ES2283821T3 - Composicioon farmaceutica solida que contiene un principio activo lipofilo y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
Composicioon farmaceutica solida que contiene un principio activo lipofilo y su procedimiento de preparacion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2283821T3 ES2283821T3 ES03760779T ES03760779T ES2283821T3 ES 2283821 T3 ES2283821 T3 ES 2283821T3 ES 03760779 T ES03760779 T ES 03760779T ES 03760779 T ES03760779 T ES 03760779T ES 2283821 T3 ES2283821 T3 ES 2283821T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition according
- acid
- surfactant
- fenofibrate
- organic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica sólida, destinada a la administración por vía oral, caracterizada porque contiene dentro de una única y misma fase (fase interna): - al menos un principio activo lipófilo sólido y micronizado, - al menos un agente tensioactivo, - al menos un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5, y - al menos un ácido orgánico o mineral.
Description
Composición farmacéutica sólida que contiene un
principio activo lipófilo y su procedimiento de preparación.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica sólida, destinada a una administración por
vía oral, que comprende dentro de una única y misma fase, un
principio activo lipófilo, un agente tensioactivo, un polímero
catiónico insoluble en agua a pH neutro o alcalino y un ácido
mineral u orgánico, así como a su procedimiento de preparación.
En particular, dicha composición permite
conferir a este tipo de principio activo, cuando se absorbe por vía
oral, una biodisponibilidad mejorada de forma significativa debido a
una disolución en medio acuoso potenciada.
Existen gran cantidad de principios activos
lipófilos que presentan una hidrosolubilidad reducida y cuya
formulación, para una administración por vía oral, plantea varios
problemas importantes, particularmente en términos de
biodisponibilidad.
Entre estos principios activos lipófilos figura
particularmente la familia de los hipolipidemiantes a la que
pertenecen en particular los fibratos tales como el fenofibrato
(DCI).
El fenofibrato se ha utilizó por primera vez en
Francia en 1975, en forma de cápsulas con dosis de 100 mg de
principio activo (Lipanthyl® 100) y con una posología de 3 ó 4
cápsulas al día para tomar durante las diferentes comidas, lo que
corresponde por tanto a una administración diaria de 300 a 400 mg de
principio activo. Esta especialidad farmacéutica se sigue
comercializando hoy en día en Francia, pero con el nombre Sécalip®
100.
Después de esta primera utilización, los
investigadores no han dejado de investigar para mejorar la
formulación de los principios activos lipófilos y el particular la
del fenofibrato.
En 1986 se ha comercializado una segunda
dosificación, destinada a ofrecer a los pacientes que solamente
necesitan 300 mg de fenofibrato por día una mejor observancia
terapéutica, en forma de cápsulas que contienen 300 mg de principio
activo (Lipanthyl® 300), siendo entonces la posología de una cápsula
por día. Dicha posología se hace posible gracias a la larga
duración de la acción del fenofibrato cuya semi-vida
de eliminación es, en efecto, de aproximadamente 20 horas. Esta
especialidad farmacéutica sigue estando disponible en Francia, pero
con el nombre Sécalip® 300.
Sin embargo, esta forma galénica conduce a una
disponibilidad del principio activo reducida (Desager et al.,
J. Clin. Pharmacol., 1978, 26, 570-574; Weil
et al., Drug Metabolism, 1980, 18, 115-120);
Strolin Benedetti et al., (Acta Pharmacol. Toxicol., 1986,
59, suppl. 5, 1967). En efecto, por causa de su reducida
hidrosolubilidad, el fenofibrato, y de forma más general, los
principios activos lipófilos, muy poco solubles, incluso insolubles
en agua, se absorben mal a nivel del tubo digestivo y por
consiguiente presentan una biodisponibilidad incompleta.
Para mejorar la disolución del fenofibrato y su
biodisponibilidad y reducir de este modo la dosis que debe
administrarse, la Solicitud de Patente
FR-A-2 627 696 propone
particularmente una composición farmacéutica en la cual el
fenofibrato se utiliza en forma de polvo
co-micronizado con un tensioactivo sólido, por
ejemplo lauril sulfato sódico. El polvo de fenofibrato
co-micronizado obtenido de este modo, se mezcla con
excipientes clásicos tales como lactosa, almidón,
polivinilpirrolidona (PVP) y estearato de magnesio y después se
encapsula.
Esta patente muestra en particular que la
co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo
sólido permite mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato de
forma significativamente más importante que la mejora que se
obtendría por adición de un agente tensioactivo, o micronizando
solamente el fenofibrato, o incluso mezclando íntimamente el
fenofibrato y el tensioactivo micronizados por separado. Este
procedimiento conduce a una nueva forma galénica en la que el
producto activo, co-micronizado con un tensioactivo
sólido, presenta una disolución del fenofibrato mejorada, por tanto
una biodisponibilidad aumentada, lo que permite, a igual eficacia,
una disminución de la dosis diaria de medicamento: 67 mg
(Lipanthyl® 67 M o Tricor®) y 200 mg (Lipanthyl® 200 M o Tricor®)
en lugar de 100 mg y 300 mg, respectivamente. De este modo el
paciente ha podido disponer de una forma galénica que solamente
necesita una toma por día y que produce un efecto idéntico al que se
obtiene con ayuda de múltiples tomas. Sin embargo, el procedimiento
de preparación de acuerdo con esta patente no es totalmente
satisfactorio en la medida en que no conduce a una disolución y una
biodisponibilidad completa del principio activo.
La Solicitud de Patente EP 0 793 958 describe un
procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que
emplea fenofibrato, un agente tensioactivo y PVP. De acuerdo con
este documento, las partículas de fenofibrato se mezclan con una
solución de PVP. La mezcla obtenida se granula a continuación con
una solución de uno o varios tensioactivos. Después se seca el
granulado producido de este modo.
La Solicitud de Patente
FR-A-2 783 421 muestra que también
se puede mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato con ayuda de
un procedimiento de preparación que consiste en proceder a la
micronización del fenofibrato, después a su granulación en
presencia de un medio líquido que comprende un agente tensioactivo,
agua y un alcohol hidromiscible y finalmente secar el gránulo
obtenido de este modo.
De acuerdo con la Solicitud de Patente EP 1 048
295, la disolución de una composición de este principio activo
puede mejorarse también cuando se realiza la
co-micronización del fenofibrato con un excipiente
sólido diferente de un agente tensioactivo, tal como lactosa,
celulosa microcristalina o almidón.
Análogamente, la Solicitud Internacional WO
02/11699 describe una formulación galénica que comprende fenofibrato
micronizado, mezclado íntimamente con excipientes inertes tales
como lactosa y celulosa microcristalina cuyo tamaño de partícula
(inferior a 50 \mum) se selecciona para evitar la agregación de
las partículas de fenofibrato y optimizar su dispersión. De este
modo, se mejora la disolución del fenofibrato, y la
biodisponibilidad de la composición preparada de este modo es
superior a la de la especialidad farmacéutica Tricor® dosificada a
200 mg y 67 mg. Sin embargo, la disolución del fenofibrato a los 30
minutos no se acerca al 100%.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.180.138
describe un procedimiento de preparación de una fórmula sólida de
agente de regulación de lípidos que incluye fenofibrato, cuyas
características de disolución y de absorción mejoran. El
procedimiento descrito en esta patente consiste en una mezcla de
fenofibrato co-micronizado con opcionalmente uno o
varios excipientes tales como lactosa, que se suspende en una
solución de tensioactivo. Para evitar la aglomeración de las
partículas de fenofibrato por fuerzas electrostáticas puede añadirse
un electrolito de tipo cloruro sódico a la solución de
tensioactivo. A continuación se seca la suspensión por atomización
o en lecho de aire fluidizado (LAF) y opcionalmente se granula y se
le da forma de cápsula o de comprimido.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.368.622 se
refiere a otro procedimiento de preparación de una fórmula sólida
de fenofibrato que consiste en fundir y mezclar fenofibrato y un
tensioactivo con opcionalmente otro excipiente. A continuación se
encapsula la mezcla congelada, molida y reducida a polvo o pequeños
gránulos. Este procedimiento permite obtener partículas de
fenofibrato muy pequeñas para aumentar la superficie específica y
por tanto la disolución. Los resultados de disolución muestran una
equivalencia entre las composiciones farmacéuticas obtenidas de
acuerdo con el procedimiento de esta patente y la especialidad
Lipanthyl® 67 M.
La Patente de Estados Unidos Nº 6.368.620 se
refiere a un procedimiento de preparación de una formulación
galénica que comprende un agente de regulación del metabolismo
lipídico que incluye fenofibrato, disuelto en CO_{2} supercrítico
y cuya solución se pulveriza a través de un tubo para formar
pequeñas partículas (nanopartículas o nanocristales) de fácil
disolución. La adición de un agente de revestimiento superficial,
antes o después de la etapa de formación de las nanopartículas,
permite evitar la aglomeración de las partículas entre sí. A
continuación se forma una suspensión para recoger y secar las
partículas. La disolución de las formulaciones galénicas de
nanopartículas o nanocristales generadas de este modo, se compara
con la de Lipanthyl®.
En la Solicitud de Patente EP 0904 781 se
describe otro método para mejorar la disolución del fenofibrato. Se
trata de un procedimiento de preparación de granulados de
fenofibrato, a partir de una dispersión sólida, procedimiento que
comprende la mezcla de un agente disgregante sólido con fenofibrato
fundido, el enfriamiento y la solidificación de la mezcla y la
producción de granulados por tamizado. Los disgregantes utilizados
son polímeros tales como almidón, croscarmelosa sódica, almidón
glicolato sódico y PVP reticulada (crospovidona). A continuación se
introduce el granulado en las composiciones farmacéuticas. Sin
embargo, un disgregante como la crospovidona no se disuelve
uniformemente en el fenofibrato fundido y plantea problemas de
compatibilidad de fases. Estos fenómenos los ha demostrado Sheu, M
T et al., Int. J. Pharm 1994, 103 (2),
137-146, utilizando mediciones calorimétricas
diferenciales. Estas últimas mediciones han demostrado también que
el fenofibrato es incompatible con la PVP. De este modo, la
preparación de mezclas de material farmacéutico por fusión, seguida
de una solidificación conduce a una distribución y a una composición
no uniformes en el granulado final que puede conllevar efectos no
deseados sobre la biodisponibilidad del principio activo. Además, el
procedimiento de "co-fusión" requiere la
utilización de equipos específicos.
La Solicitud de Patente
FR-A-2 722 984 describe una
dispersión sólida de principios activos que asegura una mejor
solubilidad en medios acuosos y una mejor resorción en el tubo
digestivo. La dispersión sólida se prepara disolviendo el principio
activo en un disolvente orgánico volátil que contiene un polímero
muy hidrófilo tal como una amida cíclica, y opcionalmente un
tensioactivo, y después evaporando a sequedad la solución orgánica.
A continuación el co-precipitado de principio activo
y de polímero formado de este modo, se muele, se tamiza y se diluye
con un excipiente o un vehículo farmacéuticamente aceptable, o bien
se utiliza tal cual. Se trata de una composición que comprende un
tensioactivo, un principio activo dispersado en un excipiente
hidrófilo de tipo pirrolidona.
La Solicitud Internacional WO 00/72829 describe
una composición farmacéutica que comprende un agente de regulación
lipídica que incluye fenofibrato y un excipiente. En esta
composición farmacéutica, el fenofibrato y dicho excipiente, por
ejemplo ácido succínico o polietilenglicol (PEG) forman una mezcla
eutéctica. Sin embargo, estas dispersiones sólidas no presentan un
perfil de disolución cercano al 100% y requieren equipos específicos
para su preparación.
La Solicitud de Patente
FR-A-2 758 459 describe una
composición farmacéutica sólida de fenofibrato que tiene una
biodisponibilidad elevada así como su procedimiento de preparación.
Este documento describe en particular una composición de
fenofibrato de liberación inmediata, que comprende un soporte inerte
hidrosoluble revestido con una capa de fenofibrato micronizado cuyo
tamaño de partícula es de menos de 20 \mum, con un polímero
hidrófilo tal como PVP y opcionalmente con un agente tensioactivo.
El microgránulo comprende además una fase externa o un
revestimiento externo suplementario tal como por ejemplo PVP
reticulada. La composición preparada de este modo muestra un
aumento significativo de la disolución del fenofibrato. Incluso si
el aumento del índice de disolución in vitro no significa
directamente un aumento de biodisponibilidad in vivo, la
enseñanza de este documento reside en la utilización de un polímero
hidrófilo y de un soporte inerte hidrosoluble que permita organizar
las partículas de fenofibrato alrededor de un soporte para ofrecer
al medio de disolución una mayor superficie específica. En este
caso particular, los perfiles de disolución se acercan al 100%, ya
que se obtiene la siguiente disolución para el comprimido de
liberación modificada, dosificado a 160 mg: 83% de fenofibrato
disuelto a los 15 minutos y 96% a los 30 minutos frente al 16,5% y
55% respectivamente para el Lipanthyl® 200 M. Esta nueva
composición farmacéutica se comercializa actualmente en Francia con
el nombre Lipanthyl® 160 mg. Sin embargo, el procedimiento de
empleo es complejo, costoso y requiere equipos específicos.
Por tanto, existe la necesidad de mejorar la
disolución y la biodisponibilidad de los principios lipófilos, muy
poco solubles, incluso insolubles en agua, y en particular, la de
los hipolipidemiantes tales como fenofibrato, en forma sólida, para
conseguir en periodos de tiempo muy cortos un nivel cercano al 100%,
en cualquier caso superior al 80% a los 30 minutos, sin recurrir a
procedimientos complejos y costosos como por ejemplo la realización
de microgránulos hidrosolubles o de dispersiones sólidas.
El solicitante ha demostrado de manera
sorprendente, que es posible resolver este problema gracias a una
composición farmacéutica sólida monofásica que comprende un
principio activo lipófilo, sólido y micronizado, un agente
tensioactivo, un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior
o igual a 5, por ejemplo de tipo polimetacrilato y un ácido
orgánico o mineral.
La presente invención se refiere también al
procedimiento de preparación de dicha composición.
Se conocen composiciones farmacéuticas a base de
principios activos lipófilos que comprenden polimetacrilatos. Estas
formulaciones se utilizan generalmente para retardar o controlar la
liberación del principio activo en el organismo.
La Solicitud Internacional WO 82/01649 describe
una formulación de microgránulos a base de fenofibrato que
comprende un núcleo neutro compuesto por almidón y sacarosa. El
núcleo neutro está recubierto por una solución de fenofibrato con
opcionalmente uno o varios excipientes y por una segunda capa
microporosa compuesta por un polímero compatible con la
administración oral, particularmente goma arábiga, éteres y ésteres
de celulosa, polimetacrilatos, etc. Esta formulación permite
realizar un medicamento que tiene un efecto retardante controlado
por la mezcla de gránulos que tienen diferentes velocidades de
liberación de fenofibrato. Por ejemplo, los gránulos neutros no
revestidos de polímero permiten obtener una concentración de
fenofibrato predeterminada.
La Solicitud de Patente
FR-A-2 602 423 se refiere a una
composición farmacéutica que comprende gránulos de fenofibrato de
liberación controlada. Cada gránulo está compuesto por un núcleo
inerte, una capa de fenofibrato y una capa de protección a base de
polímeros metacrílicos, PVP, derivados de celulosa o
polietilenglicoles. En la capa basal, el fenofibrato se presenta en
forma de partículas microcristalinas de tamaño inferior o igual a
50 micrómetros (\mum). La utilización de dichos cristales permite
obtener una absorción regular de fenofibrato a diferencia de la que
se obtiene siguiendo la enseñanza de la Solicitud Internacional WO
82/01649.
La Solicitud Internacional WO 96/36318 se
refiere a una forma farmacéutica de 3 fases, de liberación constante
y lenta de un ingrediente activo amorfo para una única
administración diaria. La primera fase consiste en un núcleo que
contiene en particular fenofibrato amorfo, PVP, un éter de celulosa
como excipiente e inhibidor de cristalización, y un agente
tensioactivo que mejora la solubilización y la absorción del
principio activo amorfo en el tracto gastrointestinal. La segunda
fase contiene un éter de celulosa y una mezcla de mono-, di- y
triglicéridos para modificar la cinética de liberación del principio
activo. La tercera fase está compuesta por una película de
revestimiento poco soluble compuesta por polímero
gastro-resistente, particularmente Eudragit®
L100-55 que es un copolímero de ácido metacrílico y
de acrilato de etilo (polímero no catiónico).
La Solicitud de Patente
FR-A-2 772 615 se refiere a un
comprimido multicapa (bicapa) para la liberación instantánea y
prolongada de sustancias activas, que comprende al menos dos capas
superpuestas. La primera capa permite la liberación inmediata del
principio activo. La segunda capa está compuesta por una matriz
polimérica porosa inerte, no biodegradable en la que se dispersa
una segunda sustancia activa, que puede ser idéntica a la que está
presente en la primera capa. Las sustancias activas pueden ser
particularmente hipolipidemiantes y la matriz polimérica es, por
ejemplo, un copolímero no catiónico de ácido metacrílico y de
acrilato de etilo o bien un copolímero catiónico tal como un
copolímero de metacrilato de etilamonio y de metacrilato de etilo
(Eudragit® RL, RS, L). Esta segunda capa de la matriz es responsable
de la liberación controlada del principio activo.
Finalmente, la Solicitud Internacional WO
00/72825 se refiere a una formulación sólida que comprende
fenofibrato o una estatina dispersada en un polímero hidrófilo
amorfo. El fenofibrato está presente en la formulación en forma
metastable amorfa. Entre los polímeros amorfos se mencionan, entre
otros, los polimetacrilatos de la marca Eudragit®. De acuerdo con
este documento, se espera la mejora de la disolución ya que los
principios activos y los polimetacrilatos se presentan en forma
amorfa. Sin embargo, nada demuestra una mejora de la disolución
como la que anuncian los autores, más aún cuando los resultados
presentados demuestran una pérdida de biodisponibilidad y un efecto
retardante.
\newpage
El conjunto de estos documentos demuestra que
los polímeros de tipo Eudragit® se utilizan generalmente como
película de revestimiento para retardar la liberación de un
principio activo. De este modo, los valores de disolución no pueden
ser superiores al 80% a los 30 minutos.
De acuerdo con Lehmann K. et al.,
"Acrylic polymers: A review of pharmaceutical
applications", STP Pharma Sciences, 1997,
403-437, los polímeros o copolímeros
polimetacrílicos, particularmente los polímeros de tipo Eudragit®
pueden utilizarse en las formas farmacéuticas para actuar sobre la
liberación de principios activos en el tracto gastrointestinal de
manera:
- inmediata
- retardada
("lag-time")
- prolongada.
Los principales polímeros acrílicos son
carbómeros (Carbopol®), copolímeros de cloruro de
trimetilamonioetilo/metacrilato (Eudragit® RS/RL), de ácido
metacrílico/metilmetacrilato (Eudragit® L100, S100,
L100-55), de
poli(diaminietil)metacrilato, de metilmetacrilato y
de butilmetacrilato (Eudragit® E100).
De acuerdo con la Solicitud de Patente EP 0 436
370, se pueden preparar formulaciones de liberación "pulsada"
caracterizadas por un periodo de latencia o
"lag-time" que comprende un núcleo de
principio activo y un ácido orgánico, en particular ácido
succínico, y una película de revestimiento a base de Eudragit® RS o
RL que tiene un grupo amonio cuaternario. Siendo la película de
revestimiento ligeramente permeable al agua, la sustancia
farmacéutica solamente se disuelve o se libera al cabo de un periodo
de tiempo determinado (en función del grosor del revestimiento),
pero cuando el jugo digestivo penetra gradualmente y disuelve de
este modo el ácido orgánico, la permeabilidad del polímero en él
aumenta, por lo que se producen una disolución y una liberación
rápidas del principio activo. El posible mecanismo de dicho esquema
único de disolución y de liberación del principio activo podría
explicarse por el hecho de que el ácido orgánico disuelto reacciona
con el grupo etiltrietilamonio contenido en la película de
revestimiento formada por la dispersión acuosa y porque de este modo
el polímero muy ligeramente permeable al agua se transforma en un
polímero permeable al agua.
Los polímeros de tipo Eudragit® que constan de
un grupo amina terciaria, en particular Eudragit® E, se utilizan
particularmente como película de revestimiento de las formas
farmacéuticas finales para enmascarar el sabor en ellas. Estas
películas son insolubles en las condiciones de pH
cuasi-neutro (pH 5 a 7) del medio bucal, pero son
muy solubles en un entrono ácido como el del estómago. Estas
películas se disuelven rápidamente a un pH inferior a 5 gracias a
una importante concentración de los grupos amina terciaria del
monómero
N-N-dimetilaminoetilmetacrilato
(50% en peso del polímero). En cambio, este polímero se hincha a un
pH superior a 5 debido a los grupos amina muy hidrófobos. Este
polímero también puede utilizarse en formulaciones de liberación
lenta. En efecto, de acuerdo con Lis P. et al., Drug. Dev.
Ind. Pharm., 1989, 15, 1999-2016, cuando
Eudragit® E recubre gránulos de teofilina, la cinética de
liberación es de orden cero.
En casos raros, Eudragit® E puede proporcionar
formas galénicas de liberación inmediata. De acuerdo con Suzuki H.,
et al., Chem. Pharm. Bull, 1996, 44, 364-371,
el clorhidrato de benidipina, que es un antagonista del calcio, es
ligeramente soluble en un ácido débil, aunque la variabilidad del
ácido gástrico de los pacientes influye en su biodisponibilidad. En
cambio, la molécula es poco soluble en los disolventes orgánicos que
se utilizan generalmente en las preparaciones de dispersiones
sólidas. De acuerdo con el disolvente utilizado, los autores han
demostrado que Eudragit® E es capaz de solubilizar el clorhidrato de
benidipina gracias a interacciones moleculares entre el principio
activo y la película. De este modo, han podido preparase
dispersiones sólidas de benidipina que han demostrado un índice de
disolución mejorado (pH 6). Sin embargo, la benidipina en forma de
clorhidrato es una especie ionizada que no se comporta como el
fenofibrato. No siendo el fenofibrato una sal, no tiene interacción
iónica directa posible con la película de Eudragit®.
Finalmente, pueden utilizarse ciertos
co-polímeros de tipo ácido metacrílico tales como
Eudragit® para mantener un principio activo particular,
pranidipina, en estado amorfo para aumentar la disolución en
solución acuosa (documento EP-A-0
410 422).
De este modo, la presente invención tiene por
objeto una composición farmacéutica sólida, destinada a la
administración por vía oral, caracterizada porque contiene dentro
de una única y misma fase (fase interna):
- -
- al menos un principio activo lipófilo sólido y micronizado,
- -
- al menos un agente tensioactivo,
- -
- al menos un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5, y
- -
- al menos un ácido orgánico o mineral.
\newpage
Dicha composición farmacéutica no se presenta en
forma de comprimido multicapa, sino en forma de una composición
homogénea compuesta por una sola fase dentro de la cual todos los
ingredientes descritos anteriormente se mezclan íntimamente.
Además, el polímero catiónico insoluble no confiere efecto
retardante a la composición farmacéutica.
De acuerdo con la presente invención, la
expresión "principio activo lipófilo" abarca cualquier
sustancia lipófila muy poco soluble, incluso insoluble en agua, que
presenta una actividad farmacológica, terapéutica, etc.
Por "muy poco soluble" en agua, se entiende
de acuerdo con la invención, una solubilidad inferior o igual a 0,1
mg/ml o un coeficiente de reparto (P) de octanol/agua, expresado
mediante el log P, superior a 2 y preferiblemente superior o
igual a 4. En efecto, la lipofilia de un principio activo (PA) puede
determinarse en función de su coeficiente de reparto (P) entre
octanol y agua, que corresponde a la relación concentración del PA
en octanol (C_{Oct})/concentración del PA en agua (C_{Ag}).
Cuando la relación de P es superior a 1, esto significa que
C_{Oct} es superior a C_{Ag} y por consiguiente el PA es
lipófilo (log P > 0). De esto puede deducirse por tanto,
que cuanto más elevado sea el log P de un PA, éste presenta
un carácter lipófilo más pronunciado. Estos principios activos se
reencuentran en la práctica en las clases 2 y 4 de la clasificación
biofarmacéutica propuesta en 1995 por Amidon et al., Pharm.
Res., 1995, 12, 413-420.
Estos principios activos lipófilos pueden
seleccionarse particularmente entre hipolipidemiantes, hormonas
esteroideas, antifúngicos, retinoides,
anti-inflamatorios esteroideos,
anti-inflamatorios no esteroideos (A.I.N.E.),
anti-retrovirales, inhibidores de proteasas
("navirs"), antiácidos, inhibidores de la bomba de protones,
antieméticos, vitaminas liposolubles, medicamentos del sistema
cardiovascular, antiagregantes plaquetarios, anticancerosos,
ciertos extractos vegetales y sus principios activos aislados o
derivados, inmunosupresores, medicamentos del sistema nervioso
central, agentes antimigraña, antibióticos y antiparasitarios.
Entre los hipolipidemiantes, pueden citarse
particularmente fibratos como 1-metiletil éster del
ácido
2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metil-propanoico,
también llamado fenofibrato y los productos emparentados de la
clase de los fibratos tales como bezafibrato, ciprofibrato y
gemfibrozil.
También pueden citarse, entre otros
hipolipidemiantes, los bistioéteres tales como probucol y tiadenol,
la clase de los inhibidores de la HMG Co-A
reductasa (estatinas) tales como por ejemplo simvastatina,
mevastatina, lovastatina, atorvastatina, pravastatina,
fluvastatina, cerivastatina, así como la clase de los inhibidores
de ACAT tales como melinamida y sus análogos estructurales.
Como hormonas esteroideas, puede citarse
particularmente los estrógenos derivados y ésteres de estradiol,
progesterona, danazol, testosterona y ésteres y derivados de
testosterona. También pueden citarse antiandrógenos tales como
flutamida, nilutamida; inhibidores de la 5
\alpha-reductasa, inhibidores competitivos de la
testosterona tales como finasterido; derivados de la quinazolina
tales como alfuzosina; agonistas/antagonistas no esteroideos de los
receptores de estrógenos tales como tamoxifeno y raloxifeno.
Entre los antifúngicos, pueden citarse
particularmente los antifúngicos que contienen azol (conazoles)
tales como los cuales itraconazol, miconazol, cetoconazol y
fluconazol, así como griseofulvina, amfotericina B y
terbinafina.
Entre los retinoides, pueden citarse, en primer
lugar, retinoides derivados de la vitamina A como la tretionina,
también conocida con el nombre de ácido todo-trans
retinoico o ácido todo-trans de vitamina A, la
isotretionina que corresponde al isómero 13-cis de
la tretionina, y que de hecho, también se denomina ácido
13-cis retinoico o ácido 13-cis de
vitamina A, ácido 9-cis retinoico o ácido
9-cis de vitamina A, acitretina, etretinato, pero
también retinoides acetilénicos como tazaroteno, retinoides
derivados de naftaleno como lopanaleno y ácido
2-(5,6,+,8-tetrahidrometil-2-antril)-4-tiofenocarboxílico,
y retinoides de ciclo adamantilo tales como adapaleno, ácido
6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftoico
y ácido
4-[3-(1-adamantil)-4-metoxibenzamido]-benzoico
y sus ésteres.
Como anti-inflamatorios
esteroideos, pueden citarse particularmente los glucocorticoides
tales como prednisolona, cortisona, sus ésteres y derivados.
A modo de AINE, pueden citarse particularmente
ácido mefenámico, naproxeno, nabumetona, ibuprofeno y los
inhibidores de la COX-2 tales como celecoxib,
rofecoxib, parecoxib y valdecoxib.
Los antiretrovirales y los inhibidores de las
proteasas son compuestos muy poco solubles en agua, cuyos
coeficientes de reparto pueden calcularse o determinarse por vía
analítica, entre los cuales puede citarse amprenavir (solubilidad
0,04 mg/l), saquinavir y mesilato de saquinavir (solubilidad 2,2
mg/ml) y ritonavir (casi insoluble en agua).
Como antiácidos e inhibidores de la bomba de
protones, pueden citarse particularmente omeprazol, pantoprazol,
rabeprazol (o pariprazol), lansoprazol y timoprazol.
Como antieméticos, pueden citarse
particularmente domperidona, antagonistas de serotonina
("setrones") tales como ondasetrón, granisetrón y
azasetrón.
Como vitaminas liposolubles, pueden citarse
particularmente las vitaminas A o retinol, D como calcitrol, E o
tocoferoles, K o menadiona.
Entre los medicamentos del sistema
cardiovascular, pueden citarse particularmente los antagonistas de
angiotensina II (sartanos) tales como valsartán, losartán,
candesartán, tasosartán, telmisartán; los \alpha y \beta
bloqueantes tales como carvedilol, celiprolol; los inhibidores de
calcio (dihidropiridinas) tales como verapamil, diltiazem,
nifedipina y nitredipina. También pueden citarse otros compuestos,
anti-hipertensivos, tales como péptidos inhibidores
de la renina, derivados de oxazolinidona o péptidos de glicol
sustituidos por restos aminados y/o núcleos heterocíclicos que
contienen azol o que contienen tiazol.
Como antiagregantes plaquetarios, pueden citarse
particularmente ticlopidina e hidrogenosulfato de clopidogrel;
anticoagulantes cumarínicos tales como warfarina, y compuestos del
grupo de indandiona tales como fenil indandiona.
Como anticancerosos, pueden citarse
particularmente paclitaxel y docetaxel que son compuestos insolubles
en agua; extractos y alcaloides de Vinca minor tales como
vincristina, vincaleucoblastina o vinblastina, vincamina y sus
derivados; alcaloides de Ochrosia elliptica tales como
ellipticina.
Entre los extractos vegetales y sus principios
activos aislados o derivados, pueden citarse particularmente
alcaloides tales como yohimbina, flavonoides tales como diosmina,
rutina y sus derivados tales como troxerutina; extractos de
Pygeum fricanum o de Serenoa repens.
Como inmunosupresores, pueden citarse en
particular ciclosporina y tacrolimus.
Entre los diversos medicamentos del sistema
nervioso central, figuran tranquilizantes, sedantes, hipnóticos y
anestésicos. A modo de ejemplo, pueden citarse barbitúricos tales
como tiobarbitúricos; ansiolíticos tales como benzodiacepinas;
antihistamínicos tales como terfenadina, loratadina, desloratadina y
cetiricina; antidepresivos tricíclicos y serotonérgicos tales como
fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram.
Entre los agentes antimigraña, pueden citarse
los compuestos del grupo de los "triptanos" serotonérgicos
tales como oxitriptán, sumatriptán y almotriptán.
Entre los antibióticos, pueden citarse
particularmente las cefalosporinas de tercera generación tales como
cefixima trihidrato y cefpodoxima proxetil; macrólidos tales como
azitromicina, claritromicina, roxitromicina, josamicina,
espiramicina; sinergistinas tales como pristinamicina; quinolonas y
quinoxalinas tales como carbadox.
Entre los antiparasitarios pueden citarse
antipalúdicos tales como halofantrina, mefloquina, proguanil,
pirimetamina, extractos de Artemisa spp. y sustancias
aisladas a partir de estos extractos y sus derivados tales como
artemisina, artemisinina; la serie de las avermectinas tales como
ivermectina, prácticamente insoluble en agua; antihelmínticos
derivados del bencimidazol para uso veterinario, tales como por
ejemplo tiabendazol, albendazol, mebendazol, fenbendazol y
triclabendazol; la clase de los salicilanílidos para uso veterinario
utilizados en las fasciolosis (duvicidas) y otras parasitosis
incluyendo particularmente bromoxanida, brotianida, cicloxanida,
closantel, oxiclozanida, rafoxanida así como dibromosalán y
tribromosalán.
De acuerdo con la invención, el o los principios
activos se seleccionan preferiblemente entre hipolipidemiantes,
entre los cuales se prefriere más particularmente fenofibrato,
hormonas esteroideas entre las cuales se prefriere más
particularmente progesterona y antifúngicos entre los cuales se
prefriere más particularmente itraconazol.
El o los principios activos representan
preferiblemente del 10 al 90% en peso del peso total de la
composición farmacéutica, estando estos porcentajes evidentemente
modulados de acuerdo con las necesidades de la formulación con
respecto a las dosis eficaces del principio activo considerado.
De acuerdo con una realización ventajosa de la
invención, el principio activo micronizado se presenta, antes de
mezclarlo con los otros constituyentes de la presente composición
farmacéutica, en forma de polvo cuyas partículas tienen una medida
homogénea de tamaño inferior o igual a 45 \mum y, si fuera
necesario, inferior o igual a 10 \mum.
Como se ha observado anteriormente, la presencia
de un agente tensioactivo es una de las características esenciales
de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Este agente tensioactivo se selecciona
preferiblemente entre los compuestos que presentan un valor elevado
del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB),
preferiblemente superior o igual a 15. Entre dichos agentes
tensioactivos, pueden citarse particularmente lauril sulfato sódico
(HLB 40), poloxámeros (HLB 16-29), éteres de
macrogol de alcoholes orgánicos (HLB 15-18), y los
ésteres de sacarosa de ácidos orgánicos (HLB
15-16).
De acuerdo con una realización preferida de la
invención, el agente tensioactivo es lauril sulfato sódico.
El o los agentes tensioactivos utilizables en la
composición farmacéutica de acuerdo con la invención representan
preferiblemente del 1 al 10% en peso del peso total de dicha
composición y aún más preferiblemente del 5 al 10% en peso.
De acuerdo con una realización particular de la
invención, el agente tensioactivo se presenta en forma sólida. En
este caso, puede estar co-micronizado con el
principio activo. Las técnicas de micronización de principios
activos (en presencia o no de un agente tensioactivo sólido) son
bien conocidas por los especialistas en la técnica y pueden
realizarse particularmente por medio de molinos de chorro de aire o
molinos de chorro de líquidos (Microfluidizer®). Puede utilizarse
particularmente un principio activo co-micronizado
con lauril sulfato sódico.
La relación ponderal de principio activo/agente
tensioactivo está comprendida preferiblemente entre 100/1 y
5/1.
Entre los polímeros catiónicos insolubles en
agua a pH superior o igual a 5 utilizables de acuerdo con la
presente invención, pueden citarse polímeros acrílicos que contienen
un grupo amina terciaria tales como polímeros de tipo metacrilato
de aminoalquilo solubles en medio ácido, es decir a un valor de pH
inferior a 5. Entre estos polímeros, pueden citarse por ejemplo el
terpolímero de poli(dimetilaminoetil)metacrilato, de
metilmetacrilato y de butilmetacrilato y el terpolímero de
poli(dietilaminoetil)metacrilato, de metilmetacrilato
y de butilmetacrilato.
De acuerdo con la invención, el polímero
catiónico preferido es un terpolímero de
poli(dimetilaminoetil)metacrilato, de
metilmetacrilato y de butilmetacrilato tal como el comercializado
con la denominación Eudragit® E por la compañía Röhm Pharma.
De acuerdo con la invención, el o los polímeros
catiónicos insolubles representan preferiblemente del 0,5 al 15% en
peso con respecto al peso total de la composición farmacéutica y aún
más particularmente del 1 al 10%.
Por otro lado, de acuerdo con una realización
preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la
invención, la relación ponderal de polímero catiónico
insoluble/principio activo está comprendida entre 1/5 y 1/30.
El ácido orgánico o mineral presente en la
composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede
seleccionarse particularmente entre ácido cítrico, ácido succínico,
ácido fumárico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y
ácido clorhídrico.
De acuerdo con la invención se prefiere
particularmente la utilización de ácido succínico.
Este ácido orgánico o mineral representa
preferiblemente del 1 al 10% en peso con respecto al peso total de
la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, y aún más
preferiblemente del 2 al 7% en peso.
La utilización de un ácido orgánico o mineral
permite crear un micro-pH que favorece la
solubilización del polímero catiónico insoluble en agua a un pH
superior o igual a 5. En efecto, el polímero se vuelve soluble en
agua formando una sal en presencia de restos ácidos.
De acuerdo con una realización preferida de la
invención, la relación ponderal de ácido orgánico o mineral/polímero
catiónico de la que depende también, sorprendentemente, la
disolución del principio activo, está comprendida entre 6/1 y
0,25/1 y aún más preferiblemente entre 2/1 y 0,5/1.
Por otro lado, la proporción de principio
activo/ácido mineral u orgánico dentro de la composición
farmacéutica de acuerdo con la invención, está comprendida
preferiblemente entre 1/1 y 30/1 y aún más preferiblemente, es
igual a 20/1.
Una composición farmacéutica particularmente
preferida de acuerdo con la invención comprende (en peso con
respecto al peso total de dicha composición):
- aproximadamente del 40 al 80% de fenofibrato
como principio activo lipófilo,
- aproximadamente del 2 al 10% de agente
tensioactivo,
- aproximadamente del 2 al 10% de un terpolímero
de
poli(dimetil-amino-etil)metacrilato,
de metilmetacrilato y de butilmetacrilato (Eudragit E ®), y
- aproximadamente del 2,5 al 5% de un ácido
mineral u orgánico, prefiriéndose particularmente un contenido de
aproximadamente el 5%.
Por otro lado, la composición farmacéutica
particularmente preferida y como se ha descrito anteriormente,
puede diluirse si fuera necesario mediante incorporación de diversos
agentes de fluidización en una proporción comprendida
aproximadamente entre un 40 y un 50%.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
invención y como se ha descrito de forma general anteriormente,
permite mejorar la disolución de los principios activos lipófilos
muy poco solubles, incluso insolubles en agua, y en particular la
del fenofibrato e incrementar de este modo su absorción intestinal.
La invención proporciona por tanto una composición farmacéutica que
comprende un principio activo lipófilo que presenta, en el caso
particular del fenofibrato, una disolución de al menos el 50% a los
15 minutos, superior al 80% a los 30 minutos, superior al 85% a los
45 minutos y superior al 90% a los 60 minutos, tal como se ha medido
de acuerdo con el método de la paleta giratoria a 75 vueltas/minuto
de acuerdo con la Farmacopea Europea, en un medio de disolución
compuesto por lauril sulfato sódico 0,1 M en solución acuosa
calentada a 37ºC.
Sin querer limitarse por ninguna teoría, la
mejora de la disolución de los principios activos lipófilos y en
particular, de la del fenofibrato, podría facilitarse mediante el
micro-pH ácido creado por el ácido orgánico o
mineral en contacto con el polímero catiónico insoluble en agua,
cuya disolución produce una mejor actividad superficial del agente
tensioactivo como consecuencia de la disolución del principio
activo.
La fase interna de la composición farmacéutica
de acuerdo con la invención también puede contener, de acuerdo con
las necesidades de la formulación, uno o varios excipientes
seleccionados entre agentes diluyentes y/o aglutinantes, agentes
disgregantes y adyuvantes clásicos de pulverización, de compresión,
de lubricado y fluidización, conocidos por los especialistas en la
técnica, con la condición, sin embargo, de que la presencia de dicho
excipiente no desnaturalice el carácter homogéneo y monofásico de
dicha fase interna.
Entre dichos excipientes, pueden citarse más
particularmente agentes de fluidización tales como talco, sílice,
ácido esteárico, estearato de magnesio y sus derivados, agentes
aglutinantes tales como celulosas tales como celulosa
microcristalina, dextrinas y maltodextrinas, y agentes disgregantes
tales como almidón modificado como carboximetilalmidón
comercializado por ejemplo con la denominación Primogel®, y sus
mezclas.
Cuando se utilizan en la fase interna en la
composición farmacéutica de acuerdo con la invención, los agentes
de fluidización representan preferiblemente de aproximadamente el 40
al 50% en peso con respecto al peso total de la composición
farmacéutica de acuerdo con la invención.
La composición farmacéutica de acuerdo con la
presente invención y como se ha descrito anteriormente, puede
incorporarse, entre otros ingredientes de formulación, en la
formulación de un producto final medicamentoso. La forma
farmacéutica final obtenida de este modo consta de, además de la
composición farmacéutica descrita anteriormente, otros componentes
que constituyen una fase externa que comprende uno o varios
excipientes.
En el marco de la presente invención, se
entiende por "fase externa", cualquier revestimiento presente
sobre la composición farmacéutica tal como se ha descrito
anteriormente, sobre un producto semi-elaborado,
sobre el principio activo modificado o sobre un producto
intermedio. De acuerdo con la invención, se entiende por
"producto semi-elaborado" o por principio
activo modificado o incluso por producto intermedio, cualquier
composición intermedia entre la materia prima compuesta por el
principio activo micronizado y el producto final. Este último
corresponde al medicamento en forma galénica finalizada tal como un
comprimido, una cápsula o incluso un sobre. Este producto
semi-elaborado puede presentarse en diferentes
formas físicas, en particular atomizado o granulado, antes de
incorporarse a la forma galénica final.
Esta fase externa puede comprender
particularmente uno o varios excipientes clásicos tales como los
utilizados en el campo farmacéutico y que sean químicamente
compatibles con el principio activo empleado de acuerdo con la
invención.
Entre dichos excipientes pueden citarse
particularmente agentes diluyentes y/o aglutinantes, agentes
disgregantes, cargas, pigmentos, agentes humectantes, tampones, así
como uno o varios adyuvantes capaces de facilitar la fluidificación
tales como agentes de fluidización o lubricantes (talco, sílice,
ácido esteárico, estearato de magnesio y sus derivados), que se
emplean actualmente para mejorar las características reológicas de
los productos pulverulentos y su formulación farmacéutica
(envasado, distribución en cápsulas, compresión).
Entre los agentes aglutinantes que pueden
utilizarse en la composición farmacéutica de acuerdo con la
invención, pueden citarse particularmente celulosas tales como
celulosa microcristalina, dextrinas, maltodextrinas, ciclodextrinas,
manitol y sus mezclas. Los agentes aglutinantes facilitan las
operaciones de compresión necesarias para la obtención de
comprimidos y confieren una dureza adecuada a estos últimos. Cuando
se utilizan, estos agentes aglutinantes representan preferiblemente
del 5 al 60% del peso total de la formulación galénica final o forma
farmacéutica.
Entre los agentes disgregantes que pueden
utilizarse en la composición farmacéutica de acuerdo con la
invención, pueden citarse particularmente carboximetilcelulosa
sódica reticulada (croscarmelosa sódica), almidón modificado tal
como carboximetilalmidón comercializado por ejemplo con la
denominación Primogel® y sus mezclas.
Entre los agentes de fluidización o lubricantes
que pueden utilizarse en la composición farmacéutica de acuerdo con
la invención, puede citarse particularmente sílice coloidal ahidra
tal como el producto comercializado con la denominación Aerosil®,
dióxido de sílice precipitado, talco, estearato de magnesio, ácido
esteárico, polietilenglicol (PEG), y sus mezclas; prefiriéndose
particularmente la sílice coloidal anhidra. Estos agentes de
fluidización se utilizan para impedir que los componentes de los
comprimidos o de los granulados formen agregados durante la
preparación de estos comprimidos o granulados, y para reducir
también las fricciones durante las operaciones de compresión.
Cuando se utilizan, estos agentes están presentes generalmente en
proporciones comprendidas entre el 0,1 y el 3% del peso total de la
forma galénica final.
La fase externa también puede contener un ácido
orgánico o mineral tal como se han definido anteriormente.
Cuando está presente, la fase externa puede
representar hasta el 60% en peso del peso total de la forma galénica
final, preferiblemente hasta el 45%.
De acuerdo con una realización preferida, la
composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se
presenta en forma de comprimidos.
De acuerdo con otra realización, la composición
farmacéutica de acuerdo con la presente invención se presenta en
forma de granulados distribuidos en cápsulas.
La presente invención también tiene por objeto
un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que
comprende las siguientes etapas:
- a)
- la mezcla de al menos un principio activo lipófilo sólido y micronizado, de al menos un agente tensioactivo, de al menos un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5 y de al menos un ácido orgánico o mineral,
- b)
- la granulación o atomización de la mezcla obtenida anteriormente en la etapa a),
- c)
- la adición opcional de una fase externa que comprende uno o varios excipientes, y después
- d)
- la compresión o la distribución en cápsulas de la mezcla obtenida después de la etapa b) o c) cuando se realiza esta última.
Durante la etapa a), la mezcla puede contener
opcionalmente además un agente de fluidización como los descritos
anteriormente.
De acuerdo con una realización particular de la
invención, el procedimiento de acuerdo con la presente invención
puede comprender además una etapa preliminar de
co-micronización del principio activo con el o los
agentes tensioactivos.
De acuerdo con una primera variante del
procedimiento de acuerdo con la invención, la etapa a) se realiza
por granulación, preferiblemente en lecho de aire fluidizado.
De acuerdo con esta primera variante, la mezcla
de los constituyentes durante la etapa a) comprende preferiblemente
las siguientes sub-etapas:
- a1)
- la preparación de una solución o de una suspensión que comprende al menos un ácido orgánico o mineral y al menos un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5, en un líquido de granulación,
- a2)
- la pulverización de la mezcla preparada anteriormente en la etapa a1) sobre el principio activo micronizado y mezclado previamente con el agente tensioactivo sólido o co-micronizado con dicho principio activo, a una temperatura compatible con la estabilidad física de las sustancias empleadas en la formulación, comprendida preferiblemente entre 20 y 45ºC, y más particularmente comprendida entre 30 y 40ºC,
- a3)
- la recuperación de los granulados fluidizados obtenidos de este modo,
- a4)
- el calibrado, por ejemplo por tamizado, de los granulados fluidizados,
- a5)
- el secado de los granulados fluidizados.
El líquido de granulación utilizado durante la
sub-etapa a1) puede seleccionarse entre agua,
disolventes orgánicos y sus mezclas en cualquier proporción,
pudiendo añadírsele opcionalmente a dicho líquido un tampón
especificado por las Farmacopeas en vigor, presentando entonces
dicho tampón un pH comprendido entre 2 y 5.
De acuerdo con una realización preferida, el
líquido de granulación es un disolvente orgánico o una mezcla de
disolventes orgánicos adecuados para permitir la disolución del
polímero catiónico utilizado. Como dichos disolventes, pueden
citarse particularmente alcoholes inferiores tales como etanol y
propanol, acetona y sus mezclas.
Cuando el polímero catiónico es un terpolímero
de poli(dimetilaminoetil)metacrilato, de
metilmetacrilato y de butilmetacrilato (Eudragit® E), entonces un
líquido de granulación particularmente preferido de acuerdo con la
invención es una mezcla de propanol/acetona, preferiblemente en
proporciones de 60/40 (v/v).
De acuerdo con esta primera variante, el o los
polímeros catiónicos y el ácido mineral u orgánico utilizados
representan, en su conjunto, preferiblemente del 10 al 15% en peso
del peso total del líquido de granulación.
Cuando el agente tensioactivo no se presenta en
forma de co-micronizado con el principio activo,
dicho principio activo micronizado y el agente tensioactivo sólido
utilizados durante la etapa a2) anteriormente, preferiblemente se
mezclan previamente con ayuda de un mezclador de polvo tal como un
mezclador de inversión de cubeta fija o móvil o un mezclador con
herramientas móviles tal como un mezclador planetario, de tornillo,
de rejilla o de cinta.
\newpage
De acuerdo con una segunda variante del
procedimiento de acuerdo con la invención, la etapa b) se realiza
por atomización.
De acuerdo con esta segunda variante, la mezcla
de los constituyentes durante la etapa a) comprende preferiblemente
las siguientes sub-etapas:
- a'1)
- la preparación de una solución ácida o tampón que contiene un ácido mineral u orgánico y una base fuerte, presentando dicha solución un pH inferior a 5 y preferiblemente comprendido entre 2 y 5,
- a'2)
- la preparación de una suspensión por adición a esta solución tampón de al menos un principio activo lipófilo sólido y micronizado, de al menos un agente tensioactivo, opcionalmente co-micronizado con dicho principio activo y de al menos un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5, en agitación.
- a'3)
- la atomización de dicha suspensión,
- a'4)
- la recuperación del producto atomizado.
Durante la etapa a'1) la solución tampón puede
estar compuesta particularmente por una mezcla de agua, de ácido
succínico y de sosa.
La etapa a'2) se realiza preferiblemente en
agitación magnética y homogenización durante 10 a 15 minutos, a una
velocidad comprendida entre 8.000 y 10.000 vueltas/minuto. Debe
entenderse sin embargo que la transposición de escala para una
producción industrial requiere la adaptación en consecuencia de los
parámetros de duración y de velocidad de mezcla después de la
homogenización, en función del equipo empleado. Estos parámetros los
ajustará fácilmente el especialista en la técnica sin salirse del
marco ni del alcance de la presente invención.
De acuerdo con una realización particular de
esta segunda variante, las etapas a'1) y a'2) pueden realizarse
simultáneamente.
Durante la etapa a'2) y de acuerdo con una
variante de este procedimiento, una fracción de los componentes de
la fase externa cuando ésta se utiliza, particularmente los agentes
que favorecen la fluidización tales como almidón, sílice y/o talco,
puede introducirse en la suspensión a atomizar.
La atomización es un procedimiento bien conocido
por el especialista en la técnica, que ha estado reservado durante
mucho tiempo al campo de la investigación agroalimentaria. La
atomización consiste en reducir un cuerpo a partículas finas, a
partir de su estado líquido. Se trata por tanto de atomizar una
solución o una suspensión de uno o de varios sólidos mediante un
tubo u otro sistema (por ejemplo, turbina) y a continuación evaporar
el disolvente de las gotitas formadas.
De acuerdo con la invención, la etapa a'3) de
atomización se realiza preferiblemente con ayuda de un tubo
bi-flujo, de un tubo a alta presión o de una
turbina, con un caudal comprendido entre 3 y 7 kg/h, preferiblemente
aproximadamente 5 kg/h.
La naturaleza del polvo resultante está en
función de varias variables, particularmente la concentración
inicial del soluto, la distribución del tamaño de las gotitas
obtenidas y el índice de disolvente extraído.
De manera general, las partículas de polvo
atomizado son homogéneas, esféricas, de tamaño uniforme y de
densidad reducida con una disolución rápida.
La homogeneidad del tamaño de las partículas y
su forma esférica dan polvos que presentan una buena fluidez y por
tanto comprimibles directamente.
De acuerdo con la invención, la etapa d) de
compresión puede realizarse por ejemplo mediante mezcla en seco y
compresión directa, en presencia o no de una fase externa como se ha
descrito anteriormente.
De acuerdo con una realización particularmente
ventajosa de la invención, puede prepararse una forma farmacéutica
final de acuerdo con un procedimiento que comprende las siguientes
etapas:
- -
- la preparación de un producto semi-elaborado en forma atomizada, de acuerdo con la segunda variante del procedimiento descrito anteriormente,
- -
- la mezcla del producto atomizado con una fase externa, y
- -
- la compresión de dicha mezcla o su distribución en cápsulas.
La forma farmacéutica preparada de este modo
permite mejorar la disolución del fenofibrato e incrementar de este
modo su absorción intestinal. La invención proporciona por tanto un
procedimiento de preparación de una composición farmacéutica en
forma de producto intermedio secado por atomización, que comprende
un principio activo fenofibrato que presenta una disolución de al
menos el 50% a los 15 minutos, superior al 80% a los 30 minutos, al
85% a los 45 minutos y superior al 90% a los 60 minutos, como se ha
medido de acuerdo con el método de paleta giratoria a 75
vueltas/minuto de acuerdo con la Farmacopea Europea, en un medio de
disolución compuesto por lauril sulfato sódico 0,1 M en solución
acuosa a 37ºC.
Además de las anteriores disposiciones, la
invención comprende también otras disposiciones resultantes de la
descripción a la que siguen, referentes a ejemplos de preparación de
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención a base de
fenofibrato así como a un ejemplo que describe un estudio que
compara la velocidad de disolución de composiciones farmacéuticas
de acuerdo con la invención con la de la especialidad comercial
Lipanthyl® 160 mg.
Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos
se proporcionan únicamente como ilustración del objeto de la
invención, del que de ninguna manera constituyen una limitación.
Se prepara una solución de tampón succinato de
pH 4,6 mediante la mezcla de 23,6 g de ácido succínico y 164 ml de
sosa 1 N en agua, en cantidad suficiente para tener 2 litros de
solución tampón. A esta solución, se le añaden a continuación 8 g
de lauril sulfato sódico (LSNa).
A continuación se añaden, en agitación magnética
y homogenización durante 10 minutos a 10.000 vueltas/minuto con
ayuda de un mezclador/homogenizador TURRAX®, 400 g de fenofibrato
micronizado y 40 g de un polímero insoluble en agua a pH superior
o igual a 5: copolímero catiónico de ácido metacrílico que tiene un
grupo dimetilaminoetilo comercializado con la denominación
EUDRAGIT® E 100 o EUDRAGIT® E PO.
Se obtiene una suspensión que a continuación se
atomiza en una cámara de atomización equipada con un tubo
bi-flujo con un caudal de 5 kg/h.
El producto atomizado de este modo (fenofibrato
modificado: 195 mg) se mezcla a continuación con una fase externa
cuya composición se indica en la Tabla I mostrada a
continuación:
A continuación, se comprime la mezcla obtenida
de este modo para dar las formulaciones galénicas A a E en forma de
comprimidos que contienen cada uno 195 mg de fenofibrato modificado
que corresponden a 160 mg de fenofibrato.
Con ayuda de un mezclador de polvo, se mezclan 8
g de LSNa, 400 g de fenofibrato micronizado y 24 g de ácido
succínico.
Esta mezcla se granula a continuación en lecho
de aire fluidizado en presencia de un polímero catiónico insoluble
en agua a pH superior o igual a 5 (Eudragit® E) a 12,5 g en 100 g
de una mezcla de propanol/acetona 60/40
(v/v).
(v/v).
El producto de granulación (fenofibrato
modificado: 195 mg) se mezcla a continuación con una fase externa
en las proporciones indicadas a continuación en la tabla II, para
conducir a la formulación F:
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se comprime directamente la
formulación F para dar comprimidos F que contienen cada uno 195 mg
de fenofibrato modificado, que corresponden a 160 mg de
fenofibrato.
Los comprimidos comercializados con la
denominación Lipanthyl® 160 mg contienen 160 mg de fenofibrato
micronizado, así como una mezcla de excipientes compuesta por LSNa,
lactosa monohidrato, polividona, celulosa microcristalina, sílice
coloidal anhidra, crospovidona y estearil fumarato sódico. Estos
comprimidos corresponden a la composición farmacéutica como se
describe también en la Solicitud de Patente
FR-A-2 758 459.
Este estudio de disolución consiste en medir la
velocidad de disolución de los comprimidos ensayados de acuerdo con
el método de la paleta giratoria, a 75 vueltas/minuto de acuerdo con
la Farmacopea Europea (4ª edición, párrafo 2.9.3), en un medio de
disolución compuesto por LSNa 0,1 M a 37ºC.
Para cada comprimido, se ha medido la disolución
a los 15, 30, 45 y 60 minutos.
Los resultados obtenidos figuran en la tabla III
mostrada a continuación (los valores indicados son las medias de
tres medidas de los % de disolución):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Estos resultados demuestran que las
formulaciones de acuerdo con la invención permiten conseguir índices
de disolución de al menos el 50% a los 15 minutos, superiores al
80% a los 30 minutos, al 85% a los 45 minutos y superiores al 90% a
los 60 minutos.
Por consiguiente, las formulaciones de acuerdo
con la presente invención, aunque son más sencillas y menos
costosas de preparar que las composiciones descritas en la Solicitud
de Patente FR-A-2 758 559, permiten
alcanzar índices de disolución totalmente satisfactorios y
comparables al obtenido con el Lipanthyl 160 mg.
Se prepara una solución ácida que tiene un pH
comprendido entre 2 y 5, mediante mezcla de 1 kg de ácido succínico
en 20 l de agua. A esta solución se le añaden a continuación 3 kg de
LSNa.
De forma paralela, se prepara una solución a
base de almidón y de sílice mediante adición de 13 a 15 kg de
almidón modificado lipófilo comercializado con la denominación
Amidon EmCap® por la compañía Cerestar, y de 1 a 2,5 kg de sílice
coloidal comercializada con la denominación Tixosil® por la compañía
Rhodia en 40 l de agua.
A continuación se añaden, en agitación magnética
y homogenización durante 10 minutos a 10.000 vueltas/minuto con
ayuda de un mezclador planetario, 15 kg de fenofibrato micronizado,
de 0,5 a 1 kg de un polímero insoluble comercializado con la
denominación EUDRAGIT® E PO, así como aproximadamente 50 kg de la
solución a base de almidón y de sílice.
A continuación se obtiene una suspensión que se
atomiza posteriormente como se ha descrito anteriormente en el
ejemplo 1.
El producto atomizado de este modo (fenofibrato
modificado) se incorpora a continuación en la fórmula a razón del
55 al 65% (o sea aproximadamente 350 a 400 mg, de acuerdo con el
título de fenofibrato), en la mezcla llamada de fase externa cuya
composición se indica en la Tabla IV a continuación:
A continuación, se comprime la mezcla obtenida
de este modo para dar una formulación galénica final G en forma de
comprimidos que contienen cada uno de 350 a 400 mg de fenofibrato
modificado correspondientes a 160 mg de fenofibrato.
Este estudio de disolución se ha realizado
utilizando los comprimidos comercializados con la denominación
Lipanthyl® 160 mg, así como la composición G preparada anteriormente
en el ejemplo 4. El estudio de la velocidad de disolución se ha
realizado de acuerdo con el método descrito anteriormente en el
ejemplo 3.
Para cada comprimido, la disolución se ha medido
a los 15, 30, 45, y 60 minutos.
Los resultados obtenidos figuran en la tabla V a
continuación (los valores indicados son las medias de tres medidas
de % de disolución):
Al igual que en el ejemplo 3, estos resultados
demuestran que la formulación de acuerdo con la invención permite
conseguir índices de disolución de al menos el 50% a los 15 minutos,
superiores al 80% a los 30 minutos, al 85% a los 45 minutos y
superiores al 90% a los 60 minutos.
Claims (32)
1. Composición farmacéutica sólida,
destinada a la administración por vía oral, caracterizada
porque contiene dentro de una única y misma fase (fase
interna):
- -
- al menos un principio activo lipófilo sólido y micronizado,
- -
- al menos un agente tensioactivo,
- -
- al menos un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5, y
- -
- al menos un ácido orgánico o mineral.
2. Composición de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo
lipófilo se selecciona entre hipolipidemiantes, hormonas
esteroideas, antifúngicos, retinoides,
anti-inflamatorios esteroideos,
anti-inflamatorios no esteroideos,
anti-retrovirales, inhibidores de proteasas,
antiácidos, inhibidores de la bomba de protones, antieméticos,
vitaminas liposolubles, medicamentos del sistema cardiovascular,
antiagregantes plaquetarios, anticancerosos, ciertos extractos
vegetales y sus principios activos aislados o derivados,
inmunosupresores, medicamentos del sistema nervioso central,
agentes antimigraña, antibióticos y antiparasitarios.
3. Composición de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizada porque los hipolipidemiantes
se seleccionan entre 1-metiletil éster del ácido
2-(4-(4-clorobenzoil)fenoxi)-2-metil-propanoico
(fenofibrato), bezafibrato, ciprofibrato, gemfibrozil, probucol,
tiadenol, simvastatina, mevastatina, lovastatina, atorvastatina,
pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, y melinamida.
4. Composición de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizada porque las hormonas
esteroideas se seleccionan entre estrógenos derivados y ésteres de
estradiol, progesterona, danazol, testosterona y ésteres y
derivados de testosterona, antiandrógenos, inhibidores de la 5
\alpha-reductasa, inhibidores competitivos de la
testosterona, derivados de la quinazolina y agonistas/antagonistas
no esteroideos de los receptores de estrógenos.
5. Composición de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizada porque los agentes
antifúngicos se seleccionan entre itraconazol, miconazol,
cetoconazol, fluconazol, griseofulvina, amfotericina B y
terbinafina.
6. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque el principio activo lipófilo es fenofibrato, progesterona o
itraconazol.
7. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque el principio activo representa del 10 al 90% en peso del
peso total de la composición farmacéutica.
8. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque el agente tensioactivo se selecciona entre compuestos que
presentan un valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo
(HLB) superior o igual a 15.
9. Composición de acuerdo con la
reivindicación 8, caracterizada porque el agente tensioactivo
se selecciona entre lauril sulfato sódico (HLB 40), poloxámeros
(HLB 16-29), éteres de macrogol de alcoholes
orgánicos (HLB 15-18), y los ésteres de sacarosa de
ácidos orgánicos (HLB 15-16).
10. Composición de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizada porque el agente tensioactivo
es lauril sulfato sódico.
11. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque el agente tensioactivo representa del 1 al 10% en peso del
peso total de dicha composición.
12. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque el agente tensioactivo se presenta en forma sólida.
13. Composición de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizada porque el agente
tensioactivo se co-microniza con el principio
activo.
14. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque la relación ponderal de principio activo/agente tensioactivo
está comprendida entre 100/1 y 5/1.
15. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque los polímeros catiónicos insolubles en agua a pH superior o
igual a 5 se seleccionan entre polímeros acrílicos que contienen un
grupo amina terciaria.
\newpage
16. Composición de acuerdo con la
reivindicación 15, caracterizada porque dichos polímeros se
seleccionan entre polímeros de tipo metacrilato aminoalquilo
solubles a pH inferior a 5.
17. Composición de acuerdo con la
reivindicación 16, caracterizada porque dichos polímeros se
seleccionan entre terpolímero de
poli(dimetilaminoetil)metacrilato, de metilmetacrilato
y de butilmetacrilato y terpolímero de
poli(dietilaminoetil)metacrilato, de metilmetacrilato
y de butilmetacrilato.
18. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque el o los polímeros catiónicos insolubles en agua a pH
superior o igual a 5, representan del 0,5 al 15% en peso con
respecto al peso total de la composición farmacéutica.
19. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque la relación ponderal de polímero catiónico insoluble en agua
a pH superior o igual a 5/principio activo, está comprendida entre
1/5 y 1/30.
20. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque el ácido orgánico o mineral se selecciona entre ácido
cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico.
21. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque el ácido orgánico o mineral representa del 1 al 10% en peso
con respecto al peso total de la composición.
22. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque la relación ponderal de ácido orgánico o mineral/polímero
catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5, está
comprendida entre 6/1 y 0,25/1.
23. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque la proporción de principio activo lipófilo/ácido mineral u
orgánico está comprendida entre 1/1 y 30/1.
24. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque comprende, en peso con respecto al peso total de la
composición:
- -
- del 40 al 80% de fenofibrato como principio activo lipófilo,
- -
- del 2 al 10% de agente tensioactivo,
- -
- del 2 al 10% de un terpolímero de poli(dimetilaminoetil)metacrilato, de metilmetacrilato y de butilmetacrilato, y
- -
- del 2,5 al 5% de un ácido mineral u orgánico.
25. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque contiene fenofibrato como principio activo lipófilo y
presenta una disolución de al menos el 50% a los 15 minutos,
superior al 80% a los 30 minutos, superior al 85% a los 45 minutos y
superior al 90% a los 60 minutos, como se ha medido de acuerdo con
el método de la paleta giratoria a 75 vueltas/minuto de acuerdo con
la Farmacopea Europea, en un medio de disolución compuesto por
lauril sulfato sódico 0,1 M en solución acuosa a 37ºC.
26. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque la fase interna contiene uno o varios excipientes
seleccionado entre agentes diluyentes y/o aglutinantes, agentes
disgregantes y adyuvantes de pulverización, compresión, lubricado y
fluidización.
27. Composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada
porque comprende además una fase externa que comprende uno o varios
excipientes.
28. Procedimiento de preparación de una
composición farmacéutica como se ha definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque comprende
las siguientes etapas:
- a)
- la mezcla de al menos un principio activo lipófilo sólido y micronizado, de al menos un agente tensioactivo, de al menos un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5 y de al menos un ácido orgánico o mineral,
- b)
- la granulación o atomización de la mezcla obtenida anteriormente en la etapa a),
- c)
- la adición opcional de una fase externa que comprende uno o varios excipientes y después
- d)
- la compresión o la distribución en cápsulas de la mezcla obtenida después de la etapa b) o c) cuando se realiza esta última.
29. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28, caracterizado porque comprende una etapa
preliminar de co-micronización del principio activo
con el o los agentes tensioactivos.
30. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28 ó 29, caracterizado porque la etapa b) se
realiza mediante granulación y la mezcla de los constituyentes
durante la etapa a) comprende las siguientes
sub-etapas:
- a1)
- la preparación de una solución o de una suspensión que comprende al menos un ácido orgánico o mineral y al menos un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5, en un líquido de granulación,
- a2)
- la pulverización de la mezcla preparada anteriormente en la etapa a1) sobre el principio activo micronizado y mezclado previamente con el agente tensioactivo sólido o co-micronizado con dicho principio activo, a una temperatura compatible con la estabilidad física de las sustancias empleadas en la formulación,
- a3)
- la recuperación de los granulados fluidizados obtenidos de este modo,
- a4)
- el calibrado, de los granulados fluidizados, y
- a5)
- el secado de los granulados fluidizados.
31. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, caracterizado porque dicho polímero es un
terpolímero de poli(dimetilaminoetil)metacrilato, de
metilmetacrilato y de butilmetacrilato y el líquido de granulación
es una mezcla de propanol/acetona.
32. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28 ó 29, caracterizado porque la etapa b) se
realiza mediante atomización y la mezcla de de los constituyentes
durante la etapa a) comprende las siguientes
sub-etapas:
- a'1)
- la preparación de una solución ácida o tampón que contiene un ácido mineral u orgánico y una base fuerte, presentando dicha solución un pH inferior a 5,
- a'2)
- la preparación de una suspensión, por adición a esta solución tampón, de al menos un principio activo lipófilo sólido y micronizado, de al menos un agente tensioactivo, opcionalmente co-micronizado con dicho principio activo y de al menos un polímero catiónico insoluble en agua a pH superior o igual a 5, en agitación.
- a'3)
- la atomización de dicha suspensión,
- a'4)
- la recuperación del producto atomizado.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0207831 | 2002-06-25 | ||
| FR0207831A FR2841138B1 (fr) | 2002-06-25 | 2002-06-25 | Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2283821T3 true ES2283821T3 (es) | 2007-11-01 |
Family
ID=29720010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03760779T Expired - Lifetime ES2283821T3 (es) | 2002-06-25 | 2003-06-24 | Composicioon farmaceutica solida que contiene un principio activo lipofilo y su procedimiento de preparacion. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080095838A1 (es) |
| EP (1) | EP1521574B1 (es) |
| JP (1) | JP2005533802A (es) |
| KR (1) | KR20050040869A (es) |
| AT (1) | ATE355829T1 (es) |
| AU (1) | AU2003260621A1 (es) |
| CA (1) | CA2490341A1 (es) |
| DE (1) | DE60312333T2 (es) |
| ES (1) | ES2283821T3 (es) |
| FR (1) | FR2841138B1 (es) |
| WO (1) | WO2004000279A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200500716B (es) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL130602A0 (en) | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| CA2568445C (en) * | 2004-06-17 | 2011-05-24 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Immediate release formulations of memantine oral dosage forms |
| US8367105B2 (en) | 2004-11-10 | 2013-02-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby |
| JP2008522970A (ja) * | 2004-12-06 | 2008-07-03 | レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 脂質療法用のオメガ−３脂肪酸類及び異常脂質血症薬剤 |
| JP5219508B2 (ja) | 2005-05-18 | 2013-06-26 | 大日本住友製薬株式会社 | ドロキシドパを含有する安定な錠剤 |
| US20070238746A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Trixi Brandl | Thiazolyl-dihydro-chinazoline |
| CN101505733A (zh) * | 2006-06-26 | 2009-08-12 | 共有药物有限公司 | 活性剂制剂及其制备和应用方法 |
| US20090074872A1 (en) * | 2006-06-26 | 2009-03-19 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| WO2008041553A1 (fr) | 2006-09-26 | 2008-04-10 | Astellas Pharma Inc. | Préparation à libération entretenue de tacrolimus |
| US20090011018A1 (en) * | 2006-12-28 | 2009-01-08 | Astellas Pharma Inc., | Sustained release formulation for tacrolimus |
| WO2009140341A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin compositions |
| WO2009151072A1 (ja) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | 大日本住友製薬株式会社 | 口腔内速崩壊錠及びその製造方法 |
| US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| JP5953646B2 (ja) * | 2009-11-24 | 2016-07-20 | 大正製薬株式会社 | イブプロフェン含有固形製剤 |
| JP5508311B2 (ja) * | 2011-02-28 | 2014-05-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 低水溶性薬物とともに使用することによく適した圧縮固体状投与形態の製造方法およびそれにより製造された圧縮固体状投与形態 |
| PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| DK2902029T3 (en) | 2012-09-25 | 2018-10-29 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | RET INHIBITOR |
| FR2997627B1 (fr) * | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| EP3135287A4 (en) | 2014-04-25 | 2018-01-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation containing tetracyclic compound at high dose |
| JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
| RU2740261C2 (ru) | 2015-01-16 | 2021-01-12 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Комбинированное лекарственное средство |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| JP7291685B2 (ja) * | 2017-08-17 | 2023-06-15 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 塩基性又は中性の低分子量化合物のための新規な医薬組成物 |
| WO2019063478A1 (en) * | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Capsugel Belgium Nv | SUB-MICRONIC PARTICLE FORMULATIONS |
| AR116113A1 (es) | 2018-09-04 | 2021-03-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Método para fabricar un compuesto tetracíclico |
| CN114569605B (zh) * | 2022-03-10 | 2024-08-06 | 沈阳药科大学 | 阿托伐他汀-黄酮类化合物共无定型复合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0729926B2 (ja) * | 1989-07-25 | 1995-04-05 | 大塚製薬株式会社 | 易吸収性製剤用組成物 |
| TW209174B (es) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| DE69808670T2 (de) * | 1997-12-31 | 2003-07-03 | Choongwae Pharma Corp., Seoul/Soul | Herstellungsverfahren und zusammensetzung einer oralen zubereitung von itraconazol |
| JP4599714B2 (ja) * | 1999-01-22 | 2010-12-15 | アステラス製薬株式会社 | 経口吸収改善医薬用組成物 |
| US6465011B2 (en) * | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| HUP0303700A3 (en) * | 2000-07-17 | 2006-07-28 | Astellas Pharma Inc Chuo Ku | Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability |
-
2002
- 2002-06-25 FR FR0207831A patent/FR2841138B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-24 JP JP2004514981A patent/JP2005533802A/ja active Pending
- 2003-06-24 WO PCT/FR2003/001933 patent/WO2004000279A1/fr active IP Right Grant
- 2003-06-24 AT AT03760779T patent/ATE355829T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-24 US US10/519,166 patent/US20080095838A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-24 KR KR1020047021343A patent/KR20050040869A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-06-24 DE DE60312333T patent/DE60312333T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-24 CA CA002490341A patent/CA2490341A1/fr not_active Abandoned
- 2003-06-24 ES ES03760779T patent/ES2283821T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-24 AU AU2003260621A patent/AU2003260621A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-24 EP EP03760779A patent/EP1521574B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-25 ZA ZA200500716A patent/ZA200500716B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE355829T1 (de) | 2007-03-15 |
| KR20050040869A (ko) | 2005-05-03 |
| FR2841138B1 (fr) | 2005-02-25 |
| US20080095838A1 (en) | 2008-04-24 |
| FR2841138A1 (fr) | 2003-12-26 |
| WO2004000279A1 (fr) | 2003-12-31 |
| DE60312333T2 (de) | 2007-12-20 |
| AU2003260621A1 (en) | 2004-01-06 |
| DE60312333D1 (de) | 2007-04-19 |
| ZA200500716B (en) | 2006-09-27 |
| EP1521574B1 (fr) | 2007-03-07 |
| CA2490341A1 (fr) | 2003-12-31 |
| EP1521574A1 (fr) | 2005-04-13 |
| JP2005533802A (ja) | 2005-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2283821T3 (es) | Composicioon farmaceutica solida que contiene un principio activo lipofilo y su procedimiento de preparacion. | |
| JP6932746B2 (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
| TWI741106B (zh) | 葡萄糖激酶活化劑的口服製劑及其製備方法 | |
| US11160757B1 (en) | pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations | |
| JP5215178B2 (ja) | 短時間加熱および急速乾燥による低溶解性活性物質をベースとする固溶体の生成法 | |
| ES2731881T3 (es) | Composiciones que comprenden compuestos activos lipófilos y método para su preparación | |
| ES2241931T3 (es) | Suspension de fenofibrato en una solucion de polimero hidrofilo. | |
| US20120225118A1 (en) | Compositions for delivery of insoluble agents | |
| AU2007252994A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same | |
| CN105007898A (zh) | 难溶性药物的过饱和的稳定纳米颗粒 | |
| JP2008013480A (ja) | 薬物含有微粒子およびその製造方法 | |
| US11026893B2 (en) | Taste masking drug formulations | |
| CN108524527B (zh) | 塞来昔布药物组合物及其制备方法 | |
| US11504324B2 (en) | Nanosuspension formulation | |
| WO2007051877A1 (es) | Formas orales sólidas de ebastina | |
| KR102363727B1 (ko) | 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법 | |
| JP2005213220A (ja) | 放出制御医薬組成物およびこれを用いる製剤 | |
| BRPI0607372B1 (pt) | Medicamento destinado à administração oral, compreendendo um inibidor da ciclooxigenase-2, e método de preparação do mesmo |