ES2241931T3 - Suspension de fenofibrato en una solucion de polimero hidrofilo. - Google Patents
Suspension de fenofibrato en una solucion de polimero hidrofilo.Info
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Abstract
Suspensión de fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 mm, en una solución de polímero hidrófilo y eventualmente de tensioactivo.
Description
Suspensión de fenofibrato en una solución de
polímero hidrófilo.
La presente invención tiene por objeto una nueva
composición farmacéutica que presenta una biodisponibilidad elevada
debido a una disolución superior, y a su procedimiento de
preparación. La presente invención se refiere, más en particular, a
una composición farmacéutica destinada a ser administrada por vía
oral, que contiene un principio activo de baja solubilidad
acuosa.
Numerosos principios activos tienen el
inconveniente de presentar una solubilidad baja en medio acuoso, y
por tanto presentar un perfil de disolución insuficiente y en
consecuencia una baja biodisponibilidad en el organismo tras su
administración oral. La dosis terapéutica que debe administrarse, ha
de ser por ello aumentada con el fin de superar este inconveniente.
Éste es el caso, en particular, de numerosos principios activos
hipolipemiantes, tales como los pertenecientes a la familia de los
fibratos.
El fenofibrato es un hipolipemiante bien conocido
de la familia de los fibratos, que se comercializa en diversas
dosificaciones (100 y 300 mg, por ejemplo Secalip®), pero bajo una
forma que conduce a una baja biodisponibilidad del principio activo.
En efecto, debido a su baja hidrosolubilidad, el fenofibrato se
absorbe mal a nivel del tubo digestivo, y presenta por consiguiente
una biodisponibilidad incompleta, irregular, y con frecuencia
variable de un individuo a otro.
Para mejorar el perfil de disolución del
fenofibrato y su biodisponibilidad, y reducir con ello la dosis que
debe administrarse, sería útil aumentar su disolución de manera que
pueda alcanzar un nivel próximo al 100%.
Además, para comodidad del paciente, resulta
ventajoso buscar una forma médica que no necesite más de una sola
toma al día, que permita un efecto idéntico al que se obtiene
mediante múltiples tomas.
Un procedimiento que pretende mejorar la
biodisponibilidad del fenofibrato, se encuentra descrito en la
Patente EP-A-0 330 532. Esta Patente
describe el efecto de la comicronización del fenofibrato con un
tensioactivo, por ejemplo lauril sulfato de sodio, para mejorar la
solubilidad del fenofibrato y aumentar así su biodisponibilidad.
Esta Patente enseña que la co-micronización del
fenofibrato con un tensioactivo sólido, permite mejorar la
biodisponibilidad del fibrato de una manera significativamente más
importante que la mejora que puede obtenerse, ya sea por adición de
un agente tensioactivo, y sea micronizando únicamente el fibrato, o
ya sea incluso mezclando íntimamente el fenofibrato y el
tensioactivo micronizados por separado. El método de disolución
utilizado consiste en la técnica convencional de paleta giratoria
(Farmacopea Europea): la cinética de disolución del producto se mide
en un volumen fijo de medio de disolución, agitándose por medio de
un dispositivo estandarizado; se ha realizado asimismo un ensayo con
una técnica alternativa de la Farmacopea Europea, a saber, el método
de célula de flujo continuo.
Este procedimiento según la Patente
EP-A-0 330 532 conduce a una nueva
forma galénica en la que el producto activo,
co-micronizado con un tensioactivo sólido, presenta
una disolución de fenofibrato mejorada, cuya biodisponibilidad ha
aumentado, lo que permite, con igual eficacia, una disminución de la
dosis diaria de medicamento: respectivamente 67 mg y 200 mg en lugar
de 100 mg y 300 mg.
Sin embargo, el procedimiento de preparación
según esta Patente, no es totalmente satisfactorio en la medida en
que no conduce a una biodisponibilidad completa del principio
activo, y presenta diversos inconvenientes. La técnica de
co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo
sólido, mejora ciertamente la disolución de este principio activo,
pero esta disolución sigue siendo incompleta.
Existe, por tanto, la necesidad de mejorar la
biodisponibilidad del fenofibrato con el fin de alcanzar, en tiempos
muy cortos, un nivel próximo al 100% (o, en todo caso, superior a
los límites siguientes: 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en
20 minutos, y 75% en 30 minutos en un medio constituido por 1200 ml
de agua a la que se ha añadido un 2% de Polisorbato 80, o 1000 ml de
agua a la que se añadido lauril sulfato de sodio 0,025 molar, con
una velocidad de rotación de la paleta de 75 vueltas/minuto), y todo
esto cuando se utilizan medios de disolución a bajo valor de
tensioactivo.
La solicitante ha puesto de manifiesto, de forma
sorprendente, que resulta posible resolver este problema por medio
de un nuevo procedimiento de preparación de una composición
farmacéutica, mediante pulverización de una suspensión del principio
activo sobre un soporte inerte hidrosoluble. La presente invención
se refiere asimismo a las composiciones farmacéuticas preparadas de
este modo.
Se conoce ya la utilización de polímero, tal como
la polivinilpirrolidona, para la fabricación de comprimidos, en
concentraciones del orden del 0,5 a 5% en peso, hasta un máximo de
un 10% en peso. En este caso, la polivinilpirrolidona se utiliza
como ligante. De igual modo, se conoce la utilización de un polímero
tal como la hidroximetilpropilmetilcelulosa como ligante de
granulación. Así, el documento
EP-A-0 519 144 describe bolitas de
una sustancia poco soluble, el omeprazol, que se obtienen por
pulverización sobre bolitas inertes, en un granulador de lecho
fluidizado, de una dispersión o suspensión de principio activo en
una solución que contiene el citado polímero. Sin embargo, aún más,
el polímero (HPMC y HPC), no se utiliza más que como ligante de
granulación, en una cantidad de alrededor del 50% en peso del peso
del principio activo, lo que, teniendo en cuenta la presencia de las
bolitas inertes de gran tamaño (alrededor de 700 \mum) y de la
cantidad total final, conduce a valores finales de principio activo
y de polímero muy bajos, del orden de apenas algún % del peso de la
bolita final recubierta. Por último, se apreciará que la dimensión
de las bolitas inertes en este documento, es bastante elevada, lo
que en el caso del fenofibrato, conduciría a un volumen final de
formulación demasiado grande para una administración fácil por vía
oral.
Se conoce también la utilización de un polímero
tal como la polivinilpirrolidona, para la fabricación de
"dispersiones sólidas", obtenidas en general por
co-precipitación, co-fusión o mezcla
en fase líquida, seguido de un secado. Se trata en este caso de una
fijación del principio activo en micropartículas aisladas sobre la
polivinilpirrolidona, lo que evita los problemas de mala molienda
del sólido y de re-aglomeración de las partículas.
El artículo "Stable Solid Dispersion System Against Humidity",
de Kuchikl et al., Yakuzaigaku, 44, Núm. 1,
31-37 (1984), describe una técnica de este tipo para
la preparación de dispersiones sólidas con la utilización de la
polivinilpirrolidona. Las cantidades de PVP son aquí también muy
importantes, y las relaciones de principio activo sobre PVP están
comprendidas entre 1/1 y 1/20. En este caso, sin embargo, no hay
soporte inerte.
Se conoce también, por el documento
WO-A-9601621, una composición de
efecto retardado, que comprende un núcleo inerte (sílice en todos
los ejemplos), recubierto con una capa que comprende el principio
activo mezclado con un polímero hidrófilo, estando la relación
ponderal de principio activo/polímero comprendida entre 10/1 y 1/2,
y estando la relación ponderal de principio activo/núcleo inerte
comprendida entre 5/1 y 1/2, con una capa externa para conferir el
efecto de retardo. Estas composiciones pueden estar comprimidas. El
polímero hidrófilo puede ser polivinilpirrolidona. Este documento
describe también un procedimiento de preparación de esta
composición; por ejemplo, en un granulador de lecho fluidizado, se
pulveriza una dispersión de principio activo en una solución de
polímero sobre núcleos inertes. Este documento no trata las
composiciones de efecto retardado, siendo el problema técnico que se
debe resolver, según este documento, la compresión sin causar daño a
la capa externa que confiere el efecto de retardo.
Sin embargo, nada de lo existente en el estado de
la técnica enseña ni sugiere la presente invención.
El documento
FR-A-2722984 tiene por objeto
dispersiones sólidas, obtenidas por disolución del principio activo
en un solvente orgánico volátil, y después con la evaporación de
este solvente.
El documento
WO-A-8201649 tiene por objeto
composiciones de fenofibrato cuya capa externa está formada, por
ejemplo, por PVP, mientras que el principio activo se encuentra en
una capa intermedia sobre el núcleo, estando esta capa intermedia
formada por una alternancia de capas de fenofibrato /
excipientes.
El documento
EP-A-0256933 tiene por objeto
composiciones de fenofibrato que comprenden una capa de fenofibrato
formada por una alternancia de capas de fenofibrato / excipientes de
pegado, pudiendo ser los excipientes de pegado la PVP.
El documento
EP-A-0164959 describe composiciones
que comprenden una capa que encierra el principio activo, siendo
esta capa obtenida por aplicación de una dispersión del principio
activo de piridinil-piridona en una solución de
HPMC.
El documento
EP-A-0122077 describe composiciones
que comprenden teofilina en una capa intermedia sobre el núcleo,
estando esta capa intermedia formada por una alternancia de capas de
teofilina / polímero.
El documento
EP-A-0793958, es un documento
intermedio. Éste describe composiciones de fenofibrato, que puede
estar micronizado, en asociación con la PVP reticulada, que es un
agente de desintegración.
Así, la presente invención proporciona una
composición de fenofibrato de liberación inmediata, que
comprende:
- (a)
- un soporte inerte hidrosoluble recubierto por al menos una capa que contiene fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 \mum, un polímero hidrófilo y eventualmente un tensioactivo; representando el citado polímero hidrófilo al menos el 20% en peso del peso del elemento a), y
- (b)
- eventualmente, una o varias fases(s) o capa(s) externa(s).
La invención describe también una composición que
comprende fenofibrato que presenta una disolución de al menos el 10%
en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos, y 75% en 30
minutos, medida conforme al método de la paleta giratoria a 75
vueltas/minuto de acuerdo con la Farmacopea Europea, en un medio de
disolución constituido por agua con un 2% en peso de polisorbato 80,
o en un medio de disolución constituido por agua con 0,025 M de
lauril sulfato de sodio.
La invención describe también un procedimiento de
preparación de una composición farmacéutica según la invención, que
comprende las etapas de:
- (a)
- preparación de una suspensión de fenofibrato en forma micronizada, con un tamaño inferior a 20 \mum, en una solución de polímero hidrófilo y eventualmente de tensioactivo;
- (b)
- aplicación de la suspensión de la etapa (a) sobre un soporte inerte hidrosoluble;
- (c)
- eventualmente, revestimiento de los granulados así obtenidos por medio de una o varias fases(s) o capa(s).
La invención tiene por objeto una suspensión de
fenofibrato en forma micronizada, con un tamaño inferior a 20
\mum, en una solución de polímero hidrófilo y eventualmente de
tensioactivo.
La presente invención se describe con mayor
detalle en la descripción que sigue, con referencia a los dibujos
anexos, en los que:
La Figura 1 es una representación gráfica de un
estudio comparativo del perfil de disolución de una composición de
acuerdo con la presente invención, y del correspondiente a
Lipanthyl® 200 M;
La Figura 2 es una representación gráfica de un
estudio comparativo del perfil de disolución de una composición
según la presente invención, y del correspondiente a los productos
farmacéuticos disponibles en el mercado alemán.
Se entiende, en el marco de la presente
invención, mediante la expresión "en forma micronizada", una
sustancia que se encuentra en forma particulada, cuya dimensión de
partícula es inferior o igual a alrededor de 20 \mum.
Ventajosamente, esta dimensión es inferior o
igual a 10 \mum.
Se entiende, en el marco de la presente
invención, por "soporte inerte hidrosoluble", cualquier
excipiente, generalmente hidrófilo, farmacéuticamente inerte,
cristalino o amorfo, en forma particulada, que no conduzca a una
reacción química en las condiciones operativas empleadas, y que sea
soluble en un medio acuoso, en particular un medio ácido gástrico.
Ejemplos de tales excipientes son los derivados de azúcares, tales
como lactosa, sacarosa, de almidón hidrolizado
(malto-dextrina), etc. También son apropiadas las
mezclas. La dimensión particulada unitaria del soporte inerte
hidrolizado puede estar, por ejemplo, comprendida entre 50 y 500
micras.
Se entiende, en el marco de la presente
invención, por "polímero hidrófilo" cualquiera sustancia de
peso molecular elevado (por ejemplo, superior a 300), que tenga una
afinidad suficiente por el agua, para disolverse o formar un gel.
Ejemplos de tales polímeros son: polivinilpirrolidona,
poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa,
hidroximetil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
gelatina, etc. También son apropiadas las mezclas de polímeros.
El polímero hidrófilo preferido es la
polivinilpirrolidona (PVP). La PVP que se utiliza en el marco de la
presente invención, presenta por ejemplo un peso molecular
comprendido entre 10.000 y 100.000, con preferencia por ejemplo
entre 20.000 y 55.000.
El término "tensioactivo", tal y como se
utiliza en el marco de la presente invención, se utiliza en su
sentido clásico. Se puede utilizar cualquier tensioactivo, que sea
anfótero, no iónico, catiónico o aniónico. Ejemplos de tales
tensioactivos son: lauril sulfato de sodio, monooleato, monolaurato,
monopalmitato, monoestearato, u otro éster de sorbitano
polioxietilenado, dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS), lecitina,
alcohol esteárico, alcohol ceto-estearílico,
colesterol, aceite de ricino polioxi-etilenado,
glicéridos de ácidos grasos polioxietilenados, poloxamer®, etc.
También son apropiadas las mezclas de tensioactivos.
El tensioactivo preferido es el lauril sulfato de
sodio, el cual puede ser co-micronizado con el
fenofibrato.
Las composiciones según la invención pueden
contener, además, cualquier excipiente utilizado convencionalmente
en el campo farmacéutico y químicamente compatible con el principio
activo, tales como los agentes ligantes, las cargas, los pigmentos,
los agentes de desintegración, los lubricantes, los agentes
espumantes, los tampones, etc. Se puede citar, a título de ejemplo
de tales excipientes utilizables en la presente invención: celulosa
microcristalina, lactosa, almidón, sílice coloidal, talco, ésteres
de glicerol, estearil fumarato de sodio, dióxido de titanio,
estearato de magnesio, ácido esteárico, polivinil pirrolidona
reticulada (AC DI SOL®), carboximetilalmidón (Explotab®, Primojet®),
hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, etc.
Se entiende por "fase o capa externa" en el
marco de la presente invención, cualquier revestimiento sobre el
elemento (a) con el principio activo (que forma un "núcleo").
En efecto, puede resultar interesante disponer una o varias
fase(s) o capa(s) por encima del núcleo revestido. La
invención cubre así un núcleo único con una capa, pero también
varios núcleos en una fase como en el caso de los comprimidos
formados a partir de "núcleos" mezclados con una fase. Por
"fase o capa externa", en el marco de la presente invención, no
se entienden los revestimientos que confieren un efecto de retardo a
la composición.
Esta capa externa comprende excipientes clásicos.
Se puede disponer también una capa que comprenda adyuvantes para la
fabricación de comprimidos. Según este modo de realización, la capa
externa comprende un agente de desintegración y por ejemplo un
lubricante; los granulados así recubiertos y mezclados, pueden ser
entonces comprimidos fácilmente y se desintegran fácilmente en el
agua.
Las composiciones según la presente invención,
comprenden en general, con relación al peso total de la composición
fuera de la fase o capa externa, un soporte inerte hidrosoluble que
representa del 10 al 80% en peso, con preferencia del 20 al 50% en
peso, representando el fenofibrato del 5 al 50% en peso, con
preferencia del 20 al 45% en peso, representando el polímero
hidrófilo del 20 al 60% en peso, con preferencia del 25 al 45% en
peso, y representando el tensioactivo del 0 al 10% en peso, con
preferencia del 0,1 al 3% en peso.
La capa o fase externa, en caso de que exista
alguna, puede representar hasta el 80% en peso del peso total, con
preferencia hasta el 50% en peso.
El polímero hidrófilo está presente, con
preferencia, en más del 25% en peso, con relación al peso del
elemento a).
La relación ponderal de fenofibrato / polímero
hidrófilo puede estar comprendida, por ejemplo, entre 1/10 y 1/41,
con preferencia por ejemplo entre 1/2 y 2/1.
Cuando se utiliza un tensioactivo, la relación
ponderal de tensioactivo / polímero hidrófilo puede estar
comprendida, por ejemplo, entre 1/500 y 1/10, con preferencia por
ejemplo entre 1/100 y 5/100.
Según un modo de realización, la composición
según la presente invención se presenta en forma de comprimidos.
Este comprimido resulta ventajosamente de la
compresión de elementos (a) (en forma de granulados) con una fase
externa.
Según otro modo de realización, la composición
según la presente invención se presenta en forma de granulados
encerrados en una cápsula, por ejemplo de gelatina, o en un
papelito.
Las composiciones según la presente invención son
particularmente apropiadas para la administración por vía oral de
los principios activos.
La composición según la presente invención, se
prepara mediante un nuevo procedimiento que comprende la
pulverización sobre los núcleos inertes, de una suspensión de
principio activo en forma micronizada en una solución de un polímero
hidrófilo y eventualmente de tensioactivo.
Cuando se encuentra presente un tensioactivo, el
principio activo puede estar co-micronizado con el
tensioactivo. Se utiliza con ventaja la técnica según el documento
EP-A-0 330 532.
El procedimiento según la invención consiste en
utilizar el principio de la técnica de granulación en lecho
fluidizado, pero con productos de partida específicos, con el fin de
llegar a un perfil de disolución mejorada y con ello a una
biodisponibilidad elevada. En particular, la invención hace uso de
una suspensión del principio activo micronizado en una solución de
polímero hidrófilo, y eventualmente de un tensioactivo.
La técnica de granulación en lecho fluidizado, se
utiliza ampliamente en la industria farmacéutica para preparar
cápsulas o comprimidos. De manera convencional conforme a la técnica
anterior, se pone en suspensión un polvo o una mezcla de polvos
(principio activo + excipientes), en lecho fluidizado, en el
granulador, y una solución que contiene un ligante y eventualmente
un tensioactivo, se pulveriza sobre este lecho para formar
granulados. La técnica de granulación en lecho fluidizado es bien
conocida por el experto en la materia, la cual se referirá a los
trabajos de referencia, por ejemplo a la obra "Die Tablette",
de Ritschel, Ed. Cantor Aulendorf, páginas 211 - 212.
La invención, según se ha indicado, comprende la
pulverización sobre un soporte inerte, de una suspensión de
principio activo micronizado con un polímero hidrófilo. A
continuación de la granulación, el granulado que se forma está
constituido por cristales de, por ejemplo, lactosa, aislados (o
eventualmente aglomerados entre sí por medio de la solución de
pulverización), y partículas de principio activo y de PVP pegadas a
la superficie de los cristales. El granulado podría incluso estar
constituido por cristales revestidos aglomerados entre sí, incluso
de un aglomerado de ese tipo recubierto de nuevo.
Las composiciones según la invención pueden ser
preparadas también mediante otros procedimientos, por ejemplo
mediante pulverización de la solución de principio activo
micronizada sobre el soporte inerte hidrosoluble.
Los granulados así obtenidos pueden, si resulta
adecuado, ser revestidos con una capa externa, o compactada en
comprimidos, o formar aglomerados.
La o las capa(s) externa(s) se
aplica(n) mediante técnicas de revestimiento clásicas, tales
como por revestimiento en una cuba o en lecho fluidizado.
Cuando el granulado obtenido (posteriormente
revestido o no), se compacta para formar comprimidos, esta etapa
puede ser llevada a cabo mediante cualquier técnica convencional
apropiada, por ejemplo en una máquina de comprimir alternativa o
giratoria.
El producto de partida importante, está
constituido por la suspensión de principio activo. Esta suspensión
se prepara mediante puesta en suspensión del principio activo
micronizado en una solución, que comprende el polímero hidrófilo y
eventualmente un agente tensioactivo en solución en un solvente. Si
se utiliza un tensioactivo, se pone en solución en el solvente
(cavador + agitador magnético o agitador de palas). A continuación,
el polímero hidrófilo (PVP) se dispersa bajo agitación en la
solución obtenida con anterioridad. Según la solubilidad del
polímero, éste se disuelve en la solución o forma un gel o una
suspensión más o menos espeso(a). Siempre bajo agitación, el
principio activo micronizado se dispersa en forma de lluvia en la
solución o suspensión anterior, para formar una suspensión
homogénea. Se puede invertir el orden de estas etapas. El solvente
utilizado puede ser acuoso u orgánico (por ejemplo, etanol). Se
utiliza, por ejemplo, agua desmineralizada.
La concentración de principio activo en la
suspensión es del 1 al 40% en peso, con preferencia del 10 al
25%.
La concentración de polímero hidrófilo en la
suspensión es del 5 al 40% en peso, con preferencia del 10 al
25%.
La concentración de tensioactivo en la suspensión
es del 0 al 10% en peso, con preferencia inferior al 5%.
La invención tiene también por objeto una nueva
suspensión.
Sin pretender estar ligados a ninguna teoría, la
solicitante estima que este nuevo procedimiento, mediante la
utilización de una suspensión del principio activo micronizado en
una solución de polímero hidrófilo, permite la obtención de una
composición nueva en la que el principio activo está en forma no
reaglomerada.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin
limitarla.
Se prepara una composición que contiene como
elemento a), fenofibrato micronizado, Plasdone®, Capsulac®, y lauril
sulfato de sodio.
El fenofibrato micronizado presenta una dimensión
de partícula de alrededor de 5 \mum, medida con la ayuda de un
contador Coulter.
El Plasdone K25®, corresponde a una
polivinilpirrolidona PVP ISP, y el Capsulac 60® (MEGGLE) corresponde
a una lactosa monohidrato de cristales gruesos (tamaño de partícula
entre 100 y 400 \mum).
El lauril sulfato de sodio (7 g) se disuelve en
agua (agua desmineralizada, 1750 g), y el fenofibrato micronizado
(350 g) se pone en suspensión en la mezcla obtenida (por ejemplo,
con la ayuda de un agitador de hélice a 300 vueltas / minuto,
durante 10 minutos, y después con la ayuda de un agitador Ultra
Turrax a 10.000 vueltas / minuto, durante 10 minutos). Se añade a
continuación, bajo agitación, la PVP (350 g), continuando la
agitación (agitador de hélice) hasta la disolución de esta última
(30 minutos). El conjunto se hace pasar por un tamiz (tamaño de 350
\mum) para eliminar eventuales aglomerados.
Por separado, se pone en suspensión la lactosa
(400 g) en un granulador de lecho de aire fluidizado (tipo Glatt®
GPCG1 - Top Spray, o equivalente), y se lleva a una temperatura de
40ºC.
La suspensión se fenofibrato se pulveriza sobre
la lactosa. Esta etapa se realiza en las condiciones siguientes:
presión de pulverización, 2,1 bar; caudal de aire, 70 m^{3}/h;
temperatura de llegada de aire, 45ºC; temperatura de salida de aire,
33ºC; temperatura producida, 34ºC; duración de la pulverización, 3
h.
El granulado así obtenido puede disponerse en
cápsulas o ser transformado en comprimidos. Se puede utilizar
cualquier técnica convencional apropiada de preparación de tales
formulaciones galénicas.
Para la transformación en comprimidos, se añaden
a 191 g de los granulados obtenidos (por ejemplo, con la ayuda de un
mezclador de tipo mezclador-amasador, mezclador
planetario, o mezclador por inversión), la fase externa que presenta
la composición siguiente:
- -
- 56 g de Polyplasdone XL® (polivinilpirrolidona reticulada, ISP, tal como la que se describe en la farmacopea US "USP - NF" bajo el nombre de crospovidona, PM medio > 1.000.000);
- -
- 88 g de Avicel® PH200 (Celulosa microcristalina);
- -
- 3,5 g de estearil fumarato de sodio (Mendell, U.S.A.), y
- -
- 2 g de Aerosil® 200 (sílice coloidal).
La polivinilpirrolidona reticulada, la celulosa
microcristalina, el estearil fumarato de sodio, y la sílice
coloidal, son agentes respectivamente de desintegración, ligante,
lubricante y de evacuación.
La obtención del comprimido puede efectuarse en
una máquina de comprimir alternativa (por ejemplo, Korsch EKO), o
rotativa (por ejemplo, Fette Perfecta 2).
Se obtienen así comprimidos que presentan la
composición siguiente, expresada en mg:
- elemento (a):
Fenofibrato micronizado | 100,0 | |
PVP | 100,0 | |
Lactosa | 114,3 | |
Lauril sulfato de sodio | 2,0 |
- fase (o capa) externa:
PVP reticulada | 92,7 | |
Celulosa microcristalina | 145,7 | |
Estearil fumarato de sodio | 5,8 | |
Sílice coloidal | 3,3 |
Se busca un medio de disolución que sea
discriminante, es decir, que dos productos que tengan perfiles de
disolución muy diferentes en el jugo gástrico, presentarán curvas de
disolución muy diferentes.
Se utiliza a este fin un medio acuoso que
contiene un tensioactivo, a saber el Polisorbato 80 (mono oleato de
sorbitano polioxietilenado). Este tensioactivo se encuentra
fácilmente disponible en diversos proveedores, constituye el objeto
de una monografía en las farmacopeas, y es fácil de llevar a cabo
(producto líquido soluble en agua). Otros tensioactivos como el
lauril sulfato de sodio, pueden ser utilizados del mismo modo.
Se utiliza el método de la paleta giratoria
(Farmacopea Europea), en las condiciones siguientes: 1200 ml;
temperatura del medio, 37ºC; velocidad de rotación de la paleta, 75
vueltas / minuto; toma de muestras, cada 2,5 minutos. La
determinación de la cantidad disuelta se efectúa por
espectrofotometría. Los ensayos se repiten en 6 tomas.
La composición según la invención consiste en dos
comprimidos dosificados a 100 mg de fenofibrato aproximadamente,
preparados según el ejemplo 1.
La composición según la técnica anterior es
Lipanthyl® 200 M de Laboratorios Fournier, dosis de 200 mg de
fenofibrato (correspondiente a cápsulas de 200 mg de fenofibrato
co-micronizado con lauril sulfato de sodio, y que
encierra lactosa, almidón pre-gelatinizado de la
polivinilpirrolidona reticulada, y estearato de magnesio, de acuerdo
con las enseñanzas de la Patente
EP-A-0 330 532).
Los resultados obtenidos se han representado
gráficamente en la Figura 1, en la que se ha indicado el porcentaje
de disolución, y entre paréntesis, la separación tipo observada.
Estos resultados muestran claramente que las
composiciones según la presente invención presentan un perfil de
disolución netamente superior al de las composiciones según la
técnica anterior.
Estos resultados muestran también claramente que
con las composiciones conforme a la invención, la separación tipo
observada es claramente más baja que con las composiciones según la
técnica anterior.
Se ha efectuado un ensayo de biodisponibilidad
sobre voluntarios sanos.
Las composiciones probadas son las
siguientes:
- -
- composición según la invención: cápsulas que contienen los granulados preparados según el ejemplo 1, y dosificados a 200 mg de fenofibrato,
- -
- primera composición según la técnica anterior: Lipanthyl® 200 M de Laboratorios Fournier, dosificada a 200 mg de fenofibrato, idéntica a la del ejemplo anterior,
- -
- segunda composición según la técnica anterior: Secalip® en cápsulas (300 mg de fenofibrato en forma de 3 cápsulas de 100 mg).
El estudio ha sido realizado sobre 6 voluntarios
sanos que recibieron una dosis única de fenofibrato, con un período
de reposo de 6 días como mínimo entre administraciones. Las muestras
por análisis farmacocinético, fueron recogidas después de cada
administración en los momentos: 0,5 h; 1 h; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 6 h;
8 h; 10 h; 12 h; 24 h; 36 h; 48 h; 72 h; y 96 h después de la toma
del medicamento. El contenido de ácido fenofíbrico en el plasma, se
midió sobre cada muestra.
Los resultados obtenidos se proporcionan en la
tabla 1 que sigue.
Estos resultados muestran claramente que las
composiciones según la presente invención, que muestran un perfil de
disolución mejorado con relación a las composiciones de la técnica
anterior, conducen a una biodisponibilidad del principio activo que
es netamente superior a la que se obtiene en el caso de las
composiciones según la técnica anterior.
En el mercado alemán se encuentran formulaciones
de fenofibratos de acción inmediata o de acción prolongada. Al igual
que en Francia, las formas de 100 & 300 mg (clásicas), coexisten
con las formas de 67 y 200 mg (de biodisponibilidad mejorada, según
las enseñanzas de la Patente EP-A-0
330 532).
Estos productos son los siguientes:
- \text{*}
- Fenofibrato - Ratiopharm, Ratiopharm - Ulm; Cápsulas;
- Composición: Fenofibrato 100 mg;
- Excipientes: Lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, colorante E 171, gelatina.
- \text{*}
- Durafenat; Durachemie - Wolfrathausen; Cápsulas;
- Composición: Fenofibrato 100 mg
- Excipiente: lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, colorante E 171, gelatina.
- \text{*}
- Normalip pro; Knoll - Ludwigshaffen; Cápsulas;
- Composición: Fenofibrato 200 mg;
- Excipientes: Crospovidona, gelatina, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, almidón de maíz, lauril sulfato de sodio, colorantes E 132 y E 171.
Se efectúa una comparación entre:
- -
- el comprimido según la invención, tal como el preparado según el ejemplo 1 (2 x 100 mg);
- -
- el Normalip pro® (200 mg);
- -
- el Lipanthyl® 200 M (200 mg) (según el ejemplo anterior);
- -
- el Fenofibrato Ratiopharm® (2 x 100 mg);
- -
- el Durafenat® (2 x 100 mg).
Las pruebas se realizaron en las mismas
condiciones que en los ejemplos anteriores. Los resultados se han
llevado a la Figura 2.
Estos resultados muestran claramente que las
composiciones según la invención presentan una disolución
significativamente mejorada con relación a las composiciones de la
técnica anterior.
Bien entendido, la presente invención no se
limita a los modos de realización descritos, sino que es susceptible
de numerosas variantes fácilmente asequibles para el experto en la
materia.
Claims (17)
1. Suspensión de fenofibrato en forma micronizada
con un tamaño inferior a 20 \mum, en una solución de polímero
hidrófilo y eventualmente de tensioactivo.
2. Suspensión según la reivindicación 1, en la
que el fenofibrato tiene una dimensión de partícula inferior o igual
a 10 \mum.
3. Suspensión según la reivindicación 1 ó 2, en
la que la concentración de fenofibrato es de 1 a 40% en peso.
4. Suspensión según una de las reivindicaciones 1
a 3, en la que la concentración de fenofibrato es de 10 a 25% en
peso.
5. Suspensión según una de las reivindicaciones 1
a 4, en la que la concentración de polímero hidrófilo es de 5 a 40%
en peso.
6. Suspensión según una de las reivindicaciones 1
a 5, en la que la concentración de polímero hidrófilo es de 10 a
25%.
7. Suspensión según una de las reivindicaciones 1
a 6, en la que el polímero hidrófilo se elige entre:
polivinil-pirrolidona, poli(alcohol
vinílico), hidroxipropilcelulosa,
hidroxi-metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
gelatina, y sus mezclas.
8. Suspensión según una de las reivindicaciones 1
a 7, en la que el polímero hidrófilo es polivinilpirrolidona.
9. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en la que la relación ponderal de
fenofibrato / polímero hidrófilo, está comprendida entre 1/10 y
4/1.
10. Suspensión según una de las reivindicaciones
1 a 9, en la que la relación ponderal de fenofibrato / polímero
hidrófilo está comprendida entre 1/2 y 2/1.
11. Suspensión según una de las reivindicaciones
1 a 10, en la que el tensioactivo representa del 0 al 10% en
peso.
12. Suspensión según una de las reivindicaciones
1 a 11, que comprende un tensioactivo a una concentración inferior
al 5% en peso.
13. Suspensión según una de las reivindicaciones
1 a 12, en la que el tensioactivo se elige entre lauril sulfato de
sodio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato, u otro
éster de sorbitano polietoxietilenado, dioctilsulfosuccinato de
sodio (DOSS), lecitina, alcohol estearílico, alcohol cetoesteárico,
colesterol, aceite de ricino polioxietilenado, glicéridos de ácidos
grasos polioxietilenados, poloxamero, y sus mezclas.
14. Suspensión según una de las reivindicaciones
1 a 13, en la que el tensioactivo es lauril sulfato de sodio.
15. Suspensión según una de las reivindicaciones
1 a 14, en la que la relación ponderal de tensioactivo / polímero
hidrófilo está comprendida entre 1/500 y 1/10.
16. Suspensión según una de las reivindicaciones
1 a 15, en la que la relación ponderal de tensioactivo / polímero
hidrófilo está comprendida entre 1/100 y 5/100.
17. Suspensión según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en la que el fenofibrato y el tensioactivo
están co-micronizados.
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