KR101865562B1 - 포스포콜린 유도체를 포함하는 지방분해 조성물 - Google Patents

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이상윤
송영섭
김수린
김주환
문지현
이승준
이하나
지승호
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Abstract

본 발명은 특정 포스포콜린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지방분해 조성물, 예를 들어 국소 비만을 포함한 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 우수한 지방분해 활성을 가질 뿐만 아니라, 균일한 지방분해 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 투여부위에서 염증, 조직괴사 등의 부작용을 최소화할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 우수한 저장 안정성을 갖는다.

Description

포스포콜린 유도체를 포함하는 지방분해 조성물{Lipolytic composition containing phosphocholine derivatives}
본 발명은 포스포콜린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지방분해 조성물, 예를 들어 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
지방은 음식물로서 섭취한 잉여 에너지가 백색 지방조직에 축적된 것으로, 과다한 백색 지방조직의 축적으로 인해 상태를 통상 비만이라 지칭한다. 호르몬 감수성 리파아제(Hormone sensitive lipase, HSL)의 작용에 의해 중성지방이 자유 지방산(free fatty acid, FFA)과 글리세롤(glycerol)로 분해되는 과정을 지방분해 (Lipolysis)라고 지칭된다.
비만의 개선을 위해 외과적 수술인 지방흡입술(liposuction)이 시행되고 있다. 지방흡입술은 지방성형술(lipoplasty), 지방조각 흡입 절제술(liposculpture suction lipectomy)로도 알려져 있으며, 인체의 다양한 부위로부터 지방을 제거하는 미용 외과수술이며, 복부, 허벅지, 엉덩이, 목, 팔 뒤쪽 부위 등의 다양한 부위에 시행된다. 그러나, 지방흡입술은 수술부위의 상처, 부종, 마비 및 작열감, 감염의 위험, 피부 또는 신경에 대한 손상 또는 중요기관에 대한 천공 부상을 포함하는 심각한 부작용이 발생할 우려가 있다. 또한, 상당한 치료 및 회복기간을 필요로 하며, 수술과정에서 국소마취 또는 경우에 따라서 전신마취를 요구하기 때문에 마취와 관련된 위험성 또한 존재한다.
포스파티딜콜린(Phosphocholine, PC)은 헤드 기로서 콜린이 도입된 인지질류로 동물, 식물, 효모, 및 곰팡이류에 널리 존재하며 레시틴 또는 불포화 레시틴이라고도 지칭된다. 포유동물의 주로 뇌수, 신경, 혈구, 난황 등에 들어 있고, 식물에서는 대두, 해바라기씨, 밀배아 등에 함유되어 있다. 포스파티딜콜린은 분자내에 4개의 이중결합을 가지기 때문에 제조중 또는 보관중에 산화가 쉽게 일어나 구조가 변형되는 단점이 있다. 이러한 단점을 보완하기 위하여 불포화 레시틴에 수소를 첨가하여 제조한 포화레시틴의 형태가 개발된 바 있다. 미국특허공개 제US2005/0287199호는 레시틴을 주사하는 것을 포함하는 지방 조직의 감소 방법을 개시한 바 있다. 또한, 미국특허공개 제US2016/0339042호는 레시틴과 담즙산 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 근위 또는 원위 지방 조직에 국소 투여하는 것을 포함하는 국소 지방 조직을 감소시키는 방법을 개시한 바 있다. 그러나, 레시틴을 국소 주사하여 지방분해를 유도할 경우, 홍반, 염증, 조직괴사, 부종, 움푹패임(dimpling) 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있으며, 또한 레시틴 함유 제제를 장기간 보관할 경우 안정성이 저하되고 또한 지방분해 활성이 저하되는 문제점이 있다.
본 발명자들은 우수한 지방분해 활성 및 제제 안정성을 가지면서, 부작용을 나타내지 않는 지방분해 조성물, 예를 들어 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 다양한 콜린 유도체를 대상으로 활성, 부작용, 및 안정성을 평가하였으며, 이중 특정 포스포콜린 유도체를 함유하는 제제가 종래의 포스파티딜콜린 함유 제제에 비하여 우수하고 또한 균일한 지방분해 활성 및 안정성을 가질 뿐 아니라, 투여부위에서 염증, 조직괴사 등의 부작용을 최소화할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 포스포콜린 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 지방분해의 유도 혹은 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 포스포콜린 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 지방분해 유도방법 혹은 비만의 치료방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 지방분해 유도 혹은 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 포스포콜린 유도체의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 치료학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112017109173182-pat00001
식 중,
X 및 Y는, 서로 독립적으로, C9∼C17 알킬기; 또는 하나 혹은 두 개의 이중 결합을 갖는 C15∼C21 알케닐기이고,
X 및 Y는 동시에 C17 알킬기일 수 없으며; 또한 X 및 Y는 동시에 두개의 이중 결합을 갖는 C17 알케닐기일 수 없다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디이루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 상기 담즙산은 콜릭산, 글리코콜릭산, 글리코데옥시콜릭산, 데옥시콜릭산, 타우로콜릭산, 우르소데옥시콜릭산, 타우로우르소데옥시콜릭산, 타우로데옥시콜릭산, 체노데옥시콜릭산, 글리코우르소데옥시콜릭산, 소듐 데옥시콜레이트, 및 소듐 타우로콜레이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 글리코콜릭산, 데옥시콜릭산, 타우로콜릭산, 타우로우르소데옥시콜릭산, 글리코우르소데옥시콜릭산, 소듐 데옥시콜레이트, 및 소듐 타우로콜레이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과의 중량비가 0.5 ∼ 40 : 1 의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있으며, 상기 비경구 투여용 제제는 경피 투여용 제제, 피하 투여용 제제, 정맥내 투여용 제제, 근육내 투여용 제제 또는 복강내 투여용 제제일 수 있다. 또한, 상기 비경구 투여용 제제가 액상 제제 또는 건조분말 제제의 형태일 수 있으며, 바람직하게는 용액, 에멀젼 또는 동결건조분말의 형태일 수 있다. 상기 비경구 투여용 제제는 pH조절제, 등장화제, 계면활성제, 안정화제, 보존제, 킬레이트제, 완충제, 및 동결건조 안정화제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제; 및 오일, 유기 용매, 및 수성 용매로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 지방분해의 유도 혹은 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 지방분해 유도방법 혹은 비만의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 치료방법에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디이루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린일 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 지방분해 유도 혹은 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 용도에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디이루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린일 수 있다.
특정 포스포콜린 유도체, 즉 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 종래의 포스파티딜콜린 함유 제제에 비하여 우수한 지방분해 활성을 가질 뿐만 아니라, 균일한 지방분해 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 투여부위에서 염증, 조직괴사 등의 부작용을 최소화할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 우수한 저장 안정성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 피하 지방의 불균형한 배치 및 그로 인한 미관 손상을 방지할 수 있으므로, 비만 특히 국소 비만의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a 및 도 1b는 본 발명의 제제를 투여한 랫트, 비교예의 제제를 투여한 랫트, 및 대조군 랫트에서의 비-투여 부위(점선으로 표기된 원)와 투여 부위(진한 원)의 지방분해 활성을 관찰한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 제제를 투여한 랫트, 비교예의 제제를 투여한 랫트, 및 대조군 랫트로부터 적출한 피하지방에 대하여 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin) 염색을 수행한 결과로서, 염증과 같은 부작용을 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 제제를 투여한 랫트, 비교예의 제제를 투여한 랫트, 및 대조군 랫트로부터 적출한 피하지방에 대한 오일 레드 O(Oil Red O) 반응에 의한 균일한 지방분해 효과를 측정한 결과를 나타낸다. 도 3에서 빨간색 오일크기가 작을수록 지방이 잘 분해된 것을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 제제 및 비교예의 제제를 실온에서 7일 및 30일 동안 보관한 후의 안정성을 평가한 결과를 나타낸다. 각 패널의 첫번째, 두번째, 및 세번째 용기는 각각 제조 직후, 7일 동안 실온에서 보관시, 및 30일 동안 실온에서 보관시의 성상을 나타낸다.
본 발명에 따른 특정 포스포콜린 유도체는 우수하고 또한 균일한 지방분해 활성을 가짐과 동시에 염증, 조직괴사 등의 부작용을 최소화함으로써, 비만 특히 국소 비만의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 포스포콜린 유도체를 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112017109173182-pat00002
식 중,
X 및 Y는, 서로 독립적으로, C9∼C17 알킬기; 또는 하나 혹은 두 개의 이중 결합을 갖는 C15∼C21 알케닐기이고,
X 및 Y는 동시에 C17 알킬기일 수 없으며; 또한 X 및 Y는 동시에 두개의 이중 결합을 갖는 C17 알케닐기일 수 없다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다:
1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DDPC);
1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DLPC);
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DMPC);
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DPPC);
1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, MPPC);
1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3?phosphocholine, MSPC);
1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-palmitoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, PMPC);
1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, PSPC);
1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-stearoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, SMPC);
1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, SPPC);
1,2-디이루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DEPC);
1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, DOPC);
1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, POPC);
1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, SOPC).
더욱 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다:
1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC);
1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC);
1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(SMPC);
1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DDPC);
1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(PSPC); 및
1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC).
가장 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC)일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 모두 공지 물질로서, 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 대두 레시틴을 가수분해한 후 정제하여 글리세로 포스포콜린으로 제조한 다음, 미리스트산 등의 지방산과 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은 상업적으로 구입할 수 있다(예를 들어, Sigma-Aldrich).
상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 탄소를 포함할 가질 수 있으며, 이 경우 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 달리 표기하지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 (R), (S), 또는 라세믹체(RS) 등의 광학 이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 말론산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 석신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 유기산과의 염 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 염은 통상의 금속염 형태, 예를 들어 리튬, 소듐, 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알카리 토금속염; 또는 크롬염을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여, 유효성분으로서 치료학적으로 유효한 양의 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 상기 담즙산은 콜릭산, 글리코콜릭산, 글리코데옥시콜릭산, 데옥시콜릭산, 타우로콜릭산, 우르소데옥시콜릭산, 타우로우르소데옥시콜릭산, 타우로데옥시콜릭산, 체노데옥시콜릭산, 글리코우르소데옥시콜릭산, 소듐 데옥시콜레이트, 및 소듐 타우로콜레이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글리코콜릭산, 데옥시콜릭산, 타우로콜릭산, 타우로우르소데옥시콜릭산, 글리코우르소데옥시콜릭산, 소듐 데옥시콜레이트, 및 소듐 타우로콜레이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글리코콜릭산, 데옥시콜릭산, 타우로우르소데옥시콜릭산, 소듐 데옥시콜레이트, 및 소듐 타우로콜레이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 글리코콜릭산 및 타우로콜릭산 또는 이의 염(예를 들어, 소듐염)일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 추가하여, 유효성분으로서 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 경우, 조직 괴사 및 염증과 같은 부작용을 최소화하고 또한 효과적인 지방 분해를 제공하기 위하여, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과의 중량비는 0.1 ∼ 40 : 1 의 범위, 바람직하게는 1 ∼ 35 : 1 의 범위, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 20 : 1의 범위, 더더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 : 1의 범위일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 비경구로 투여될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 비경구로 국소투여될 수 있다. 상기 국소투여는 눈 밑, 턱 밑, 팔 밑, 엉덩이, 종아리, 등, 넓적다리, 발목, 복부 부위 등에 국소로 적용되는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 비경구 투여용 제제(국소 투여 제제를 포함)로 제제화될 수 있으며, 상기 비경구 투여용 제제는 경피 투여용 제제, 피하 투여용 제제, 정맥내 투여용 제제, 근육내 투여용 제제 또는 복강내 투여용 제제일 수 있다. 또한, 상기 비경구 투여용 제제는 단회 투여용 또는 수회 투여용 제제일 수 있다. 상기 수회 투여용 제제는 약 0.5 ml의 용적으로 3일 내지 14일 간격으로 1일 1회 이상 투여되기에 적합하도록 제조될 수 있다. 필요에 따라 상기 비경구 투여용 제제는 0.5 내지 2.0cm로 이격된 부위에 반복 투여될 수 있다.
상기 비경구 투여용 제제는 액상 제제 또는 건조분말 제제의 형태일 수 있다. 상기 액상 제제는 용액, 에멀젼, 현탁액 등의 형태를 포함하며, 바람직하게는 용액 또는 에멀젼의 형태를 포함한다. 상기 액상 제제는 세균여과기 등으로 무균 여과한 후 앰플 또는 바이알에 충전될 수 있다. 또한, 상기 건조분말 제제는 용액, 에멀젼, 현탁액 등을 회전증발건조(rotary evaporation drying), 분무 건조(spray drying), 유동층 건조, 동결 건조 등의 방법으로 건조시켜 얻어진 분말의 형태, 바람직하게는 동결건조분말의 형태를 포함한다. 상기 건조분말 제제는 주사용수, 멸균 증류수, 주사용수, 생리식염수, 포도당액, 글루코오스 주사, 자일리톨 주사, D-만니톨 주사, 프룩토스 주사, 생리식염수, 덱스트란 40 주사, 덱스트란 70 주사, 아미노산 주사, 링거액, 락트산-링거액 등으로 희석하여 환자에게 투여될 수 있다.
상기 액상 제제 또는 건조분말 제제의 형태의 비경구 투여용 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 담체를 사용하여 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 제제화 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 pH조절제, 등장화제, 계면활성제, 안정화제, 보존제(혹은 항균제), 킬레이트제, 완충제, 및 동결건조 안정화제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제; 및 오일, 유기 용매, 및 수성 용매로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제는 주사용 제제에 통상적으로 사용되는 pH 조절제를 포함하며, 예를 들어 수산화나트륨, 시트르산, 아세트산, 인산, 글루콘산, 아스코르빈산, 숙신산 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 pH 3 내지 pH 9의 범위, 바람직하게는 pH 5 내지 pH 8의 범위를 가질 수 있다. 상기 pH 범위를 갖는 약학 조성물은 국소 투여될 경우, 통증 및/또는 염증을 최소화할 수 있다.
상기 등장화제는 당, 당알코올, 염류 등을 포함하며, 예를 들어 글루코오스, 글리세린, 염화나트륨, 염화칼슘, 황산나트륨, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜(예를 들어, 분자량 1000 이하의 폴리에틸렌글리콜), 덱스트로오스, 히드록시프로필 베타덱스, 만니톨, 염화칼륨, 덱스트란, 피콜, 젤라틴, 히드록시에칠 전분 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현에에서, 상기 등장화제는 글리세린 및/또는 염화나트륨일 수 있으며, 특히 글리세린은 제제의 안정성을 높이는데 도움을 줄 수 있다. 상기 등장화제는 생리학적으로 허용가능한 삼투압을 제공하기에 적합한 양으로 사용될 수 있다.
상기 계면활성제는 이온성, 비이온성, 및/또는 양쪽성 계면활성제를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 상기 비온성 계면활성제는 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르[예를 들어, 트윈계 계면활성제(Tween series surfactants)], 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체[예를 들어, 폴록사머계 계면활성제(Poloxamer series surfactants)]등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 안정화제는 예를 들어, 콜레스테롤, β-콜레스테롤, 시스토스테롤, 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 스티그마스테롤 아세테이트, 라노스테롤 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 상기 안정화제는 콜레스테롤일 수 있다.
상기 보존제는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 항균제를 포함한다. 상기 보존제는 벤질알코올, 글리세린, m-크레졸, 페놀, 벤잘코니움 클로라이드, 벤즈에토니움 클로라이드, 아카시아, 알부민, 알코올, 알긴산, 아스코빌 팔미테이트, 아스파탐, 붕산, 구연산, 글리세린, 펜테틱산, 아세트산 나트륨, 소르빈산, 클로로부탄올, o-크레졸, ρ-크레졸, 클로로크레졸, 염화 벤잘코늄, 페닐수은산 질산염, 티메로살, 벤조산, 콜레스테롤 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 상기 보존제는 벤질알코올 및/또는 글리세린일 수 있다.
상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA; ethylenediaminetetraacetic acid), 부틸렌디아민테트라아세트산(buthylenediaminetetraacetic acid), 시클로헥산-1,2-디아민테트라아세트산(CyDTA; cyclohexane-1,2-diaminetetraacetic acid), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DETPA), 에틸렌디아민테트라프로피온산, (하이드록시에틸)에틸렌디아민트리아세트산(HEDTA; (hydroxyethyl)ethylenediaminetriacetic acid), N,N,N',N'-에틸렌디아민테트라(메틸렌포스폰)산(EDTMP; ethylenediaminetetra(methylenephosphonic acid), 트리에틸렌테트라민헥사아세트산(TTHA; triethylenetetraminehexaacetic acid;), 1,3-디아미노-2-하이드록시프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산(DHPTA; 1,3-diamino-2-hydroxypropane-N,N,N',N'-tetracetic acid), 메틸이미노디아세트산(methyliminodiacetic acid), 프로필렌디아민테트라아세트산(propylenediaminetetracetic acid), 1,5,9-트리아자시클로도데칸-N,N',N''-트리스(메틸렌포스폰산)(DOTRP; 1,5,9-triazacyclodecane-N,N',N''-tris(methylenephosphonic acid), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라키스(메틸렌포스폰산)(DOTP; 1,4,7,10-tetraazacyclodecane-N,N',N'',N'''-tetrakis(methylenephosphonic acid), 니트릴로트리스(메틸렌)트리포스폰산(nitrilotris(methylene)triphosphonic acid), 디에틸렌트리아민펜타(메틸렌포스폰산)(DETAP; diethylenetriaminephenta(methylenephosphonic acid)), 아미노트리(메틸렌포스폰산)(aminotri(methylenephosphonic acid), 1-하이드록시에틸렌-1,1-디포스폰산(1-hydroxyethylene-1,1-diphosphonic acid), 비스(헥사메틸렌)트리아민포스폰산(bis(hexamethylene)triaminephosphonic acid), 1,4,7-트리아자시클로노난-N,N',N''-트리스(메틸렌포스폰산)(NOTP; 1,4,7-triazacyclononan-N,N',N''-tris(methylenephosphonic acid)), 2-포스포노부탄-1,2,4-트리카보닐산(2-phophonobuthan-1,2,4-tricarboxylic acid), 니트릴로트리아세트산(NTA; nitrilotriacetic acid), 시트르산(citric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 말톨(maltol), 타르타르산(tartaric acid), 글루콘산(gluconic acid), 글리세르산(glyceric acid), 옥살산(oxalic acid), 프탈산(phthalic acid), 말레산(maleic acid), 만델산(mandelic acid), 말론산(malonic acid), 락트산(ractic acid), 살리실산(salicylic acid), 살리실산메틸(methyl salicylate), 5-황화살리실산(5-sulfosalicylic acid), 갈산(galic acid), 프로필 갈레이트(propylgallate), 피로갈롤(pyrogallol), 8-하이드록시퀴놀린(8-hydroxyquinoline) 시스테인(cysteine) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 완충제는 제2인산나트륨(Dibasic sodium phosphate), 시트르산, 시트르산나트륨수화물, 시트르산칼륨, 아세트산, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 제삼인산칼슘, 젖산칼슘, 글라이신, 말레산, 말산, 글루탐산나트륨, 글루탐산모노나트륨, 젖산나트륨, 인산나트륨 및 이의 혼합물 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 동결건조 보호제(cryoprotectant)는 당, 당알코올 또는 이들의 혼합물 등일 수 있다. 상기 당은 락토스, 말토스, 수크로스, 만노스, 트레할로스, 자일로스, 프락토스, 및 라피노스(Rafinose)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 상기 당알코올은 만니톨, 솔비톨, 이노시톨, 말티톨, 자일리톨 및 락티톨로 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 동결건조 보호제는 추가로 글리신(Glycine), 히스티딘(Histidine), 폴리비닐피롤리돈(PVP; Polyvinylpyrrolidone) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유기 용매는 에탄올(무수물, 발효 주정 등을 포함), 메탄올, 아세톤, 디-아세톤(diacetone), 옥타놀, 이소프로필 알코올, 라우릴 알코올, 폴리비닐 알코올 등의 알코올류; 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 치오글라이콜릭산 등과 같은 글리콜류를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 오일은 식물유, 중쇄중성지방(MCTs), 콜레스테롤, 글리세릴 스테아레이트, 올레익산 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 상기 오일은 식물유 및/또는 올레익산일 수 있다. 상기 식물유는 면실유, 옥수수유, 참깨유, 대두유, 올리브유, 코코넛유, 땅콩유, 해바라기유, 홍화유, 아몬드유, 아보카도유, 팜유, 팜핵유, 바바수유, 너도밤나무 열매유(beech nut oil), 아마인유, 카놀라유 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 식물유는 대두유일 수 있다.
상기 수성 용매는 주사용수, 멸균 증류수, 염수, 수성 덱스트로스 또는 수성 수크로오스 등을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 통상 밀봉, 멸균된 플라스틱 또는 유기 용기 내에 담겨져 있다. 용기는 앰플, 바이알, 시린지 또는 카트리지와 같은 규정 용량의 형상으로 제공되거나 주사용 백 또는 병과 같은 대용량의 형상으로 제공될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양은 약 1 mg/kg 내지 약 1,500 mg/kg per day의 범위일 수 있으나, 이는 환자의 나이, 체중, 감수성, 증상 또는 제제의 형태 등에 따라 변경될 수 있다. 일 구현예에서, 단위 제제 당 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1 내지 1,000 mg, 바람직하게는 1 내지 500 mg의 범위로 포함할 수 있다. 또한, 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양은, 상기한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과의 중량비를 고려하여 적절히 정해질 수 있다.
본 발명은 또한 지방분해의 유도 혹은 비만의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 지방분해 유도방법 혹은 비만의 치료방법을 포함한다.
본 발명의 치료방법에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디이루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린일 수 있다.
본 발명은 또한 지방분해 유도 혹은 비만의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 사용을 위한 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 용도에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디이루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 동결건조 제제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 동결건조분말 형태를 갖는 동결건조 제제를 제조하였다. 표 1의 함량은 각 성분의 중량(mg)을 나타낸다. 에탄올(50 ml)을 300 rpm으로 교반하면서, 올레익산, 글리세린, 콜레스테롤, 벤질 알코올을 용해시켰다. 얻어진 용액을 70±10℃로 가온하면서 DMPC를 용해시켜 제1 용액을 제조하였다.
얻어진 제1 용액을 만니톨(62.5 mg)이 용해된 주사용수(800 mL)에 투입하고, 고압균질기(Homogenizer Unidrive x1000D display, CAT GmbH, German)를 이용하여 15,000 rpm으로 약 60분간 균질화하여 에멀젼을 얻었다. 얻어진 에멀젼을 멤브레인 필터(PVDF 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 무균 여과한 후, 하기 조건하에서 동결건조하여 동결건조분말 형태의 제제를 얻었다. 얻어진 동결건조된 제제는 10 ml 바이알에 보관하였다.
Figure 112017109173182-pat00003
실시예 2 내지 18. 동결건조 제제의 제조
하기 표 1 및 표 2의 성분 및 함량에 따라, 동결건조분말 형태를 갖는 동결건조 제제를 제조하였다. 표 1 및 표 2의 함량은 각 성분의 중량(mg)을 나타낸다. DMPC 또는 다른 포스포콜린 유도체를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제1 용액을 제조하였다.
별도의 용기에서 주사용수(150 ml)을 300 rpm으로 교반하면서, 제2인산나트륨, 염화나트륨 및 수산화나트륨을 용해시켰다. 얻어진 용액에 담즙산 또는 이의 염을 용해시켜 제2 용액을 제조하였다.
상기 제1 용액(50 ml) 및 제2 용액(150 ml)을 70±10℃로 각각 가온한 후, 혼합하고, 고압균질기(Homogenizer Unidrive x1000D display, CAT GmbH, German)를 이용하여 10,000 rpm으로 30분간 균질화하여 에멀젼을 얻었다. 얻어진 에멀젼을 만니톨 62.9 mg이 용해된 주사용수(800 mL)에 투입하고, 고압균질기(Homogenizer Unidrive x1000D display, CAT GmbH, German)를 이용하여 15,000 rpm으로 약 60분간 균질화하여 에멀젼을 얻었다. 얻어진 에멀젼을 멤브레인 필터(PVDF 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 무균 여과한 후, 실시예 1과 동일한 조건하에서 동결건조하여 동결건조분말 형태의 제제를 얻었다. 얻어진 동결건조된 제제는 10 ml 바이알에 보관하였다.
실시예
1 2 3 4 5 6 7 8
제1 용액
(유상 용액)		 DMPC 150 150 150 150 150 200 100 100
DPPC - - - - - - - -
SMPC - - - - - - - -
DDPC - - - - - - - -
PSPC - - - - - - - -
DLPC - - - - - - - -
글리세린 1 1 1 1 1 1 1 1
벤질 알코올 9 9 9 9 9 9 9 9
올레익산 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
콜레스테롤 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7
에탄올(ml) 50 50 50 50 50 50 50 50
제2 용액
(수상 용액)		 소듐 데옥시콜레이트 - - - - 15.4 - - -
소듐 타우로콜레이트 - 20 - - - 50 20 10
글리코콜릭산 - - 17.3 - - - - -
타우로우르소데옥시콜릭산 - - - 18.6 - - - -
제2인산나트륨 - 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
염화나트륨 - 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4
수산화나트륨 - 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
주사용수(만니톨 62.9 mg함유, ml) 800 800 800 800 800 800 800 800
포스포콜린 유도체:담즙산(중량비) - 15:2 15:2 15:2 15:2 4:1 5:1 10:1
실시예
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
제1 용액
(유상 용액)		 DMPC 150 120 100 200 120 - - - - -
DPPC - - - - - 139.3 - - - -
SMPC - - - - - - 139.3 - - -
DDPC - - - - - - - 107.4 - -
PSPC - - - - - - - - 144.7 -
DLPC - - - - - - - - - 118.0
글리세린 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
벤질 알코올 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
올레익산 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
콜레스테롤 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7
에탄올(ml) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50
제2 용액
(수상 용액)		 소듐 데옥시콜레이트 - - - - - - - - - -
소듐 타우로콜레이트 70 20 100 150 40 20 20 20 20 20
글리코콜릭산 - - - - - - - - - -
타우로우르소데옥시콜릭산 - - - - - - - - - -
제2인산나트륨 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
염화나트륨 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4
수산화나트륨 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
주사용수
(만니톨62.9mg 함유, ml)		 800 800 800 800 800 800 800 800 800 800
포스포콜린 유도체:담즙산
(중량비)		 2.5:1 6:1 1:1 4:3 3:1 15:2 15:2 15:2 15:2 15:2
실시예 19. 용액의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 용액 형태를 갖는 제제를 제조하였다. 표 3의 함량은 각 성분의 중량(mg)을 나타낸다. 약 30℃로 가온한 주사용수(7-8 ml)에 벤질알코올 및 Tween 80을 용해시킨 후, DMPC를 넣어 300 rpm으로 약 1시간 동안 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액의 온도를 약 30℃로 가온하면서 제2인산나트륨, 염화나트륨, 수산화나트륨을 용해시켜 pH등을 조절한 다음, 주사용수로 최종 부피를 10 ml로 조절하였다. 얻어진 용액을 멤브레인 필터(PVDF 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 무균 여과한 후, 바이알에 충진하였다.
실시예 20 내지 36. 용액의 제조
하기 표 3 및 표 4의 성분 및 함량에 따라, 용액 형태를 갖는 제제를 제조하였다. 표 3 및 표 4의 함량은 각 성분의 중량(mg)을 나타낸다. 약 30℃로 가온한 주사용수(7-8 ml)에 벤질알코올 및 Tween 80을 용해시킨 후, 담즙산 또는 이의 염을 넣어 300 rpm으로 약 1시간 동안 교반하여 용해시켰다(제 2용액). 얻어진 제2 용액의 온도를 약 30℃로 가온하면서 DMPC 또는 다른 포스포콜린 유도체를 첨가한 후, 300 rpm으로 1시간 동안 교반하여 용해시켰다. 얻어진 용액에 제2인산나트륨, 염화나트륨 및 수산화나트륨을 용해시켜 pH등을 조절한 다음, 주사용수로 최종 부피를 10 ml로 조절하였다. 얻어진 용액을 멤브레인 필터(PVDF 0.22μm 필터, Millipore, USA)로 무균 여과한 후, 바이알에 충진하였다.
실시예
19 20 21 22 23 24 25 26
제1 용액 DMPC 150 150 150 150 150 200 100 100
DPPC - - - - - - - -
SMPC - - - - - - - -
DDPC - - - - - - - -
PSPC - - - - - - - -
DLPC - - - - - - - -
제2인산나트륨 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
염화나트륨 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4
수산화나트륨 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
제2 용액 소듐 데옥시콜레이트 - - - - 15.4 - - -
소듐 타우로콜레이트 - 20 - - - 50 20 10
글리코콜릭산 - - 17.3 - - - - -
타우로우르소데옥시콜릭산 - - - 18.6 - - - -
벤질 알코올 9 9 9 9 9 9 9 9
Tween 80 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5
주사용수 (최종부피, ml) 10 10 10 10 10 10 10 10
포스포콜린 유도체:담즙산(중량비) - 15:2 15:2 15:2 15:2 4:1 5:1 10:1
실시예
27 28 29 30 31 32 33 34 35 36
제1 용액 DMPC 150 120 100 200 120 - - - - -
DPPC - - - - 139.3 - - - -
SMPC - - - - - 139.3 - - -
DDPC - - - - - - 107.4 - -
PSPC - - - - - - - 144.7 -
DLPC - - - - - - - - 118.0
제2인산나트륨 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
염화나트륨 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4
수산화나트륨 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4 1.4
제2 용액 소듐 데옥시콜레이트 - - - - - - - - - -
소듐 타우로콜레이트 70 20 100 150 40 20 20 20 20 20
글리코콜릭산 - - - - - - - - - -
타우로우르소데옥시콜릭산 - - - - - - - - - -
벤질 알코올 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Tween 80 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5 27.5
주사용수 (최종부피, ml) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
포스포콜린 유도체:담즙산(중량비) 2.5:1 6:1 1:1 4:3 3:1 15:2 15:2 15:2 15:2 15:2
비교예 1
DMPC 대신 포스파티딜콜린(150 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 19와 동일한 방법에 따라 포스파티딜콜린을 함유하는 용액을 제조하였다.
비교예 2
DMPC 대신 포스파티딜콜린(150 mg)을 사용하고 소듐 타우로콜레이트 대신 소듐 데옥시콜레이트(20 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 20과 동일한 방법에 따라 포스파티딜콜린 및 소듐 데옥시콜레이트를 함유하는 용액을 제조하였다.
시험예 1. 지방분해 활성 측정
1. 동물 모델 준비 및 투여
스프라그 도울리(Sprague-Dawley) 랫트(4 주령, 오리엔트 바이오(대한민국, 성남))를 9주 동안 고지방식이(D12492, 5% 칼로리는 지방으로부터, 20% 칼로리는 단백질로부터, 또한 35%의 칼로리는 탄수화물로부터, RESEARCH DIET Inc., New Brunswick, NJ, USA)를 섭취하도록 하였다. 랫트는 20.0∼24.0℃, 40∼60% 상대습도의 조건하에서 12 시간 명/12 시간 암 사이클로 사육하였으며, 물은 자유롭게(ad libitum) 공급하였다. 각각의 랫트의 체중을 매주 모니터링 하면서, 고도 비만 상태(급이 9주, 총 13주령)로 만들었다. 최종 13주의 각 군의 랫트(n=10 마리) 체중은 평균값은 하기 표 5에 나타낸 바와 같다.
상기와 같이 고도 비만 상태를 유도한 후, 활성성분을 포함하지 않은 대조군, 실시예 1 내지 36의 제제, 및 비교예 1 및 2의 제제를 0.2 mL씩 각 군의 고도 비만 랫트(n=10 마리)의 왼쪽 서혜부(left groin)에 주 1회 4주 동안 피하주사하였다. 실시예 1 내지 18의 제제는 주사용수(10 mL)에 동결건조 분말을 재용해시켜 피하주사하였다.
　군(n=10) 평균체중(9주차, 13주령) 투여제제
제1군 691.90 g 실시예 1
제2군 682.77 g 실시예 2
제3군 680.71 g 실시예 3
제4군 685.40 g 실시예 4
제5군 683.20 g 실시예 5
제6군 684.10 g 실시예 6
제7군 681.50 g 실시예 7
제8군 682.50 g 실시예 8
제9군 707.02 g 실시예 9
제10군 700.86 g 실시예 10
제11군 686.95 g 실시예 11
제12군 682.94 g 실시예 12
제13군 698.25 g 실시예 13
제14군 683.30 g 실시예 14
제15군 701.15 g 실시예 15
제16군 693.26 g 실시예 16
제17군 688.22 g 실시예 17
제18군 689.10 g 실시예 18
제19군 688.40 g 실시예 19
제20군 690.54 g 실시예 20
제21군 690.91 g 실시예 21
제22군 688.71 g 실시예 22
제23군 690.65 g 실시예 23
제24군 683.74 g 실시예 24
제25군 685.75 g 실시예 25
제26군 690.48 g 실시예 26
제27군 689.58 g 실시예 27
제28군 688.74 g 실시예 28
제29군 687.15 g 실시예 29
제30군 688.97 g 실시예 30
제31군 687.65 g 실시예 31
제32군 692.85 g 실시예 32
제33군 698.55 g 실시예 33
제34군 697.40 g 실시예34
제35군 694.15 g 실시예35
제36군 699.30 g 실시예36
제37군 688.97 g 비교예1
제38군 687.65 g 비교예2
제39군 704.84 g 대조군
2. 부작용 및 지방 분해 효과 평가
4주 동안의 투여 완료 후 2주의 회복기간이 지난 후, 각 군의 랫트를 치사시킨 다음, 염증 및 괴사 발생 관찰, 투여 부위 지방 감소율 측정, H&E 염색(Hematoxylin and eosin stain), 및 오일 레드 O(Oil Red O) 반응에 의한 염증 등의 부작용 평가 및 지방분해 효능 측정을 수행하였다.
(1) 염증 및 괴사 발생 관찰
4주 동안의 투여 완료 후 2주의 회복기간이 지난 후, 각 군의 랫트를 치사시킨 다음, 피하주사 부위를 육안 및 촉각으로 관찰하였다. 그 결과, 본 발명의 제제를 투여한 군에서는 주사 부위에 괴사 및 염증이 관찰되지 않았으며, 촉각 테스트시에도 딱딱한 부위가 만져지지 않았다. 반면에, 비교예 1 내지 2의 제제를 투여한 군에서는 주사 부위에 괴사 및 염증이 육안으로도 확인되었으며, 촉각테스트시에도 심하게 딱딱하게 변화하였다.
(2) 투여 부위 지방 감소율 측정
4주 동안의 투여 완료 후 2주의 회복기간이 지난 후, 각 군의 랫트를 치사시킨 다음, 조직 부검을 수행하였다. 오른쪽 및 왼쪽(투여 부위)의 서혜부 피하 조직을 육안으로 관찰하여 이상 소견 여부를 확인하였고 사진촬영을 실시하였다. 그 다음 조직을 적출하였고, 중량을 측정하였다. 상대중량 및 감소율을 하기 식에 따라 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 6과 같다. 또한, 상기 사진촬영 결과는 도 1과 같다.
상대중량(g) = 서혜부 지방무게(g)/체중(g)
감소율(%) = [1-(좌(g)/우(g))]*100%
서혜부 지방무게(g) 상대중량(g) 감소율(%)
좌(투여부위) 우 좌(투여부위) 우
실시예 1 4.0052 5.1944 0.0057 0.0075 22.89%
실시예 2 3.5511 4.6151 0.0051 0.0068 23.05%
실시예 3 3.7515 4.8670 0.0054 0.0071 22.92%
실시예 4 3.7748 4.8842 0.0055 0.0071 22.71%
실시예 5 3.7185 4.8186 0.0054 0.0071 22.83%
실시예 6 3.3555 4.4451 0.0050 0.0065 24.51%
실시예 7 3.7388 4.7849 0.0055 0.0070 21.86%
실시예 8 3.4773 4.4146 0.0051 0.0065 21.23%
실시예 9 3.7266 4.8236 0.0054 0.0068 22.74%
실시예 10 3.8009 4.8186 0.0054 0.0069 21.12%
실시예 11 3.8482 4.8467 0.0058 0.0071 20.60%
실시예 12 3.7877 4.9839 0.0058 0.0073 24.00%
실시예 13 4.2999 5.4665 0.0065 0.0078 21.34%
실시예 14 3.7844 4.8632 0.0056 0.0071 22.18%
실시예 15 4.0191 5.1944 0.0057 0.0074 22.63%
실시예 16 3.7736 4.8670 0.0054 0.0070 22.47%
실시예 17 3.8523 4.9530 0.0056 0.0072 22.22%
실시예 18 3.5764 4.6151 0.0052 0.0067 22.51%
실시예 19 3.6078 4.6151 0.0051 0.0067 21.83%
실시예 20 4.0087 5.1944 0.0057 0.0075 22.83%
실시예 21 3.9466 5.0512 0.0056 0.0073 21.87%
실시예 22 3.9659 5.0706 0.0058 0.0074 21.79%
실시예 23 4.0636 5.2003 0.0059 0.0075 21.86%
실시예 24 3.9815 5.2360 0.0060 0.0077 23.96%
실시예 25 4.1056 5.1575 0.0060 0.0075 20.40%
실시예 26 3.9893 4.9960 0.0058 0.0072 20.15%
실시예 27 3.8761 4.9599 0.0057 0.0072 21.85%
실시예 28 3.9919 5.0510 0.0059 0.0073 20.97%
실시예 29 3.9212 4.8866 0.0059 0.0071 19.76%
실시예 30 3.8077 5.0005 0.0059 0.0073 23.85%
실시예 30 3.9543 4.9999 0.0060 0.0073 20.91%
실시예 32 3.9144 4.9891 0.0057 0.0072 21.54%
실시예 33 3.8763 4.9087 0.0055 0.0070 21.03%
실시예 34 3.9013 4.9886 0.0056 0.0072 21.80%
실시예 35 3.9977 5.1201 0.0059 0.0074 21.92%
실시예 36 3.9711 5.0807 0.0058 0.0073 21.84%
비교예 1 4.8875 5.0210 0.0070 0.0073 4.03%
비교예 2 4.8991 5.0708 0.0070 0.0074 5.37%
대조군 4.8814 4.9864 0.0069 0.0071 2.11%
상기 표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제제를 투여한 군은 투여부위의 장기무게 및 상대중량의 현저한 감소를 나타내었으며, 따라서 우수한 지방분해 활성을 나타내었음을 확인할 수 있다. 또한, 도 1에 나타낸 바와 같이, 육안으로 관측시에도 비-투여 부위(점선으로 표기된 원)과 비교하였을 때 투여 부위(진한 원)의 지방분해 활성이 현저하게 우수함을 확인할 수 있다
(3) H&E 염색( Hematoxylin and eosin stain)에 의한 부작용 측정
랫트의 복부 및 서혜부를 절개하여 신속하게 피하지방을 적출하여 10% 중성 완충 포름알데히드 용액에 담가 고정하였다. 수세와 탈수과정을 거친 후, 파라핀) 용액으로 처리하여 파라핀 블록(paraffin block)을 만들고 4-5 μm 두께로 박절하여 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색한 뒤 광학 현미경으로 관찰하였다. 그 결과, 도 2에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제제를 투여한 군은 대부분 온전한 지방세포가 관찰된 반면, 비교예 1 및 2의 제제를 투여한 군은 염증 반응 소견이 확인되었다.
(4) 오일 레드 O(Oil Red O) 반응에 의한 지방분해 효능 측정
희생시킨 랫트의 복부 및 서혜부를 절개하여 신속하게 피하지방을 적출하여 투여부위 서혜부 지방조직을 4% 포름알데히드에 24시간 고정하고 30% 수크로오스를 이용하여 24시간 탈수한 후 크리오톰(cryotome)(FSE Cryostats, Thermo Scientific)를 이용하여 OCt-embedding cryostat을 제작하였다. 10 μm 두께로 슬라이드를 제작한 후 Oil Red O (Lipid Stain) 염색 키트(제품번호: ab150678, abcam사, USA)를 이용하여 지방 조직을 염색하고 광학현미경을 이용하여 지방분해 정도를 관찰하였다. 그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제제를 투여한 군은 지방의 고른 분포가 나타난 반면, 비교예 1 및 2의 제제를 투여한 군은 지방이 뭉쳐져 균일한 지방분해가 이루어지지 않음을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 투여 부위의 지방을 균일하게 분해하지만, 비교예 1 및 2의 제제는 균일한 지방 분해를 달성하지 못함을 확인할 수 있다.
시험예 2. 안정성 시험
실시예 1 내지 4, 6, 12, 19 내지 22, 24, 26, 28, 30의 제제 및 비교예 1, 2의 제제를 7일 및 30일 동안 실온에서 보관하였다. 실시예 1 내지 4, 6, 12의 제제는 주사용수(10 ml)에 용해시켜 보관하였다. 각각의 제제의 최초 제조시, 7일 동안 실온에서 보관시, 및 30일 동안 실온에서 보관시의 결과는 도 4와 같다. 도 4의 결과로부터, 본 발명의 제제는 우수한 안정성을 가짐을 알 수 있다.

Claims (13)

1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린; 및 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린으로 이루어진 군으로부터 선택된 포스포콜린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 국소 비만의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서, 경피 투여용 제제, 피하 투여용 제제, 근육내 투여용 제제 및 복강내 투여용 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 국소 투여용 제제로 제제화된 약학 조성물.
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제1항에 있어서, 치료학적으로 유효한 양의 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하고, 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 글리코콜릭산, 데옥시콜릭산, 타우로콜릭산, 타우로우르소데옥시콜릭산, 글리코우르소데옥시콜릭산, 소듐 데옥시콜레이트, 및 소듐 타우로콜레이트로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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제5항에 있어서, 상기 포스포콜린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 담즙산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과의 중량비가 0.5 ∼ 40 : 1 의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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제1항, 제5항, 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 투여용 제제가 액상 제제 또는 건조분말 제제의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항, 제5항, 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 투여용 제제가 용액, 에멀젼 또는 동결건조분말의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제1항, 제5항, 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 투여용 제제가 pH조절제, 등장화제, 계면활성제, 안정화제, 보존제, 킬레이트제, 완충제, 및 동결건조 안정화제로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제; 및 오일, 유기 용매, 및 수성 용매로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
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