JP7253287B2 - デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法 - Google Patents

デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法に関するものであり、より具体的に、動物の体内に注入すると、長時間持続的にデスロレリンが放出され化学的去勢効果が持続され得る、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法に関するものである。
反芻動物の雄の睾丸切除術（睾丸の除去）または去勢は様々な理由から必要であり、主に攻撃性を抑制し、ヒトおよび他の動物に害を及ぼす危険性を減少させて、扱いを容易にするためである。
また、体重の増加のためのより専門的な飼育の際、遺伝的ポテンシャルの低い雄による好ましくない雑種化のリスクを避けるために、または完全体動物に比べて極上肉質の割合を増加させ、脂肪を蓄積させることによる、屠体のより良好な質を提供するために必要となる。
去勢の方法としては、外科的な手術として挫折式、精系結糸式、捻転式、被睾結糸式、牽断式、部分去勢、無血去勢式などがあり、他に、生殖腺に敏感な放射線を一定量以上照射して、その能力を喪失させる方法もある。
しかし、物理的去勢は、動物に非常に深刻な苦痛やストレスを発生させるため、動物福祉の面から問題となりつつあり、スイス、ノルウェー、ベルギー、オランダなどの欧州諸国の場合、２００９年頃に動物の物理的去勢を禁止することに決定しており、韓国においても類似の措置を検討している（Thun R et al。、Castration in male pigs：Techniques and animal welfare issues。Journal of Physiology and Pharmacology、57、pp.189- 194、2006）。
不妊化およびリビドー除去を行うのに適したまた他の方法は、化学的方法である。１９６０年代に、睾丸または精索の機能（精子およびアンドロゲンホルモン生産）の全体的損失を促進する目的のために、睾丸または精索に直接注入される硬化性物質を用いるための研究が開始された。
化学的不妊化は、下記のようないくつかのアゴニストの睾丸内投与により、サル、ハムスター、ウサギ、ラット、およびイヌにおいて試みられた：塩化第一鉄（Kar et al., 1965）、ダナゾール（Dixit et al., 1975）、ＢＣＧ（Das et al., 1982）、タンニン亜鉛（Fahim et al., 1982）、グリセロール（Weinbauer et al., 1985、Immegart 2000）、グルコース、ＮａＣｌ（Heath et al., 1987、Russell et al., 1987）、ＤＢＣＰ（Shemi et al., 1988）、乳酸（Fordyce et al., 1989）、亜鉛アルギニン（Fahim et al., 1993）、フッ化ナトリウム（Sprando et al., 1996）、ホルマリン（Balar et al., 2002）および塩化カルシウム（Samanta 1998、Jana et al., 2002）、氷酢酸過マンガン酸カリウム（Giri et al., 2002）。反芻動物においては、乳酸（Hill et al., 1985）、タンニン酸、硫酸亜鉛（Feher et al., 1985）アルファヒドロキシプロピオン酸（Cohen et al., 1995）、ホルマリン(Ijaz et al., 2000)CastrateQuin 14(Soerensen et al., 2001)を雄の睾丸内に注入する方法が用いられた。
最近ＧｎＲＨ（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）の合成類似体であるデスロレリン（Deslorelin）を利用して、動物の雄の化学的去勢およびイヌの良性前立腺肥大症の治療に活用した。
ただし、前記デスロレリンは、インプラント挿入型として動物の体内に注入され、投薬の際に動物に大きな痛みを伴う問題があった。
そこで、化学的去勢剤としてデスロレリンを用いる際、動物に大きな痛みを伴わず、一時的不妊剤として効果を長時間持続し得る製品に関する開発が必要である。
韓国公開特許第１０－２０１２－００５２３５５号公報
本発明の目的は、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法を提供するものである。
本発明の他の目的は、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子を皮下注射剤形として提供し、動物の雄の化学的去勢剤としての効果を長時間持続し得る、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法を提供するものである。
本発明のまた他の目的は、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子を皮下注射剤形で投与する際、２ヶ月～８ヶ月の間化学的去勢剤としての効果が作用し、雄豚の雄臭除去効果に優れる、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法を提供するものである。
本発明のまた他の目的は、均一な直径を有する徐放性マイクロ粒子を提供することにより、動物に投与する際の痛みを緩和することができ、２ヶ月～３６ヶ月の間化学的去勢効果が持続され得る徐放性マイクロ粒子の調製方法およびその調製方法により調製された徐放性マイクロ粒子を提供するものである。
前記目的を達成するために、本発明の一実施例によるデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法は、１）デスロレリンが第1溶媒に溶解されたＡＰＩ（Active Pharmaceutical Ingredient）混合物および生分解性高分子が第２溶媒に溶解された生分解性高分子混合物を混合して、第１混合物を調製する段階と、２）界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を調製する段階と、３）前記段階１）の第１混合物を直線方向のチャネルに注入して流す段階と、４）前記段階２）の第２混合物を、前記段階３）の直線方向に流れるチャネルと交差点を形成し得るよう、両側面または一側面に形成されたチャネルに注入して流し、前記直線方向の流れと側面方向の流れとが交差して、デスロレリンが均一に分布されたマイクロ粒子を調製する段階と、５）前記段階４）の交差点で生成されたマイクロ粒子を収集する段階と、６）前記段階５）で収集されたマイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を除去する段階と、７）前記段階６）のマイクロ粒子を洗浄および乾燥させる段階とを含み、前記調製されたマイクロ粒子は、Ｏ１(Oil)／Ｏ２(Oil)／Ｗ(Water)エマルジョンまたはＷ１(Water)／Ｏ(Oil)／Ｗ２(Water)エマルジョンであって、前記マイクロ粒子は平均径が２５μｍ～１４０μｍである。
前記マイクロ粒子は、デスロレリンおよび生分解性高分子を１：４～１：３０の重量比で含み得る。
前記ＡＰＩ混合物は、デスロレリンおよび第１溶媒を１：３～１：８の重量比で混合したものであり得る。
前記生分解性高分子混合物は、生分解性高分子および第２溶媒を１：１０～３：１０の重量比で混合したものであり得る。
前記第１混合物は、ＡＰＩ混合物および生分解性高分子混合物を１：４～１：２０の重量比で混合したものであり得る。
前記第２混合物は、浸透圧調整剤をさらに含み得る。
前記溶媒は、メタノール、クロロホルム、クロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物からなる群より選択され得る。
前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリホスファジン、ポリアミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
前記チャネル断面の幅（ｗ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３の割合の範囲である。
前記チャネル断面の高さ（ｄ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３の割合の範囲である。
本発明のまた他の一実施例によるデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子は、前記調製方法を用いて調製したものである。
本発明のまた他の一実施例によるデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子を含有する皮下注射用組成物は、前記徐放性マイクロ粒子および懸濁化剤を含み得る。
本発明のまた他の一実施例によるデスロレリンを含む雄豚の雄臭除去用注射剤形は、前記徐放性マイクロ粒子および懸濁化剤を含み、雄豚の雄臭除去のためのものであり、皮下または筋肉注射として提供され、デスロレリンが２ヶ月～８ヶ月の間持続的に放出され得る。
本発明のまた他の一実施例によるデスローロルレンを含む動物の雄の化学的去勢剤用注射剤形は、前記徐放性マイクロ粒子および懸濁化剤を含み、動物の雄の化学的去勢のためのもので、皮下または筋肉注射として提供され、デスロレリンが２ヶ月～３６ヶ月の間持続的に放出され得る。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の一実施例によるデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法は、１）デスロレリンが第1溶媒に溶解されたＡＰＩ混合物および生分解性高分子が第２溶媒に溶解された生分解性高分子混合物を混合して、第１混合物を調製する段階と、２）界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を調製する段階と、３）前記段階１）の第１混合物を直線方向のチャネルに注入して流す段階と、４）前記段階２）の第２混合物を、前記段階３）の直線方向に流れるチャネルと交差点を形成し得るよう、両側面または一側面に形成されたチャネルに注入して流して、前記直線方向の流れと側面方向の流れとが交差して、デスロレリンが均一に分布されたマイクロ粒子を調製する段階と、５）前記段階４）の交差点で生成されたマイクロ粒子を収集する段階と、６）前記段階５）で収集されたマイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を除去する段階と、７）前記段階６）のマイクロ粒子を洗浄および乾燥させる段階とを含み、前記調製されたマイクロ粒子は、Ｏ１／Ｏ２／ＷエマルジョンまたはＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンであって、前記マイクロ粒子は平均径が２５μｍ～１４０μｍである。
デスロレリンは、デスロレリン酢酸（Deslorelin acetate）を用いて調製されるものであって、自然に発生するＧｎＲＨ（性腺刺激ホルモン放出ホルモン）の合成類似体である。
脳下垂体の究極の下向調節によってＬＨ（黄体形成ホルモン）とＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）とを抑制するために主として用いられる他のＧｎＲＨアゴニストとは異なり、脳下垂体の初期フレア効果（initial flare effect）およびそれに関するＬＨ分泌の増加に主に使用される。
獣医学的に人工授精プロセスの一部として、雌馬において排卵を誘導するために使用されたり、家畜を中心とするハイリスク妊娠を安定させるためにも使用されたりする。また、イヌとフェレットの化学的去勢に使用され、イヌの良性前立腺肥大症の治療にも使用され得る。
本発明は、徐放性マイクロ粒子の調製方法に関するものであり、前記マイクロ粒子のサイズを調節して、２ヶ月～３６ヶ月の間動物の体内において薬物放出の効果が持続され得るようにする。
より具体的に、前記マイクロ粒子は球状であり、生分解性高分子とデスロレリンとが均一に混合された形状である。
一般的な徐放性マイクロ粒子は、薬物を包んだ形状で構成されるが、本発明の場合は、球状の粒子に生分解性高分子とデスロレリンとが均一に混合された形状で構成され、動物の体内にマイクロ粒子自体が注入されて、生分解性高分子が分解されることにより、デスロレリンが放出され、薬効が表れることとなる。
より具体的に、本発明の一実施例による徐放性マイクロ粒子の調製方法について説明すると、以下の通りである。
前記段階１）は、第１混合物を調製する段階であり、デスロレリンが第１溶媒に溶解されたＡＰＩ混合物と、生分解性高分子が第２溶媒に溶解された生分解性高分子混合物とを混合して、第１混合物を調製する。
前記ＡＰＩ混合物は、デスロレリンを第１溶媒に溶解させ、溶媒内にデスロレリンが均一に混合されたものを意味する。前記ＡＰＩ混合物は、デスロレリンと第１溶媒とを１：３～１：８の重量比で混合したものである。前記範囲内でＡＰＩ混合物を調製すると、生分解性高分子とスローパラレルリンとが均一に混合されたマイクロ粒子の調製が可能である。
前記生分解性高分子混合物は、生分解性高分子を第２溶媒に溶解させ、溶媒内に生分解性高分子が均一に混合されたものを意味する。前記第２溶媒は、生分解性高分子を完全に溶解させるために有機溶媒を用い得る。前記生分解性高分子混合物は、生分解性高分子と第２溶媒とを１：１０～３：１０の重量比で混合したものである。前記範囲内で生分解性高分子混合物を調製すると、生分解性高分子とデスロレリンとが均一に混合されたマイクロ粒子の調製が可能である。
また、第１混合物は、前記ＡＰＩ混合物と生分解性高分子混合物とを１：４～１：２０の重量比で混合したものである。前記範囲内でＡＰＩ混合物を調製すると、生分解性高分子とデスロレリンとが均一に混合されたマイクロ粒子の調製が可能である。
前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリホスファジン、ポリアミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、好ましくは、ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）であるが、前記例示に限定されない。
また、前記溶媒は、メタノール、クロロホルム、クロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物からなる群より選択された１つ以上のものである。好ましくは、前記第１溶媒はメタノールまたは水であり、第２溶媒はジクロロメタンであるが、前記例示に限定されない。
前記第１溶媒の種類に応じて調製されたマイクロ粒子は、Ｏ１／Ｏ２／ＷエマルジョンまたはＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンで差が存在し、この際、第１溶媒としてメタノールを用いる場合は、Ｏ１／Ｏ２／Ｗエマルジョンの形態で調製され、第1溶媒として水を用いる場合は、Ｗ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンの形態で調製される。
前記Ｏ１／Ｏ２／ＷエマルジョンまたはＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンのいずれも、以降の撹拌工程および凍結乾燥段階を行うことにより、最終的には球状のマイクロ粒子で、前記マイクロ粒子内にデスロレリンが均一に分布された形状に調製される。
前記段階１）は第１混合物を調製することであり、メタノールまたは水にデスロレリン酢酸を完全に溶解させたＡＰＩ混合物と、生分解性高分子をジクロロメタンに完全に溶解させた生分解性高分子混合物とを混合する。前記第１混合物は、デスロレリンと生分解性高分子とを１：４～１：３０の重量比で含む。前記範囲値未満で生分解性高分子が含まれると、デスロレリンの重量に比べて生分解性高分子の重量比が少ないため、球状の生分解性高分子粒子にデスロレリンが均一に分布して含まれている形状のマイクロ粒子の調製が難しいという問題が発生し、生分解性高分子を前記重量比よりも過剰に含むと、マイクロ粒子内にデスロレリンの含有量が少ないため、薬物効果が持続する時間が短くなるか、所望の濃度の薬物投与のために多量のマイクロ粒子を投与せねばならない等の問題が発生し得る。
前記段階２）は第２混合物を調製する段階であり、界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を調製する。前記界面活性剤は、生分解性高分子溶液が安定したエマルジョン形成を助けられるものであれば制限なく使用可能である。具体的には、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、およびこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか１つ以上のものであり、より具体的には、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、エステルアミン、リニアジアミン、パテアミン、およびこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか一以上のものであり、好ましくはポリビニルアルコールであるが、例示に限定されない。
前記第２混合物は、デスロレリン酢酸の物性を考慮して、浸透圧調整剤をさらに含み得る。
より具体的に、第１混合物と第２混合物とが交差することにより、マイクロ粒子が形成され、この際、第２混合物にデスロレリンが抜け出られるようになる。このような問題を回避しようと、第２混合物に浸透圧調整剤をさらに含む。
前記浸透圧調整剤は、マンニトール、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、およびこれらの混合物からなる群より選択され、好ましくはマンニトールを単独で用いるか、マンニトールおよび塩化ナトリウムを両方とも含み得る。
前記浸透圧調整剤は、第２混合物の総重量を基準にマンニトール１重量％～１０重量％を含むか、マンニトール１重量％～１０重量％および塩化ナトリウム０．２重量％～２．０重量％で含み得る。前記範囲内で浸透圧調整剤を混合して用いることにより、第２混合物にデスロレリンが混合されることを防止し、球状のマイクロ粒子内にデスロレリンが均一に分布した形状への調製を可能にする。
前記段階３）（Ｓ３００）および段階４）（Ｓ４００）は、ウェーハ上に形成されたマイクロチャネルに第１混合物および第２混合物を注入して、流れるようにする段階である。
より具体的に、シリコンウェーハに電子ビーム蒸着装置（e-beam evaporator）を用いてアルミニウムを蒸着し、フォトリソグラフィ（photolithography）法を用いてフォトレジスト（photoresist）をアルミニウム上にパターニングする。その後、フォトレジストをマスクにしてアルミニウムエッチング（etching）し、フォトレジストを除去した後、アルミニウムをマスクにしてシリコンをＤＲＩＥ（deep ion reactive etching）によりエッチングし、アルミニウム除去後ウェーハ上にガラスを陽極接合により密封して、前記マイクロチャネルを製造する。
また、前記マイクロチャネルは、平均径が４０μｍ～１００μｍであり、好ましくは４０μｍ～６０μｍであり、より好ましくは５０μｍであるが、例示に限定されない。マイクロチャネルの平均径が４０μｍ未満であると、調製されるマイクロ粒子の直径が２０μｍ以下の小さなマイクロ粒子が調製される可能性があり、体内に注入後大食細胞によって捕食される可能性が大きくなり、これによって有効な薬物の放出および生体内吸収に影響を与え得る。また、チャネルの平均径が１００μｍよりも大きいと、調製されたマイクロ粒子の大きさが１５０μｍ以上のマイクロ粒子が調製される可能性があり、注射剤投与時に異物感および痛みが増加することがあり、調製された粒子の粒度分布が大きくなるため、均一な粒度のマイクロ粒子を調製するのが難しい。
また、前記マイクロチャネルの断面幅（ｗ）および断面の高さ（ｄ）は、調製されるマイクロ粒子の平均径（ｄ’）と密接に関連する。前記マイクロチャネル断面の幅（ｗ）はマイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３の割合の範囲であり、マイクロチャネル断面の高さ（ｄ）はマイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３の割合の範囲である。
つまり、調製しようとするマイクロ粒子の平均径（ｄ’）が決まると、それに応じて、マイクロチャネル断面の幅（ｗ）および高さ（ｄ）の長さは、ｄ’の０．７～１．３の割合の範囲で設定してこそ、希望のサイズのマイクロ粒子の調製が可能である。
前記段階３）は、第１混合物を直線方向のチャネルに注入して、流れるようにすることであり、前記段階４）は、第２混合物を直線方向のチャネルと交差点を形成するよう、両側面または一側面に形成されたチャネルに注入して流れるようにすることである。
すなわち、第１混合物は直線方向のチャネルに沿って流れ、第２混合物は前記直線方向のチャネルを基準に両側面または一側面に形成されたチャネルに沿って流れ、第１混合物の流れと合流することになる。
この際、第１混合物を直線方向のチャネルに注入するとき、一定の圧力条件で注入して、一定の流速で流れるようにし、この際の圧力条件は２００ｍｂａｒ～２０００ｍｂａｒであり、好ましくは１１００ｍｂａｒであるが、例示に限定されない。
また、第２混合物を両側面または一側面のマイクロチャネルに注入する際、一定の圧力条件で注入して、一定の流速で流れるようにし、この際の圧力条件は５００ｍｂａｒ～２４００ｍｂａｒであり、好ましくは２２００ｍｂａｒであるが、例示に限定されない。
つまり、直線方向のチャネルに注入される第１混合物よりも、第１混合物の流れと交差点を形成する第２混合物の流れをより速い流速で流れるようにするために、より高い圧力条件下で第２混合物が流れるようにする。
前記のように、第１混合物および第２混合物の流速を異にし、第２混合物の流速を第１混合物の流速よりも速くすることにより、第１混合物の流れと第２混合物の流れとが合流する所で、相対的に早い流速を有する第２混合物が第１混合物を圧縮するようになり、この際、第１混合物および第２混合物の反発力によって、第１混合物内の生分解性高分子およびデスロレリンが球状のマイクロ粒子を生成することとなる。より具体的には、球状の生分解性高分子にデスロレリンが均一に分布している形態のマイクロ粒子を形成することとなる。
前記段階５）は、マイクロ粒子を収集する段階であり、第２混合物が界面活性剤および水が混合された混合溶液が入った水槽内でマイクロ粒子を収集し、初期生成されたマイクロ粒子間の凝集現象（aggregation）を防止する。
前記段階５）は、前記段階２）で調製した第２混合物、すなわち、界面活性剤および水の混合溶液を用いても良く、前記第２混合物の成分の含有量が変わった混合溶液を用いても良い。
前記段階２）で調製された第２混合物が、界面活性剤１重量％～２重量％および残りの水を含んでいるものを段階５）でそのまま用いることもでき、前記段階５）で水槽内のマイクロ粒子間の凝集現象をより効率的に防止するために、前記界面活性剤を２種使用した界面活性剤と水との混合溶液を用いることもできる。
前記のように界面活性剤を２種用いる場合、混合溶液全体の重量を基準に、ポリビニルアルコール０．１重量％～２重量％、マンニトール１重量％～１０重量％および残りの水を含み得る。
前記のように界面活性剤を２種含めて混合溶液を調製し、これを段階５）で用いる場合、マイクロ粒子間の凝集現象を効率的に防止し得る。
段階２）における第２混合物をそのまま用いる場合には、前記段階２）で調製して以降、一部はチャネルに注入し、他の一部は段階５）の水槽に移動させて、収集されたマイクロ粒子間の凝集現象を防止するために用いられる。
マイクロ粒子を収集する段階以降、水槽内で収集されたマイクロ粒子を撹拌する段階として、マイクロ粒子を一定の温度条件および撹拌速度で撹拌し、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を蒸発させて除去する。この際、撹拌条件は、１５℃～２５℃にて０．５時間～２時間の間に２００ｒｐｍ～６００ｒｐｍの速度で１次撹拌する段階と、前記１次撹拌段階の後、３０℃～５０℃にて２時間～６時間の間に２００ｒｐｍ～８００ｒｐｍの速度で２次撹拌する段階と、前記２次撹拌段階の後、１５℃～２５℃にて０．５時間～１．５時間の間に２００ｒｐｍ～８００ｒｐｍの速度で３次撹拌する段階との手順で行う。
マイクロ粒子を撹拌する撹拌速度と温度条件とを変えて撹拌工程を行うことにより、マイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒の蒸発速度を調節し得る。つまり、撹拌工程によりマイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を蒸発させ有害な溶媒を除去して、滑らかな表面を有するマイクロ粒子を調製し得る。
第１混合物および第２混合物がマイクロチャネルを流れるときの温度もまた１５℃～２０℃であり、好ましくは１７℃である。つまり、マイクロチャネルを流れ、交差点を形成してマイクロ粒子を生成した後、収集されたマイクロ粒子を１次撹拌するまでは、一定に１５℃～２０℃で低温を維持する。マイクロ粒子の調製過程で低温を維持してこそ、球状の粒子の調製および維持が可能である。すなわち、低温条件ではない場合には、一定の球状の粒子を調製することが難しい問題が発生する。
最後に、マイクロ粒子を洗浄および乾燥する段階として、撹拌して表面の有機溶媒をすべて除去したマイクロ粒子を水で数回洗浄してマイクロ粒子に残存する界面活性剤を除去し、その後凍結乾燥する。
前記マイクロ粒子の調製は、ウェーハ上に形成されたチャネルに混合物を注入し、流れるようにすることにより調製し得る。前記チャネルは、より具体的にはマイクロチャネルである。
さらに具体的に、シリコンウェーハに電子ビーム蒸着装置を用いてアルミニウムを蒸着し、フォトリソグラフィ（photolithography）法を用いてフォトレジストをアルミニウム上にパターニングする。その後、フォトレジストをマスクにしてアルミニウムエッチングし、フォトレジストを除去した後、アルミニウムをマスクにしてシリコンをＤＲＩＥによりエッチングし、アルミニウム除去後ウェーハ上にガラスを陽極接合により密封して、前記マイクロチャネルを製造する。
最終的に生成されたマイクロ粒子は、Ｏ／Ｏ／Ｗエマルジョンであり、球状の生分解性高分子マイクロ粒子にデスロレリン薬物が均一に分布している形態である。
前記マイクロ粒子の粒径は２５μｍ～１４０μｍであり、デスロレリンと生分解性高分子とを１：４～１：３０の重量比で含む。前記マイクロ粒子の平均径が２５μｍ未満であると、動物の体内に注入後大食細胞によって捕食される可能性が大きくなり、これによって薬物の粒子からの放出と生体内吸収に影響を与えることがあり、粒子の平均径が１４０μｍを超えると、投与対象動物に太いゲージの注射針を使用するため、薬物投与時に痛みが増加し得る。
マイクロ粒子内に含まれている生分解性高分子およびデスロレリンの重量比は、第１混合物における重量比と同一であるが、これは、マイクロ粒子を調製し、溶媒をすべて蒸発させて除去することにより、第１混合物内における重量比と同じ割合で生分解性高分子およびデスロレリンを含有したマイクロ粒子を調製し得る。
本発明の一実施例により、雄豚の雄臭除去用のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子を含有した皮下注射用組成物を提供することとする。
雄豚の場合、特有の臭い（雄臭）が発生するため、屠畜の数ヶ月前に去勢をすることによって、肉の臭みが出ることなく食用が可能であるが、動物倫理的な側面と実際の去勢過程の難しさなどがある。
つまり、物理的な去勢の場合、動物倫理的な側面と実際の去勢過程の難しさとが存在して、屠畜数ヶ月前の去勢は事実上困難な問題がある。
本発明の徐放性マイクロ粒子は、粒子の大きさを調節することによって、２ヶ月～３６ヶ月間、動物の体内において薬物放出の効果を示し得る。
そこで、前記雄豚の雄臭除去用の皮下注射用組成物として用いる際には、雄豚の体内で２ヶ月～８ヶ月の間デスロレリンの放出効果が持続され、化学的去勢剤として効果を高めることとする。
本発明のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法によると、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子を皮下注射剤形として提供して、動物に投与する際の痛みを緩和することができ、２ヶ月～３６ヶ月の間化学的去勢効果が持続され得る。
また、２ヶ月～８ヶ月の間化学的去勢剤としての効果が作用して、雄豚の雄臭除去効果に優れる。
図１は、本発明の一実施例による撹拌条件毎の粒子ＳＥＭ画像である。 図２は、本発明の一実施例による撹拌条件毎の粒子ＳＥＭ画像である。
本発明は、１）デスロレリンが第1溶媒に溶解されたＡＰＩ混合物と、生分解性高分子が第２溶媒に溶解された生分解性高分子混合物とを混合して、第１混合物を調製する段階と、２）界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を調製する段階と、３）前記段階１）の第１混合物を直線方向のチャネルに注入して流す段階と、４）前記段階２）の第２混合物を、前記段階３）の直線方向に流れるチャネルと交差点を形成し得るよう、両側面または一側面に形成されたチャネルに注入して流して、前記直線方向の流れと側面方向の流れとが交差して、デスロレリンが均一に分布されたマイクロ粒子を調製する段階と、５）前記段階４）の交差点で生成されたマイクロ粒子を収集する段階と、６）前記段階５）で収集されたマイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を除去する段階と、７）前記段階６）のマイクロ粒子を洗浄および乾燥させる段階とを含み、前記調製されたマイクロ粒子は、Ｏ１／Ｏ２／ＷエマルジョンまたはＷ１／Ｏ／Ｗ２エマルジョンであって、前記マイクロ粒子は平均径が２５μｍ～１４０μｍである、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法に関するものである。
（実施例）
以下、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者が容易に実施できるように、本発明の実施例について詳細に説明する。しかし、本発明は、様々な異なる形態で実現されて良く、ここに説明する実施例に限定されない。
１．徐放性マイクロ粒子の調製
（実施例１）
デスロレリン酢酸（Deslorelin acetate）をメタノールに溶解してＡＰＩ混合物を調製した。ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）をジクロロメタンに溶解して生分解性高分子混合物を調製した。
前記ＡＰＩ混合物と生分解性高分子混合物とを混合して、第１混合物を調製した。この際、第１混合物内のポリ乳酸－グリコール酸共重合体とデスロレリン酢酸との重量比は４：１である。
前記ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ７５０２）は、乳酸とグリコール酸とのモル比が７５／２５である生分解性高分子を用いた。
界面活性剤であるポリビニルアルコールを水に混合して、ポリビニルアルコールを０．２５重量％で含む第２混合物を調製した。
前記第１混合物および第２混合物を、シリコンウェーハ上に形成したマイクロチャネルに注入して流れるようにした。この際、第１混合物および第２混合物を一定の流速で流れるようにするために、第１混合物は８００ｍｂａｒの圧力条件下で、第２混合物は１４００ｍｂａｒの圧力条件下で流れるようにした。温度条件は１７℃で維持した。
前記第１混合物の流れと第２混合物の流れとが合流する交差点で生成されたマイクロ粒子を、第２混合物が入っている水槽内で収集した。前記水槽内で収集されたマイクロ粒子を１７℃にて４００ｒｐｍの速度で１時間の１次撹拌を行い、４０℃に昇温させて６００ｒｐｍの速度で３時間の２次撹拌を行い、その後２５℃に温度を下げて６００ｒｐｍの速度で１時間の３次撹拌を行った。
撹拌が完了したマイクロ粒子を除菌・ろ過済の精製水で数回洗浄し、凍結乾燥によりマイクロ粒子を調製した。
（実施例２）
前記第２混合物の総重量％を基準にマンニトール５重量％をさらに混合したものを追加で混合したことを除いて、実施例１と同様に調製した。
（実施例３）
ポリ乳酸－グリコール酸共重合体およびデスロレリン酢酸の重量比を３０：１で含むことを除いて、実施例１と同様に調製した。
（実施例４）
ポリ乳酸－グリコール酸共重合体およびデスロレリン酢酸の重量比を１：１で含むことを除いて、実施例１と同様に調製した。
（実施例５）
ポリ乳酸－グリコール酸共重合体およびデスロレリン酢酸の重量比を１５：１で含むことを除いて、実施例１と同様に調製した。
（実施例６）
ポリ乳酸－グリコール酸共重合体およびデスロレリン酢酸の重量比を４０：１で含むことを除いて、実施例１と同様に調製した。
（実施例７）
撹拌時の温度条件を、１次撹拌時は１７℃、２次撹拌時は２５℃、および３次撹拌時は４０℃にして行ったことを除いて、実施例１と同様に調製した。
（実施例８）
ポリビニルアルコール０．５重量％、マンニトール５重量％、および残りの水を混合して混合溶液として調製し、これを前記第１混合物の流れと第２混合物の流れとが合流する交差点で生成されたマイクロ粒子を収集する水槽で使用したことを除いて、実施例１と同様に調製した。
２．皮下注射用組成物の調製
前記実施例１～８で調製されたマイクロ粒子は、ＡＰＩ２６μｇ／ｄaｙ当量の３ヶ月分量を基準に、２．０ｍｌの懸濁化剤に加えた後、均一に懸濁して皮下注射用組成物として調製した。
前記懸濁化剤は、下記表１のような組成からなる。
Figure 0007253287000001
［実験例１：徐放性マイクロ粒子の薬物放出実験］
実施例１～６における約１００ｍｇのマイクロ粒子を、内容量１２０ｍＬのガラス試験容器に入れて放出試験液１００ｍＬを満たす。薬物放出に対する加速実験条件として４５℃の水槽に入れ、振幅４ｃｍおよび振とう回数１２０回／分の往復することにより薬物放出実験を行う。検体採取の際、ボトルをよく振って混ぜた後、１ｍＬを採る。１３０００ｒｐｍで３分間の遠心分離後、上澄み液を採って、高性能液体クロマトグラフィーで分析した。
薬物放出実験の結果は、下記表２の通りである。
Figure 0007253287000002
Figure 0007253287000003
表２によると、実施例４の場合には、初期に薬物放出の量が過剰に多く、１４日目以降には放出がほぼ完了して、長時間の薬物放出効果を示すには難しい問題がある。さらに、実施例６の場合には、初期の薬物放出量が少な過ぎて、デスロレリン薬物の治療効果が微々たるものと言う問題がある。
一方、実施例１の場合には、１ヶ月の間デスロレリンが持続的に放出されることを確認しており、実施例２の場合は、実施例１と同一割合のデスロレリンおよび生分解性高分子で調製したが、長時間の薬物放出効果が持続されることを確認した。
実施例３および５の場合には、最大３ヶ月までデスロレリンが持続的に放出されることを確認した。
［実験例２：マイクロ粒子の性状変化］
撹拌条件によるマイクロ粒子の性状変化を確認するために、実施例１、実施例７および実施例８と同様の方法により調製されたマイクロ粒子のＳＥＭ写真を確認した。
実験結果は、図１および図２に示す通りである。
図１は、実施例７の条件で撹拌を行った場合であり、実施例７のように、２５℃の条件にて撹拌を行わない場合には、粒子間の凝集現象が発生することを確認した。
一方、実施例１の場合には、図２に示すように、一様な粒径を持つマイクロ粒子の調製とともに、表面が均一に形成され、粒子間の凝集現象が発生しないマイクロ粒子の調製が可能である。
また、実施例８の場合にも、図２に示すように、粒子間の凝集現象が発生しないマイクロ粒子の調製が可能であることを確認した。
以上において、本発明の好ましい実施例について詳細に説明したが、本発明の権利範囲はこれに限定されるものではなく、次の請求の範囲において定義している本発明の基本概念を利用した当業者の様々な変形および改良形態もまた、本発明の権利範囲に属するものである。
本発明は、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法に関するものであり、より具体的には、動物の体内に注入する際、長時間持続的にデスロレリンが放出され、化学的去勢効果が持続され得る、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子およびその調製方法に関するものである。

Claims (9)

  1. １）デスロレリンが第１溶媒に溶解されたＡＰＩ（Active Pharmaceutical Ingredient）混合物および生分解性高分子が第２溶媒に溶解された生分解性高分子混合物を混合して、第１混合物を調製する段階と、
    ２）界面活性剤を水に溶解させて第２混合物を調製する段階と、
    ３）前記段階１）の第１混合物を直線方向のチャネルに注入して流れるようにする段階と、
    ４）前記段階２）の第２混合物を、前記段階３）の直線方向に流れるチャネルと交差点を形成し得るよう、両側面または一側面に形成されたチャネルに注入して流れるようにして、前記直線方向の流れと側面方向の流れとが交差して、デスロレリンが均一に分布されたマイクロ粒子を調製する段階と、
    ５）前記段階４）の交差点で生成されたマイクロ粒子を収集する段階と、
    ６）前記段階５）で収集されたマイクロ粒子の表面に存在する有機溶媒を除去する段階と、
    ７）前記段階６）のマイクロ粒子を洗浄および乾燥する段階とを含み、
    前記調製されたマイクロ粒子は、Ｏ１(Oil)／Ｏ２(Oil)／Ｗ(Water)エマルジョンまたはＷ１(Water)／Ｏ(Oil)／Ｗ２(Water)エマルジョンであって、
    前記マイクロ粒子は平均径が２５μｍ～１４０μｍであり、
    前記マイクロ粒子は、デスロレリンと生分解性高分子とを１：４～１：３０の重量比で含み、皮下または筋肉注射として提供される場合、デスロレリンが２ヶ月～３６ヶ月の間持続的に放出される、デスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法。
  2. 前記ＡＰＩ混合物は、デスロレリンと第１有機溶媒とを１：３～１：８の重量比で混合したものである、請求項１に記載のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法。
  3. 前記生分解性高分子混合物は、生分解性高分子と第２有機溶媒とを１：１０～３：１０の重量比で混合したものである、請求項１に記載のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法。
  4. 前記第１混合物は、ＡＰＩ混合物と生分解性高分子混合物とを１：４～１：２０の重量比で混合したものである、請求項１に記載のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法。
  5. 前記第２混合物は、浸透圧調整剤をさらに含む、請求項１に記載のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法。
  6. 前記溶媒は、メタノール、クロロホルム、クロロメタン、ジクロロメタン、トリクロロエタン、水、エタノール、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法。
  7. 前記生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリホスファジン、ポリアミノカーボネート、ポリホスホエステル、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシバレート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアミノ酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法。
  8. 前記チャネル断面の幅（ｗ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３の割合の範囲である、請求項１に記載のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法。
  9. 前記チャネル断面の高さ（ｄ）は、マイクロ粒子の平均径（ｄ’）に対して０．７～１．３の割合の範囲である、請求項１に記載のデスロレリンを含む徐放性マイクロ粒子の調製方法。
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