JP2002533381A - 活性成分としてチリジンメシレートを含有する徐放性医薬組成物 - Google Patents

活性成分としてチリジンメシレートを含有する徐放性医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性成分としてチリジンメシレートを含有する、経口投与のための固体の徐放性医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、活性成分としてチリジンメシレートを含有する、経口投与のための
固体の徐放性医薬組成物に関する。
【０００２】 （背景技術） チリジンである[２−(ジメチルアミノ)−１−フェニル−３−シクロヘキセン
−１−カルボン酸メチル]はモルヒネに似た効果を有する鎮痛薬群からの合成オ
ピオイドである。それは、その塩と同様に、激しいおよび非常に激しい、急性お
よび慢性の痛み（例えば、外傷、術後の病状、骨および関節の痛み、胸部器官領
域の痛み、神経炎、神経痛、腫瘍が原因の痛み、胸部の痙攣、痛い炎症、外傷後
の痛み、および診断操作中や治療操作中の痛み）を処置するために使用される。
【０００３】 チリジンおよびその塩は、侵害受容体システムの多シナプス経路による神経伝
達を阻害する。その影響はニューロン上に位置するオピエート受容体を媒介して
伝達され、その受容体は天然に存在するペプチドであるいわゆるエンケファリン
の結合部位としても機能する。
【０００４】 チリジンおよびその塩は低い鎮痛性の活性を有するだけである。実際に活性な
代謝産物であるノルチリジン（nortilidine）およびビスノルチリジン（bisnort
ilidine）は肝臓での代謝によって生成する。それら２つの代謝産物は部分的モ
ルヒネ拮抗薬として分類されるが、このものは薬物動態力学的な性質についてモ
ルヒネと非常によく似ている。
【０００５】 チリジンおよびその医薬的に許容し得る塩の多く（例えば、チリジン塩酸塩（
チリジン−ＨＣｌ))は、チリジンの安定性が非常に低いので、非常な困難を伴な
って、固体の投与形態に製造できるか、または全くできない。固体の添加剤と組
み合わせたチリジンは、製造中および保存中に非常に速く分解し、このことは脱
色によって示される。加えて、多くのチリジン塩は吸湿性が高く、従って加工が
困難であることが見出されている。
【０００６】 安定であるために、欧州特許第665 830 B1号に記載されているチリジンオルト
リン酸二水素塩は、固体の薬物の製造に通常使用されるチリジン塩である。しか
しながら、この塩の製造は、危険な状況を避けるために、非常に特別な条件を保
たなければいけないので、高い安全基準を要する。
【０００７】 チリジンメシレートは十分に高い安定性を有しており、従って固体の形態、す
なわち固体の添加剤と組み合わせた場合では、事実上分解しないので、固体の薬
物を製造するのに非常に適当であることを見出した。その上、作業場の空気調節
および使用する装置や器具を腐食から保護する特別の必要性がないので、その高
い安定性により加工処理が容易になる。従って、チリジンメシレートの製造は、
通常の実験装置を用いて特別な安全基準を要することなく行なうことができる。
【０００８】 速く放出する薬物を用いた療法は、活性成分をしばしば、そして同時に規則的
に投与することによって、活性成分の治療学的に有効な血中濃度が長時間続くよ
うに保つことを試みるが、それにも関わらず、血中濃度は活性成分が瞬時に吸収
され、全身から排泄され、そして肝臓で代謝されるのでかなり変動する。結果と
して、活性成分の有効性を大きく損なわれ得る。
【０００９】 上記のことを考慮して、本発明の目的は、活性成分としてチリジンメシレート
を含有する、経口投与のための固体の徐放性医薬組成物を提供し、その結果、投
与回数を減少し、且つ活性成分の有効性を最適化することで患者のコンプライア
ンスを改善することである。
【００１０】 本明細書の「徐放性」とは、治療学的に有効な血中濃度が少なくとも約８〜１
２時間にわたって、場合により２４時間まで得られるような活性成分の放出速度
であると理解すべきである。治療学的に有効な血中濃度とは、特にノルチリジン
の３０〜５０ｎｇ／ｍＬの範囲内である。
【００１１】 本発明による組成物を用いることによって定常的な血中濃度を、少なくとも８
〜１２時間にわたって、場合により２４時間まで保証できることを見出した。従
って、投与の回数を１日に１〜２回の投与にまで減らすことができる。
【００１２】 本発明の組成物は、チリジン塩酸塩の５０〜５００ｍｇ量に相当する用量単位
当りの鎮痛活性的に有効な量のチミジンメシレートを含有するが、好ましい用量
単位はチリジン−ＨＣｌの５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇ
に相当するチリジンメシレートの量を含有する。
【００１３】 本発明に記載の組成物は、顆粒、ペレット、球体および／または押し出し物の
形態をとり得る。これら組成物をカプセルもしくはサッシェに充填するか、また
は圧縮して錠剤を得ることができる。その上、活性成分および可能な添加剤を場
合により直接に錠剤化することができる。
【００１４】 本発明に記載の組成物において使用する活性成分のチリジンメシレートをマト
リックスに埋め込むことができる。このマトリックスは、チリジンメシレートの
徐放性を少なくとも８〜１２時間にわたって、場合により２４時間まで（マトリ
ックスの制御により）保証する。
【００１５】 適当なマトリックスを形成する物質は、 ａ）親水性高分子または疎水性の高分子（例えば、ゴム、セルロースエーテル
、セルロースエステル、アクリル樹脂、タンパク質をベースとする物質、ナイロ
ン、ポリ塩化ビニル、デンプンおよび／またはポリビニルピロリドン）である。
適当な水溶性高分子は、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシルプロピルセ
ルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ(ビニルアルコール)、アルギン酸塩、ポ
リデキストロース、カルボキシメチレン、水素添加ヒドロキシアルキルセルロー
ス、および／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルである。水に
不溶性の高分子、例えばポリ塩化ビニル、エチルセルロース、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース（平均置換度により、部分的に水溶性である）、
セルロース酢酸塩、セルロース酢酸フタル酸、エチレンビニルアルコール、アル
ギン酸および／またはその誘導体、アクリル酸および／またはメタクリル酸共重
合体、メタクリル酸メチル共重合体、エトキシメタクリル酸エチル共重合体、メ
タクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ(アクリ
ル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ(メタ
クリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸無水物)、メタクリル酸メチル、ポリメタ
クリレート、ポリ(メタクリル酸メチル)共重合体、ポリアクリルアミド、メタク
リル酸アミノアルキル共重合体および／またはメタクリル酸グリシジル共重合体
を使用することができる。本発明に記載の組成物はマトリックスとして１以上の
親水性高分子または疎水性高分子を１〜９０重量％だけ含み得る。
【００１６】 ｂ）消化できる置換または未置換の長鎖（Ｃ８〜Ｃ５０、特にＣ１２〜Ｃ４０ ）炭化水素（例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール（例えば、ラウリルアルコール
、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セリルアルコールまたは
セチルアルコール）、脂肪酸のグリセリンエステル（例えば、ワイテプソール（
Witepsol）、モノステアリン酸グリセリン）、鉱油および植物油（例えば、水素
添加ヒマシ油）および／またはロウ（例えば、パラフィンろう、シリコンろう、
蜜ろう、ヒマシろう、ブラジルろう、および／またはグリコろう）。融点が２５
℃〜９０℃である炭化水素が特に有用である。好ましい長鎖の炭化水素は脂肪族
アルコールである。本発明に記載の組成物は、少なくとも１つの消化できる長鎖
の炭化水素を含有し、その含有量はマトリックス基準で６０重量％まで有してい
てもよい。
【００１７】 ｃ）ポリアルキレングリコール（本発明に記載の組成物は、１つ以上のポリア
ルキレングリコールをマトリックス基準で６０重量％まで含有していてもよい）
。
【００１８】 本発明に記載の好ましいマトリックスは、ゲルを形成するマトリックス（例え
ば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒソロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩および
ポリアクリル酸であり、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースである）中に
活性成分であるチリジンメシレートを含有し得る。それら高分子は水和して、ゲ
ルに似た層、すなわちヒドロゲルマトリックスを形成し、このものは拡散および
侵食によって制御された様式で活性成分をゆっくりと放出する。
【００１９】 本発明による別のマトリックスの場合には、活性成分であるチミジンメシレー
トを、公知の水溶性の添加剤および脂肪様物質と組み合わせることができる。親
油性の物質として、分解可能なモノ−、ジ−およびトリ−グリセリド（例えば、
モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、トリパルミチン酸グ
リセリン）だけではなく、融点が３０℃〜８０℃の範囲である侵食性の脂肪族ア
ルコール（例えば、ラウリル酸アルコール、ミリスチン酸アルコール、ステアリ
ン酸アルコール、セチル酸アルコールおよび／またはセリルアルコール）を使用
することができる。活性成分の放出は、親油性物質の拡散および酵素による分解
によって起こる。活性成分のマトリックスへの埋め込みは、融解、スプレー固化
、スプレー乾燥、顆粒化または直接的な錠剤化によって達成される。
【００２０】 更に有用な徐放性のマトリックス形態は、活性成分であるトミジンメシレート
に加えて、水に不溶性で消化されない添加剤からなるフレームワーク構造中に該
活性成分と同様に埋めこまれる公知の水に可溶性の添加剤を含有してもよい。該
可溶性構成成分が溶出することにより、穴があき、その穴から外側に活性成分が
拡散する。例えば、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、シリコン、セルロースエチ
ルおよび／またはメタクリル酸−アクリル酸の共重合体などの高分子を、構造を
構築する物質として使用することができる。活性成分／添加剤の混合物を直ちに
、または有機溶媒もしくは結合剤の溶液で顆粒化した後に、圧縮して錠剤とする
か、またはカプセルに充填してペレットを得る。
【００２１】 該徐放性マトリックスは、１つ以上のアルキルセルロースおよび１つ以上の脂
肪族Ｃ１２〜Ｃ３６アルコールおよび場合により少なくとも１つのポリアルキレ
ングリコールからなることができる。Ｃ１〜Ｃ６アルキルセルロース、特にエチ
ルセルロースを用いることが好ましい。そのマトリックス中のアルキルセルロー
スの含有量は、１〜２０重量％の範囲が可能であり、特に２〜１５重量％が好ま
しい。
【００２２】 有用な脂肪族アルコールは、ラウリル酸アルコール、ミリスチル酸アルコール
、ステアリン酸アルコール、セトステアリルアルコール、セリルアルコールおよ
び／またはセチル酸アルコールである。マトリックス中の脂肪族アルコールの含
有量は、５〜３０重量％の範囲が可能であり、特に１０〜２５重量％であること
が好ましい。
【００２３】 ポリアルキレングリコール成分として、ポリエチレングリコールが好ましい。
【００２４】 徐放性マトリックスは、更に先行技術に記載の医薬的に有用な添加剤を含有す
ることができ、例えば希釈剤、潤滑剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、香味剤、
崩壊剤、緩衝剤、抗遮断剤および／または光沢剤を挙げられる。
【００２５】 その上、本発明に記載の徐放性マトリックスに中に埋め込まれる組成物は、徐
放性の性質を失わずに、公知の医薬的に許容し得る表面コーティング剤を用いて
更にフィルムコーティングしてもよい。入手可能な水溶性のフィルムコーティン
グ剤（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標））が好ましい。
【００２６】 本発明の別の態様は、初期用量および遅延放出成分からなる。該初期用量は、
チリジンメシレートを粉末、顆粒および／またはペレットとして、場合によりそ
れぞれの添加剤を一緒に含む。初期用量中に含まれる該チリジンメシレートは、
投与後すぐに放出される。この初期用量によって治療学的に有効な血中濃度が非
常に早く得られ、その結果、投与後短時間に治療学的な効果が達成される。該遅
延放出成分は、顆粒および／またはペレットとして、場合によりそれぞれの添加
剤を一緒に含む。この遅延放出成分により、数時間にわたって治療学的に有効な
血中濃度が保たれる。従って、数時間にわたって均一に高い血中濃度を患者に保
証することができる。該顆粒またはペレットは、徐放性マトリックスを形成する
遅延添加剤を含んでもよい。徐放性マトリックスを形成する適当な物質として、
上記のマトリックス形成物質を使用することができる。
【００２７】 本発明による製剤は２層錠剤であってもよい。第１の層は初期用量であり、こ
れは散剤、場合により添加剤、上記の顆粒および／またはペレットを圧縮したも
のである。第２の層は上記の遅延放出成分を含み、該成分は対応する顆粒および
／またはペレットを圧縮して得られる。
【００２８】 初期用量に含まれるチミジンメシレート成分は、全チミジンメシレート成分の
５〜３０重量％である。
【００２９】 上記の用量形態の製造については、先行技術から知られている医薬的添加剤を
使用することができ、例えば、錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動
調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳剤、遅延剤、抗酸化剤および／または他の
よく知られている担体物質および希釈剤を使用することができる。
【００３０】 チリジンメシレートに加えて、本発明の組成物は、場合によりオピエートの拮
抗薬であるナロキソンを含んでもよい。ナロキソンはヘロイン常用者の乱用を防
ぎ、加えて中毒の危険を軽減する。該組成物は、更にクエン酸、アスコルビン酸
および／またはそれらの誘導体、二酸化硫黄、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナ
トリウムおよび／またはトコフェノール、それに加えてその水性および親油性の
誘導体（例えば、トコフェルソラン（登録商標）またはトコフェロール酢酸塩）
、アルカリ金属、アルカリ土類金属および／または他の金属の亜硫酸塩、亜硫酸
水素塩、ＰＨＢエステル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸塩、並びに低級脂肪酸、果
酸、リン酸、ソルビン酸および／または安息香酸、並びにその塩、エステル、誘
導体および／またはその異性体混合物、パルミチン酸アスコルビル、レイシチン
、モノ−およびポリ水酸化ベンゼン誘導体、エチレンジアミン四酢酸および／ま
たはその誘導体、シトラコン酸、システイン、Ｌ−システイン、コニデンドリン
、炭酸ジエチル、メチレンジオキシフェノール、セファリン、β,β'−ジチオプ
ロピオン酸、ビフェニル誘導体および／またはその他のフェニル誘導体を含んで
もよく、これらは該組成物を安定化するのに機能し得る。
【００３１】 本発明による該組成物のインビトロ放出速度は、１時間でチリジンメシレート
を５〜５０重量％であり、１０〜４０重量％であることが好ましく；２時間でチ
リジンメシレートを１０〜７５重量％であり、２０〜５０重量％であることが好
ましく；４時間でチリジンメシレートを２０〜９５重量％であり、３０〜８０重
量％であることが好ましく；８時間でチリジンメシレートを４０〜１００重量％
であり、５０〜１００重量％であることが好ましく；１２時間でチリジンメシレ
ートを５０重量％以上であり、６０重量％以上であることが好ましく；１８時間
でチリジンメシレートを７０重量％以上であり、８０重量％以上であることが好
ましく；そして、２４時間でチリジンメシレートを８０重量％以上であり、９０
重量％以上であることが好ましい。これらは０.１Ｍ ＨＣｌ（１００００ｍＬ
）中でＵＳＰのＢａｓｋｅｔ法に従って測定することが好ましい。
【００３２】 その上、本発明の組成物の場合には、８時間後に少なくとも７０〜９５重量％
のチリジンメシレートが、１０時間後に少なくとも７７〜９７重量％のチリジン
メシレートが、および１２時間後に少なくとも８０〜１００重量％のチリジンメ
シレートがインビボで吸収される。
【００３３】 本発明は更に以下の実施例を例示するが、これらは本発明の範囲を限定するも
のではない。
【表１】
【００３４】 成分１〜６をふるいにかけ、よく混合する。ステアリン酸マグネシウムもふる
いにかけ、成分１〜６の該混合物に混合する。その組成物を直接的に錠剤化する
。圧縮後、錠剤の核（総量が５８２.８ｍｇ）を水性フィルム（Ｏｐａｄｒｙ（
登録商標）を用いてコーティングする。フィルムの厚さは変えることができる。
【００３５】 実施例２ 以下の物質を１０００個の錠剤［総量が２５３.６４ｍｇ、チリジンメシレー
トは５９.６４ｍｇである（これは、５０ｍｇのチリジン−ＨＣｌまたは４４.１
２ｍｇのチリジンに該当する）］の製造のために使用する。
【表２】
【００３６】 チリジンメシレート、ナロキソン−ＨＣｌ、マンニトール、ラクトース、ヒド
ロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（結合剤として１
５ｇ）を乾燥して混合する。次いで、該混合物を４３９ｇの水を用いて湿らせて
、湿った顆粒の塊を得る。その湿らせた混合物を流動床（ＦＢＤ）中、６０℃で
少し乾燥し、次いで顆粒化してメッシュの大きさが１２番のふるいを通してふる
いにかける。引き続いて、顆粒をＦＢＤ中、６０℃で完全に乾燥し、再び顆粒化
して１.２５ｍｍのふるい（メッシュの大きさが１６番）を通してふるいにかけ
る。加温したチリジンメシレートの顆粒に、融解したセチルステアリルアルコー
ルを加え、続いてよく混合する。混合物を気流下で冷却し、再び顆粒化し、１.
２５ｍｍのふるいを通してふるいにかける。
【００３７】 残りのヒドロキシプロピルセルロース（１０ｇ）を該混合物に加え、顆粒が十
分な厚さのヒドロキシプロピルセルロースの被膜を有するまで混合する。引き続
いて、その顆粒を圧縮して錠剤を得る。望むならば、錠剤は更に通常のコーティ
ング剤を用いてコーティングすることができる。
【００３８】 実施例３
【表３】
【００３９】 スルホコハク酸ジオクチルナトリウムをイソプロパノールに溶解する。カルボ
キシメチルセルロースをこの溶液と混合し、混合物を均一とする。次いで、混合
物を顆粒化し、メッシュの大きさが１６番のふるいを通してふるいにかける。イ
ソプロパノールが完全に蒸発するまで、顆粒物を気流下で乾燥する。チリジンメ
シレートおよびラクトースを加え、混合する。続いて、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルクを混合し、その混合は混合物が均一となるまで行なう。次いで、
混合物を再び顆粒化し、メッシュの大きさが１６番のふるいを通してふるいにか
ける。得られた顆粒を圧縮して錠剤を得るか、またはカプセルもしくはサッシェ
に充填する。カプセル、錠剤またはサッシェ当りのチリジンメシレートの量は１
１９.２７ｍｇであり、これは１００ｍｇのチリジン−ＨＣｌまたは８８.２４ｍ
ｇのチリジンに相当する。各々について総重量が３１９.５３ｍｇである１００
０単位を製造する。
【００４０】 実施例４
【表４】
【００４１】 チリジンメシレート、ナロキソン−ＨＣｌおよび水素添加ヒマシ油をポリデキ
ストロースと一緒に顆粒化し、その顆粒を１.２５ｍｍのふるいを通してふるい
にかけ、ＦＢＤ中、６０℃で乾燥する。この顆粒に融解したセトステアリルアル
コースを加える。この混合物を気流下で冷却し、再び１.２５ｍｍのふるいを通
してふるいにかける。タルクおよびステアリン酸マグネシウムをその顆粒と混合
し、次いで圧縮して錠剤を得るか、またはカプセルもしくはサッシェに充填する
。このバッチは、総重量が２０１.０７ｍｇ／単位である１０００単位を与える
。各々の錠剤、カプセルまたはサッシェは１１９.２７ｍｇのチリジンメシレー
トを含有し、これは１００ｍｇのチリジン−ＨＣｌおよび８８.２４ｍｇのチリ
ジンに相当する。
【００４２】 実施例５
【表５】
【００４３】 チリジンメシレートおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を、適当な装置中
で速く混合する。ユードラジット（登録商標）を、アセトン／イソプロパノール
（５０；５０）に溶解する（顆粒液とする）。チリジンメシレートおよびＰＶＰ
を混合中に、この顆粒液をゆっくりと加えて、湿った顆粒の塊を得る。次いで、
得られた顆粒を乾燥し、メッシュの大きさが１２番のふるいを通してふるいにか
ける。まだ温かい顆粒に、６０〜７０℃の温度で融解したセトステアリルアルコ
ールを加え、続いて混合する。冷却後、顆粒を１.７ｍｍのふるいを通してふる
いにかける。引き続いて、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、、
続いて混合する。該顆粒を圧縮して錠剤を得るか、またはカプセルもしくはサッ
シェに充填する。
【００４４】 実施例６ 天然ゴム（ＳＭＲ２０ＮＲ、１ｇ）を、還流下でトルエン（１００ｍＬ）に２
４時間溶解する。得られた淡黄色溶液を冷却し、少量を溶解しないゴムが沈降す
る。この沈降工程は遠心分離によって容易となる。この透明溶液（１２ｍＬ）を
トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、続く製剤工程に用いる。
【００４５】 チリジンメシレート（３.０５ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０.５８ｇ）
、セルロース粉末（０.４４ｇ）およびエチレン−酢酸ビニル共重合体（Vinnapa
s RE 530Z、５.８１ｇ）を混合し、均一とする。この混合物を上記の溶液と一緒
に粉砕する。湿った懸濁液を得る。後者を真空下で乾燥し、続いて何回か粉砕す
る。そして得られたマトリックスを、錠剤化に直接に使用することができる。
【００４６】 実施例７ チリジンメシレート（２３８.５４ｇ）およびナロキソン−ＨＣｌ（１６ｇ）
を、セルロースエチル（４０ｇ）およびポリビニルピロリドン（３５ｇ）と混合
部する。ラクトース（１４０ｇ）およびタルク（２０３ｇ）を加え、十分な量の
アルコールを用いて湿らせ、顆粒化し、続いて乾燥する。得られた顆粒を圧縮し
て錠剤を得るか、またはカプセルに充填する。この方法で製造した用量単位は２
３８.６４ｇのチリジンメシレートを含有する（これは２００ｍｇのチリジン−
ＨＣｌおよび１７６.５ｍｇのチリジンに相当する）。
【００４７】 実施例８
【表６】
【００４８】 実施例７に記載の通り、顆粒を製造し、乾燥後、圧縮して錠剤を得る。
【００４９】 実施例９ 二層錠剤 初期用量
【表７】
【００５０】 遅延放出性用量
【表８】
【００５１】 遅延放出性顆粒の製造 コリドン（登録商標）を水に溶解し、その中に緑色セラックを分散する。チリ
ジンメシレート、ナロキソンＨＣｌ、ラクトースおよびメトロース（登録商標）
を流動化顆粒機に入れ、先に製造した溶液と一緒に顆粒化する。ステアリン酸マ
グネシウムおよびエアロシルをその得られた顆粒に加え、圧縮して１.０ｍｍの
ふるいを通してふるいにかけ、コンテナーミキサー中で均一とする。
【００５２】 初期用量の製造： 初期用量の全成分を０.８ｍｍのふるいを通してふるいにかけ、このものをコ
ンテナーミキサー中で均一化する。
【００５３】 該遅延放出性顆粒を、適当な回転式ペレット製造機上で該初期用量と一緒に圧
縮して、２層の錠剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/60 Ａ６１Ｋ 9/60 9/62 9/62 31/485 31/485 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マルティン・ヴェッセリング ドイツ連邦共和国デー−39179バルレベン、 オットー・フォン・ギュリケ・アレー１ 番、ザルタス・ファルマ・ゲゼルシャフ ト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツン グ (72)発明者 トーマス・シュトゥリュングマン ドイツ連邦共和国デー−83607ホルツキル ヒェン、インドゥストゥリーシュトラーセ 25番、ヘクサル・アクチェンゲゼルシャフ ト Ｆターム(参考） 4C076 AA29 AA31 AA38 AA40 AA67 BB01 CC01 DD37H DD41H DD46H EE04H EE05H EE06H EE07H EE08H EE09H EE16H EE26H EE32H EE33H EE36H EE38H EE39H EE41H EE52H EE53H EE55H FF31 4C086 AA01 AA02 CB23 MA02 MA05 MA07 MA35 MA36 MA37 MA43 MA52 NA12 ZA08 4C206 AA01 AA02 DB11 DB43 MA02 MA05 MA55 MA56 MA57 MA63 MA72 NA12 ZA08

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分としてチリジンメシレートを含有した徐放性のマト
    リックスを有する、経口投与のための固体の医薬組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の、徐放性のマトリックスを有する経口投与
    のための固体の医薬組成物であって、チリジンメシレートの含有量がチリジン−
    ＨＣｌの５０〜５００ｍｇに相当し、好ましい用量単位はチリジン−ＨＣｌの５
    ０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇに相当する量のチリジンメシ
    レートを含有することを特徴とする医薬組成物。
  3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の徐放性マトリックスを有する経口
    投与のための固体の医薬組成物であって、徐放性マトリックスは遅延剤として親
    水性高分子および／または疎水性高分子（例えば、ゴム、セルロースエーテル、
    セルロースエステル、タンパク質を基礎とする物質、ナイロン、ポリ塩化ビニル
    、デンプン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、ポリデキストース、カルボ
    キシメチレン、アクリル樹脂、ポリ(ビニルアルコール)、エチレンビニルアルコ
    ール、アルギン酸および／またはそれらの誘導体、および／または脂肪酸、脂肪
    族アルコール、脂肪酸のグリセリンエステル、鉱油および植物油、ろうおよび／
    またはポリアルキレングリコール）を含有することを特徴とする医薬組成物。
  4. 【請求項４】 粉末、顆粒、ペレット、球体および／または押し出し物の形
    態である、請求項１〜３のいずれかに記載の徐放性マトリックスを有する経口投
    与のための固体の医薬組成物であって、該組成物はカプセルもしくはサッシェに
    充填するか、または圧縮して錠剤とすることができる医薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の徐放性マトリックスを有す
    る経口投与のための固体の医薬組成物であって、該医薬組成物は ｉ）活性成分として治療学的に有効な量のチリジンメシレート、および場合によ
    り添加剤を含有する、初期用量の活性成分； ｉｉ）活性成分として治療学的に有効な量のチリジンメシレート、および場合に
    より添加剤を含有する遅延放出性成分 を含むか、またはそれらの成分からなる医薬組成物。
  6. 【請求項６】 二層錠剤の形態である、請求項５に記載の徐放性マトリック
    スを有する経口投与のための固体の医薬組成物であって、該医薬組成物は第１層
    が初期用量からなり、第２層が遅延放出性成分からなる医薬組成物。
  7. 【請求項７】 添加剤として、錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、
    流動調節剤、潤滑剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳剤、遅延化剤、結合剤、顆粒
    化助剤、着色剤、香味剤、洗浄剤、緩衝剤、抗遮断薬、滑沢剤、抗酸化剤および
    ／または他の公知の担体および希釈剤を含有することを特徴とする、請求項１〜
    ６のいずれかに記載の経口投与のための固体の徐放性医薬組成物。
  8. 【請求項８】 活性成分であるチリジンメシレートと、ナロキソンおよび／
    またはそれらの医薬的に許容し得る塩との組み合わせを特徴とする、請求項１〜
    ７のいずれかに記載の経口投与のための固体の徐放性医薬組成物。
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