ES2319997T3 - Lipolisis local selectiva medicamentosa. - Google Patents
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Abstract
Utilización de sistemas fosfolípidos acuosos conteniendo a) por lo menos un fosfolípido b) por lo menos un ácido biliar y c) agua para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del tejido adiposo.
Description
Lipolisis local selectiva medicamentosa.
La invención se refiere a sistemas fosfolípidos
acuosos que contengan como mínimo un fosfolípido, como mínimo un
ácido biliar y agua, que sean adecuados para la preparación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades del tejido
adiposo, y que den lugar a la regresión del tejido adiposo
patológicamente proliferado.
Los sistemas fosfolípidos acuosos fosfolipídicos
se conocen para diversas aplicaciones. Estos sistemas se emplean
por ejemplo en el sector cosmético o para la preparación de
productos farmacéuticos. Estos sistemas están caracterizados por
presentar vesículas esferoidales que también se denominan liposomas.
Los liposomas citados están limitados hacia el exterior por una
doble membrana lipídica y contienen en su interior una fase acuosa.
Los sistemas fosfolípidos acuosos que contienen como mínimo un
fosfolípido, como mínimo un ácido biliar y agua se describen por
ejemplo en la solicitud europea de patente EP 0 615 746. En el
comercio se encuentra el producto Lipostabil® N.i.V (Rote Liste,
Marzo 2003), que representa un sistema fosfolípido acuoso que
contiene fosfolípidos, ácido biliar,
DL-alfa-tocoferol, etanol y agua y
que está autorizado para la profilaxis y tratamiento de embolias
grasas.
Se informa que los panículos adiposos tales como
surgen en personas con sobrepeso bajo los ojos, en el vientre o en
las caderas, se contraen y parece haberse llegado a mejoras
estéticas en el aspecto de las personas tratadas, cuando estas
personas han recibido inyecciones subcutáneas de Lipostabil® N.i.V
(Patricia Guedes Rittes, The Use of Phosphatidylcholine for
Correction of Lower Lid Bulging Due to Prominent Fat Pads, Dermatol
Surg 2001;
27:391-392).
27:391-392).
En el afán de encontrar compuestos eficaces para
el tratamiento de enfermedades de tejido adiposo se ha encontrado
ahora que el sistema de liposomas empleado conforme a la invención
da lugar a la regresión de tejido adiposo patológicamente
proliferado. Se produce una lipólisis del tejido adiposo y la zona
de tejido adiposo patológicamente proliferada involuciona. Tal como
se explica más adelante, estas enfermedades no son solamente
proliferaciones de tejido adiposo que deforman estéticamente sino
que dan lugar a estados dolorosos y a menoscabo de las funciones
corporales.
La invención se refiere por lo tanto al empleo
de sistemas fosfolípidos acuosos que contienen
a) por lo menos un fosfolípido,
b) por lo menos un ácido biliar, y
c) agua
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades del tejido adiposo.
Otro objeto de la invención es el empleo del
sistema de liposomas acuoso citado para la preparación de un
medicamento para la involución de tumores del tejido adiposo.
Bajo el concepto de "fosfolípidos" se
entienden compuestos tales como
3-sn-fosfatildilcolina, soja
(fosfolipón 90),
3-sn-fosfatidilcolina, soja reducida
(fosfolipón 90H),
3-(3sn)-fosfoatidil)glicerol soja (fosfolipón
G), dimiristoilfosfatidilglicerol,
liso-fosfatidilcolina o
dipalmitoilfosfatidilglicerol, así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Bajo el concepto de "ácido biliar" se
entienden compuestos tales como ácido desoxicólico, ácido cólico,
ácido litocólico, ácido quenodesocicólico, ácido hiodesoxicólico,
ácido trihidroxicoprostánico, ácido ursodesoxicólico, ácido
taurocólico o ácido glicocólico, así como sus sales fisiológicamente
compatibles.
Bajo el concepto "enfermedades del tejido
adiposo" se entienden por ejemplo las siguientes
enfermedades:
Los lipomas son tumores de tejido
adiposo, es decir, son tumores mesenquimales benignos, de
crecimiento lento, generalmente esféricos, eventualmente
pedunculados (= L. pendulum) o incluso arborescentes (= L.
arborescens, por ejemplo de las vellosidades sinoviales), a base
de células de tejido adiposo aumentadas, preferentemente en el
tejido celular subcutáneo, eventualmente con osificación central (=
L. ossificans), conglutinantes (= L. myxomatodes) o
calcificantes (= L. petrificans), también con formación
multiplicada de tejido conjuntivo y de cápsulas (= L.
fibrosum), neoformación de vasos sanguíneos (= L.
teleangiectodes), raras veces con degeneración maligna (= L.
sarcomatodes, liposarcoma). Deben clasificarse como patológicos,
ya que crecen y su envoltura de tejido conjuntivo puede ser
dolorosa, igual que la compresión que ejercen sobre los vasos
sanguíneos, que pueden causar neuralgias.
Morbus Dercum, denominado lipomatosis
dolorosa es una forma especial de la proliferación hipertrófica de
tejido adiposo que se encuentra entre la fascie adiposa dermal
(fascie adiposa de Kampa) y la cara inferior de la dermis. A causa
de influencias hormonales estas células adiposas llegan a tener una
capacidad intensificada de combinación con el agua que a su vez
provocan por fenómenos de presión unas retenciones de las vías
linfáticas en la zona de los vasos linfáticos iniciales
helechiformes donde adicionalmente se ejercen influencias de
compresión e irritación en los nervios periféricos sensibles, de
modo que estos pacientes presentan una sensibilidad especialmente
dolorosa al contacto. En el transcurso de varios años hasta decenios
se forman unos nódulos adiposos localizados diseminados bajo la
dermis que durante el proceso de envejecimiento se va haciendo más
delgada, que tienen en parte carácter doloroso e intensamente
antiestético.
El cuello adiposo de Madelung (síndrome
de Lanois-Bensaude) es una inflamación de tejido
adiposo en la que prolifera el tejido adiposo, donde además de una
formación distrófica de un tumor de tejido adiposo también se
produce una compresión de tejido conjuntivo a modo de cicatriz en el
espacio subcutáneo. En estos casos, los procedimientos operativos a
menudo solamente pueden lograr éxitos parciales, ya que en este
proceso están incluidas estructuras anatómicas esenciales y la
enfermedad se manifiesta esencialmente en la zona de la cabeza,
cuello y hombros.
El lipoedema es una hinchazón dolorosa
del tejido adiposo que aparece principalmente en las piernas de las
mujeres, y que al aumentar la edad presenta un desarrollo o carácter
progrediente.
Los nódulos piezogénicos son nódulos en
el borde de la mano y nódulos en los talones condicionados por la
presión, que aparecen en las adiposis como hernias múltiples de
tejido adiposo, preferentemente en la zona medial del talón. Por lo
general son defectos en la septización del tejido adiposo subcutáneo
que el paciente considera molesto bajo el aspecto cosmético o
funcional.
Xantelasma es una sedimentación de
colesterina de color amarillo claro, ligeramente realzada en forma
de placa en la zona de los párpados. Son blandas y fácilmente
desplazables y generalmente aparecen simétricamente en ambos ojos.
Se produce debido a alteraciones metabólicas adiposas locales.
Afecta principalmente a las mujeres después de la menopausia.
También en el caso de diabetes melitus y unos valores aumentados de
grasa en sangre existe un mayor riesgo de desarrollarlo. Las
xantelasmas pueden suponer una carga psíquica debido a su
aspecto.
Diversas formas de lipodistrofia, tal
como el síndrome de lipodistrofia que puede aparecer en pacientes
HIV después del tratamiento con inhibidores de proteasa, distrofia
adiposogenitalis, que es una alteración endocrina en muchachas
adolescentes, esfingolipidosis, que generalmente tienen carácter
hereditario tales como angiokeratoma corpis (síndrome de
Fabry) o gangliosidosis con manifestación cutánea.
Bajo el concepto de "regresión" se entiende
la lipólisis del tejido adiposo y la involución de la zona adiposa
proliferada.
Las enfermedades del tejido adiposo antes
citadas presentan, a diferencia de la lipohipertrofia correlacionada
con adiposis de condicionamiento alimentario unos estados de tejido
patológicamente claramente delimitados o identidades que se pueden
representar por medio de parámetros histológicos de cicatrización e
inflamación, pero también por encapsulados del tejido conjuntivo y
por alteraciones en la misma morfología histológica del tejido
adiposo.
La invención se refiere también a la utilización
de sistemas fosfolípidos acuosos que contengan
a) por lo menos un fosfolípido,
b) por lo menos un ácido biliar, y
c) agua
para la preparación de un medicamento de la
celulitis.
La celulitis es una forma especial de
proliferación hipertrófica de tejido adiposo que se encuentra entre
la fascie adiposa dermal (fascie adiposa de Kampa) y la cara
inferior de la dermis. A causa de influencias hormonales se llega a
intensificar la capacidad de combinación con agua de estas células
adiposas que a su vez dan lugar a retenciones de las vías
linfáticas en la zona de los vasos linfáticos helechiformes
iniciales debido a fenómenos de compresión. En el transcurso de
varios años hasta decenios se forman unos nódulos adiposos
localizados diseminados bajo la dermis que con el proceso de
envejecimiento se va haciendo más delgada, que en parte tienen
carácter doloroso y fuertemente antiestético.
La invención se refiere también a la utilización
de por lo menos un fosfolípido o por lo menos un ácido biliar para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
del tejido adiposo o celulitis. Si se emplean únicamente
fosfolípidos o ácido biliar por sí solos, entonces son aplicables
las mismas condiciones y definiciones que para las mezclas de
fosfolípidos y ácido biliar antes citadas.
La invención se refiere también al empleo de
fosfolípidos, estando el fosfolípido presente como sal
fisiológicamente combatible, por ejemplo como sal sódica, potásica
y/o amónica.
El fosfolípido se puede aislar a partir de
semillas oleaginosas, colza, habas de soja o pipas de girasol, y
después de la correspondiente depuración se pueden emplear en el
sistema de liposomas. También es adecuada la lecitina, por ejemplo
procedente del huevo de gallina. Se prefieren los fosfolípidos a
partir de habas de soja.
\newpage
La invención se refiere también al empleo de
fosfolípidos, donde el fosfolípido es la fosfatidicolina del haba
de soja y se aísla a partir de ésta. En particular cuando el
fosfolípido está compuesto por lo menos por 90 partes en peso (% en
peso) de fosfatidilcolina del haba de soja, en particular por un 95%
en peso.
La invención se refiere también al empleo de un
ácido biliar, donde el ácido biliar está presente como sal
fisiológicamente compatible. En este caso se trata por ejemplo de
una sal sódica, potásica o amónica del ácido desoxicólico, ácido
cólico, ácido litocólico, ácido quenodesocicólico, ácido
hiodesoxicólico, ácido trihidroxicoprostánico, ácido
ursodesoxicólico, ácido taurocólico o ácido glicocólico.
La proporción de masas del fosfolípido respecto
al ácido biliar expresado en % en peso es de 30 : 1 hasta 1 :
0,03, preferentemente de 1 : 0,7 a 1: 0,1, y en especial de 1 : 0,6
hasta 1 : 0,3.
La concentración de fosfolípido en el sistema de
liposomas es de 0,5% en peso hasta 30% en peso, preferentemente de
5% en peso hasta 25% en peso, en particular de 10% en peso hasta 20%
en peso.
Los liposomas tienen un diámetro de 30 nm hasta
180 nm, preferentemente de 30 nm hasta 130 nm, muy preferentemente
de 50 nm hasta 90 nm. Estos liposomas se pueden someter sin
problemas a una filtración estéril, empleándose entonces filtros
con un diámetro de poros de 0,2 \mum.
El valor pH del sistema de liposomas está
alrededor del punto neutro, preferentemente entre 5,0 a 8,0, en
particular de 6,2 a 7,4.
La preparación del sistema de liposomas tiene
lugar por ejemplo, disolviendo o dispersando entre sí en un
disolvente orgánico en la proporción antes citada por lo menos un
fosfolípido y por lo menos un ácido biliar.
A continuación se concentra esta solución o
dispersión y después se añade agua, con lo cual se forma el sistema
de liposomas. La preparación del sistema de liposomas puede
fomentarse después de añadir el agua mediante extrusión,
homogeneización en ranura de alta presión y/o tratamiento por
ultrasonido. El tratamiento tiene lugar por debajo de 40ºC,
preferentemente entre 20ºC a 30ºC. Los disolventes orgánicos
adecuados son el etanol, propanol, alcohol isopropílico o alcohol
bencílico, bien solos o mezclados. Los volúmenes restantes de
alcohol después de la concentración deben estar entre un 0% en
volumen (vol %) hasta 20% en volumen, preferentemente de 0% en
volumen hasta 10% en volumen.
En las solicitudes de patente europeas EP 0 470
437 o EP 0 615 746 se describen también procedimientos para la
preparación del sistema de liposomas.
La aplicación del sistema de liposomas empleado
conforme a la invención tiene lugar por medio de inyección
subcutánea, intra-articular, intraperitoneal,
intramuscular o intravenosa. Se prefiere la inyección
subcutánea.
Igualmente es posible la aplicación percutánea
en diversos medios portadores y mediante el empleo de diferentes
coadyuvantes, en particular iontoforesis.
La introducción uniforme del sistema de
liposomas empleado conforme a la invención debería efectuarse a
través de un sistema de tumescencia, que se sirve de la presión
hidrostática para asegurar una distribución uniforme.
Son formas adecuadas de preparación por ejemplo
las suspensiones, emulsiones o soluciones inyectables, así como
preparados con liberación diferida de la sustancia activa, en cuya
preparación se emplean los medios auxiliares usuales.
Los preparados farmacéuticos se preparan y
administran preferentemente en unidades de dosificación, donde cada
unidad contiene como componente activo una determinada dosis del
sistema de liposomas. En las soluciones inyectables en forma de
ampolla esta dosis puede ser desde aproximadamente 10 mg hasta unos
2.000 mg, preferentemente desde aproximadamente 50 mg a 2000 mg, en
particular desde aproximadamente 250 mg hasta 500 mg, referidos al
fosfolípido.
Para el tratamiento de un paciente adulto y
según la extensión del tejido adiposo tratado se precisan para la
aplicación de soluciones inyectables unas dosis diarias de 5 mg a
500 mg, preferentemente de 250 mg a 500 mg por inyección referidos
al fosfolípido. Las soluciones inyectables se pueden diluir antes de
la aplicación, preferentemente con una solución de sal común. En
determinadas circunstancias pueden ser procedentes también unas
dosis diarias mayores o menores. La dosis depende también del tamaño
del lipoma, donde en el caso de lipomas pequeños bastan
perfectamente cantidades de 1 mg a 50 mg, preferentemente 2 mg a 20
mg por inyección referidos al fosfolípido. La administración de la
dosis diaria puede efectuarse bien mediante la administración única
en forma de una unidad de dosificación individual o también de
varias unidades de dosificación menores o también por
administración múltiple de dosis subdivididas, en determinados
intervalos.
A continuación se explica la invención con mayor
detalle sirviéndose de ejemplos.
250 g de fosfatidilcolina de habas de soja de
alta pureza que contiene más del 90% en peso de fosfatidilcolina y
126,5 g de ácido de desoxicólico se disolvieron en 1 litro de
etanol. A continuación se concentró la solución obtenida a presión
reducida hasta la sequedad. El residuo obtenido se dispersó en 5
litros de agua y a continuación se llevó a un diámetro medio de
liposomas de 30 nm a 100 nm mediante homogeneización en ranura de
alta presión. A continuación el sistema de liposomas formado se
filtro en condiciones estériles a través de un filtro de 0,2 \mum
y se envasó en condiciones estériles en ampollas de 5 ml del sistema
de liposomas cada una.
\vskip1.000000\baselineskip
a) La paciente se presentó con el deseo de que
le realizaran una liposucción del abdomen y dentro del marco de
este tratamiento se efectuó la siguiente anamnesis:
En la juventud y en los primeros años adultos
había sido acróbata y había realizado movimientos corporales de
gimnasia de aparatos. Se llegó a producir entonces un trauma
embotado con fuerte hematoma bajo el omóplato izquierdo.
Posteriormente se llegó a producir un levantamiento más fuerte del
omóplato debido a un tumor del tejido, especialmente en el caso de
determinados movimientos, el cual se mantuvo constante a lo largo de
muchos años.
Dentro del marco del tratamiento se discutió la
cuestión de la posibilidad terapéutica de eliminación, y a la
paciente se le recomendó una extirpación del lipoma mediante
anestesia local por tumescencia. La extirpación parcial realizada
después transcurrió sin problemas, pero fue incompleta. La mejora
que surgió de forma aguda se fue debilitando y se llegó a producir
una involución parcial del proceso debajo del omóplato, que se
investigó entonces por tomografía computarizada (TAC).
En el examen radiológico se deduce la siguiente
evaluación: no hay alteraciones óseas en la escápula, en el TAC
existe la sospecha de un claro tejido residual en el borde inferior
medial de la escápula, en el alojamiento del musculus trapezius.
Este músculo está hinchado y atravesado por lipomatosis, que en el
diagnóstico diferencial resulta ser un resto tumoral. Se recomendó
una tomografía complementaria por resonancia magnética conforme a
lo antes expuesto, especialmente si hay intención de una nueva
operación.
A continuación y durante el nuevo reconocimiento
de la paciente, unos cuatro meses después de la operación, se
procedió a una infiltración con 5 ml de Lipostabil® N.i.V (Rote
Liste, Marzo 2003) con una cánula de 10 cm de longitud, y se
distribuyó en la zona hallada. La paciente informó haber tenido a lo
largo de un día unas sensaciones ligeramente apurentes, pero que
después desaparecieron. Se produjo de forma relativamente rápida
una involución del lipoma, hasta quedar totalmente exenta de
molestias.
Después de esto la paciente no tuvo más
molestias.
b) El paciente tenía un lipoma del tamaño
aproximado de una nuez en el brazo derecho. El paciente no tenía
alteraciones de metabolismo adiposo, y los serolípidos se
encontraban dentro del campo normal.
Al paciente se le inyectó una cantidad de 0,2 ml
de Lipostabil® diluidos con 0,2 ml de NaCl ad inj. Después de los
10 primeros días se produjo una clara regresión del lipoma.
\vskip1.000000\baselineskip
Las dos pacientes no tenían alteraciones del
metabolismo adiposo y los serolípidos se encontraban dentro del
campo normal. A las dos pacientes se les administró en una sesión
0,4 ml de Lipostabil® diluidos con 0,6 ml de NaCl en solución
inyectable (cantidad total de la inyección 1,0 ml). Por cada
"monte de celulitis" se inyectaron 0,1 ml de la solución, y
con la cantidad total se trató una zona del tamaño aproximado de la
palma de la mano en las caras exteriores de los muslos, por ambos
lados (esquema de inyecciones semejante al esquema de botox en el
caso de hiperhidrosis). Con un dolor de compresión moderado y escasa
sensibilidad al tacto y eritema moderado, se produjo ya en las dos
primeras semanas una regresión de las zonas levantadas. También se
llevó a cabo un control sonográfico.
Claims (13)
1. Utilización de sistemas fosfolípidos acuosos
conteniendo
- a)
- por lo menos un fosfolípido
- b)
- por lo menos un ácido biliar y
- c)
- agua
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades del tejido adiposo.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque como fosfolípido se emplea uno de los
compuestos siguientes:
3-sn-fosfatildilcolina, soja
(fosfolipón 90),
3-sn-fosfatidilcolina, soja reducida
(fosfolipón 90H),
3-(3sn)-fosfatidil)glicerol soja (fosfolipón
G), dimiristoilfosfatidilglicerol,
liso-fosfatidilcolina o
dipalmitoilfosfatidilglicerol, así como sus sales fisiológicamente
compatibles o una mezcla de estos compuestos.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque como sal fisiológicamente compatible del
fosfolípido se emplea su sal sódica, potásica y/o amónica.
4. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque como fosfolípido se emplea la
fosfatidilcolina del haba de soja.
5. Utilización según la reivindicación 4,
caracterizada porque el fosfolípido se compone por lo menos
en un 90% en peso (% peso) de fosfatidilcolina del haba de soja,
especialmente en un 95% en peso.
6. Utilización conforme a una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque como ácido
biliar se emplea uno de los siguientes compuestos: ácido
desoxicólico, ácido cólico, ácido litocólico, ácido
quenodesocicólico, ácido hiodesoxicólico, ácido
trihidroxicoprostánico, ácido ursodesoxicólico, ácido taurocólico o
ácito glicocólico, así como sus sales fisiológicamente compatibles
o una mezcla de estos compuestos.
7. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada porque como sal fisiológicamente compatible del
ácido biliar se emplea su sal sódica, potásica y/o amónica.
8. Utilización según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la proporción en
masa entre el fosfolípido y el ácido biliar expresado en % en peso
va de 30:1 a 1:0,03, preferentemente de 1:0,7 a 1:0,1, en particular
de 1:0,6 a 1:0,3.
9. Utilización según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la concentración
de fosfolípido es de 0,5% en peso al 30% en peso, preferentemente
del 5% en peso al 25% en peso, especialmente del 10% en peso al 20%
en peso en el sistema de liposomas.
10. Utilización según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la enfermedad de
tejido adiposo representa un lipoma, morbus dercum, cuello graso de
Madelung, lipoedema, xantelasma o nódulos piezogénicos.
11. Utilización según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el sistema
acuoso de liposomas se emplea para la regresión de tumores del
tejido adiposo.
12. Utilización de sistemas acuosos de
fosfolípidos conteniendo
- a)
- por lo menos un fosfolípido
- b)
- por lo menos un ácido biliar y
- c)
- agua
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la celulitis.
13. Utilización de por lo menos un fosfolípido o
por lo menos un ácido biliar para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades del tejido adiposo o de la
celulitis.
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