DE1492128C3 - Verfahren zur Herstellung einer hochdosierten Arzneizubereitung in Kapselform mit verzögerter Wirkstoffabgabe - Google Patents

Description

kann. Die in der britischen Patentschrift 7 65 086 geschilderten Beispiele sind sämtlich auf die Herstellung von Arzneizubereitungen beschränkt, welche den Arzneistoff, im vorliegenden Fall Alkaloide, in geringen Dosen enthalten. Es wird hier verwiesen auf die Herstellung des in Kapseln abgefüllten Produktes auf S. 7, Ziffer D, Zeile 19 ff. Kapseln der Größe Nr. 3 werden mit Gruppen von arzneistoffhaltigen Körnchen gefüllt; der Gehalt an anticholinergischem Arzneistoff beträgt 15 mg.

Aus der britischen Patentschrift 9 08 282 ist ein Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen in Kapsel- oder Tablettenform bekannt, bei dem der Arzneistoff zunächst in üblicher Weise granuliert und danach die Körnchen mit einem speziellen Überzug (Filmbildner) versehen werden, der die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorruft. Gegebenenfalls können die überzogenen Kügelchen mit nichtüberzogenen Körnchen und eventuell mit einem inerten Stoff vermischt werden. Die erhaltenen Kügelchen werden dann entweder in Kapseln abgefüllt oder zu einer Tablette mit verzögerter Wirkstoffabgabe verpreßt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren fällt die Granulierstufe weg, und man arbeitet statt dessen mit glatten, möglichst runden Kügelchen. Arzneistoff in praktisch würfel- oder kugelförmiger kristalliner Form wird angefeuchtet und mit weiterem Arzneistoff in Pulverform unter Bildung von glatten kugelförmigen Pillen überzogen, bevor irgendein Überzug aufgebracht wird, der eine verzögerte Wirkstoffabgabe hervorruft. Erfindungsgemäß werden kugelförmige Pillen (spherical pellets) mit einem Überzug versehen und keine Körnchen (granules) wie in der britischen Patentschrift beschrieben ist.

Die in der britischen Patentschrift beschriebene Arbeitsweise hat folgende Nachteile:

1. Da die Körnchen (granules) eine unregelmäßige Form haben, nehmen sie notwendigerweise größere Mengen an Überzugsmaterial auf, wodurch das Wirkstoffabgabebild nicht vorhersehbar wird.

2. Es ist unmöglich, eine gleichmäßig reproduzierbare Dauer der Abgabe des Arzneistoffes zu erzielen. Die scharfen Vorsprünge oder Kanten sind äußerst empfindlich gegen vorzeitiges Zerbrechen, insbesondere während des Abfüllens.

3. Zur befriedigenden Verlangsamung der Wirkstoffabgabe aus den unregelmäßig geformten Körnchen muß man große Mengen Überzugsmaterial aufbringen; dies wiederum verlangsamt die Wirkstoffabgabe aus den weniger unregelmäßig geformten Körnchen unerwünscht stark.

4. Unregelmäßig geformte Körnchen neigen zum »Aufrahmen« in der Dragierpfanne, wobei die größeren Körnchen an die Oberfläche der Beschikkung steigen, während sich die feineren Teilchen am Boden absetzen.

5. Die unregelmäßig geformten Körnchen fließen oder rollen nicht frei, sondern gleiten meist in großen Massen in der Dragierpfanne. Wenn Massen aus unregelmäßig geformten Teilchen mit einem Überzug versehen werden, müssen sie mechanisch aufgebrochen werden. Dies hat ein Freisetzen nicht mit Überzug versehener Oberflächen zur Folge.

6. Unregelmäßig geformte Körnchen haben eine Neigung, zu Pulver zu zerfallen oder zu zerkrümeln, wenn sie in einer Dragierpfanne bewegt werden. Das gebildete Pulver haftet an den Teilchen an, wodurch Nadellöcher gebildet und die Körnchen unansehnlich werden.

Die erfindungsgemäße Verfahrensstufe der Herstellung glatter, kugelförmiger Pillen vor dem Aufbringen eines Überzugs durch Zugabe von pulverisiertem Arzneistoff zum kristallinen Arzneistoff, der eine praktisch kugelige Form hat, vermeidet die vorstehend genannten Schwierigkeiten, die beim Aufbringen eines Überzugs auf Körnchen auftreten.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden also Kristalle des Arzneistoffes mit weiterem Arzneistoff unter Bildung von glatten, kugelförmigen Pillen überzogen. Dann werden die überzogenen Pillen in eine Mehrzahl von Gruppen unterteilt und diese Gruppen mit einem langsam verdaulichen oder dispergierbaren Material, das die verzögerte Wirkstoffabgabe bewirkt, zu Kügelchen bzw. Pillen mit einem Durchmesser von etwa 0,1 bis etwa 2,0 mm überzogen, die etwa 85 bis 95% Arzneistoff enthalten. Durch diese Maßnahme wird es ermöglicht, unterschiedliche Wirkstoffabgabezeiten des Arzneistoffes nach der Einnahme zu erhalten. Die Kügelchen bzw. Pillen werden dann vereinigt und in Kapseln abgefüllt.

Die Herstellung der glatten, kugelförmigen Pillen aus den Kristallen und die danach sich anschließende Herstellung des Überzuges aus dem Material mit verzögerter Wirkstoffabgabe auf den kugelförmigen Pillen wird erfindungsgemäß folgendermaßen durchgeführt:

Die Kristalle des Arzneistoffes werden in einen Dragierkessel gegeben, und unter fortwährendem Drehen des Dragierkessels wird eine herkömmliche Bindemittellösung, wie sie bei der Herstellung von Tabletten verwendet wird, langsam auf die Kristalle gesprüht, bis diese sämtlich gleichmäßig feucht sind. Danach wird ein weiterer Arzneistoff in pulveriserter Form langsam eingestreut, bis kein weiteres Pulver mehr an den Kristallen haftenbleibt. Hierauf läßt man die Kristalle im kalten Luftstrom trocknen, während sie noch in dem Dragierkessel gedreht werden. Das Befeuchten, Einstreuen von Pulver und Trocknen wird fortgesetzt, bis man praktisch glatte, kugelförmige Dragees erhält und die gewünschte Menge des pulverigen Arzneistoffes zugesetzt ist. Die erhaltenen Dragees (Kügelchen bzw. Plätzchen) werden dann in zwei Gruppen unterteilt. Die eine Gruppe wird beiseite gestellt und bleibt undragiert. Sie dient als Anfangsdosis, während die andere Gruppe mit dem Material überzogen wird, das die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorruft. Dieses Material, welches die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorruft, wird als Lösung verwendet und langsam auf die Dragees (Plätzchen bzw. Kügelchen) gesprüht, die sich in einem Dragierkessel drehen. Die verzögerte Wirkstoffabgabe des Arzneistoffes wird erzielt, indem man die Schichtdicke der Überzüge des die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorrufenden Materials verändert oder indem man die Zusammensetzung der Überzüge ändert. Die verschiedenen Gruppen werden dann miteinander vermischt, um das erforderliche Wirkstoffabgabebild einzustellen, und dann in Kapseln abgefüllt.

Der erfindungsgemäß den Kern bildende Arzneistoff kann jeder hochdosierte Arzneistoff sein. Unter einem hochdosierten Arzneistoff versteht man einen festen Arzneistoff, der in einer Dosiseinheit von etwa 200 bis etwa 600 mg verabreicht wird. So können die in Kapseln abgefüllten Kügelchen bzw. Pillen 200 bis 600 mg Arzneistoff enthalten. Beispielsweise kann der Arznei-

stoff ein Psychopharmakon, wie Chlorpromazin, ein Diuretikum, wie Aminophyllin, ein hustenhemmendes Mittel, wie Dextromethmorphan, ein Antibiotikum, wie Tetracylin, sein. Man kann auch andere Arten von Arzneistoffen für das erfindungsgemäße Verfahren verwenden, wie Vitamine, Hämatinika, Analgetika und Mittel gegen Magensäure.

Am zweckmäßigsten wird ein Antipyretikum und Analgetikum, wie Acetaminophenol oder Aspirin, als hochdosierter Arzneistoff verwendet. Der Arzneistoff kann in einer Menge von etwa 70 bis etwa 95 Gewichtsprozent der fertigen Pillen bzw. Kügelchen vorliegen. Die untere Grenze hängt von der gewünschten Dosis des Arzneipräparates ab. Vorteilhafterweise beträgt der Gehalt an Arzneistoff etwa 85 bis etwa 95 Gewichtsprozent der fertigen Pillen bzw. Kügelchen mit verzögerter Wirkstoffabgabe.

Der den Kern bildende Arzneistoff liegt in einer praktisch würfel- oder kugelförmigen kristallinen Form mit einer Teilchengröße entsprechend dem DIN-Sieb 0,84 bis 0,42 mm vor.

Selbstverständlich müssen die Arzneistoffkristalle in kristalliner Form vorliegen, so daß sie sich zum Dragieren in Dragierkesseln eignen. Praktisch würfel- oder kugelförmige Kristalle sind Beispiele für solche Formen. Vorteilhafterweise beträgt die Länge der Arzneistoffkristalle höchstens etwa das Doppelte ihrer Breite. Das Material, welches die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorruft, ist ein im wesentlichen wasserunlöslicher Stoff, der beständig gegen Zerfall im Magen-Darm-Kanal ist und eine allmähliche Abgabe des Arzneistoffes in diesen Organen ermöglicht. Das die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorrufende Material kann z. B. eine wachsartige oder eine fettige Säure, ein wachsartiger oder fettiger Alkohol oder Ester oder ein Gemisch dieser Verbindungen oder ein Metallsalz einer Fettsäure sein.

Das Wachs kann ein Paraffinwachs, Petrolatum, ein Erdwachs, wie Ozokerit, Ceresin, Utahwachs oder Montanwachs, ein Pflanzenwachs, wie Karnaubawachs, Japanwachs, Bayberrywachs, Flachswachs, tierisches Wachs, wie Walrat, oder ein Insektenwachs, wie Bienenwachs, chinesisches Wachs oder Schellackwachs sein.

Weiterhin kann das wachsartige Material ein Ester einer Fettsäure mit 12 bis 31 Kohlenstoffatomen und eines Fettalkohols mit 12 bis 31 Kohlenstoffatomen sein, wobei der Ester 24 bis 62 Kohlenstoffatome im Molekül enthält, oder ein Gemisch solcher Verbindungen. Beispiele für solche Ester sind Myricylpalmitat, Jerylpalmitat, Cerylcerotat, Myricylmellissat, Stearylpalmitat, Stearylmyristat und Lauryllaurat.

Die Fettsäure kann 10 bis 22 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele sind Decensäure, Behensäure, Stearinsäure, Palmitinsäure oder Myristinsäure.

Die Fettalkohole können 10 bis 22 Kohlenstoff atome im Molekül enthalten, wie Laurylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Myristylalkohol, Myricylalkohol, Arachylalkohol, Karnaubylalkohol oder Cerylalkohol.

Die Ester können Mono-, Di- oder Triglyceride von te Fettsäuren mit 10 bis 22 Kohlenstoffatomen sein, wie Glyceryldistearat, Glyceryltristearat, Glycerylmonostearat, Glyceryldipalmitat, Glyceryltripalmitat, Glycerylmonopalmitat, Glyceryldilaurat, Glyceryltrilaurat, Glycerylmonolaurat, Glyceryldibehenat, Glyceriltribehenat, Glycerylmonobehenat, Glycerylmonocaprat. Glyceryldicaprat, Glyceryltricaprat, Glyceryltrimyrista' Glycerylmonodecenoat, Glyceryldidecenoat, Glyceryltridecenoat, hydriertes Castoröl, hydriertes Ernußöl und hydriertes Kokosnußöl.

Beispiele für Metallsalze von Fettsäuren sind die Aluminium- oder Magnesiumsalze von Fettsäuren mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen.

Die bevorzugt verwendeten Verbindungen, welche die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorrufen, sind hydriertes Castoröl, Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, 12-Hydroxystearylalkohol und mikrokristalline Wachse.

Das zur Herstellung des vorstehend beschriebenen Überzuges verwendete Material, welches die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorruft, liegt in einer Menge von etwa 4 bis etwa 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise in einer Menge von etwa 5 bis etwa 10 Gewichtsprozent der gesamten Feststoffe vor.

Zur Herstellung einer Lösung des Überzugs- bzw. Dragiermaterials kann ein geeignetes Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylalkohol, Äthylalkohol Äthylendichlorid, Benzin, Benzol, Trichloräthylen, Isopropanol. Aceton u. dgl, verwendet werden. Sowohl das fettige oder wachsartig-fettige Material und das Lösungsmittel werden auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 80°C erwärmt. Das jeweilige Lösungsmittel soll auf eine Temperatur von nicht mehr als 10°C unterhalb seines Siedepunktes erhitzt werden. Danach werden die Schmelze und das Lösungsmittel unter Bildung der wachsarig fettigen Dragiermasse miteinander vermischt.

Die zum Anfeuchten im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Bindemittellösung kann jede beim Dragieren verwendete herkömmliche Lösung sein, z. B. Sirup, Gummischleim oder Gelatine in Wasser oder eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel. Gegebenenfalls kann man auch eine Farbstofflösung anwenden.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Produkt besteht aus einer hochdosierten Arzneizubereitung in Kapselform. Die Kapsel enthält Kügelchen sowohl mit unmittelbarer als auch verzögerter Wirkstoffabgabe. Die Kügelchen mit sofortiger Wirkstoffabgabe bestehen aus dem Arzneistoffkern, und die Kügelchen mit verzögerter Wirkstoffabgabe bestehen aus dem Kern, der mit einem pharmakologisch verträglichen Stoff überzogen bzw. dragiert ist, der aus einem Lipoid besteht, welches die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorruft und gegen Zerfall beständig sowie im Magen-Darm-Trakt langsam dispergierbar ist. Hierdurch wird eine gleichförmige Wirkstoffabgabe über 8 Stunden ermöglicht, wodurch eine therapeutische Aktivität von etwa 10- bis 12stündiger Dauer erreicht wird

Selbstverständlich können auch andere Methoden und Stoffe verwendet werden, die den vorgenannten äquivalent sind, z. B. Dragieren nach dem Luftsüspensions- oder Fließbettverfahren. Auch erfordern bestimmte, bisher angewandte Dragiermethoden keine bestimmte Gruppe von undragierten Kügelchen zur unmittelbaren Wirkstoffabgabe des Arzneistoffes. Solche offensichtlichen Äquivalente sind ebenfalls in die Erfindung eingeschlossen.

Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel weiter erläutert: Es werden folgende Verbindungen in den nachstehend genannten Mengen verwendet:

Arzneistoff:

Acetaminophenol, Kristalle 7 500 g

Acetaminophenol, Pulver 12 500 g

Bindemittellösung

Polyvinylpyrrolidon
Äthylalkohol mit Methanol
vergällt

Das Polyvinylpyrrolidon wird im Alkohol gelöst.
Färbelösung:

Erythrosin,(Dinatriumsalz von

g-o-Carboxyphenyl-ö-hydroxy-

2,4,5,7-tetrajod-3-isoxanthon)

Sirup (85%ige Rohrzuckerlösung

in Wasser

Wasser

Äthylalkohol, mit Methanol

vergällt

3,12 g

100 ml
100 ml

auf 500 ml

Der Farbstoff wird in Wasser gelöst und mit dem Sirup und dem Alkohol versetzt.

Dragierlösung 1:

Mikrokristallines Wachs
Tetrachlorkohlenstoff

Das Wachs wird geschmolzen und vorsichtig unter Rühren und Erwärmen mit dem Tetrachlorkohlenstoff versetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird.

Dragierlösung II:

Glycerildistearat
Tetrachlorkohlenstoff

Das Glycerildistearat wird geschmolzen und vorsichtig unter Rühren und Erwärmen mit dem Tetrachlorkohlenstoff versetzt, bis eine klare Lösung erhalten wird.

Die Acetaminophenolkristalle einer Teilchengröße entsprechend dem DIN-Sieb 0,84 bis 0,42 mm werden in einem 61-cm-Dragierkessel vorgelegt. Unter fortwährendem Drehen des Kessels wird die Polyvinylpyrrolidon-Bindemittellösung auf die Kristalle aufgesprüht, bis diese sich feucht anfühlen. Danach werden etwa 250 g Acetaminophenolpulver eingestreut. Die Kristalle läßt

man drehen, bis sie trocknen sind. Das Besprühen und 7QQ g der Zusatz des Acetaminophenolpulvers wird fortge

setzt, bis alles verbraucht ist. Danach werden eine oder auf 10 000 ml ^zwe' Abdichtungsdecken der Polyvinylpyrrolidon-Lö-

sung eingesprüht, und die Kügelchen werden rotieren gelassen, bis sie trocken sind. Die Kügelchen werden dann durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,991 mm auf ein Sieb der lichten Maschenweite 0,70 mm gesiebt.
Etwa die Hälfte der auf die vorstehend geschilderte Weise hergestellten praktisch runden Kügelchen wird in einem Dragierkessel gegeben, und die rotierenden Kügelchen werden mit 160 ml der Färbelösung versetzt. Die Kügelchen werden rotieren gelassen, bis sie praktisch trocken sind. Dann werden weitere Überzüge der Färbelösung aufgebracht, bis die gewünschte Farbe erhalten wird. Diese Kügelchen werden dann getrocknet und mit den ungefärbten weißen Kügelchen vermischt.

Etwa 40% des Gemisches aus den rosafarbigen und weißen Kügelchen wird beiseite gestellt und als Gruppe mit unmittelbarer Wirkstoffabgabe verwendet. Der Rest der Kügelchen wird mit der mikrokristallines Wachs enthaltenden Dragierlösung I bei etwa 60 bis 65⁰C und einem Druck von etwa 3 at besprüht. Das Besprühen wird fortgesetzt, bis eine 2,5%ige Gewichtszunahme erfolgt ist, worauf die Kügelchen getrocknet werden.

Die mit dem. mikrokristallinen Wachs dragierten Kügelchen werden dann in einen Dragierkessel gegeben und mit der Glyceryldistearat enthaltenden Dragierlösung II bei 50 bis 55° C und 3 at besprüht. Das Besprühen wird fortgesetzt, bis eine 3,5%ige Gewichtszunahme erfolgt ist. Hierauf werden die Kügelchen trocknen gelassen.

Die dragierten und die nicht dragierten Kügelchen werden vereinigt und auf ihre gewünschte Wirkstoffabgabegeschwindigkeit geprüft. Wenn die gewünschten Werte nicht erhalten werden, können weitere Überzüge aus Glyceryldistearat aufgebracht werden.

Danach werden alle Kügelchen miteinander vermischt und in eine weiße, durchscheinende Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 1 abgefüllt, so daß jede Kapsel 325 mg Acetaminophen enthält.

400 g
3 600 ml

500 g
2 830 ml

609 648/434

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung einer hochdosierten Arzneizubereitung in Kapselform mit verzögerter Wirkstoffabgabe durch Herstellung von arzneistoffhaltigen Körnchen, Aufteilen der Körnchen in Gruppen, Überziehen mindestens einer der Gruppen mit einem pharmazeutisch verträglichen Lipoidstoff, Vermischen der Gruppen sowie Einkapseln der Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Körnchen vom Arzneistoff selbst in praktisch würfel- oder kugelförmiger kristalliner Form mit einer Teilchengröße entsprechend dem DIN-Sieb von 0,84 bis 0,42 mm und einer Länge der Arzneistoffkristalle von höchstens etwa dem Doppelten ihrer Breite ausgegangen wird, der in einem Dragierkessel nach an sich bekannten Methoden mit einer Bindemittellösung angefeuchtet und mit pulverisiertem Arzneistoff überzogen wird.

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer hochdosierten Arzneizubereitung in Kapselform mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Das übliche Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten in Pillenbzw. Kügelchenform mit verzögerter Wirkstoffabgabe besteht darin, kugelförmige Kerne aus einem inerten Material mit einem Arzneistoff zu überziehen, die überzogenen Kerne in eine Mehrzahl von Gruppen zu unterteilen und diese Gruppen mit einem langsam verdaubaren oder dispergierbaren Überzug aus einem die Wirkstoffabgabe verzögernden Material zu überziehen, wodurch unterschiedliche Abgabezeiten des Wirkstoffes nach der Einnahme ermöglicht werden. Danach werden die Pillen bzw. Kügelchen vereinigt und in Kapseln abgefüllt. Als Kerne aus dem inerten Material können z. B. Zuckerkristallkeime, Perlen aus Kunstharzen oder Pflanzensamen, wie Rapssamen, verwendet werden. Die Herstellung von Arzneizubereitungen in Pillenform mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach diesem bekannten Verfahren hat den wesentlichen Nachteil, daß sie auf Arzneizubereitungen mit verhältnismäßig geringen Wirkstoffkonzentrationen beschränkt ist. Dies beruht auf der Notwendigkeit der Verwendung der kugelförmigen Kerne aus inertem Material als Ausgangsverbindung, auf welche der Arzneistoff als Überzug aufgebracht wird. Der Höchstgehalt an Arzneistoff der fertigen Kugel bzw. Pille erreicht nach diesem Verfahren einen Wert von etwa 70%. Somit ist ersichtlich, daß die Einkapselung einer hochdosierten Arzneizubereitung in Form einer Kugel oder einer Pille mit verzögerter Wirkstoffabgabe in Hartgelatinekapseln unmöglich war, da hierfür eine zur Verabreichung viel zu große Kapsel erforderlich gewesen wäre, die pharmazeutisch-ästhetischen Anforderungen nicht entsprochen hätte.

   Aufgabe der Erfindung ist es, eine Arzneizubereitung in Kapselform mit verzögerter Wirkstoffabgabe zu schaffen, die verhältnismäßig hohe Dosen bzw. Konzentrationen an Arzneistoff enthält und trotzdem nicht zu voluminös ist, so daß beim Schlucken keine Schwierigkeiten auftreten. Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung einer hochdosierten Arzneizubereitung in Kapselform mit verzögerter Wirkstoffabgabe durch Herstellung von arzneistoffhaltigen Körnchen, Aufteilen der Körnchen in Gruppen, Überziehen mindestens einer der Gruppen mit einem pharmazeutisch verträglichen Lipoidstoff, Vermischen der Gruppen sowie Einkapseln der Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Körnchen vom Arzneistoff selbst in praktisch würfel- oder kugelförmiger kristalliner Form mit einer Teilchengröße entsprechend dem DIN-Sieb von 0,84 bis 0,42 mm und einer Länge der Arzneistoffkristalle von höchstens etwa dem Doppelten ihrer Breite ausgegangen wird, der in einem Dragierkessel nach an sich bekannten Methoden mit einer Bindemittellösung angefeuchtet und mit pulverisiertem Arzneistoff überzogen wird.

   Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Arzneizubereitungen in Kapselform mit verzögerter Wirkstoffabgabe dadurch, daß die bisher unumgängliche Verwendung von inerten Kernen nunmehr vollständig entfällt. Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, das die Wirkstoffabgabe verzögernde Material unmittelbar auf die Kristalle des Arzneistoffes aufzubringen und diese damit zu überziehen. Der Wegfall der Verwendung der Kerne aus inertem Material ermöglicht es, eine Arzneizubereitung in Kapselform mit verzögerter Wirkstoffabgabe herzustellen, in welcher der Arzneistoff in einer Menge bis zu 95% vorliegt, die in pharmazeutisch-ästhetischer Hinsicht elegant aussieht und eine günstige Größe zur oralen Einnahme besitzt. Beispielsweise faßt eine Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 1 etwa 400 mg fertige Arzneizubereitung in Pillen- bzw. Kügelchenform mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Dies bedeutet, daß die Kapsel den Arzneistoff in einer Menge von höchstens 280 mg enthält, wenn die Pillen bzw. Kügelchen nach dem bisher bekannten Verfahren hergestellt werden. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es jedoch möglich, in dieser gleichen Hartgelatinekapsel 380 mg des Arzneistoffes unterzubringen. Dies bedeutet, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine um etwa 100 mg größere Menge des Arzneistoffes in eine Hartgelatinekapsel der Größe Nr. 1 abgefüllt werden kann.

   Es ist aus der britischen Patentschrift 7 65 086 bekannt, arzneistoffhaltige Körnchen, die Zuckerkerne enthalten, in Gruppen aufzuteilen, diese unterschiedlich mit Überzugsmitteln zu behandeln und dann die verschiedenen Gruppen untereinander zu vermischen. In dieser Patentschrift ist jedoch nicht beschrieben, daß man Kristalle des Arzneistoffes selbst, die eine praktisch würfel- oder kugelförmige Form haben sollen, zunächst mit weiteren Mengen pulverisiertem Arzneistoff unter Bildung von glatten, runden Kügelchen überzieht, die erhaltenen Kügelchen in Gruppen aufteilt, diese Gruppen mit einem die verzögerte Wirkstoffabgabe hervorrufenden Lipoidstoff überzieht und dann die Gruppen vermischt und einkapselt.

   Der wesentliche Unterschied des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem in der britischen Patentschrift 7 65 086 beschriebenen Verfahren ist also folgender: Erfindungsgemäß wird vom Arzneistoff selbst ausgegangen, nach dem Verfahren der britischen Patentschrift werden Zuckerkerne (sugar seeds) verwendet. Der inerte Kern aus Zucker stellt gewichtsmäßig einen großen Teil der fertigen Arzneizubereitung dar. Die auf diese inerten Kerne aufzubringende Menge an Arzneistoff ist auf einen bestimmten Wert beschränkt, damit die Arzneizubereitung nicht zu voluminös wird und nicht mehr in Kapseln abgefüllt werden