JP2019533669A

JP2019533669A - 抗菌活性を有するケトライド

Info

Publication number: JP2019533669A
Application number: JP2019519325A
Authority: JP
Inventors: セルジョロチュロ; イスラムカリード
Original assignee: バイオファーマティソシエテアノニム
Priority date: 2016-10-04
Filing date: 2017-10-04
Publication date: 2019-11-21
Also published as: US20190225640A1; WO2018067663A2; CN110234323A; EP3522896A2; EP3522896A4; WO2018067663A3; US10717757B2

Abstract

本発明は、式Ｉのケトライド化合物に関する。化合物は、良好な抗微生物活性、シトクロムＰ４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の低減した阻害、および他の薬物の同時投与の許容される安全性を有する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、およびこれらの化合物を投与することによる抗微生物感染症の治療方法に関する。経口投与が、好ましい投与経路である。

Description

本発明は、良好な抗微生物活性、およびシトクロムＰ_４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の低減した阻害を有する、新規なケトライド化合物に関する。本発明はまた、ケトライド化合物の薬学的組成物、およびそれらの医学的用途に関する。

微生物感染症は、感染部位および微生物の性質に応じて様々な疾患を引き起こす。場合によっては、感染症は、特に若年者、高齢者および免疫無防備状態の個体において死につながることがある。細菌感染症は主に抗生物質で治療される。しかしながら、抗生物質耐性微生物によって引き起こされる感染症の発生率は増加している。抗生物質耐性微生物は、従来の抗生物質では容易に治療することができない。ある種の抗生物質に対する耐性を発達させたことが既知である微生物の中には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのような細菌株がある。そのような感染症の重症度は、しばしば、即時の医療介入、および抗生物質の静脈内投与による患者の治療を必要とする。

ＡＢＴ−７７３としても既知であるセスロマイシンは、微生物感染症、例えばマクロライド耐性微生物によって引き起こされる気道感染症の治療において有望であることが示されているケトライド抗生物質である。セスロマイシンは、マクロライド耐性感染症の治療に使用することができるが、それはいくつかの欠点がある。セスロマイシンは、生体内で生体異物の酸化に関与する重要な代謝酵素であるシトクロムＰ_４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の強い阻害を示す。その強力なＣＹＰ３Ａ４阻害の結果として、セスロマイシンは、シトクロムＰ４５０酵素によって代謝される他の薬物、すなわちＣＹＰ３Ａ４との同時投与中に問題を引き起こす薬物−薬物相互作用を示す。ＣＹＰ３Ａ４は、市販されている全ての薬物の約半分を代謝すると推定されており、したがって、セスロマイシンと他の薬物との同時投与に伴う不適合性は、問題である。ヒト肝臓ミクロソームおよび組換えＣＹＰアイソフォームを用いたインビトロ実験は、セスロマイシンが、１つの一次代謝産物（Ｍ−１）および２つの二次代謝産物に代謝されることを示している。Ｍ−１代謝産物は、ＣＹＰ３Ａによって形成される（ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ３Ａ５の両方が、セスロマイシンを代謝することができる）。さらなるインビトロでの研究は、セスロマイシンが、ＣＹＰ３Ａ依存性ニフェジピン酸化を０．６３μＭ（４８２．５ｎｇ／ｍＬ）のＩＣ５０で阻害できることを実証した（Ｋａｔｚｅｔａｌ，ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ．７５：５１６−２８，（２００４）、およびＣｅｔｈｒｏｍｙｃｉｎｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｏｍｍｕｎｉｔｙ−ＡｃｑｕｉｒｅｄＢａｃｔｅｒｉａｌＰｎｅｕｍｏｎｉａ，ＦＤＡＢｒｉｅｆｉｎｇＤｏｃｕｍｅｎｔｆｏｒＡｎｔｉ−ＩｎｆｅｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓＡｄｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅＭｅｅｔｉｎｇ，Ｊｕｎｅ２，２００９，ｗａｙｂａｃｋ．ａｒｃｈｉｖｅ−ｉｔ．ｏｒｇ／７９９３／２０１７０４０５２０５２２９／ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ＡｄｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｓ／ＣｏｍｍｉｔｔｅｅｓＭｅｅｔｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌｓ／Ｄｒｕｇｓ／Ａｎｔｉ−ＩｎｆｅｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓＡｄｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅ／ＵＣＭ１６１８４７．ｐｄｆを参照されたい）。

ソリスロマイシンは、市中感染性肺炎および他の感染症の治療のために臨床開発中のケトライド系抗生物質である。ソリスロマイシンは、マクロライド耐性株を含む広範囲のグラム陽性気道病原体に対して優れたインビトロ活性を示す。ソリスロマイシンは、ＣＹＰ３Ａ４およびＰ−ｇｐ基質の両方であり、また、ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害剤およびＰ−ｇｐの中程度の阻害剤である。ソリスロマイシンの薬物−薬物相互作用プロファイルは、以前に承認されたマクロライドのそれと一致している。治療量以下の曝露量および有効性の喪失の危険性があるため、強力または中等度のＣＹＰ３Ａ／Ｐ−ｇｐ誘導剤を投与されている患者には、ソリスロマイシンを投与するべきではない。血漿濃度の増加による潜在的な有害作用を有する感受性ＣＹＰ３Ａおよび／またはＰ−ｇｐ基質（例えばジゴキシン）とソリスロマイシンとの同時投与は、同時投与される薬物のモニタリングおよび／または用量調整を必要とし得る。潜在的な薬物−薬物相互作用のプロファイルは、他のマクロライドのプロファイルと一致している。（ＳｏｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎＦｏｒＴｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔＯｆＣｏｍｍｕｎｉｔｙＡｃｑｕｉｒｅｄＢａｃｔｅｒｉａｌＰｎｅｕｍｏｎｉａ，ＢｒｉｅｆｉｎｇＤｏｃｕｍｅｎｔＦｏｒＴｈｅＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＤｒｕｇｓ，ＡｄｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅＭｅｅｔｉｎｇＤａｔｅ：Ｎｏｖｅｍｂｅｒ４，２０１６，ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ＡｄｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｓ／ＣｏｍｍｉｔｔｅｅｓＭｅｅｔｉｎｇＭａｔｅｒｉａｌｓ／Ｄｒｕｇｓ／Ａｎｔｉ−ＩｎｆｅｃｔｉｖｅＤｒｕｇｓＡｄｖｉｓｏｒｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅＵＣＭ５２７６９１．ｐｄｆを参照されたい。）。

Ｓ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉｅａなどの感受性および／または耐性株に対してセスロマイシンと同様の適切な抗微生物特性を示すが、薬物同時投与の安全性を改善するためにＣＹＰ３Ａ４を阻害する能力が限定されている新規な薬物が必要とされている。

定義
「エナンチオマー」は、重ね合わせることができない（同一ではない）互いの鏡像である２つの立体異性体のうちの１つである。不斉炭素を含有する有機化合物は通常、２つの重ね合わせることができない構造を有する。

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果を与えない塩である。薬学的に許容される塩形態には、様々な結晶多形体、ならびに異なる塩の無定形形態が含まれる。薬学的に許容される塩は、金属または有機対イオンを用いて形成することができ、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、マグネシウムまたはカルシウムなどのアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウム塩、すなわちＮＸ_４＋（ＸはＣ_１〜４である）を含むが、これらに限定されない。

「ラセミ体」は、キラル分子の同量の左右のエナンチオマー類を有する混合物である。

本明細書で使用される「溶媒和物」は、化合物がある一定の割合で許容される共溶媒と組み合わされている付加錯体である。本発明の化合物に関して、共溶媒は、水、エタノール、および酢酸を含むが、これらに限定されない。

ケトライド化合物
本発明者らは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー（１つもしくは複数）を単離および同定した。本化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、もしくはエナンチオマーは、十分な抗微生物活性を有し、かつセスロマイシンと比較してシトクロムＰ_４５０３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の低減した阻害を有し、したがって本化合物は薬物−薬物相互作用を低減し、かつ他の薬との併用投与の安全性を改善する。式Ｉの化合物は、胃安定性および広域スペクトル活性の増強を維持すると同時に、マクロライド耐性気道病原体に対して効力を有する。式Ｉの化合物は以下の一般構造を有する。

式中、Ｒ＝−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２（化合物１３Ａ）、−（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２（１３Ｂ）、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３（化合物１３Ｅ）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_３）（化合物１３Ｇ）、−ＣＨ_２ＣＮ（化合物１３Ｈ）、

化合物１３Ａ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１０｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｂ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｃ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−１−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｄ
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−１−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｅ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−１−（２−メトキシエチル）−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｆ（比較化合物）：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｇ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−１−｛２−［エチル（メチル）アミノ］エチル｝−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン）−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｈ：
２−［（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−２，６，８，１４−テトラオキソ−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）−プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−１−イル］アセトニトリル

化合物１３Ｉ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｊ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｋ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｌ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｍ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１−［３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｎ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１−｛［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］メチル｝−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｐ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１−｛２−［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１１−｛［（２Ｅ））−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

化合物１３Ｑ：
（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１０−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−６−メチルオキサン−２−イル］オキシ｝−４−エチル−３ａ，７，９，１１，１３，１５−ヘキサメチル−１−｛２−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］エチル｝−１１−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−テトラデカヒドロ−１Ｈ−オキサシクロテトラデカ［４，３−ｄ］［１，３］オキサゾール−２，６，８，１４−テトロン

式Ｉの化合物は、望ましい抗菌特性、すなわち、示されるように細菌増殖を阻害する能力および／または細菌を殺す能力を有する。式Ｉの化合物は、特にＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、特にその抗生物質耐性株、例えばマクロライド耐性および／またはペニシリン耐性株に対して抗菌性を有する。式Ｉの化合物は、好ましくはセスロマイシンと比較してＣＹＰ３Ａ４の阻害が低減し、したがって化合物は薬物−薬物相互作用が低減し、他の薬物との同時投与の安全性が改善している。

化合物１３Ｂは、優れた経口バイオアベイラビリティおよび組織分布を示し、肺の薬物レベルは、１回の経口治療後少なくとも８時間は上昇したままであった。化合物１３Ｂは、マクロライド耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対するマウス肺感染症モデルにおいて有効性を示した。

式Ｉの化合物の合成
式Ｉの化合物を調製するために、最初に中間化合物１１を化合物７から調製する（Ｐｌａｔａｅｔａｌ，ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０：１０１７１−１０１８０，２００４，１０１７３ページ、化合物９ｂ〜９ｄ参照）。

次いで、中間体化合物１１をアセトニトリルおよび水中でＮＨ_２−Ｒと反応させて、保護基ＯＢｚを有する化合物１２を形成する。次いで、化合物１２にメタノールを添加し、加熱して、保護基を除去して、化合物１３を得る。化合物１１から化合物１３までの合成スキームを以下に示す。

薬学的組成物
本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー（１つもしくは複数）と、を含む、薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、複数のエナンチオマーの１つ、または複数のエナンチオマーの両方をラセミ体として等モルの、または様々な量のいずれかで含み得る。略語として、本出願において使用される場合、「活性化合物」は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくはエナンチオマー（１つもしくは複数）を含むことを意味する。薬学的組成物中の活性化合物は一般に、錠剤製剤については約１〜９０％、カプセル製剤については１〜１００％、注射製剤については約０．１〜５％、局所製剤については約０．０１〜２０％（ｗ／ｗ）の量である。

一実施形態では、薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、注射液剤、パッチ剤などの剤形であり得る。別の実施形態では、活性化合物は、活性化合物を安定化し、それを局所適用によって患部に送達することができるクリーム、ゲル、ローション、または他の種類の懸濁液を含む、任意の許容される担体に組み込まれる。上記薬学的組成物は、常法により製造することができる。

不活性成分である薬学的に許容される担体は、従来の基準を用いて当業者によって選択され得る。薬学的に許容される担体は、生理食塩水および電解質水溶液、イオン性および非イオン性の浸透剤、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ブドウ糖、ｐＨ調整剤および緩衝剤、例えば、水酸化物の塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩、およびトロラミン、酸化防止剤、例えば、重亜硫酸塩、亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、チオ亜硫酸塩、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、およびアスコルビルパルミテートの塩、酸、および／または塩基、界面活性剤、例えば、レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジルイノシトールを含むが、これらに限定されないリン脂質、ポロキサマーおよびポロキサミン、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート２０、ポリエーテル、例えば、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、ポリビニル、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの塩、石油誘導体、例えば、鉱油、白色ワセリン、脂肪、例えば、ラノリン、落花生油、パーム油、大豆油、モノ−、ジ−、およびトリグリセリド、アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポリメチレンゲルおよび疎水変性架橋アクリレートコポリマー、多糖類、例えば、デキストラン、ならびにグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、を含むが、これらに限定されない、成分を含み得る。そのような薬学的に許容される担体は、公知の防腐剤を使用して細菌汚染に対して防腐することができ、これらには、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸およびその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール、およびフェニルエチルアルコールが含まれるが、限定されず、または、単回使用もしくは複数回使用のいずれかのための非保存製剤として製剤化することができる。

例えば、活性化合物の錠剤製剤またはカプセル製剤は、生物活性を有さず、かつ活性化合物と反応しない他の賦形剤を含み得る。錠剤またはカプセル剤の賦形剤は、充填剤、結合剤、潤滑剤および滑剤、崩壊剤、湿潤剤、ならびに放出速度調節剤を含み得る。結合剤は、製剤の粒子の付着を促進し、かつ錠剤製剤にとって重要である。錠剤またはカプセル剤の賦形剤の例には、カルボキシメチルセルロース、セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カラヤガム、デンプン、トラガカントガム、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、ポリ（アクリル酸）、およびポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、錠剤製剤は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、デンプングリコール酸ナトリウム、および／または二酸化チタンなどの不活性成分を含み得る。カプセル製剤は、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、および／または二酸化チタンなどの不活性成分を含み得る。

例えば、活性化合物のパッチ製剤は、１，３−ブチレングリコール、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、エデト酸二ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン、および精製水などのいくつかの不活性成分を含み得る。パッチ製剤はまた、乳酸エステル（例えば、ラウリルラクテート）、またはジエチレングリコールモノエチルエーテルなどの皮膚透過性増強剤を含み得る。

活性化合物を含む局所製剤は、ゲル、クリーム、ローション、液体、エマルジョン、軟膏、スプレー、溶液、および懸濁液の形態であり得る。局所製剤中の不活性成分としては、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（皮膚軟化剤／浸透促進剤）、ＤＭＳＯ（溶解促進剤）、シリコーンエラストマー（レオロジー／テクスチャー改質剤）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、（皮膚軟化剤）、オクチサレート（皮膚軟化剤／ＵＶフィルター）、シリコーン流体（皮膚軟化剤／希釈剤）、スクアレン（皮膚軟化剤）、ひまわり油（皮膚軟化剤）、および二酸化ケイ素（増粘剤）が挙げられるが、これらに限定されない。

使用方法
本発明によれば、治療有効量の式Ｉの化合物を、患者に所望の結果を達成するのに必要な量および時間で投与することによって、患者において、細菌感染症を治療または予防する。「治療有効量」とは、細菌感染症を治療するのに十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療されている障害および障害の重症度、採用した特定の化合物の活性、採用した特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、採用した特定の化合物の投与時期、投与経路、および排泄速度、治療期間、採用した特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野で公知の要因のようなものを含む様々な要因に依存するだろう。

本発明の薬学的組成物は、局部投与および全身投与により適用することができる。全身投与は、経口、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、または直腸等）、および他の全身投与経路を含む。全身投与において、活性化合物は、最初に血漿に到達し、次いで標的組織に分布する。局部投与は、局所投与を含む。

組成物の投薬は、損傷の程度および各患者の個々の反応に基づいて異なり得る。全身投与の場合、送達される活性化合物の血漿濃度は様々であり得るが、一般的には１×１０^−１０〜１×１０^−４モル／リットルであり、好ましくは１ｘ１０^−８〜１×１０^−５モル／リットルである。

一実施形態では、薬学的組成物は、対象に経口投与される。経口投与のための投与量は、通常、単回投与または複数回投与で少なくとも１０ｍｇ／日で２０００ｍｇ／日未満である。例えば、経口投与のための投薬量は、ヒト対象について２０〜２００、または５０〜５００、または２００〜２０００ｍｇ／日である。

一実施形態では、薬学的組成物は、対象に静脈内投与される。静脈内ボーラス注射または静脈内注入のための投与量は、通常、単回注射または反復投与で５０〜１５００ｍｇ／日、好ましくは１００〜８００ｍｇ／日である。

一実施形態では、薬学的組成物は、対象に皮下投与される。皮下投与の投与量は、単回注射または反復投与で、通常５０〜１５００ｍｇ／日、好ましくは１００〜８００ｍｇ／日である。

一実施形態では、薬学的組成物は、対象の肺への吸入によって投与される。吸入投与のための投与量は、単回吸入または反復投与で、通常５０〜１５００ｍｇ／日、好ましくは１００〜８００ｍｇ／日である。

当業者は、多種多様な送達機構もまた本発明に好適であることを認識するであろう。

式Ｉの化合物は、同時投与、逐次投与、または別々の投与によって追加の治療薬と共に使用することができる。追加の治療薬としては、例えば、抗炎症薬および他の抗微生物薬、特に抗生物質薬が挙げられる。

本発明は、ヒト、ウマ、乳牛、ネコ、およびイヌ等の哺乳動物対象を治療するのに有用である。本発明は、ヒトを治療するのに特に有用である。

以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。これらの実施例は、単に本発明を説明するよう意図されており、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

略語
ａｑ．水性
ＣＦＵコロニー形成単位
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＤＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩
ｅｑ当量
Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン
ＥＡ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ｈ時間
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨメタノール
ｍｉｎ分
ＭＳ質量分析
Ｎ正規性
ＮＭＲ核磁気共鳴分光法
Ｒｆ保持係数
ＲＴ室温
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＡＣＮアセトニトリル
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー

実施例１．中間体化合物１１の合成
Ａ．化合物８の合成

市販のエリスロマイシンＡオキシムから出発して、Ｐｌａｔａら（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０：１０１７１−１０１８０，２００４，１０１７３ページの化合物９ｂ〜９ｄ参照）に記載されているプロトコルに従って、化合物７を調製した。

オーバーヘッドスターラーおよび還流冷却器を備えた清潔で乾燥した２Ｌの三口丸底フラスコに、化合物７（１４０ｇｍ、０．１２６２３モル）、５６０ｍｌのＴＥＡおよびエチレンカーボネート（１６６ｇｍ、１．８９モル）を添加した。溶液を９０℃に加熱し、６時間維持した。２０％ＥＡ：ＤＣＭ：２滴のアンモニアを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応を１５００ｍｌの水でクエンチし、３×５００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。全有機層を３×３００ｍｌのブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して、１５０ｇの粗化合物８（ＨＰＬＣ_Ａにより３０％）を得て、それをそのまま次のステップに用いた。

Ｂ．化合物９の合成

オーバーヘッドスターラーおよび還流冷却器を備えた清潔で乾燥した２ｌの三口丸底フラスコに、化合物８（１５０ｇｍ、０．１３７４モル）、６００ｍｌの１ＭＨＣｌ、６００ｍｌのエタノールおよび６００ｍｌの蒸留水を添加した。溶液を５５℃に加熱し、６時間維持した。２０％ＥＡ：ＤＣＭ：２滴のアンモニアを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、エタノールを濃縮し、水層を３×４５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した（全ての望ましくない不純物を除去するため）。水層を固体炭酸カリウムで、０℃でｐＨ８−９に塩基性化し、得られた沈殿物を３×４５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×３００ｍｌのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、８５ｇｍの粗生成物を得た。得られた粗生成物を１％メタノール：ＤＣＭを用いて塩基性アルミナで精製して５５ｇの６０％純度の化合物９を得た。

Ｃ．化合物１０の合成

マグネチックスターラーを備えた清潔で乾燥された１ｌの三口丸底フラスコに、化合物９（５５ｇｍ、０．０６６３４モル）および５５０ｍｌのＤＣＭを添加した。溶液を０℃に冷却し、デスマーチンペルヨージナンを０℃で３０分かけて添加した。反応を２０％ＥＡ：ＤＣＭ：２滴のアンモニアを用いてＴＬＣによりモニターした。反応完了後、それを５００ｍｌのＤＣＭで希釈し、３×２５０ｍｌの１ＮＮａＯＨで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３５ｇの粗化合物を得、それをジエチルエーテルに溶解し、および有機層を１ＮＮａＯＨ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５０％ＨＰＬＣ純度を有する２７ｇの化合物１０を得た。

Ｄ．化合物１１の合成

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍｌ）および水素化ナトリウム（１５０ｍｇ）を添加した。１０−１５℃に冷却した後、１５ｍｌのＤＭＦに溶解した化合物−１０を同じ温度で滴下漏斗を用いて滴下した。温度を室温に上昇させ、２０分間維持した。反応塊を１０−１５℃に冷却し、固体カルボニルジイミダゾール（２．０ｇｍ、０．０１２６モル）を添加した。温度を室温で３０分間維持し、反応を５０％ＥＡ：ヘキサンを用いてＴＬＣによりモニターした。反応終了後、氷冷蒸留水５０ｍｌにより１０〜１５℃でクエンチし、２×６０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。全有機層を２×５０ｍｌのブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して３．５ｇの粗化合物１１を得て、それをそのまま次のステップに用いた。

実施例２．化合物１１からの化合物１３Ａの合成

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１１（３．１ｇｍ、０．００３３モル）、３５ｍｌの１：１のＡＣＮ；水混合物、およびＮ、Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（５．８６７ｇｍ、０．０５０モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、温度を６時間維持した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、それを濃縮し、氷冷水５０ｍｌにより１０〜１５℃でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて４ｇの粗化合物１２Ａを得て、それをそのまま次のステップに用いた（８１％ＨＰＬＣ）。

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１２Ａ（４．０ｇｍ、０．００４１２モル）および４０ｍｌのメタノールを添加し、溶液を６５℃に加熱し、４時間維持した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを使用してＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、それを濃縮し、５０ｍｌの氷冷水でクエンチし、２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２ｇの粗化合物を得、これを２回の予備精製により精製して３００ｍｇの所望の化合物１３Ａを得た（収率、化合物１１〜１３Ａで１２％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２−８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．２５−６．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０９−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．８８−３．４８（ｍ，３Ｈ）、２．１６−２．４０（ｍ，１２Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ，６Ｈ）、０．９５−１．２３（ｍ，１６Ｈ）０．６８−０．９３（ｍ，１３Ｈ）

実施例３．化合物１３Ｂの合成

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１１（３．１ｇｍ、０．００３７モル）、３５ｍｌの１：１の比のＡＣＮ；水混合物および添加したＮ、Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（７．４７ｇｍ、０．０５７モル）を室温で添加した。溶液を９０℃に加熱し、６時間維持した。ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、それを濃縮し、３５ｍｌの氷冷水でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、４ｇの粗化合物を得て、これをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１２Ｂ（４．０ｇｍ、０．００４１２モル）および４０ｍｌのメタノールを添加した。溶液を６５℃に加熱し、４時間維持した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応塊を濃縮し、４０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２．２ｇの粗化合物１３Ｂを得、これを分取ＨＰＬＣ（２回）により精製して１３０ｍｇの化合物１３Ａを９３％のＨＰＬＣ純度で得た（収率；化合物１１〜１３Ｂで１０％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：９．１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９２−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６３−６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．２５−６．３１（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．０４−３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．２６（ｍ，７Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ，８Ｈ）、１．４５−１．５４（ｍ，７Ｈ）、１．３０−１．３８（ｍ，７Ｈ）、１．１７−１．２３（ｍ，８Ｈ）、１．１０−１．１５（ｍ，３Ｈ）、０．８０−０．８８（ｍ，８Ｈ）

実施例４．化合物１３Ｃの合成

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１１（３．０ｇｍ、０．００３２モル）、４０ｍｌのＡＣＮ：水の１：１混合物および（Ｒ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（６．２６ｇｍ、０．０４８モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、６時間維持した。ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応終了後、反応塊を濃縮し、３０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して４ｇの粗化合物１２Ｃを得て、これをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１２Ｃ（１０．０ｇｍ、０．０１０モル）および４０ｍｌのメタノールを添加した。溶液を６５℃に加熱し、４時間維持した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応塊を減圧下で濃縮し、４０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２．５ｇの粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（２回）により精製して１１０ｍｇの化合物１３Ｃを９０％のＨＰＬＣ純度で得た（収率；化合物１１〜１３Ｃで７％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）：９．０３−９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９１−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．２８−６．３２（ｍ，１Ｈ）、５．０−５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１−４．３６（ｍ，５Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，１Ｈ）、２．５０−３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．２３−２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．８７−２．１６（ｍ，５Ｈ）、１．４６−１．８５（ｍ，１０Ｈ）、１．２５−１．３８（ｍ，９Ｈ）、０．９３−１．１９（ｍ，１５Ｈ）、０．８１−０．８５（ｍ，７Ｈ）

実施例５．化合物１３Ｄの合成

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した２５０ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１１（６．０ｇｍ、０．００３３モル）、６０ｍｌのＡＣＮ：水の１：１混合物、（Ｓ）−（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（１２．５２ｇｍ、０．０９７モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で嫌い、６時間維持した。ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応塊を濃縮し、６０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１０ｇの粗化合物１２Ｄを得て、これをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１２Ｄ（１０．０ｇ、０．０１０モル）および１００ｍｌのメタノールを添加した。溶液を６５℃に加熱し、４時間維持した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応塊を濃縮し、４０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して６ｇの粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（２回）により精製して６０ｍｇの所望の化合物１３Ｄを７２％のＨＰＬＣ純度で得た（収率；化合物１１〜１３Ｄで５％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９０−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．７１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ）、６．２５−６．２９（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．３４（ｍ，５Ｈ）、３．６３−３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．６６−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．４４（ｍ，５Ｈ）、１．６９−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．３６−１．４６（ｍ，１２Ｈ）、１．０３−１．２９（ｍ，１４Ｈ）、０．７１−０．８８（ｍ，１０Ｈ）

実施例６．化合物１３Ｅの合成

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１１（６．０ｇｍ、０．００３２モル）、３０ｍｌのＡＣＮ：水の１：１混合物および２−メトキシエタン−１−アミン（３．６ｇｍ、０．０５７モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、６時間維持した。ヘキサン中６０％酢酸エチルを使用して反応塊をＴＬＣでモニターした。反応完了後、反応塊を濃縮し、６０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて４ｇの粗化合物１２Ｅを得て、これをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１２Ｅ（４．０ｇｍ、０．００４３モル）および４０ｍｌのメタノールを添加した。溶液を６５℃に加熱し、４時間維持した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを使用してＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応塊を減圧下で濃縮し、４０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２．５ｇの粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（２回）により精製して４００ｍｇの所望の化合物１３Ｅを９５％のＨＰＬＣ純度で得た（収率；化合物１１〜１３Ｅで１３％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０１−９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９４−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．２３−６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０２−５．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９９−４．３５（ｍ，５Ｈ）、３．３９−３．９９（ｍ，６Ｈ）、２．６６−３．３４（ｍ，８Ｈ）、２．１６−２．６１（ｍ，７Ｈ）、１．５７−１．９０（ｍ，８Ｈ）、１．３２−１．４０（ｍ，１４Ｈ）、０．７８−１．０９（ｍ，８Ｈ）

実施例７．化合物１３Ｆ（比較化合物）の合成

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた、清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１１（３．５ｇｍ、０．００３８モル）、３５ｍｌのアセトニトリル：水の１：１混合物およびジメチル１，２−ジアミン（４ｇｍ、０．０４５６モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、６時間維持した。ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応塊を濃縮し、６０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて４．２ｇの粗化合物１２Ｆを得て、これをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１２Ｆ（４．２ｇｍ、０．００４４６モル）および４０ｍｌのメタノールを添加した。溶液を６５℃に加熱し、４時間維持した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを使用してＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応塊を濃縮し、４０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．２ｇの粗化合物１３Ｆを得、これを分取ＨＰＬＣ（２回）により精製して３０ｍｇの所望の化合物１３Ｆを９５％（８７＋８）のＨＰＬＣ純度で得た（収率；化合物１１〜１３Ｆで５％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６３−６．６８（ｄ、１Ｈ）、６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０７−５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０１−４．３５（ｍ，５Ｈ）、３．５６−３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．０７−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．０９−２．４２（ｍ，５Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ，６Ｈ）、１．３５−１．６０（ｍ，１５Ｈ）、１．１６−１．２２（ｍ，９Ｈ）、１．０３−１．１０（ｍ，４Ｈ）、０．９４−０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．７９−０．８３（ｍ，３Ｈ）

実施例８．化合物１３Ｇの合成

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１１（４ｇｍ、０．００４３モル）、３５ｍｌのアセトニトリル：水の１：１混合物、ジメチル１，２−ジアミン（４ｇｍ、０．０４５６モル）およびＴＥＡ（５．３ｇｍ、０．０５２１モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、６時間維持した。ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応物を濃縮し、６０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、４ｇの粗化合物１２Ｇを得て、これをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１２Ｇ（４．０ｇｍ、０．００４４モル）および４０ｍｌのメタノールを添加した。溶液を６５℃に加熱し、４時間維持した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを使用してＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応塊を濃縮し、４０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍｌのブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．１ｇの粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（２回）で精製して１００ｍｇの所望の化合物１３Ｇを９０％のＨＰＬＣ純度で得た（収率；化合物１１〜１３Ｇで２％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６３−６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．４５（ｍ，５Ｈ）、３．５６−４．０２（ｍ，４Ｈ）、２．４９−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．２７−２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．７３−２．２２（ｍ，１８Ｈ）、１．０３−１．６２（ｍ，１６Ｈ）、０．７４−０．８９（ｍ，１０Ｈ）

実施例９．化合物１３Ｈの合成

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１１（４ｇｍ、０．００４３モル）、４０ｍｌのアセトニトリル：水の１：１混合物、１，１，３，３，テトラメチルグアニジン（７．５ｇｍ、０．０６５１４モル）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（６ｇｍ、０．０６５１モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、６時間維持した。ヘキサン中６０％酢酸エチルを用いてＴＬＣにより反応をモニターした。反応終了後、反応塊を減圧下で濃縮し、６０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、４ｇの粗化合物１２Ｈを得て、これをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口丸底フラスコに、化合物１２Ｈ（４．０ｇｍ、０．００４４モル）および４０ｍｌのメタノールを添加した。反応混合物を６５℃に加熱し、４時間維持した。ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを使用してＴＬＣにより反応をモニターした。反応完了後、反応塊を減圧下で濃縮し、４０ｍｌの氷冷水でクエンチした。得られた沈殿物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍｌの溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２．５ｇの粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（２回）で精製して２０ｍｇの所望の化合物１３Ｈを８９．３％のＨＰＬＣ純度で得た（収率；化合物１１〜１３Ｈで２％）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０４−９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．１３−６．２１（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．３１（ｍ，５Ｈ）、３．６４−３．８３（ｍ，３Ｈ）、２．９８−３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．３２（ｍ，６Ｈ）、１．５４−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．３４−１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．１５−１．２９（ｍ，１０Ｈ）、０．９５−１．１０（ｍ，７Ｈ）、０．７７−０．８５（ｍ，６Ｈ）

実施例１０．化合物１３Ｉの合成

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１１（３ｇ、０．００３２モル）、３０ｍＬのアセトニトリル：水の９：１混合物および２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−アミン（３．７ｇ、０．０３２モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で６時間維持し、それを、ＤＣＭ中１０％メタノールを用いてＴＬＣによりモニターした。反応終了後、反応塊を濃縮し、６０ｍｌの氷冷水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて４ｇの粗化合物を得て、これをそのまま次の段階に用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口ＲＢＦに、化合物１２Ｉ（４．０ｇｍ、０．００４１モル）、４０ｍｌのメタノールを添加した。反応混合物を６５℃で４時間維持し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら。反応塊を濃縮し、４０ｍＬの氷冷水でクエンチし、得られた生成物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２．５ｇの粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製して、３００ｍｇの所望の化合物を９５．８％のＨＰＬＣ純度で得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．０５（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９３−８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６３−６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．３０−６．３７（ｍ，１Ｈ）、５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．３７（ｍ，４Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．０８−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ，１０Ｈ）、１．４９−１．９８（ｍ，６Ｈ）、１．２３−１３８（ｍ，１０Ｈ）、１．１５−１．２１（ｍ，８Ｈ）、０．９６−１．１３（ｍ，８Ｈ）、０．７８−０．８５（ｍ，４Ｈ）

実施例１１．化合物１３Ｊの合成

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１１（３ｇ、０．００３２モル）、３０ｍＬのアセトニトリル：水の９：１混合物および３−モルホリノプロパン−１−アミン（４．６ｇ、０．０３２５モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で６時間維持し、ＤＣＭ中１０％メタノールを用いてＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応塊を濃縮し、６０ｍＬの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて４ｇの粗化合物を得て、これをそのまま次の段階に用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素装置を備えた清潔で乾燥した１００ｍｌの二口ＲＢＦに、化合物１２Ｊ（４．０ｇ、０．００４モル）、４０ｍＬのメタノールを添加した。反応混合物を６５℃で４時間維持し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いてＴＬＣによりモニターした。反応完了後、それを濃縮し、４０ｍｌの氷冷水でクエンチし、得られた生成物を２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して２．５ｇの粗化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２回）により精製して、所望の化合物（８９．３％のＨＰＬＣ純度で１２０ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．０５（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９２−８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．３０−６．３７（ｍ，１Ｈ）、５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．４１−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．０７−３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．０８−２．７（ｍ，９Ｈ）、１．８１−１．９６（ｍ，８Ｈ）、１．４９−１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．３３−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．０８−１．２３（ｍ，８Ｈ）、０．９３−１．０７（ｍ，７Ｈ）、０．８０−０．８５（ｍ，５Ｈ）

実施例１２．化合物１３Ｋの合成

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥された１００ｍｌの二口ＲＢＦに、化合物１１（３ｇ、０．００３２５６モル）、３０ｍＬのアセトニトリル：水の９：１混合物および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタン−１−アミン（４．６ｇ、０．０３２５７モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で６時間維持し、それを、ＤＣＭ中１０％メタノールを用いてＴＬＣによりモニターした。反応完了後、それを濃縮し、６０ｍＬの氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて４ｇの粗化合物を得て、これをそのまま次の段階に用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１２Ｋ（４．０ｇ、０．００４モル）、４０ｍＬのメタノールを添加した。反応混合物を６５℃で４時間維持し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、それを濃縮し、４０ｍＬの氷冷水でクエンチし、得られた生成物を２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２．５ｇの粗化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製して、所望の化合物を得た（９５％のＨＰＬＣ純度で６０ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９３−８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．３０−６．３７（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．４５−３．７５（ｍ，１０Ｈ）、３．０７−３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．２６（ｍ，７Ｈ）、１．７６−２．０７（ｍ，８Ｈ）、１．４９−１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．１６−１．４９（ｍ，１３Ｈ）、０．９３−１．１５（ｍ，７Ｈ）、０．８２−０．８７（ｍ，４Ｈ）

実施例１３．化合物１３Ｌの合成

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１１（３ｇ、０．００３２モル）、３０ｍＬのアセトニトリル：水の９：１混合物および（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（４．１ｇ、０．０３２５モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で６時間維持し、それをＤＣＭ中１０％メタノールを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、反応塊を濃縮し、６０ｍＬの氷冷水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて３ｇの粗化合物を得て、それをそのまま次の段階に用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１２Ｌ（３．０ｇ、０．００４モル）、４０ｍＬのメタノールを添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、反応塊を濃縮し、４０ｍＬの氷冷水でクエンチし、得られた生成物を２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２．５ｇの粗化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製して、所望の化合物（９５％のＨＰＬＣ純度で１７０ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９２−８．０（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６７−６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．３０−６．３７（ｍ，１Ｈ）、４．９７−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、２．８８−３．４１（ｍ，５Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．３２（ｍ，６Ｈ）、１．７７−１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．４６−１．７０（ｍ，９Ｈ）、１．０６−１．４４（ｍ，１９Ｈ）、０．８１−０．９９（ｍ，７Ｈ）

実施例１４．化合物１３Ｍの合成

マグネチックスターラーおよび窒素ｂｕを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１１（５ｇ、０．００５４モル）、５０ｍＬの９：１のＡＣＮ；水の混合物および３−（アゼチジン−１−イル）プロパン−１−アミン（１．８６ｇ、０．０１６２モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、それを、酢酸エチルを用いてＴＬＣによりモニターした。反応完了後、それを濃縮し、１００ｍＬの氷冷水により１０〜１５℃でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて５ｇの粗化合物を得て、それをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１２Ｍ（５ｇ、０．００５２モル）、５０ｍＬのメタノールを添加し、反応混合物を６５℃で４時間維持し、１０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、反応塊を濃縮し、５０ｍｌの氷冷水でクエンチし、２×４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３．２ｇの粗製物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ精製（２回）によって精製して、１００ｍｇの所望の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２３−８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．９４−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｄ、１Ｈ）、６．２６−６．３０（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．３５（ｍ，４Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，１Ｈ）、３．４１−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９１−３．３３（ｍ，６Ｈ）、２．４９−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．０８−２．２２（ｍ，５Ｈ）、１．４８−１．９０（ｍ，１２Ｈ）、１．０９−１．３７（ｍ，１９Ｈ）、０．８０−０．９３（ｍ，７Ｈ）

実施例１５．化合物１３Ｎの合成

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥された１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１１（５ｇ、０．００５４モル）、５０ｍＬの９：１のＡＣＮ；水の混合物、および（Ｒ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メタンアミン（１．８６ｇ、０．０１６２モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、酢酸エチルを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、反応混合物を濃縮し、１００ｍＬの氷冷水でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて５ｇの粗化合物を得て、それをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１２Ｎ（５ｇ、０．００５２モル）、４０ｍＬのメタノールを添加し、反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、１０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、反応塊を濃縮し、５０ｍＬの氷冷水でクエンチし、２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して３．２ｇの粗製化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製して、１３０ｍｇの所望の化合物（ＨＰＬＣによる９１％の純度）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２２−８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．３０−６．３５（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．３８（ｍ，４Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，１Ｈ）、３．０７−３．３４（ｍ，５Ｈ）、２．６７−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．０９−２．５０（ｍ，１０Ｈ）、１．３７−１．８８（ｍ，１８Ｈ）、１．０５−１．２５（ｍ，１３Ｈ）、０．８０−０．９５（ｍ，７Ｈ）

実施例１６．化合物１３Ｐの合成

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１１（５ｇ、０．００５４モル）、５０ｍＬの９：１のＡＣＮ；水の混合物、および（Ｒ）−２−（１−エチルピロリジン−２−イル）エタン−１−アミン（２．０８ｇ、０．０１６２モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、１００％酢酸エチルを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、反応塊を濃縮し、１００ｍＬの氷冷水でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、乾燥して、５ｇの粗化合物を得、それをそのまま次のステップに用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１２Ｐ（５ｇ、０．００５モル）、４０ｍＬのメタノールを添加し、反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、１０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、反応塊を濃縮し、５０ｍＬの氷冷水でクエンチし、２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３．２ｇの粗製化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製して、１４０ｍｇの所望の化合物（９２％のＨＰＬＣ純度）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．２３−６．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、３．０７−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９８−２．１８（ｍ，７Ｈ）、１．７−１．９４（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．６４（ｍ，１０Ｈ）、１．２９−１．３８（ｍ，８Ｈ）、１．０３−１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．９４−１．０２（ｍ，７Ｈ）、０．８０−０．８４（ｍ，３Ｈ）

実施例１７．化合物１３Ｑの合成

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥された１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１１（５ｇ、０．００５４モル）、５０ｍＬの５：５のＡＣＮ；水の混合物および１，１，３，３テトラメチルグアニジン（３．１２ｇ、０．０２７モル）、続いて（Ｓ）−２−（１−エチルピロリジン−２−イル）エタン−１−アミン（２．０８ｇ、０．０１６２モル）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌し、１００％酢酸エチルを用いてＴＬＣによりモニターした。反応終了後、反応塊を濃縮し、１００ｍｌの氷冷水でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、５ｇの粗化合物を得て、それをそのまま次のステップ（ＬＣ−ＭＳ）に用いた。

マグネチックスターラーおよび窒素バブラーを備えた清潔で乾燥した１００ｍＬの二口ＲＢＦに、化合物１２Ｑ（５ｇ、０．００５モル）、４０ｍＬのメタノールを添加し、反応混合物を６５℃で４時間維持し、１０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭを用いてＴＬＣによりモニターした。反応が完了したら、反応塊を濃縮し、５０ｍＬの氷冷水でクエンチし、２×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３．２ｇの粗製化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製して、４００ｍｇの所望の化合物（９３％のＨＰＬＣ純度）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：９．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ）、７．９２−８（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．６４−６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．２６−６．３（ｍ，１Ｈ）、４．８６−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、３．０７−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．４３−２．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９８−２．１８（ｍ，７Ｈ）、１．７−１．９４（ｍ，６Ｈ）、１．５０−１．６４（ｍ，１０Ｈ）、１．３０−１．３７（ｍ，８Ｈ）、１．１５−１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．９０−１．１７（ｍ，７Ｈ）、０．８１−０．８５（ｍ，３Ｈ）

実施例１７．ＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓＰｎｅｕｍｏｎｉａｅ株に対する試験化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定するためのプロトコル
試験生物
●Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎＡＵＣＣ４７９、マクロライド＆ペニシリン感受性
ｉａｅＡＵＣＣ４８３、マクロライド耐性、ペニシリン感受性
ＡＵＣＣ４８８、ＡＵＣＣ４８９、マクロライド＆ペニシリ
ン耐性
●Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎＣＬＳＩＱＣ株、ＡＴＣＣ４９６１９
ｉａｅ

接種材料の調製
試験株を凍結ストックから血液寒天プレート上で復活させ、５％ＣＯ_２中、３５±２℃で１８〜２０時間インキュベートする。コロニーを一晩増殖させた寒天培地からＣＡＭＨＢ／生理食塩水に直接懸濁させ、光学密度を０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ濁度標準（１〜２ｘ１０^８ｃｆｕ／ｍＬ）に調整する。接種後に、各ウェルが最終的に約５×１０^５ｃｆｕ／ｍＬを含むように、ＣＡＭＨＢを用いて調整した培養物をさらに１：１００に希釈する。Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種のブロス希釈試験については、ＣＡＭＨＢは２．５〜５％ｖ／ｖのＬＨＢで懸濁される。接種物懸濁液のコロニー数は、１０倍連続希釈および寒天プレート上の各希釈のプレーティングによって算定される。インキュベーション後、プレートを増殖について観察し、微生物数を測定する。

試験化合物および参照抗生物質
化合物を秤量し、水／ＤＭＳＯ／他の溶媒に溶解して１ｍｇ／ｍＬのストック溶液を得る。試験化合物および参照抗生物質の連続２倍希釈液を調製する。５０μＬの希釈薬物溶液をマイクロタイタートレイ（９６ウェル）のウェルに分配する。
●試験したエリスロマイシン濃度範囲：６４〜０．１２５μｇ／ｍＬ
●試験したソリスロマイシン濃度範囲：２〜０．００４μｇ／ｍＬ
●試験した化合物濃度範囲：４〜０．００８μｇ／ｍＬ

接種およびインキュベーション
マイクロタイタートレイの各ウェルに、５０μＬの希釈された生物を接種して、約５×１０^５ｃｆｕ／ｍＬの最終接種密度を得る。ブロス対照、化合物対照、生物対照ウェルを設定する。マイクロタイタートレイを周囲空気インキュベーター中で３５±２℃で２０〜２４時間インキュベートする。

実験対照
●ブロス対照／増殖対照なし：２．５〜５％ｖ／ｖＬＨＢを補充したＣＡＭＨＢ
●生物対照／増殖対照：２．５〜５％ｖ／ｖＬＨＢを補充したＣＡＭＨＢ中の生物懸濁液
●化合物対照：２．５〜５％ｖ／ｖＬＨＢを補充したＣＡＭＨＢで希釈した化合物溶液
●標準品質対照菌株：Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅＡＴＣＣ４９６１９
●参照抗生物質および比較化合物：エリスロマイシン、ソリスロマイシン（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤）、クリンダマイシン、ケトコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤）、および化合物１３Ｆ
●ＭＩＣ試験は二重で行われる

ＭＩＣエンドポイント
●ＭＩＣは、ブロス希釈感受性試験において微生物の目に見える増殖を妨げる抗微生物薬の最低濃度のとして定義される。
●インキュベーション期間の後、ウェル内の生物の増殖は、観察装置によって容易にされた肉眼によって検出される。薬物含有ウェル中の増殖量を生物対照ウェル中の増殖量と比較する。肉眼で検出される微生物の増殖を完全に阻害する抗微生物薬の最低濃度をＭＩＣとする。

実施例１８．ＩＣ_５０を決定するためのシトクロムＰ_４５０３Ａ４阻害アッセイ
化合物がＣＹＰ３Ａ４を阻害する可能性を、ヒト肝臓ミクロソームを用いたＬＣ−ＭＳ／ＭＳベースのプローブ基質法によって試験した。ＣＹＰ３Ａ４によってヒドロキシミダゾラムまたはヒドロキシテストステロンに代謝されるミダゾラムまたはテストステロンは、使用されたプローブ基質であった。５０μＭ〜０．６９μＭの範囲の化合物の連続希釈物を、５μＭミダゾラムまたは５０μＭテストステロンの存在下で、０．１ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓ミクロソーム中でインキュベートした。補因子としてＮＡＤＰＨが追加された。試験化合物を含まない試料を、酵素阻害を伴わずに基礎対照として並行してインキュベートした。１０分間インキュベートした後、形成された１−ヒドロキシミダゾラムまたは６β−ヒドロキシルテストステロンの量を、酵素活性の尺度としてＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって決定した。基礎対照に対する各試料について形成された代謝産物（１−ヒドロキシミダゾラムまたは６β−ヒドロキシテストステロン）の量に基づいて酵素活性の阻害パーセントを計算し、化合物濃度に対して曲線にプロットしＩＣ５０を得た。

実施例１９．試験結果
試験化合物のシトクロムＰ_４５０３Ａ４阻害の最小阻害濃度（ＭＩＣ）およびＩＣ_５０の結果を以下の表に示す。比較目的のために、化合物１３Ｆ、ソリスロマイシン、クリンダマイシン、およびケトコナゾールが含まれる。ＣＹＰ３Ａ４について低いＭＩＣおよび高いＩＣ_５０を有する化合物が望ましい。

表１の結果は、本発明の化合物、すなわち、化合物１３Ａ、１３Ｂ、１３Ｃ、１３Ｄ、１３Ｇ、１３Ｈ、１３Ｉ、１３Ｊ、１３Ｋ、１３Ｌ、１３Ｍ，１３Ｎ、１３Ｐおよび１３Ｑは全て、ソリスロマイシンおよびケトコナゾールと比較して、ＣＹＰ３Ａ４阻害のＩＣ５０阻害がより低いことを示している。したがって、本発明の化合物は、薬物−薬物相互作用を減少させ、かつ他の薬物との同時投与の安全性を改善した。

本発明の化合物は、マクロライド耐性および／またはペニシリン耐性として従前に特徴付けられた株においてＭＩＣ活性を示す。本発明の化合物は、マクロライド耐性およびペニシリン耐性の両方のＡＵＣＣ４８８およびＡＵＣＣ４８９の株、ならびにマクロライド耐性およびペニシリン耐性の感受性のＡＵＣＣ４８３株において、エリスロマイシンと比較して優れたＭＩＣ活性を示す。ＡＵＣＣ４８９ＡＵＣＣ４８３株において、新規化合物は、ＭＩＣに関してクリンダマイシンよりも優れていた。

上記は本発明の好適な実施形態を説明すること、および特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく修正が行われてもよいことを理解されたい。

Claims

式Ｉ
式中、Ｒは、−（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３、
−（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＮ、
である、を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物が、
である、請求項１に記載の化合物。
薬学的に許容される担体と、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、を含む、薬学的組成物。
前記組成物が、経口形態の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、またはシロップ剤である、請求項３に記載の薬学的組成物。
抗微生物感染症を治療する方法であって、
抗微生物感染症に罹患している対象に、抗微生物感染症を治療するのに有効な量で、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。