složena ze zpomaleně uvolňované komponenty.20
- 7. Pevný, orální farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním podle jednoho z předešlých nároků, vyznačující se tím, že obsahuje jako pomocné látky tabletová pojivá, plniva, konzervační prostředky, prostředek rozprskávající tablety, prostředek regulující tekutost, mazací prostředek, změkčovadlo, zesíťující prostředek, disperzní prostředek, emulgátor, retardační prostředek, vazebný prostředek, pomocný prostředek granulace, barviva, aromatické látky,25 detergenty, pufr, protiulpívací prostředek, lubrikant, antioxidanty a/nebo jiné známé nosiče a ředidla.
- 8. Pevný, orální farmaceutický přípravek s kontrolovaným uvolňováním podle jednoho z předešlých nároků, vyznačující se kombinací účinné látky tilidinmesylátu s naloxonem30 a/nebo jeho farmaceuticky nezávadnými solemi.