KR20110063518A - 결핵에 대한 병용 요법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다중-약물 내성 변종 및 잠복 결핵을 비롯한 결핵의 치료 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 효과량의 화학식 I의 화합물 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품과 병용으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 결핵의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (i) 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, (ii) 치료 효과량의 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품, 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

결핵에 대한 병용 요법{COMBINATION THERAPY FOR TUBERCULOSIS}
본 발명은 다중-약물 내성 변종 및 잠복 결핵을 비롯한 결핵의 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 효과량의 화학식 I의 화합물 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]아세트아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품과 병용으로 이를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 결핵의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (i) 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; (ii) 치료 효과량의 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품; 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
결핵(TB)은 HIV에 이어서 두 번째인 성인의 주된 사망 원인으로서, 전세계적으로 매년 약 1.6백만명의 인간이 결핵에 의해 사망한다. 거의 500,000건의 새로운 사례의 다중-약물 내성(MDR) TB가 매년 발생하고, 광범위 약물 내성 TB(XDR-TB)의 최근 발생은 치료불가능한 TB라는 새로운 전염병의 전조가 된다(문헌[Dorman, S. E. et al., Nat. Med 13:295-298 2007, Zignol, M. et al., J Infect. Dis 194:479-485, 2006] 참고). 강력한 항결핵 활성, 특히 비증식성 퍼시스터(persister)에 대한 항결핵 활성이 TB의 치료 기간을 단축시키고, 이에 따라 직접-관찰 요법의 세계적인 실행을 촉진하기 위하여 요구된다(문헌[O'Brien, R. J. et al., Am. J. Respir. Crit Care Med. 163:1055-1058, 2001]).
현재, 약물 감수성 결핵의 치료는 적어도 약물 이소니아지드, 리팜핀 및 피라진아미드의 병용 투여에 의해 이루어진다. 효과적인 치료를 위하여, 상기 약물은 8주 동안의 초기 단계에서 환자에게 제공되고, 이 기간 동안 약물을 병용으로 사용하여 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)의 신속히 증식하는 집단을 죽이고 약물 내성의 발생을 예방한다. 치료의 초기 단계에 이어서, 18주 동안의 연속 또는 살균 단계가 수행되고, 이 기간 동안 2개 이상의 살균 약물(예컨대, 이소니아지드 및 리팜핀)이 제공되어 결핵균의 간헐적으로 분할하는 집단(비증식성 퍼시스터)을 죽인다.
약물의 상기 병용이 4 내지 6개월내에 감수성 결핵균 감염에 대한 치료를 제공하지만, 이러한 병용 요법이 특히 약물 내성 균주가 번식하는 환자에게 항상 성공적인 것을 아니다. 또한, 6개월의 장기 치료는 원치 않는 부작용을 야기할 수 있다. 또한, 비교적 긴 과정의 치료에 대한 순응은 일반적으로 불량하다. 이러한 비-순응은 치료 실패를 야기하여 약물 내성의 발생을 유발할 수 있다.
옥사졸리딘온은 개시 복합체의 형성을 방해함으로써 번역을 차단하는 단백질 합성 억제제의 부류를 포함한다(기전에 대해서, 문헌[K. Leach et al., Molecular Cell, 26:4, 460-462, 2007] 참고). 유일하게 시판중인 옥사졸리딘온인 라인졸리드(LZD, 자이복스(Zyvox: 등록상표))는 그램-양성 박테리아에 대한 활성을 갖고, 복잡한 피부 및 피부 구조 감염 및 병원-감염 폐렴에서의 사용에 대해 현재 승인되어 있다(자이복스(등록상표) 패키지 삽입물). 그러나, 이는 또한 결핵균을 비롯한 많은 마이코박테리아 종에 대해 활성이고, 이의 MIC는 0.125 내지 1 ㎍/㎖이고, MIC50은 0.5 ㎍/㎖이고, MIC90은 1 ㎍/㎖이다(문헌[Alcala, L., et al., Antimicrob Agents Chemother 47:416-417, 2003]; 문헌[Cynamon, M. H., et al., Antimicrob Agents Chemother 43:1189-1191, 1999]; 및 문헌[Fattorini, L., et al., Antimicrob Agents Chemother 47:360-362, 2003] 참고). 따라서, LZD는 분류된 적응증 외에 MDR- 및 XDR-TB의 저항성 사례를 치료하기 위하여 사용되었다. 비록 몇몇 사례 시리즈는 LZD가 이러한 사례에서 성공적인 객담 배양 전환에 공헌할 수 있음을 시사하지만, TB 환자에서의 이의 개별적인 활성 및 병용 처방계획에 대한 정확한 공헌은 여전히 불명확하다. 이러한 연구는 또한 LZD 투여 기간이 장기 투여에 의해 발생할 수 있는 혈액 및 신경 독성에 의해 제한될 수 있음을 나타낸다(문헌[Fortun, J., et al., 56:180-185, 2005]; 문헌[Park, I. N., et al., Antimicrob Chemother 58:701-704, 2006]; 문헌[Zignol, M., et al., J Infect. Dis 194:479-485, 2006] 참고). 따라서, 결핵균에 대해 더욱 강력한 생체내 활성 및 장기 투여에 의한 독성의 더욱 낮은 위험을 갖는 신규한 옥사졸리딘온이 더욱 바람직하다.
결핵균에 대한 더욱 강력한 활성을 갖는 옥사졸리딘온은 종래에 개시되어 있다(문헌[Barbachyn, M. R. et al., J Med Chem. 39:680-685, 1996]; 문헌[Sood, R., et al., Antimicrob Agents Chemother 49:4351-4353, 2005]). 화학식 I의 화합물 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]아세트아미드의 항결핵 활성은 1996년에 최초로 개시되었다(문헌[Barbachyn, M. R., et al., J Med Chem. 39:680-685, 1996] 참고). 뮤린 동물 모델에서의 후속 실험은 각각 100 mg/kg으로 투여되는 경우 화학식 I의 화합물이 LZD보다 활성임을 발견하였지만, 이러한 LZD 투여량의 임상적인 관련성은 확립되지 않았고, 화학식 I의 화합물 및 LZD의 활성은 보다 낮은 투여량과 비교되는 경우 명백히 상이하지는 않았다(문헌[Cynamon, M. H., et al., Antimicrob Agents Chemother 43:1189-1191, 1999]). 또한, 비록 화학식 I의 화합물이 급성 (초기) 감염 모델에서 리팜핀(RIF)과 병용되는 경우 적당한 활성을 갖는 것으로 나타났지만, 화학식 I의 화합물은 이소니아지드(INH)와 병용되는 경우에는 부가적인 활성을 전혀 갖지 않았다(문헌[Cynamon, M. H., et al., Antimicrob Agents Chemother 43:1189-1191, 1999]). 가장 중요하게는, 단독으로 사용되거나 또는 RIF 또는 INH와 병용되는 화학식 I의 화합물의 활성은 단지 치료의 초기 4주에 걸쳐 평가되었는데, 이는 다시 치료에 필수적인 처치(즉, 치료의 완료 후 재발의 예방)의 기간을 궁극적으로 결정하는, 비-증식성 퍼시스터에 대한 약품의 화합물 또는 병용물의 활성을 사정하는데 불충분하다.
따라서, 결핵의 예방, 치료 및/또는 완화에 사용될 수 있고/있거나 다중-약물 내성 결핵의 위협을 제거하거나 치료의 기간을 단축시킬 수 있는 더욱 신규한 처방계획을 발견하기 위한 절박한 요구가 존재한다.
본 발명은 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품과 병용으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 결핵의 치료 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
하나의 양태에서, 2개 이상의 약품은 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 티아세타존, 클라리트로마이신, 아목시실린-클라불란산, 이미페넴, 메로페넴, 바이오마이신, 테리지돈, 클로파지민, TMC207, PA-824, OPC-7683, LL-3858 및 SQ-109로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품중 하나는 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 클로파지민 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품중 하나는 피라진아미드이다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품중 하나는 리팜핀이다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품중 하나는 리파펜틴이다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품중 하나는 PA-824이다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품중 하나는 OPC-67683이다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품중 하나는 TMC-207이다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품중 하나는 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신 및 오플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품중 하나는 목시플록사신이다.
특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드 및 리팜핀이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드, 리팜핀 및 이소니아지드이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드 및 리파펜틴이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드, 리파펜틴 및 이소니아지드이다.
특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드 및 목시플록사신이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드, 목시플록사신 및 리팜핀이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드, 목시플록사신 및 리파펜틴이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 PA-824 및 피라진아미드이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 PA-824, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신 및 카프레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약품이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 PA-824 및 목시플록사신이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 PA-824, 목시플록사신, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신 및 카프레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약품이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 OPC-67683 및 피라진아미드이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 OPC-67683, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신 및 카프레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약품이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 OPC-67683 및 목시플록사신이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 OPC-67683, 목시플록사신, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신 및 카프레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약품이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 TMC-207 및 피라진아미드이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 TMC-207, 피라진아미드 및 목시플록사신 또는 이소니아지드이다.
또 다른 양태에서, 상기 결핵은 활성 결핵 또는 잠복 결핵을 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 활성 결핵은 약물 감수성, 단일-약물 내성, 다중-약물 내성 결핵(MDR) 또는 광범위 약물 내성 결핵(XDR)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 치료의 완료 시 약물 감수성 결핵, 단일-약물 내성, 다중-약물 내성 결핵 및 광범위 약물 내성 결핵(XDR)을 완전히 근절한다.
또 다른 양태에서, 상기 결핵은 결핵균, 우형 결핵균(Mycobacterium bovis) 및 다른 관련된 마이코박테리아 종으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이코박테리움(Mycobacterium) 감염에 의해 유발된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 치료의 완료 후 마이코박테리움 감염의 재발을 예방한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 각각 경구적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 조성물로 함께 투여된다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 함께 투여되고, 결핵의 치료에 유용한 다른 약품은 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 당 1회(QD) 또는 1일 당 2회(BID) 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 1주 당 1회, 1주 당 2회, 1주 당 3회 또는 2일 당 1회 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10 내지 약 2,000mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 250 내지 약 1,000mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 600 내지 약 1,000mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 내지 약 1,000mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 내지 약 500mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 100 내지 약 500mg의 양으로 투여된다.
본 발명은 또한 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품과 병용으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물이 초기 단계의 치료를 받은 후의 포유동물의 결핵의 치료 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
하나의 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 티아세타존, 클라리트로마이신, 아목시실린-클라불란산, 이미페넴, 메로페넴, 클로파지민, 바이오마이신, 테리지돈, TMC207, PA-824, OPC-7683, LL-3858 및 SQ-109로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 피라진아미드이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 리팜핀이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 리파펜틴이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 PA-824이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 OPC-7683이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 TMC-207이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신 및 오플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 목시플록사신이다.
또 다른 양태에서, 상기 결핵은 활성 결핵 또는 잠복 결핵이다.
또 다른 양태에서, 상기 활성 결핵은 약물 감수성 결핵, 단일-약물 내성, 다중-약물 내성 결핵(MDR) 또는 광범위 약물 내성 결핵(XDR)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 치료의 완료 시 약물 감수성 결핵, 단일-약물 내성, 다중-약물 내성 결핵 및 광범위 약물 내성 결핵(XDR)을 완전히 근절한다.
또 다른 양태에서, 상기 결핵은 결핵균, 우형 결핵균 및 다른 관련 마이코박테리아 종으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이코박테리움 감염에 의해 유발된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 치료의 완료 후 마이코박테리움 감염의 재발을 예방한다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 경구적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 하나 이상의 약품은 조성물로 함께 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 상기 하나 이상의 약품은 개별적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 당 1회(QD) 또는 1일 당 2회(BID) 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 1주 당 1회, 1주 당 2회, 1주 당 3회, 또는 2일 당 1회 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10 내지 약 2,000mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 내지 약 1,000mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 내지 약 500mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 100 내지 약 500mg의 양으로 투여된다.
본 발명은 또한 (i) 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; (ii) 치료 효과량의 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품; 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00003
또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 티아세타존, 클라리트로마이신, 클로파지민, 아목시실린-클라불란산, 이미페넴, 메로페넴, 바이오마이신, 테리지돈, 클로파지민, TMC207, PA-824, OPC-7683, LL-3858 및 SQ-109로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 피라진아미드이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 리팜핀이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 리파펜틴이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 이소니아지드이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 PA-824이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 OPC-7683이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 TMC-207이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신 및 오플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 목시플록사신이다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 10 내지 약 2,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 250 내지 약 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 600 내지 약 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 25 내지 약 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 50 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
추가적으로, 하기 병용을 비롯한 임의의 제형은 250 내지 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 600 내지 1,000mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약 600mg의 리팜핀을 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약 300mg의 이소니아지드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약 300mg의 이소니아지드 및 약 600mg의 리팜핀을 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 300mg의 이소니아지드, 약 600mg의 리팜핀 및 약 20-25 mg/kg 내지 약 50-70 mg/kg의 피라진아미드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약 10-15mg/kg 내지 약 20-30mg/kg의 이소니아지드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약 10-15 mg/kg 내지 약 20-30 mg/kg의 이소니아지드 및 약 10 내지 약 20 mg/kg의 리팜핀을 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 10-15 mg/kg 내지 약 20-30 mg/kg의 이소니아지드, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 리팜핀 및 약 15-30 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 피라진아미드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 50 내지 약 250mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 75mg의 이소니아지드, 약 150mg의 리팜핀 및 약 400mg의 피라진아미드를 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 25 내지 약 250mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 300mg의 리팜핀을 포함한다.
본 발명은 또한 (a) (i) 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; (ii) 치료 효과량의 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품; 및 (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 패키징된 조성물; (b) 결핵의 치료를 위한 (a)의 패키징된 조성물의 투여를 위한 지시를 제공하는 삽입물; 및 (c) (a) 및 (b)를 위한 용기를 포함하는 소정 제조자의 제품에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00004
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품과 병용으로 상기 조성물을 투여하기 위한 지시를 제공하는 삽입물을 포함하는, 포유동물의 결핵을 치료하기 위한 약학 패키지에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00005
본 발명의 상기 양상 및 다른 양상, 이점 및 특징은 본 발명의 하기 상세한 설명에 의해 명백하게 된다.
본 발명은 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품과 병용으로 이를 필요로 하는 동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 결핵의 치료 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00006
본 발명의 화학식 I의 화합물은 미국특허 제5,880,118호(이의 전체 내용이 참고로서 혼입됨) 실시예 1 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]아세트아미드에 기술되어 있다. 더욱 상세히 하기한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 유리 염기로서, 또는 이의 염의 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은 달리 지시되지 않는 한 화학식 I의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다.
예를 들어, 자연에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 광범위한 염을 형성할 수 있다. 비독성 산 부가 염을 형성하는 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 즉, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코틴에이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토텐에이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석신에이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 사카레이트, 폼에이트, 벤조에이트, 글루탐에이트, 메탄설폰에이트, 에탄설폰에이트, 벤젠설폰에이트, p-톨루엔설폰에이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 제조하는데 산이 사용될 수 있다.
염의 예는 비제한적으로 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠설폰에이트, 벤조에이트(예컨대, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 바이카본에이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부틴-1,4-다이오에이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 시트레이트, 데칸오에이트, 다이하이드로겐포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에톨레이트, 에실레이트, 에틸석신에이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루탐에이트, 글리콜레이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헵탄오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 헥실레소르신에이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, γ-하이드록시부티레이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 이소티온에이트, 락테이트, 락토비온에이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메탄설폰에이트, 메틸설페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 무케이트, 납실레이트, 나프탈렌-1-설폰에이트, 나프탈렌-2-설폰에이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠본에이트), 팔미테이트, 판토텐에이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 페닐프로피온에이트, 프탈레이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투론에이트, 프로판설폰에이트, 프로피온에이트, 프로피올레이트, 피로포스페이트, 피로설페이트, 살리실레이트, 스테아레이트 수바세테이트, 수베레이트, 석신에이트, 설페이트, 설폰에이트, 설파이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오도데 및 발러레이트 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 염기 부가 염에 관한 것이다. 자연에서 산성인 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는데 사용될 수 있는 화학 염기는 상기 화합물과 비-독성 염기 염을 형성할 수 있는 염기이다. 이러한 비-독성 염기 염은 비제한적으로 약학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예컨대, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리토 금속 양이온(예컨대, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용되는 유기 아민의 다른 염기 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염의 검토를 위해서는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참고한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "화학식 I" 및 "화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염"은 모든 형태의 화학식 I의 화합물, 예컨대 이성질체, 결정질 및 비-결정질 형태, 동형체, 다형체, 대사산물, 용매화물, 수화물 및 이의 전구약물을 포함하는 것으로 정의된다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용매 및 용질 사의의 비공유 또는 용이하게 가역되는 병용, 또는 분산 수단 및 분산 상을 기술하기 위하여 본원에 사용된다. 용매화물이 고체, 슬러리(예컨대, 현탁액 또는 분산액) 또는 용액을 형태일 수 있음이 이해되어야 한다. 용매의 비제한적인 예는 에탄올, 메탄올, 프로판올, 아세토나이트릴, 다이메틸 에터, 다이에틸 에터, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드 및 물을 포함한다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 시스템은 단리된 부위 또는 채널 수화물을 정리하는 것이다(문헌[Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참고). 단리된 부위 수화물은 물 분자가 사이에 개입하는 유기 분자에 의해 서로 직접 접촉함으로써 단리되는 수화물이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 물 분자가 다른 물 분자 옆에 존재하는 격자 채널에 위치한다.
용매 또는 물이 단단히 결합되는 경우, 착물은 습도에 독립적인 잘 한정된 화학량론을 갖는다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 변할 것이다. 이러한 경우, 비-화학량론이 표준일 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 자체로는 약리 활성을 전혀 가지지 않거나, 거의 가지지 않을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 신체내에 또는 신체상에 투여되는 경우, 예를 들어 가수분해성 분열에 의해 목적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체가 "전구약물"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 대한 상세한 정보는 문헌[Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어, 문헌[Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기술된 바와 같이 "전구-잔기"로서 당업자에게 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 비제한적인 예는 하기 화합물을 포함한다:
(i) 화학식 I의 화합물이 적절한 대사적으로 불안정한 기(에스터, 카밤에이트 등)로 작용화되는 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 이러한 화학식 I의 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물이 적절한 대사적으로 불안정한 기(에터, 에스터, 카밤에이트, 아세탈, 케탈 등)로 작용화되는 알콜 작용기를 함유하는 경우, 이러한 화학식 I의 화합물; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 적절한 대사적으로 불안정한 기, 예컨대 가수분해가능한 기(아미드, 카밤에이트, 우레아, 포스폰에이트, 설폰에이트 등)로 작용화되는 1차 또는 2차 아미노 작용기, 또는 아미드를 함유하는 경우, 이러한 화학식 I의 화합물.
상기 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 대체기의 추가의 예는 상기 참고문헌에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 호변이성 및 구조 이성질성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 여러 가지 호변이성질 형태, 예컨대 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태 및 기하이성질체 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질 형태가 본 발명의 화학식 I의 화합물의 범위에 포함된다. 호변이성질체는 용액중 호변이성질성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변이성질체가 우세하다. 하나의 호변이성질체가 기술되더라도, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 I의 화합물과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S 및 18F를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 제조의 용이성 및 검출가능성에 관해서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성에 기인하는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 또는 감소된 투여량 조건을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 과정을 수행하거나, 비-동위원소-표지된 시약을 동위원소-표지된 시약으로 치환시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 다형체는 다양한 조건하에 본 발명의 화학식 I의 화합물을 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 재결정화를 위한 (물을 비롯한) 다양한 용매 또는 상이한 용매 혼합물; 상이한 온도에서의 결정화; 결정화하는 동안의 매우 빠른 냉각부터 매우 느린 냉각까지의 다양한 방식의 냉각을 사용할 수 있다. 다형체는 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 가열 또는 용융, 및 이어지는 점진적인 또는 신속한 냉각에 의해 수득될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 스펙트로스코피, IR 스펙트로스코피, 시차 주사 열량법, 분말 X-선 회절 또는 이와는 다른 기술에 의해 측정될 수 있다.
투여되는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 최소량이 효과량이다. 용어 "효과량"은 포유동물, 예컨대 인간의 TB 감염의 발생을 예방하고, 이의 증상을 경감시키고, 이의 진행을 중단시키고/시키거나 이를 제거하는, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
치료 효과량의 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기한 목적 항결핵 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품과 병용으로 투여하는 경우 상승효과가 관찰되었다.
상승 효과는 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품을 투여하는 치료 효과가 단독의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효과량, 또는 개별적으로 또는 병용되는 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품의 치료 효과량의 투여 시 수득되는 치료 효과보다 큼을 의미한다.
이러한 상승작용은 개별적으로 투여되는 경우 요구되는 양보다 적은 양으로 병용으로 각각의 성분을 투여함으로써 유해 사례 또는 원치 않는 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있다는 점에서 유리하다. 다르게는, 이러한 상승작용은 TB에 대한 치료 기간을 줄일 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품, 예를 들어, 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 이상의 약품을 모두 투여하는 경우가 본 발명의 화학식 I의 화합물을 단독으로 투여하거나, 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품을 개별적으로 투여하거나, 또는 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품을 서로 병용으로 투여하는 경우의 효과와 비교하여 결핵의 개선된 치료를 야기하는 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 화합물을 모두 투여하는 것이 본 발명의 화학식 I의 화합물을 단독으로 투여하거나, 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품을 개별적으로 또는 서로 병용으로 투여하는 경우의 불완전한 근절과 비교하여, 결핵의 완전한 근절을 야기하는 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
용어 "완전한 근절"은 본 발명의 병용 요법에 의한 치료 섭생 후에, 어떠한 배양가능한 마이코박테리움도 표적 기관, 즉 감염된 포유동물의 폐에서 관찰될 수 없음을 의미한다. 현존 약물 섭생, 즉 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품, 이소니아지드, 피라진아미드 및 리팜핀의 병용 요법에 의한 감염된 포유동물의 치료 후에도, 상당한 배양가능한 양의 결핵균이 표적 기관, 즉 폐로부터 회수되었음에 유의한다. 이는 하기 표 3의 데이터로부터 명백하다. 또한, 심지어 표준 관리에 의한 4개월의 치료, 즉 2개월의 이소니아지드, 피라진아미드 및 리팜핀, 이어지는 2개월의 이소니아지드 및 리팜핀에 의한 치료 후에도, 90%의 마우스가 치료의 완료 후에 재발하였음(이는 치료 완료의 시점에서 배양될 수 없더라도, 생존가능한 결핵균이 치료의 완료 시에 남아있음을 의미함)에 유의하고, 이는 하기 표 4의 데이터로부터 명백하다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 약학 조성물과 함께 사용되는 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품은 다음과 같다: 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 티아세타존, 클라리트로마이신, 아목시실린-클라불란산, 이미페넴, 메로페넴, 클로파지민, 바이오마이신, 테리지돈, TMC207, PA-824, OPC-7683, LL-3858 및 SQ-109.
다른 양태에서, 2개 이상의 약품중 하나는 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 2개 이상의 약품중 하나는 피라진아미드이다.
또 다른 양태에서, 2개 이상의 약품중 하나는 리팜핀이다.
또 다른 양태에서, 2개 이상의 약품중 하나는 리파펜틴이다.
또 다른 양태에서, 2개 이상의 약품중 하나는 PA-824이다.
또 다른 양태에서, 2개 이상의 약품중 하나는 OPC-67683이다.
또 다른 양태에서, 2개 이상의 약품중 하나는 TMC-207이다.
또 다른 양태에서, 2개 이상의 약품중 하나는 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신 및 오플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서 2개 이상의 약품중 하나는 목시플록사신이다.
특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드 및 리팜핀이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드, 리팜핀 및 이소니아지드이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드 및 리파펜틴이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드, 리파펜틴 및 이소니아지드이다.
특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드 및 목시플록사신이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드, 목시플록사신 및 리팜핀이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 피라진아미드, 목시플록사신 및 리파펜틴이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 PA-824 및 피라진아미드이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 PA-824, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신 및 카프레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약품이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 PA-824 및 목시플록사신이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 PA-824, 목시플록사신, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신 및 카프레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약품이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 OPC-67683 및 피라진아미드이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 OPC-67683, 피라진아미드, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신 및 카프레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약품이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 OPC-67683 및 목시플록사신이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 OPC-67683, 목시플록사신, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신 및 카프레오마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약품이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 TMC-207 및 피라진아미드이다.
또 다른 특정 양태에서, 상기 2개 이상의 약품은 TMC-207, 피라진아미드 및 목시플록사신 또는 이소니아지드이다.
또한, 비-증식성 퍼시스터 박테리아가 널리 퍼진 경우 (치료의 초기 단계 후) 치료의 계속 (멸균) 단계 동안에, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품, 예를 들어 리팜핀과 병용으로 투여하는 경우에 상승효과가 관찰되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 상승작용은 TB에 대한 치료 기간을 단축시킬 수 있다는 점에서 유리하다. 보다 중요하게는, 하기 데이터는 TB의 치료에 유용한 2개 이상의 약품과 화학식 I의 화합물의 병용 투여 시 약물 민감성 TB, 단일-약물 내성 TB 및 다중-약물 내성 TB에 대한 치료 기간을 단축시킬 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물과 함께 사용되는 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품을 포함하는 치료의 초기 단계를 포유동물이 겪은 후, 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품은 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 티아세타존, 클라리트로마이신, 아목시실린-클라불란산, 이미페넴, 메로페넴, 클로파지민, 바이오마이신, 테리지돈, TMC207, PA-824, OPC-7683, LL-3858 및 SQ-109로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품이 피라진아미드이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품이 리팜핀이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품이 리파펜틴이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품이 PA-824이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품이 OPC-7683이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품이 TMC-207이다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품은 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신 및 오플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 상기 하나 이상의 약품이 목시플록사신이다.
본 발명의 방법 및 조성물은 결핵, 예컨대 활성 결핵 및 잠복 결핵에 특히 효과적이다. 하나의 예로서, 활성 결핵은 약물 감수성 결핵, 단일-약물 내성 결핵, 다중-약물 내성 결핵 및 광범위 약물 내성 결핵을 포함한다. 다른 예로서, 본 발명은 치료의 완료 시, 약물 감수성 결핵, 단일-약물 내성, 다중-약물 내성 결핵 및 광범위 약물 내성 결핵(XDR)을 완전히 근절하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 방법 및 조성물은 당업자에게 공지된, 포유동물의 결핵을 동정하기 위한 진단 시험과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및 조성물은 다중-약물 내성 결핵 및/또는 광범위 약물 내성 결핵을 나타내는 리팜핀 및 이소니아지드에 대한 내성을 갖는 연결된 유전자를 동정하는데 사용될 수 있는 소위 라인-프로브 어세이(하인 라이프-사이언스 게엠베하(Hain Life-science GmbH))와 함께 사용될 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 어세이가 또한 본 발명의 방법 및 조성물과 함께 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 당업자에게 공지된 결핵균, 우형 결핵균 또는 다른 관련된 마이코박테리아 종으로 이루어진 군으로부터 선택된 마이코박테리움 감염에 의해 유발된 결핵에 대해 특히 효과적이다. 하나의 예로서, 본 발명은 치료의 완료 후 마이코박테리움 감염의 재발을 방지하는 방법 및 조성물을 제공한다.
이러한 병용 요법은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품(또는 하나 이상의 약품)은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 투여 전에 투여된다. 다른 양태에서, 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품(또는 하나 이상의 약품)은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 투여 후에 투여된다. 다른 양태에서, 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품(또는 하나 이상의 약품)은 본 발명의 화학식 I의 화합물의 투여와 거의 동시에 투여된다.
일부 경우에 상이한 시간 및 상이한 경로에 의한 개별 투여가 유리할 것이다. 따라서, 병용되는 성분, 즉 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품(또는 하나 이상의 약품)이 필수적으로 동시에 또는 임의의 순서로 투여될 필요는 없다. 투여는 하나의 화합물의 피크 약동학적 효과가 다른 화합물의 피크 약동학적 효과와 동시에 일어나도록 시간 조정될 수 있다.
모든 활성 성분은 차례로 투여될 수 있는 별개 또는 개별 투여 형태로 제형화될 수 있다. 다른 선택가능한 방법은 투여 경로가 동일한 경우(예컨대, 경구), 2개 이상의 활성 화합물이 병용 투여를 위한 단일 형태로 제형화될 수 있다는 것이다. 그러나, 병용 투여의 방법은 둘다 동일한 치료적 처치 또는 섭생의 일부이다.
결핵의 치료에 유용한 바람직한 약품은 다음과 같을 수 있다: 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 티아세타존, 클라리트로마이신, 아목시실린-클라불란산, 이미페넴, 메로페넴, 클로파지민, 바이오마이신, 테리지돈, TMC207, PA-824, OPC-7683, LL-3858 및 SQ-109. 결핵의 치료에 유용한 약품은 다양한 형태, 예컨대 산 형태, 염 형태, 라세미체, 거울상이성질체, 용매화물 및 호변이성질체로 본 발명에 사용될 수 있다. 결핵의 치료에 유용한 약품은 상기 약품의 투여에 유용한, 당업자에게 공지된 임의의 경로로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 (i) 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (ii) 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품, 및 (iii) 약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 본 발명의 조성물에 관한 것이다(이하, "본 발명의 조성물").
이를 필요로 하는 환자(예컨대, 인간)에게 투여하기에 적합한 본 발명의 조성물은 또한 "본 발명의 약학 조성물"로 본원에서 지칭된다.
본 발명의 약학 조성물은 환자에게 투여하기에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방형 제형, 용액 및 현탁액; 비경구 투여에 적합한 형태, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼; 국소 투여에 적합한 형태, 예컨대 연고 또는 크림; 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예컨대 좌제일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 수용액중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 필요에 따라 적절히 완충될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여 형태의 형태일 수 있다. 경구 투여 형태의 비제한적인 예는 예컨대, 표준 약학 실무에 따른 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 환제, 로젠지, 트로키, 사쉐, 분말, 시럽, 엘릭시르, 용액 및 현탁액 등일 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 또한 비위관 튜브를 통해 환자의 위장관에 직접 전달될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 본원에 기술된 범위의 목적 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 본 발명의 약학 조성물에 존재할 것이다. 부형제에 대한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 비율은 당연히 화학약품의 성질, 활성 성분의 용해도 및 안정성, 및 고려되는 투여 형태에 따라 변할 것이다. 전형적으로, 본 발명의 약학 조성물은 약 20 내지 약 99중량%의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 10 내지 약 2,000mg의 양으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 25 내지 약 1,000mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 50 내지 약 500mg의 양으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 100 내지 약 500mg의 양으로 투여된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 조성물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (1995)]에서 찾을 수 있다.
용어 "부형제"는 화학식 I의 화합물과 병용되어 경구 약물 투여 형태의 약학 조성물을 제공하는 불활성 물질을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 부형제가 조성물의 다른 성분과 상용가능하여야 하고, 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다. 약학적으로 허용되는 부형제는 의도되는 투여 형태를 기준으로 선택된다.
정제, 환제, 캡슐 등은 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴, 아카시아, 검 트라가칸트 또는 옥수수 전분; 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카본에이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 글리신 및 전분; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 착물 실리케이트; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 로릴 설페이트 및 활석; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 및 사카린으로부터 선택된 부형제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 외에, 액체 담체, 예컨대 지방 오일을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로 존재하거나, 투여 단위의 물리적 형태를 개질하기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 당 또는 둘다에 의해 코팅될 수 있다.
소아과 경구 현탁액 또는 사쉐의 경우, 이러한 부형제는 현탁 보조제, 예컨대 잔탄 검 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 활주제, 예컨대 콜로이드 실리카, 희석제 및 벌크화제, 예컨대 이산화 규소, 향미제, 예컨대 풍선 껌, 오렌지, 바나나, 나무딸기 및 골든 시럽 또는 이들의 혼합물, 감미제, 예컨대 아스파테임 또는 당, 및 안정화제, 예컨대 석신산을 포함할 수 있다. 분말 또는 과립 제형, 예컨대 소아과 현탁액 제형 및 사쉐는 약학 제형의 제조 및 현탁액으로 재구성하기 위한 무수 제형의 제조 분야에 일반적으로 전통적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 기술은 무수 분말 또는 과립 성분을 혼합하는 것이다.
전형적으로, 성인을 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효과적인 일일 투여량(즉, 약 24시간에 걸친 총 투여량)은, 식사를 하거나 안 하거나, 약 10 내지 약 2,000mg; 약 25 내지 약 1,000mg; 약 50 내지 약 500mg; 및 100 내지 약 500mg이다. 일부 경우에, 이러한 한계치 외의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 통상적으로 동일한 투여량으로 매일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 단일 투여량이 매일 투여되고(즉, 24시간 간격으로)(즉, QD); 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 2회 투여량이 매일 투여되고(즉, BID); 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 3회 투여량이 매일 투여되고(즉, TID); 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 4회 투여량이 매일 투여되고(즉, QID); 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 단일 투여량이 2일에 1회 투여되고(즉, 약 48시간 간격으로); 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 단일 투여량이 매주 2회 투여되고; 다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 단일 투여량이 매주 3회 투여된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효과적인 투여량은 약 12시간 간격으로 BID 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효과적인 투여량은 약 8시간 간격으로 TID 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효과적인 투여량은 약 6시간 간격으로 QID 투여된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효과적인 투여량은 약 12시간 간격으로 BID 투여되는 약 25 내지 약 1,000mg이다.
경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 고정 투여량 병용물중 본 발명의 약학 조성물은 당해 분야의 전통적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 병용물의 정제 형태는 당해 분야의 임의의 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일부 예는 하기 비제한적인 혼합물을 포함하는 병용물 및 약학 조성물이다:
a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 피라진아미드;
b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 리팜핀;
c) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 리파펜틴;
d) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 PA-824;
e) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 TMC-207;
f) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신 및 목시플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택된 약품;
g) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이소니아지드 및 리팜핀;
h) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이소니아지드, 리팜핀 및 피라진아미드; 및
i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 리팜핀 및 피라진아미드.
본 발명의 다른 예는 하기 비제한적인 혼합물을 포함하는 병용물 및 약학 조성물이다:
j) 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 600mg의 리팜핀;
k) 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 300mg의 이소니아지드;
l) 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 300mg의 이소니아지드 및 약 600mg의 리팜핀;
m) 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 300mg의 이소니아지드, 약 600mg의 리팜핀 및 약 20-25 mg/kg 내지 약 50-70 mg/kg의 피라진아미드;
n) 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 10 내지 약 20 mg/kg의 리팜핀;
o) 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 10-15 mg/kg 내지 약 20-30 mg/kg의 이소니아지드;
p) 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 10-15 mg/kg 내지 약 20-30 mg/kg의 이소니아지드 및 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 리팜핀;
q) 약 100 내지 약 500mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 10-15 mg/kg 내지 약 20-30 mg/kg의 이소니아지드, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 리팜핀 및 약 15-30 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 피라진아미드;
r) 약 50 내지 약 250mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 75mg 이소니아지드, 약 150mg의 리팜핀 및 약 400mg의 피라진아미드; 및
s) 약 25 내지 약 250mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약 300mg의 리팜핀.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 익숙한 합성 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 미국특허 제5,880,118호의 실시예 섹션에 기술된 실시예 1의 제조 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 국제특허공개 제97/37980호 및 제99/24393호(둘다 본원에 참고로서 혼입됨)에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-티오모폴린일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]아세트아미드의 제조의 다른 예는 다음과 같다:
하기 반응식 1은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 순서를 예시한다.
[반응식 I]
Figure pct00007
반응식 1은 화학식 6의 화합물을 경유하는 다단계 합성으로 본 발명의 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 예시한다. 반응식 1에 대해서 설명하자면, 합성은 (S)-에피클로로하이드린(1)을 적절히 치환된 벤즈알데하이드 유도체(2)(바람직하게는 0.5 내지 2당량, 가장 바람직하게는 1당량) 및 수성 암모니아(바람직하게는 0.5 내지 3당량, 가장 바람직하게는 1.5당량)의 혼합물과 반응시켜 중간체(3)를 형성함으로써 시작한다. 상기 반응은 양성자성 및 비양성자성 비-친핵성 및 불활성 용매, 예컨대 알콜(예컨대, C1-C6 분지형 및 선형 알콜 및 폴리올), 에터(예컨대, MTBE, THF, 및 다른 C1-C6 선형, 분지형 및 환형 에터) 및 염화된 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드중에서 최선으로 수행된다. MTBE는 바람직한 용매이다. 약 15 내지 약 60℃의 온도가 바람직하고, 30 내지 50℃의 온도가 가장 바람직하다. 추출성 단리 및 농축 후, 이민 잔기(3)를 수득하였다. 이어서, 비-극성 탄화수소 용매, 예컨대 비제한적으로 알칸, 알칸의 혼합물(헥산, 헵탄, 옥탄, 이소옥탄 및 시판중인 알칸 혼합물)의 존재하에, 선택적으로 비양성자성 극성 용매, 바람직하게는 에터성 용매, 예컨대 MTBE 또는 방향족 용매, 예컨대 톨루엔 또는 염화된 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 또는 이들의 혼합물의 존재하에 제 2 액체 상으로부터 결정화시킨다. 바람직한 용매는 MTBE 및 헵탄의 혼합물 또는 톨루엔 및 헵탄의 혼합물이다. 결정화 공정은 상온(약 18-25℃) 내지 약 55℃, 바람직하게는 30 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 38 내지 45℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이러한 결정화는 여과에 의한 단리 후, 놀랍게 높은 수율을 제공하고, 상당히 개선된 거울상이성질체 순도를 가능하게 한다. (S)-에피클로로하이드린(1) 및 벤즈알데하이드 유도체(2)는 시판중이거나, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
치환된 이민 잔기(3)를 카밤에이트(4)(당업자에게 공지됨, 예를 들어 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, (3), 680-685] 및 또한 하기 실시예 2 참고(바람직하게는 1 내지 3당량, 가장 바람직하게는 1.5 내지 2당량))와 커플링시켜 상응하는 (S)-옥사졸리딘온 이민(5)을 수득하였다. 상기 반응을 바람직하게는 상온 내지 약 65℃의 온도에서 12 초과의 pKa를 갖는 염기, 바람직하게는 3차 알콕사이드 염기, 가장 바람직하게는 리튬 tert-부톡사이드, 및 비양성자성 비-친핵성 용매(바람직하게는 DMF, DMAc, 아세토나이트릴, C1-C6 선형, 분지형 및 환형 에터 및/또는 염화된 용매 및/또는 이들 용매의 혼합물, 가장 바람직하게는 MTBE 또는 메틸렌 클로라이드)의 존재하에 수행한다. 가장 바람직하게는, 온도는 약 30-60℃이고, 반응 시간은 2 내지 24시간이다. 바람직하게는, 수성 추출성 후처리 후, (S)-옥사졸리딘온 이민(5)을 에터(예컨대, MTBE, THF, 및 다른 C1-C6 선형, 분지형 및 환형 에터, 가장 바람직하게는 MTBE) 및 물의 1:1 혼합물로부터 여과에 의해 단리한다. 다르게는, 수성 추출성 후처리 후, (S)-옥사졸리딘온 이민(5)을 알콜(예컨대, C1-C6 선형 또는 분지형 알콜 및 폴리올, 가장 바람직하게는 이소프로판올)로부터 여과 또는 결정화에 의해 단리한다. 산성 수용액에 의한 화합물(5)의 가수분해는 화합물(6)을 제공하고, 이어지는 아실화는 조질 화합물(7)을 제공한다. 화합물(5)은 물 및 강산, 예컨대 염산의 혼합물에 의해 최선으로 가수분해되고, 치환된 벤즈알데하이드 부산물은 수-불혼화성 유기 용매(바람직하게는 톨루엔, MTBE, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트)에 의한 추출에 의해 제거된다. 생성된 아민 하이드로클로라이드(6)의 수용액은 바람직하게는 아세트산 무수물에 의해, 바람직하게는 물 및 수-불혼화성 유기 용매(가장 바람직하게는 메틸렌 클로라이드)의 존재하에 아실화된다. 화합물(7)로의 아민 하이드로클로라이드(6)의 전환은 문헌에 널리 공지되어 있다(문헌[Brickner, S.J. et. al. J. Med. Chem. 1996 39 (3) 673-679], 미국특허 제5,837,870호, 제5,688,792호 참조).
하기 제공된 실시예는 본 발명의 화학식 I의 화합물, 본 발명의 조성물, 본 발명의 화합물의 사용 방법을 상세히 설명한다. 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 제조예의 범위에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
실시예 1
(S)-1-클로로-3-[(4-클로로- E -벤질리덴)-아미노]-프로판-2-올의 제조
방법 A
기계식 교반기, 열전대, 환류 응축기 및 가열 맨틀이 장착된 5ℓ 3목 환저 플라스크를 4-클로로벤즈알데하이드(351.0g, 2.5mol, 1.0당량)로 충전한다. 이어서, MTBE(1.5ℓ)로 환저 플라스크를 충전하여 균질한 용액을 수득한다. 수성 암모니아(28wt%, 252.98㎖, 3.75mol, 1.5당량)를 단일 분획으로 첨가하여 백색 침전물을 수득하고, 15분 동안 교반하여 연한 슬러리를 수득한다. 이어서, (S)-(+)-에피클로로하이드린(> 99% ee, 196.0㎖, 2.5mol, 1.0당량)을 상기 용기에 천천히 충전한다. 40분 후, 내용물을 43℃까지 천천히 가열한다. 반응물을 40℃에서 18시간 동안 교반하고, 이때 GC에 의한 8.4% 면적의 에피클로로하이드린이 잔류한다. 냉각 시, 반응 혼합물을 분별 깔대기로 이송하고, 층을 분리한다. 하부 수성 층을 폐기한다. 유기 층을 3ℓ 환저 플라스크로 이송하고, 약 절반의 부피(800-900㎖)까지 진공하에 농축하고, 이때 이소옥탄을 공급물 튜브로부터 천천히 첨가하면(약 750㎖) 흐림이 관찰된다. 이상(biphaic) 혼합물을 약 4mg의 표제 화합물로 시딩한다. 반응물을 얼음 욕으로 45분 동안 교반하면서 냉각한다. 침전물을 수집하고, 차가운 이소옥탄(500㎖)으로 세정한다. 고체를 진공하에 50℃에서 18시간 동안 건조하여 백색 고체로서 345.19g(59% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. GC 어세이: 100%, 키랄(Chiral) SFC에 의한 99.7% ee. GC(조건: 컬럼 - 30m HP-1, 0.25mm ID 및 0.25㎛ 필름 및 15psi 헤드 압력, 1.0㎕ 주입 크기; Tini = 70℃, 20℃/분으로 상승) TR(에피클로로하이드린) = 2.4분, TR(4-클로로벤즈알데하이드) = 4.8분 및 TR(표제 화합물) = 9.7분; HPLC 조건: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 250mm X 4.6mm 컬럼, 70% CO2/30% MeOH를 사용하여 3.0㎖/분으로 용리함, 255nm에서 검출함. TR[표제 화합물] = 3.9분; TR(표제 화합물의 거울상이성질체) = 2.8분; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (bs, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 4.15 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ 47.05, 63.09, 70.82, 128.93, 129.39, 134.08, 137.07, 162.30; IR (KBr 펠렛) 1630cm-1.
방법 B
기계식 교반기, 열전대, 환류 응축기 및 가열 맨틀이 장착된 5ℓ 3목 환저 플라스크를 4-클로로벤즈알데하이드(375g, 2.67mol, 1.0당량)로 충전한다. 메탄올(0.75ℓ)을 첨가하고, 10에서 23℃까지 가온한 후, 균질한 용액을 수득한다. 수성 암모니아(28.4wt%, 264㎖, 3.95mol, 1.5당량)를 단일 분획으로 첨가하고, 20 내지 26℃에서 15분 동안 교반하여 이상 용액을 수득한다. 이어서, (S)-(+)-에피클로로하이드린(99.3% ee, 207㎖, 2.64mol, 1.0당량)을 하나의 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 23-24℃에서 18시간 동안 교반한 후, 40 내지 45℃까지 가온하고, 2.5시간 동안 교반하고, 이때 GC에 의한 0.26% 면적의 (S)-에피클로로하이드린이 잔류한다(GC 조건, 1㎖ 아세토나이트릴중 0.050㎖ 반응 혼합물, 1㎕ 주입함; 15M DB-1 컬럼, 0.25mm ID 및 0.25㎛ 필름 및 15psi 헤드 압력, 1.0㎕ 주입 크기; Tini = 38℃, 10℃/분으로 상승, TR(에피클로로하이드린) = 1.1분, TR(4-클로로벤즈알데하이드) = 6.9분 및 TR(표제 화합물) = 16.0분). 혼합물을 1,250㎖의 총 부피까지 진공중에 농축한다. 톨루엔(250㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1,250㎖의 총 부피까지 진공중에 농축한다. 톨루엔(250㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1,145㎖의 총 부피까지 진공중에 농축한다. 톨루엔(355㎖)을 첨가하고, 혼합물을 900㎖의 총 부피까지 진공중에 농축한다. 톨루엔(600㎖)을 첨가하고, 혼합물을 1,120㎖의 총 부피까지 진공중에 농축한다. 45 내지 50℃로 유지하면서, 헵탄(1,500㎖)을 첨가한다. 생성된 이상 용액을 45℃까지 냉각하고, 시딩한다. 이어서, 1℃냉각할 때마다 시딩하면서 혼합물을 1/2시간에 걸쳐 38℃까지 더욱 냉각한다. 이어서, 혼합물을 16시간에 걸쳐 천천히 냉각한다. 이어서, 진공 여과에 의해 백색 결정을 수집하고, 실온 헵탄(180㎖)으로 세척한다. 생성물을 질소 스트림에서 건조하여 표제 화합물(431.57g, 70.4%)을 수득한다. HPLC 95면적%[크로마실(Kromasil) 150mm X 4.6mm 컬럼, 254nm, 유속 1.5㎖/분; A = 1,000㎖ 물 + 0.52㎖ 트라이플루오로아세트산 + 1.20㎖ 트라이에틸아민; B = 아세토나이트릴; 이소크라틱(Isocratic) 5분 동안 47:53 A:B, 이어서 5분에 걸쳐 100% B까지의 구배 TR[표제 화합물] = 2.1분; TR(4-클로로벤즈알데하이드) = 2.3분]; 키랄 SFC에 의한 99.72% ee. 키랄 HPLC 조건: 키랄팩 AD-H 250mm X 4.6mm 컬럼, 70% CO2/30% MeOH를 사용하여 3.0㎖/분으로 용리함, 255nm에서 검출함. TR[표제 화합물] = 3.9분; TR(표제 화합물의 거울상이성질체) = 2.8분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (bs, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 4.15 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ 47.05, 63.09, 70.82, 128.93, 129.39, 134.08, 137.07, 162.30.
방법 C
기계식 교반기, 열전대, 환류 응축기 및 가열 맨틀이 장착된 5ℓ 3목 환저 플라스크를 4-클로로벤즈알데하이드(375g, 2.67mol, 1.0당량)로 충전한다. 이어서, MTBE(1.50ℓ)를 첨가하고, 9℃에서 24℃까지 가온한 후 균질한 용액을 수득한다. 수성 암모니아(28.4wt%, 265㎖, 3.97mol, 1.5당량)를 단일 분획으로 첨가하고, 23 내지 26℃에서 15분 동안 교반하여 이상 용액을 수득한다. 이어서, (S)-(+)-에피클로로하이드린(99.3% ee, 209㎖, 2.67mol, 1.0당량)을 하나의 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 23-24℃에서 3일 동안 교반한다. 상을 분리하고, 상부 상을 대기압하에 2,000㎖에서 1,000㎖ 총 부피까지 농축한다(비등점 58 내지 67℃). 45 내지 50℃로 유지하면서, 헵탄(1,700㎖)을 첨가한다. 생성된 이상 용액을 45℃까지 냉각하고, 시딩한다. 이어서, 1℃ 냉각할 때마다 시딩하면서 혼합물을 1/2시간에 걸쳐 38℃까지 더욱 냉각한다. 이어서, 혼합물을 또한 1시간에 걸쳐 23℃까지 천천히 냉각한다. 이어서, 진공 여과에 의해 순백색의 무거운 결정을 수집하고, 실온 헵탄(180㎖)으로 세척한다. 생성물을 질소 스트림에서 건조하여 표제 화합물(462.43g, 74.7%)을 수득한다. HPLC 94면적%[크로마실 150mm X 4.6mm 컬럼, 254nm, 유속 1.5㎖/분; A = 1,000㎖ 물 + 0.52㎖ 트라이플루오로아세트산 + 1.20㎖ 트라이에틸아민; B = 아세토나이트릴; 이소크라틱 5분 동안 47:53 A:B, 이어서 5분에 걸쳐 100% B까지의 구배. TR[표제 화합물] = 2.1분; TR(4-클로로벤즈알데하이드) = 2.3분]; 키랄 SFC에 의한 99.92% ee. 키랄 HPLC 조건: 키랄팩 AD-H 250mm X 4.6mm 컬럼, 70% CO2/30% MeOH를 사용하여 3.0㎖/분으로 용리함, 255nm에서 검출함. TR[표제 화합물] = 3.9분; TR(표제 화합물의 거울상이성질체) = 2.8분; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (bs, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 4.15 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H); 13C NMR (CDCl3) δ 47.05, 63.09, 70.82, 128.93, 129.39, 134.08, 137.07, 162.30.
실시예 2
(3-플루오로-4-모폴린-4-일-페닐)-카밤산 벤질 에스터
표제 화합물을 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, (3), 680-685]에 기술되고 하기 반응식 II에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 II]
Figure pct00008
중간체 A의 3-플루오로-4-티오모폴린-4-일아닐린(B)으로의 전환을 위한 부가적인 방법이 제공된다.
방법 A
4-(2-플루오로-4-나이트로페닐)티오모폴린(A, 250g, 1.03mol)을 기계식 교반기가 장착된 5,000㎖ 3목 환저 플라스크중 다이옥산(1,400㎖), EtOH(1,000㎖) 및 물(600㎖)의 혼합물에 충전한다. 교반된 혼합물에 암모늄 클로라이드(166g, 3.1mol), 및 이어서 철 분말(247g, 4.25mol)을 각각 단일 분획으로 충전한다. 반응물을 격렬히 교반하면서 가온 환류시킨다. 반응물을 총 16시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온까지 냉각한다. 어두운 혼합물을 EtOAc(800㎖)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공중에 농축하여 페이스트 잔사를 수득한다. 잔사를 염수(1,000㎖) 및 다이클로로메탄(750㎖) 사이에 분할한다. 셀라이트를 통해 1회 여과하여 상 분리를 방해하는 미립자를 제거한다. 이어서, 수성 층을 추가의 다이클로로메탄(750㎖)으로 추출한다. 합한 유기 층을 무수 칼륨 카본에이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 225g의 어두운 고체를 수득한다. 이러한 조질 물질을 다이클로로메탄(1,000㎖)에 용해시키고, 200g 실리카 겔(230-400메쉬)로 처리하고, 혼합물을 농축 건조한다. 플러그를 1,000㎖ 분획을 수집하면서 20-30% EtOAc/헥산을 사용하여 용리하는 500g 실리카 겔(230-400메쉬, 20% EtOAc/헥산을 갖는 슬러리로서 패킹됨)상에서 여과한다. 분획 3-11을 합하고, 농축하여 회백색 고체로서 3-플루오로-4-티오모폴린-4-일아닐린(B, 232g, 106% 수율)을 수득한다. 1H NMR은 미량의 잔류하는 용매와 함께 목적 물질을 나타내고, 이는 이론적인 회수치보다 크다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.8 (m, 4 H), 3.2 (m, 4 H), 3.6 (s, 2 H), 6.4 (m, 2 H), 6.8 (m, 1 H).
방법 B
2,000㎖ 파르(Parr) 진탕기 플라스크를 탄소상 5% 황화된 팔라듐(존슨 매테이(Johnson Matthey) 유형 A103038-5, 18g) 및 4-(2-플루오로-4-나이트로페닐)티오모폴린(A, 60g, 0.25mol)으로 충전한다. 혼합물을 MeOH(1,050㎖)에 현탁하고, 반응물을 50psi에서 7시간 동안 수소화시킨다. 셀라이트를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고, 필터 케이크를 신선한 MeOH로 잘 세척한다. 투명한 회색 여액을 진공중에 농축하여 회색 고체로서 3-플루오로-4-티오모폴린-4-일아닐린(B, 51.3g, 98% 수율)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.8 (m, 4 H), 3.2 (m, 4 H), 3.6 (s, 2 H), 6.4 (m, 2 H), 6.8 (m, 1 H).
실시예 3
(5S)-5-{[(4-클로로벤질리덴)아미노]메틸}-3-(3-플루오로-4-티오모폴린-4-일페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조
실시예 2의 표제 화합물(194g, 0.56mol), 실시예 1의 표제 화합물(195g, 0.84mol) 및 리튬 tert-부톡사이드(116g, 1.4mol)를 질소하에 3,000㎖ 3목 환저 플라스크에 충전한다. 반응물을 메틸 tert-부틸 에터(1,200㎖)로 슬러리화시키고, 혼합물을 56℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반함에 따라 황색 고체가 점점 형성된다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 1,200㎖ 물로 희석한다. 이어서, 혼합물을 60분에 걸쳐 격렬히 교반함에 따라, 고체가 암황색으로부터 보다 연한 황색 고체로 변한다. 혼합물을 10℃까지 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 빙랭 메틸 tert-부틸 에터(450㎖)로 세척한다. 생성된 연황색 고체를 30분 동안 공기중에 건조한 후, 진공 오븐에 위치시키고, 40℃에서 밤새 건조하여 표제 화합물(243g, 99% 수율)을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.8 (m, 4 H), 3.2 (m, 4 H), 3.9 (m, 2 H), 4.1 (m, 2 H), 5.0 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.4 (m, 3 H), 7.6 (m, 2 H), 8.4 (s, 1 H).
실시예 4
N -{[(5 S )-3-(3-플루오로-4-티오모폴린-4-일페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드의 제조
실시예 3의 표제 화합물(243g, 0.56mol)을 기계식 교반기가 장착된 5,000㎖ 3목 환저 플라스크에서 EtOAc(1,300㎖) 및 물(1,300㎖)과 합한다. 혼합물을 12N HCl(140㎖, 1.68mol)로 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반한다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(1 x 500㎖)로 세척한다. (S)-5-(아미노메틸)-3-(3-플루오로-4-티오모폴리노페닐)옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드를 함유하는 생성된 수용액을 다이클로로메탄(1,800㎖) 및 MeOH(120㎖)의 혼합물과 합하고, 격렬히 교반된 혼합물을 하나의 분획의 아세트산 무수물(132㎖, 1.4mol)로 충전하고, 이어서 15분에 걸쳐 10N NaOH(200㎖, 2.0mol)로 적가 처리한다. 매우 진한 반응 혼합물이 염기의 첨가에 의해 생성되고, pH가 상승하고, 아실화가 신속히 진행됨에 따라 점차 연해진다. 혼합물을 2개의 상에 용해시킨 후, 반응물을 1시간 동안 격렬히 교반한다. 이때, pH가 7에서 안정화될 때까지, 10M NaOH(160㎖, 1.6mol)를 혼합물에 적가한다. 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(250㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 칼륨 카본에이트상에서 건조한다. 휘발성 물질을 진공중에 제거하여 회백색 고체를 수득하고, 메틸 tert-부틸 에터(250㎖)로 적정하고, 수집하고, 진공중에 건조하여 98% 초과의 HPLC 순도(체류 시간 = 3.93분, 하기 보고된 HPLC 조건)를 갖는 미세한 흰색 고체로서 표제 화합물(5)(186.1g, 94% 수율)을 수득한다.
조질 고체를 기계식 교반기가 장착된 5,000㎖ 3목 환저 플라스크에서 다이클로로메탄(1,250㎖)중 미지근한 6% 메탄올에 용해시킨다. 용액을 가온 환류하고, 2,500㎖ 이소프로판올(IPA)의 분할식(500㎖) 첨가에 의해 희석하고, 환류를 유지하기 위하여 온도를 50-70℃까지 올렸다. 이러한 IPA의 첨가가 완료되면, 환류 응축기를 단-경로 증류 헤드로 대체하고, 증류를 냉각된 플라스크로 계속한다. 증류하는 동안, 500㎖의 증류물을 수집한 후, 500㎖ 분획의 신선한 IPA를 첨가하여 항상 2,000 내지 2,500㎖ IPA가 존재하도록 유지한다. 이러한 첨가 후(내부 플라스크 온도는 60℃까지 떨어짐), 혼합물은 약간 흐려졌고, 증류의 균형 동안 유지되고, 증류물 온도가 70℃를 넘으면 더욱 흐려지고; 증류물 온도가 75℃를 넘으면 미립자 물질이 나타난다. 온도 제어기를 85℃까지 올리고, 증류가 끝날 때까지 유지하였다. 증류물이 명백히 이소프로판올만 있는 경우(82-83℃), 부피는 2,500㎖ 고온 IPA로 감소되고, 가열 맨틀을 제거하고, 교반을 중단하고, 패들을 플라스크로부터 제거한다. 플라스크가 냉각됨에 따라, 혼합물은 계속 결정화된다. 이어서, 백색 결정질 고체를 여과에 의해 수집하고, 메틸 tert-부틸 에터(250㎖)로 세척하고, 40℃에서 진공중에 건조하여 99% 초과의 HPLC 순도(체류 시간 = 3.93분, 하기 보고된 HPLC 조건)인 180g(91% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.8 (s, 3 H), 2.7 (m, 4 H), 3.2 (m, 4 H), 3.4 (m, 2 H), 3.7 (m, 1 H), 4.7 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H). 질량 스펙트로스코피 C16H20FN3O3S: m/z 354.1 (M+1).
본원에 언급된 분석을 위한 HPLC 조건: HP 시리즈 1100; 컬럼: 시메트리(Symmetry) C8 5μM 4.6 x 50mm; 유속 1.2㎖/분; 용매 A: 0.1% 폼산을 갖는 물, 용매 B: 0.1% 폼산을 갖는 아세토나이트릴; 주입 부피 = 10㎕의 1mg/㎖(아세토나이트릴); 구배: 7분에 걸쳐 용매 B 0-100%, 이어서 1분 동안 100% B; 파장 = 254nm.
생물학적 실시예
하기 약어를 하기 실시예에 사용하고, 달리 지시되지 않는 한 하기 정의를 갖는다: CFU는 집락 형성 단위이고; INH는 이소니아지드이고; RIF는 리팜핀이고; PZA는 피라진아미드이고; MXF는 목시플록사신이고, LZD는 라인졸리드이다.
박테리아 균주 결핵균 H37Rv를 마우스에서 계대배양하고, 1㎖ 분취액으로 냉동시키고, 사용 전에 -80℃에서 저장한다. 각각의 감염의 경우, 분취액을 해동하고, 10% 올레산-알부민-덱스트로스-카탈라제(OADC)(미국 미시간주 디트로이트 소재 디프코(Difco)) 및 0.05% 트윈(Tween) 80(미국 미주리주 세인트루이스 소재 시그마(Sigma))이 보충된 미들브룩(Middlebrook) 7H9 브로스에서 계대배양한다. 4 내지 6주령의 암컷 BALB/c 마우스(미국 매사추세츠주 윌밍톤 소재 찰스 리버(Charles River))를 인홀레이션 익스포저 시스템(미국 인디애나주 테레 오트 소재 글라스-콜 인코포레이티드(Glas-col Inc)) 및 600nm에서 약 1.0의 광학 밀도를 갖는 log 상 브로스 배양균을 사용하여 에어로졸을 통해 감염시킨다. 에어로졸 감염 후, 마우스를 처리군으로 임의 추출한다(시점 당 군 당 5마리의 마우스). 처리되지 않은 마우스를 (i) 폐에 이식된 CFU의 수를 측정하기 위하여 감염 후에, 및 (ii) 예비-처리 CFU 수를 측정하기 위하여 처리 개시 일에 정기적으로 희생시킨다.
하기 시험에 사용된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 LZD(미국 미시건주 앤 아버 및 코네티컷주 그로톤 소재 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)에서 입수함)를 증류수중 5% 폴리에틸렌 글리콜-200(PEG-200) 및 95% 메틸셀룰로스(0.5%)로 구성된 용액에 현탁한다. MXF를 바이엘(Bayer)(미국 일리노이주 롤링 메도즈 소재)에서 입수하고, PZA를 피셔(Fisher)에서 입수하고, INH 및 RIF를 시그마에서 입수한다. 저장 용액을 증류수를 사용하여 매주 제조한다. 모든 항생제 용액을 4℃에서 저장한다.
달리 지시되지 않는 한, 항생제는 위관영양에 의해 매주 5일 매일 1회 투여한다. 옥사졸리딘온 현탁액을 둘다 사용 전에 간단히 초음파처리하고, 투여 사이에 진탕한다. RIF를 불리한 약동학적 상호작용을 피하기 위해 다른 약물의 투여 1시간 전에 제공한다.
실시예 5
화학식 I의 화합물의 시험관내 활성
화학식 I의 화합물 및 LZD의 MIC를 10% OADC가 보충된 미들브룩 7H11 한천(미국 메릴렌드주 스파크스 소재 벡톤-딕킨슨(Becton-Dickinson))상의 한천 희석 방법에 의해 측정한다. 0.125 내지 4 ㎍/㎖의 범위의 화학식 I의 화합물 및 LZD의 연속적인 2배 농도를 함유하는 플레이트를 약 5 x 105 CFU의 결핵균 H37Rv로 접종한다. CFU를 5% 주위 CO2를 사용하여 37℃에서 28일 항온처리한 후 계수한다. MIC는 99% 이상의 박테리아 성장을 억제하는 최저 농도로서 정의된다.
결핵균 H37Rv에 대한 화학식 I의 화합물 및 LZD의 MIC는 0.25 ㎍/㎖이다.
확립된 감염 모델에서의 화학식 I의 화합물 및 LZD의 투여량-범위 활성
마우스를 4.44 ± 0.04 log10 CFU를 갖는 에어로졸 경로에 의해 감염시킨다. 에어로졸 감염 후 초기 13일에, 평균 폐 CFU 수가 7.49 ± 0.11 log10이고 평균 비장 중량이 105 ± 11mg인 경우, 대조군 마우스는 하기 처리중 하나를 수용한다: INH 25 mg/kg, LZD 25 내지 260 mg/kg(단일 투여량, 및 매일 2회 130 mg/kg), 및 화학식 I의 화합물 25 내지 100 mg/kg 투여량. 처리 기간이 끝날 때에(28일 후에), 5마리의 비처리 마우스중 단지 2마리만 살아있다. 이들 살아있는 마우스의 평균 비장 중량은 237 ± 16mg으로 증가한다.
대조적으로 INH 25 mg/kg을 사용한 단일요법은 비장비대증을 예방하고(평균 비장 중량 = 100 ± 1mg), 사망에 이른다. 비처리 대조군과 비교되는 비장 중량의 투여량-의존성 감소가 25 mg/kg(200 ± 47mg) 내지 130 mg/kg(102 ± 5mg)의 증가된 투여량에서 관찰된다. 그러나, LZD 260 mg/kg(단일 투여량, 또는 매일 2회 130mg/kg)으로 처리된 마우스로부터의 비장은 기대치보다 크고(190 ± 52mg), LZD 25 mg/kg/일로 처리된 마우스로부터의 비장에 대한 크기와 유사하다. 폐 병변의 수 및 크기가 LZD의 증가된 일일 투여량, 예컨대 260 mg/kg에 의해 감소되므로, 260 mg/kg/일을 수용하는 마우스에서 관찰된 비장비대증은 감소된 항결핵 활성에 기인하는 것으로 느껴지지 않는다. 화학식 I의 화합물에 의한 처리는 25 mg/kg 투여량을 비롯한 투여된 모든 투여량에서 비장비대증을 예방한다(평균 비장 중량 = 113 ± 17mg).
생존하는 비처리 마우스는 거의 8 log10까지 CFU 수의 증가를 경험한다. INH에 의한 처리는 기준선 값에 비해 1.87의 log 살상에 대해 평균 폐 CFU 수를 5.62 log10까지 감소시킨다. 화학식 I의 화합물을 비롯한 모든 섭생은 25 mg/kg에 의한 0.78 log10 감소로부터 출발하여 기준선으로부터의 평균 CFU 수의 유의한 감소를 야기한다(p<0.01). 50 mg/kg에서, 화학식 I의 화합물은 INH에 의해 관찰된 값보다 큰, 2.21의 log 살상에 대해 평균 CFU 수를 5.28 log10까지 감소시킴으로써 살균 활성(2-log-감소 기준에 의해 정의됨)을 나타낸다. 비록 LZD가 또한 투여량-의존성 활성을 나타내지만, 이의 활성은 화학식 I의 화합물의 활성보다 더욱 제한적이다. 100 mg/kg 이상의 LZD 투여량에서만 측정된 기준선 CFU 수로부터의 유의한 감소를 나타낸다(p<0.01). 심지어 260 mg/kg의 시험된 최고 투여량에서도, LZD는 살균 활성을 정의하는 2-log-감소에 부합하지 않고, 단지 1.46의 log 살상을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 시험된 각각의 투여량에서 유의하게 LZD보다 더욱 활성이다.
25 mg/kg의 화학식 I의 화합물에 의한 처리는 25 또는 50 mg/kg의 LZD에 의한 처리 후 관찰되는 값보다 낮은 CFU 수를 야기하고(p<0.01), 100 또는 130 mg/kg의 LZD에 의한 처리 후 관찰되는 값과 유의하게 상의하지는 않는다. 50 및 100 mg/kg에서, 화학식 I의 화합물은 임의 투여량의 LZD보다 더욱 활성이다(p<0.001). 화학식 I의 화합물 및 LZD의 총 일일 투여량을 2회의 일일 투여량으로 분배하는 것은 활성에 대한 명확한 효과(즉, 양성 또는 음성)가 없다(표 1).
Figure pct00009
그러므로, 화학식 I의 화합물은 MDR- 및 XDR-TB의 치료에 사용되는 오프-라벨(off-label)인 유일하게 임상적으로 이용가능한 옥사졸리딘온인 LZD의 인간-등가 투여량(즉, 100 mg/kg)보다 유의하게 더욱 활성인 것으로 나타난다.
화학식 I의 화합물의 약동학
뮤린 모델에서 화학식 I의 화합물 및 LZD의 단일-투여량 및 안정한 상태 약동학 프로파일을 측정하기 위하여, 매일 1회 화학식 I의 화합물 100 mg/kg, 또는 매일 1회 또는 2회 LZD 130 mg/kg으로 처리된 마우스를 사용하는 하위-연구를 상기 투여량-범위 연구에 추가한다. 군 당 3마리 마우스를 제 1 투여량의 처리(D1) 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 희생시키고, 처리의 24일(D24)에는 상기 시점에 9시간 시점을 추가한다. 마우스를 클로로폼으로 마취하고, 심장 천자에 의해 출혈로 죽인다. 전혈을 얼음상에서 수집한 후, 원심분리하여 혈청을 수득한다. 아세토나이트릴을 샘플에 첨가한 후, -20℃의 개스킷팅(gasketing)된 스크류캡 튜브에서 저장한다. D24 샘플을 수집하고, 동일한 방식으로 처리하고, -20℃에서 저장한 후, 약물 농도의 측정을 위해 D1 샘플과 함께 화이자(미국 코네티컷주 그로톤 소재)에 보낸다. 상청액을 하이퍼실(Hypersil) C18 컬럼(5mm, 50 x 2.1mm, 미국 매사추세츠주 월탐 소재 써모 일렉트론 코포레이션(Thermo Electron Corp)) 및 A: 0.05% 5mM 암모늄 폼에이트를 갖는 물 및 B: 아세토나이트릴/물/5mM 암모늄 폼에이트(80:20:0.05%)의 이동상으로 이루어진 단계 구배를 사용하는 LC(일본 교토 소재 시마추(Shimadzu) SCL-10A) - MS/MS(쉬엑스(Sciex) API 3000, 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재 어플라이드 바이오시스템스 그룹(Applied Biosystems Group))상에 주입한다(10㎕ 주입 부피). 이온화는 전자분무 양성 이온 방식이다. 생체분석 데이터는 애널리스트(Analyst)(버젼(Version) 1.4.1, 미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재 어플라이드 바이오시스템스 그룹)를 사용하여 수집한다. 약동학 계산은 평균 혈청 농도를 기준으로 하고, 비-구획 접근법(왓슨(Watson) 7.2 바이오애널리티컬(Bioanalytical) LIMS(미국 매사추세츠주 월탐 소재 써모 일렉트론 코포레이션)를 사용하는 AUC 계산을 위한 선형 사다리꼴 공식)을 사용하여 수행된다. D24에 대한 UC 계산에서, 시간 0에서의 분석물의 혈장 수준은 24시간 농도로 설정된다. 0의 농도는 정량의 하한치(5 ng/㎖) 미만의 모든 결과에 대한 동력학적 계산에 사용된다.
화학식 I의 화합물 및 LZD에 대해 선택된 약동학 변수가 표 2에 제공된다. LZD의 130 mg/kg 일일 투여량은 379 ㎍-h/㎖의 안정한 상태 AUC를 제공하고, 매일 2회 구강으로 인간 투여된 600-625mg, 215-294 ㎍-h/㎖에서 관찰된 예측된 안정한 상태 AUC보다 약 50% 높다(문헌[Gee, T. et al. Antimicrob Agents Chemother 45:1843-1846, 2001; Stalker DJ et al, J Antimicrob Chemother 51:1239-46, 2003.] 참고). 이러한 투여량 범위의 선형 동력학을 기준으로, 마우스에서의 100 mg/kg 투여량의 LZD는, 비록 인간에서 수득된 값보다 3배 높은 Cmax를 갖더라도, 인간의 안정한 상태 AUC 범위의 상한치를 나타낸다. 예측된 바와 같이, 주요 설폭사이드 대사산물 및 소수 설폰 대사산물에 대한 화학식 I의 화합물의 유의한 초회 통과 대사가 존재한다(문헌[Barbachyn et al. J Med Chem. 39:680-685, 1996]). 각각의 대사산물이 엠. 결핵에 대해 0.5 ㎍/㎖의 MIC90(화학식 I의 화합물에 대한 0.25 ㎍/㎖의 MIC90에 근접함)을 가지므로, 각각의 대사산물의 농도가 약동학 분석을 위해 모 화합물의 농도에 추가된다. 100 mg/kg 일일 투여량에 의해 관찰된 화학식 I의 화합물 및 이의 대사산물에 대한 안정한 상태 AUC는 LZD 130 mg/kg에 의해 관찰된 값보다 약 3배 낮았다. 25 mg/kg 투여량의 화학식 I의 화합물이 이러한 투여량의 LZD만큼 활성이라는 사실은, 양 화합물의 유사한 MIC에도 불구하고, 화학식 I의 화합물이 LZD보다 생체내에서 12배 더 효능 있음을 시사한다.
Figure pct00010
실시예 6
병용물의 생세내 활성
마우스를 3.89 ± 0.19 log10 CFU로 에어로졸 감염시킨다. 에어로졸 감염 후 초기 14일에, 평균 폐 CFU 수가 7.37 ± 0.05 log10인 경우, 대조군 마우스는 하기 처리중 하나를 수용한다: INH(25 mg/kg) 단독, RIF(10 mg/kg) 단독, RIF+PZA(150 mg/kg), RIF+INH+PZA, MXF(100 mg/kg)+PZA 또는 RIF+MXF+PZA. 시험 마우스는 단독 또는 각각의 대조군 섭생에 첨가된 화학식 I의 화합물(100 mg/kg)을 수용한다. 비장 중량 및 폐 CFU 수의 평가를 위해서 처리 2 및 8주 후에 마우스를 희생시킨다. 비처리 대조군 마우스는 실험의 두 번째 달 동안 죽는다.
다양한 1-, 2- 및 3-약물 섭생에 대한 화학식 I의 화합물의 첨가의 폐 CFU 수에 대한 상승효과가 표 3에서 명백하다.
Figure pct00011
본 발명의 화학식 I의 화합물을 사용하는 단일요법은 처음 28일에 걸쳐 기준선으로부터 4.72 log10까지의 CFU 수에서의 2.65 log10 감소를 야기하는 반면, INH 및 RIF 단일요법은 각각 1.58 및 1.63 log10 내지 5.79 및 5.74 log10만큼 폐 CFU 수를 감소시킨다. 현저하게, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 처리의 두 번째 달 동안 살균 활성을 계속 발휘하고, CFU 수는 INH 또는 RIF 단독의 활성보다 크고, CFU 수를 2.47 log10까지 감소시키는 RIF-INH-PZA의 표준 최우량 병용 섭생으로 처리된 마우스의 CFU 수와 유사한 2.70 log10 CFU까지 감소시킨다. INH 및 본 발명의 화학식 I의 화합물의 병용은 단독의 화학식 I의 화합물만큼 활성인 반면에 RIF와 화학식 I의 화합물의 병용은 증가된 효과를 갖고, 단독의 화학식 I의 화합물에 의해 관찰된 값보다 거의 30배 낮은 평균 폐 CFU 수를 야기한다. RIF-PZA의 병용은 평균 폐 CFU 수를 1.05까지 낮추는 활성을 갖는다.
본 실시예에서, INH의 RIF-PZA로의 첨가는 유의한 길항 효과를 갖고, 각각 RIF-PZA 및 RIF-INH-PZA에 의한 처리 2개월 후 1.05 ± 0.44 및 2.47 ± 0.18의 평균 폐 CFU 수를 야기한다. 이러한 효과는, 단순히 INH의 길항 효과가 제거된 것에 기인하여 심지어 신규한 약물이 자체로는 완전히 불활성이라도 RIF-INH-PZA 섭생에서의 INH를 신규한 약물로 치환하는 것이 유의한 이로운 효과를 가질 수 있는 것으로 잘못 시사될 수 있다. 그러나, 본 실시예에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 RIF-INH-PZA에 첨가되든지, 또는 INH를 치환하든지(즉, RIF-PZA-화학식 I의 화합물) 유사하게 강한 효과를 갖는다. 처리 2개월 후, 평균 폐 CFU 수는 각각 RIF-INH-PZA-화학식 I의 화합물 및 RIF-PZA-화학식 I의 화합물로 처리된 마우스에서 0.47 ± 0.20 및 0.50 ± 0.33이고, 단독의 RIF-PZA를 수용하는 마우스의 평균 폐 CFU 수보다 약 3.5배 낮은 평균 폐 CFU 수를 야기하고(p<0.05), NIH를 본 발명의 화학식 I의 화합물로 치환하는 이점이 INH의 길항 효과의 제거에 유래하지 않음에 대한 추가의 증거를 제공한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 RIF-MXF-PZA 섭생의 활성을 개선한다. 2개월 동안의 RIF-MXF-PZA에 의한 처리는 0.61 ± 0.38의 평균 폐 CFU 수를 야기하고, 5마리중 1마리 마우스는 배양균-음성인 반면, RIF-MXF-PZA- 및 화학식 I의 화합물의 처리는 0.12 ± 0.27의 평균 CFU 수를 야기하고, 5마리중 4마리 마우스는 배양균-음성이다(완전한 근절)(평균 CFU 수의 차이에 대해 p=0.05). 차이는 아마도 낮은 CFU 수에 기인하여 한계 통계적인 유의성을 갖지만, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 재발을 예방하기 위한 섭생의 멸균 활성을 더욱 개선할 수 있음을 암시한다. 최종적으로, 2개월 동안의 MXF-PZA-화학식 I의 화합물에 의한 처리는 0.93 ± 0.34의 평균 폐 CFU 수를 야기하고, 화학식 I의 화합물을 사용하지 않고 관찰된 값보다 거의 175배 낮은 평균 폐 CFU 수를 유발하고, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 섭생 활성의 감소 없이 처리-단축 RIF-MXF-PZA 섭생에서 RIF를 대체할 수 있음을 나타낸다.
실시예 7
장기 투여 및 추적 관찰 후의 병용물의 생체내 활성
마우스를 4.45 ± 0.05 log10 CFU로 감염시킨다. 에어로졸 감염 후 초반 14일에, 평균 폐 CFU 수가 7.92 ± 0.15 log10인 경우, 대조군 마우스는 8주 동안의 RIF-INH-PZA 및 이어서 8주 동안의 RIF-INH를 수용한다. 시험 마우스중 하나의 코호트는 화학식 I의 화합물(160 mg/kg)을 전체 16주의 기간 동안 첨가하거나, 처음 8주 동안만 첨가하거나, 또는 전체 16주 기간 동안 첨가하고 처음 8주 후에 INH를 제거하는 동일한 섭생을 수용한다. 시험 마우스중 다른 코호트는 LZD를 전체 16주 기간 동안 첨가하거나, 처음 8주 동안만 첨가하는 대조 섭생을 수용한다. 추가의 마우스는 비처리하여 음성 대조군으로서 역할을 한다. 폐 CFU수의 평가를 위해 마우스를 8, 12 및 16주의 처리 후 희생시킨다. 추가의 마우스는 12 또는 16주의 처리를 완료한 후 12주 동안 처리 없이 유지한다. 비처리 대조군 마우스는 실험의 두 번째 달에 죽는다.
처음 8주 동안 화학식 I의 화합물("U"로서 약칭됨)을 대조 섭생에 첨가하는 것에 의한 폐 CFU 수에 대한 상승효과는 표 4에서 명백하다. 대조 섭생의 살균 효과는 10의 제곱만큼 증가한다. 이러한 효과는 LZD 첨가의 항생 효과와는 정량적으로 및 정성적으로 상이하다.
Figure pct00012
화학식 I의 화합물(표 4에서 "U"로 약칭됨)에 의한 처리는, 다른 섭생을 수용하는 마우스와 비교하여 12 및 16주의 처리 완료 후 보다 낮은 재발 가능성(완전한 근절의 골드 표준 측정)과 관련된다. 대조 섭생에 의한 12주의 처리 후, 모든 마우스는 배양균-양성으로 남아 있고, 100% 재발률을 나타낼 것으로 기대된다. 이는 16주의 처리 후 90% 재발률에 의해 더욱 지지된다.
대조적으로, 전체 16주 동안 화학식 I의 화합물을 포함하는 섭생을 수용한 군은 12주 후 40% 및 16주 후 5%의 재발률을 갖는다. 화학식 I의 화합물을 단지 처음 8주 동안 대조 섭생에 첨가하는 경우, 각각 12 및 16주의 총 처리 지속 기간 후 85% 및 35%의 마우스가 재발한다. 반면, LZD의 첨가는 길항적이고, 임의의 마우스에서의 완전한 근절을 방해한다. 전체적으로, 이러한 데이터는 화학식 I의 화합물이 표준 최우량 섭생과 병용되는 경우 상승효과를 갖고, 효능을 희생시키지 않으면서 1 내지 2개월만큼의 처리 기간을 단축시킬 수 있음을 나타낸다.
그러므로, 화학식 I의 화합물은 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품과 병용되는 경우 상승효과를 갖는다. 가장 중요하게는, 화학식 I의 화합물을 결핵의 치료에 유용한 2개 이상의 약품과 병용하는 것은 살균 활성을 극적으로 증가시키고, 이는 약물 민감성 TB 및 MDR-TB에 대한 화학요법의 기간을 단축시킬 수 있음을 시사한다.
실시예 8
실시예 8A
표준 최우량 약품 리팜핀, 이소니아지드 및 피라진아미드과 병용되는 4주 투여량-범위 연구
실시예 8은 상기 실시예 6에 기술된 방식과 유사하게 마우스를 결핵균으로 감염시킨 연구의 결과를 기술한다. 대조군 외에, 모든 마우스를 하기 3개의 약물로 처리한다:
1) 리팜핀, 10 mg/kg (R),
2) 이소니아지드, 25 mg/kg (H), 및
3) 피라진아미드, 150 mg/kg (Z).
마우스를 8개의 군으로 나누고, 군중 6개는 다양한 투여량의 화학식 I의 화합물("U")을 수용한다. 투여량은 12.5 내지 160 mg/kg의 범위이고, 하기 표 5에 열거된다.
연구를 하기 방식으로 수행한다. 6주령 암컷 BALB/c 마우스를 에어로졸 경로에 의해 결핵균 H37Rv로 감염시킨다. 이때(D-17), 5마리의 마우스를 희생시켜 폐에 이식된 CFU의 수를 측정한다. 17일 후(D0), 추가로 5마리의 마우스를 희생시켜 폐내의 기준선 CFU 수를 측정한다. 나머지 마우스를 표 5에 표시된 바와 같이 처리군으로 임의 추출한다. 처리를 주 당 5일 매일 1회 투여하고, 군 8은 전체적으로 매주 3회(3/7) 처리를 수용한다. 4주 시험 기간은 종료 시, 폐 CFU 수를 측정하기 위하여 하기 군 4로부터의 80마리 동물을 제외한 모든 동물을 희생시킨다. 이러한 동물은 하기 실시예 8B에 기술되는 8주 프로토콜에 이용된다.
Figure pct00013
상기 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 CFU 수에 대한 투여량-의존성 효과를 나타낸다. RHZ의 표준 섭생에 대한 이러한 화합물의 첨가는 폐에 함유된 TB 집락의 수를 더욱 감소시킨다.
실시예 8B
8주 투여량-범위 연구
리팜핀(R), 이소니아지드(H) 및 피라진아미드(Z)와 함께 25 mg/kg의 화학식 I의 화합물을 수용하는 군 4(실시예 8A에서)로부터의 80마리의 마우스가 연구의 두 번째 단계로서 평가된다. 이들은 하기 표 6에 기술된 군중 하나에 할당되고, 연구는 추가로 4주(즉, 8주 결과) 동안 계속된다.
Figure pct00014
상기한 바와 같이, 4마리의 동물은 대조군으로서 역할을 하고, 어떠한 추가 약물도 제공받지 않는다. 5마리는 리팜핀(R) 및 이소니아지드(H)의 병용물을 제공받고, 5마리는 이소니아지드(H) 또는 리팜핀(R)을 단독으로 제공받는다. 12마리의 나머지 군은 모두 화학식 I의 화합물을 12.5 내지 160 mg/kg의 투여량으로 제공받는다. 이러한 군중 6마리는 또한 리팜핀(R)이 투여된다. 리팜핀 및 이소니아지드는 실시예 8A와 동일한 방식 및 동일한 양으로 투여된다.
8주 실험의 완료 시, 모든 동물을 희생시키고, 폐 CFU 수를 수득한다. 하기 결과가 수득된다.
Figure pct00015
이러한 두 번째 단계의 개시 시, 80마리의 동물은 (희생된 군 4로부터의 다른 마우스를 기준으로) 4.19 + 0.26의 평균 CFU를 가진다. 표 7은 대조군, 리팜핀(R) 단독, 이소니아지드(H) 단독 및 이소니아지드(H) 및 리팜핀(R) 둘다의 병용물을 사용하여 수득된 결과를 나타낸다.
표 8은 단독 또는 리팜핀(R)과 병용되는 화학식 I의 화합물(U)을 수용한 마우스에 의한 결과를 나타낸다.
Figure pct00016
화학식 I의 화합물(U)은 RHZU25를 사용한 초기 4주의 치료 후에 살아있는 퍼시스터 결핵균에 대한 투여량-의존성 살균 활성을 나타낸다. 하기 효과가 U 단일요법에 의해 관찰된다: 12.5 mg/kg에서 성장-억제 효과, 25 mg/kg에서 정균 효과, 50 mg/kg에서 0.5 초과의 log 감소, 100 mg/kg에서 1 초과의 log 감소, 및 160 mg/kg에서 약 2의 log 감소. 리팜핀(R) 및 화학식 I의 화합물(U)의 병용은 상승효과를 갖고, 퍼시스터에 대한 강한 살균 활성을 갖는 것으로 증명된다. 화학식 I의 화합물(U)을 25 mg/kg 이상의 투여량으로 투여하는 경우, U 및 리팜핀(R)의 병용은 리팜핀(R) 및 이소니아지드(H)의 표준 섭생보다 더욱 효과적이다. 단독의 U에 의한 결과는 U-함유 섭생이 다중-약물 내성 결핵 및 광범위 약물 내성 결핵 둘다에 대한 치료 기간을 유의하게 단축시킬 수 있다는 결론을 지지한다.
실시예 8C
부가적인 투여량-범위 연구
상기 실시예 8A 및 8B에 기술된 프로토콜을 다른 경우에 대해 수행한다. 유일한 실질적인 변화는 군 당 동물의 수 및 초기 항온처리 기간이다. 표 9는 수득된 결과를 제공한다.
Figure pct00017
상기 직전 시험군 2로부터의 60마리의 마우스를 사용하여 추가로 8주 동안 시험을 계속한다. 마우스는 다양한 투여량으로 U 단독, 또는 U 및 R의 병용을 수용한다. 하기 결과가 수득된다.
Figure pct00018
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 CFU 수에 대한 투여량-의존성 효과를 나타낸다. 리팜핀(R) 및 이소니아지드(H) 및 리팜핀(R) 단독에 대한 이러한 화합물의 첨가는 4 및 8주 둘다에서 폐내에 함유된 TB 집락의 수의 추가 감소를 야기한다.
실시예 9
실시예 9에서, 현존하는 첫 번째 및 두 번째 최우량 항결핵 약물에 대한 화학식 I의 화합물의 영향을 평가한다. 2개 투여량의 화합물을 평가한다(25 및 100 mg/kg). 특정 투여량에서 하기 표준 항결핵제를 평가한다:
1) 이소니아지드, 10 mg/kg (H)
2) 리팜핀, 10 mg/kg (R)
3) 피라진아미드, 150 mg/kg (Z)
4) 에탐부톨, 100 mg/kg (Eb)
5) 목시플록사신, 100mg (M)
6) 에티온아미드, 50 mg/kg (Et)
7) 아미카신, 피하로 150 mg/kg (A)
8) 사이클로세린, 매일 2회 250 mg/kg (Cs)
9) 파라-아미노살리실산, 750 mg/kg (Ps)
10) 카프레오마이신, 피하로 125 mg/kg (Cap)
11) 클로파지민, 20 mg/kg (C)
연구를 하기 방식으로 수행한다:
방법
마우스: 암컷 BALB/c, 6주령
감염: 약 104 CFU 엠. 결핵 H37Rv에 의한 에어로졸 감염, 및 이어지는 처리군으로의 임의 추출
처리: 마우스 폐내의 CFU 수가 약 108 CFU인 경우 감염 후 14일(D0)에 개시됨.
모든 약물을 주 당 5일, 경구 경로(예외: 아미카신 및 카프레오마이신 - 피하 주사)에 의해, 매일 1회(예외: 사이클로세린 - 매일 2회) 제공한다.
페내의 CFU 수를 측정하기 위한 마우스의 희생: 실험안에 따라서, 치료 개시 시 이식된 CFU의 수 및 기준선 CFU 수를 평가하기 위하여 4마리 마우스를 감염 익일(D-13) 및 2주 후(D0)에 희생시킨다. 각각의 섭생의 활성을 치료 4주 후의 폐 CFU 수에 의해 평가한다.
결과
마우스를 약 4.5 log10 CFU로 감염시킨다. 0일의 치료의 개시 시 14일 후 폐 CFU 수는 약 8.3 log10이다. 비처리 마우스는 감염의 처음 3주내에 죽는다(표 11). 피라진아미드(Z), 사이클로세린(Cs) 및 카프레오마이신(Cap)으로 처리된 마우스의 생존은 비처리된 대조군과 유의하게 상이하지는 않는다. 파라-아미노살리실산(Ps)에 의한 처리는 죽음을 지연시키지만, 막지는 못 한다. 에탐부톨(Eb) 및 클로파지민(C)에 의한 처리는 전체는 아니지만 일부의 죽음을 막는다. 이소니아지드(H), 리팜핀(R), 목시플록사신(M), 아미카신(A) 및 에티온아미드(Et)에 의한 처리는 죽음을 막고, 마찬가지로 단독 또는 다른 약물과의 병용의 투여량의 화학식 I의 화합물에 의한 처리도 죽음을 막는다.
Figure pct00019
생존의 측정 외에, 폐 CFU 수를 또한 상기한 바와 같이 측정하고, 하기 표 12에 보고한다.
Figure pct00020
데이터의 검토는 화학식 I의 화합물(U)의 첨가가 표준 항결핵 약물에 첨가되는 경우 투여량-의존성 방식으로 박테이라 담지를 유의하게 감소시킴을 나타낸다. 이러한 결과는 화학식 I의 화합물이 약물 내성 결핵(다중-약물 내성 또는 광범위 약물 내성)에 대한 치료 섭생의 효능을 개선하는데 사용될 수 있음을 시사한다.
본원에 인용된 모든 특허, 출원, 공개공보, 시험 방법, 문헌 및 다른 물질은 이의 전체 내용이 본원에 참고로 혼입된다.

Claims (10)

  1. 결핵 치료용 약제의 제조에 있어서, 2개 이상의 항결핵제와 병용되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    화학식 I
    Figure pct00021
  2. 제 1 항에 있어서,
    2개 이상의 항결핵제가 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 티아세타존, 클라리트로마이신, 아목시실린-클라불란산, 이미페넴, 메로페넴, 바이오마이신, 테리지돈, TMC207, PA-824, OPC-7683, LL-3858 및 SQ-109로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  3. 제 1 항에 있어서,
    2개 이상의 항결핵제가 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  4. 제 1 항에 있어서,
    2개 이상의 항결핵제가 피라진아미드, 리팜핀, 리파펜틴 및 이소니아지드로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  5. 대상이 결핵에 대한 초기 단계의 치료를 받은 후의 결핵 치료용 약제의 제조에 있어서, 하나 이상의 항결핵제와 병용되는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    화학식 I
    Figure pct00022
  6. 하나 이상의 항결핵제가 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 티아세타존, 클라리트로마이신, 아목시실린-클라불란산, 이미페넴, 메로페넴, 바이오마이신, 테리지돈, TMC207, PA-824, OPC-7683, LL-3858 및 SQ-109로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제 5 항에 정의된 약제.
  7. 활성 결핵이 약물 감수성 결핵, 단일-약물 내성 결핵, 다중-약물 내성 결핵(MDR) 및 광범위 약물 내성 결핵(XDR)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제 5 항 또는 제 6 항의 방법.
  8. (i) 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (ii) 치료 효과량의 결핵의 치료에 유용한 하나 이상의 약품; 및
    (iii) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 비히클
    을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure pct00023
  9. 제 8 항에 있어서,
    하나 이상의 약품이 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 파라-아미노살리실산, 티아세타존, 클라리트로마이신, 아목시실린-클라불란산, 이미페넴, 메로페넴, 바이오마이신, 테리지돈, TMC207, PA-824, OPC-7683, LL-3858 및 SQ-109로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    하나 이상의 약품이 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 리파부틴, 피라진아미드, 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 오플록사신 및 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
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