WO2013008928A1 - マクロライド誘導体 - Google Patents

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WO2013008928A1
WO2013008928A1 PCT/JP2012/067987 JP2012067987W WO2013008928A1 WO 2013008928 A1 WO2013008928 A1 WO 2013008928A1 JP 2012067987 W JP2012067987 W JP 2012067987W WO 2013008928 A1 WO2013008928 A1 WO 2013008928A1
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政人 樫村
晴久 荻田
円 川村
哲也 谷川
武一 久保
康朗 浅野
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大正製薬株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel macrolide derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IL interleukin
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • MMP matrix metalloprotease
  • MMP has more than 20 types of isozymes, and in particular, MMP-9 (Gelatinase B) having a molecular weight of 92 kDa is induced by inflammatory cytokines such as TNF ⁇ and IL-1 (see Non-Patent Document 4).
  • MMP-9 Gelatinase B having a molecular weight of 92 kDa is induced by inflammatory cytokines such as TNF ⁇ and IL-1 (see Non-Patent Document 4).
  • MMP-9 not only degrades ECM such as collagen type IV and elastin, but also enhances the activity by degrading cytokines (eg IL-1 ⁇ , IL-8, tumor growth factor (TGF) - ⁇ ), and inflammatory response It is also known to increase or worsen Furthermore, MMP-9 degrades endogenous proteolytic enzyme inhibitors (for example, tissue-factor-protease-inhibitor, ⁇ 1-antitrypsin, ⁇ ⁇ 1-antichymotrypsin), activates the protease cascade, and further worsens the disease state.
  • cytokines eg IL-1 ⁇ , IL-8, tumor growth factor (TGF) - ⁇
  • TGF tumor growth factor
  • COPD is a disease characterized by obstructive ventilation disorder caused by bronchitis, emphysema or a combination of both.
  • GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
  • COPD is an illness characterized by airflow limitation that is not completely reversible. This airflow limitation is a progressive, harmful particle or It is associated with an abnormal inflammatory response to gas. ”And indicates that improved inflammatory conditions can be a causative therapy.
  • Emphysema in COPD is a condition in which the alveolar wall is destroyed and the fine structure of the alveoli is hollow. Emphysema reduces the efficiency of gas exchange and the elastic contraction of the entire lung, ultimately reducing lung function.
  • inflammatory properties such as IL-1 ⁇ and TNF ⁇ released from inflammatory cells (eg, alveolar macrophages, neutrophils) activated or newly infiltrated into the lung by smoking, air pollution, harmful gases, etc. It is known that cytokines, MMP-9, and MMP-12 are strongly involved (see Non-Patent Documents 5, 6, and 7).
  • Non-Patent Document 8 It has been reported that IL-1 ⁇ , TNF ⁇ , IL-8, IL-6 and the like increase in COPD patients' sputum and airway lavage fluid (see Non-Patent Document 8).
  • MMP-9 is enhanced in neutrophils, alveolar macrophages, and epithelial cells by inflammatory stimuli such as TNF ⁇ and IL-1, and the amount of MMP-9 is actually increased in COPD patients. It has been reported to correlate with a decrease in lung function (see Non-Patent Document 9).
  • expression of MMP-9, IL-1 ⁇ , TNF ⁇ , IL-8, granulocyte / macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), etc. increased in mice exposed to cigarette smoke, the main cause of COPD. It is known (see Non-Patent Document 10). Therefore, if various inflammatory cytokines such as MMP, IL-1 ⁇ , and TNF ⁇ can be returned to a normal state, it is considered useful for the treatment of the above
  • Non-Patent Documents 11 and 12 In vitro anti-inflammatory effects such as cytokine production suppression have been reported for antibiotics having a macrolide skeleton (erythromycin, clarithromycin, loxithromycin, azithromycin) (see Non-Patent Documents 11 and 12).
  • azithromycin or clarithromycin was administered to the lung tissue of a mouse lung injury model, and a wide range of inflammatory cytokines such as IL-1 ⁇ , TNF ⁇ , GM-CSF, and IL-6 were observed.
  • the effective dose is 600 mg / kg, which is a high dose.
  • macrolides have strong antibacterial activity, there are problems such as gastrointestinal disorders associated with changes in intestinal flora and long-term administration, and the development of resistant bacteria. The use of the macrolide it has for the above diseases is limited.
  • An object of the present invention is to provide a macrolide derivative having an MMP-9 production inhibitory action or an inflammatory cytokine production inhibitory action and having an antibacterial action separated.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyl group, or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is an oxo group, a phenyl group, 1 to 3 pieces of C 1-6 alkyl group is substituted or 5-7 membered saturated heterocyclic group, and may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkylamino group Or a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring (the 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring is an oxygen atom in the ring), together with the nitrogen atom to which R 1 and R 2 are bonded.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a phenyl group, a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group (the 5- to 7-membered saturated heterocyclic group is a C 1-6 alkylsulfonyl group, and 1 to 3 selected from the substituent group 1).
  • R 9 and R 10 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkylamino groups).
  • a phenyl group, a C 2-7 alkoxycarbonyl group, a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, and 2,3-dihydrobenzo [b] [1 .4] may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of dioxinyl groups), C 3-6 cycloalkyl groups, and 1 to 3 C 1-6 alkyl groups.
  • phenyl group (the phenyl group is selected from the group consisting of a C 1-6 alkoxy group, a C 3-6 cycloalkyloxy group, and a C 1-6 alkylamino group) may be substituted with to 3 substituents), pyridyl group (said pyridyl group is, C 1-6 alkoxy, C 3-6 consequent Alkyl group, and C 1-6 with one to three substituents selected from the group consisting of an alkylamino group may be substituted), or 2,3-dihydrobenzo [b] [1.4] dioxinyl group Indicate Substituent group 2 includes a hydroxy group, a benzyloxy group, a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, a C 3-6 cycloalkyl group, a C 1-6 alkylamino group, 6 -Hydroxy-2,5,7
  • R 11 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 cyano groups
  • R 7 represents a hydrogen atom
  • R 8 is a hydroxy group, formula OCOR 12 , or formula (IV)
  • R 12 represents a C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a phenyl group and a pyridyl group);
  • R 13 represents a hydrogen atom
  • R 14 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group that may be substituted with 1 to 3 cyano groups, a formula OCOR 15 , or a formula OCONR 16 R 17 ;
  • R 15 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group 4.
  • Substituent group 4 includes a hydroxy group, a benzyloxy group, a C 1-6 alkylamino group, and a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group (the 5- to 7-membered saturated heterocyclic group includes a hydroxy group and C 1 -6 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl groups),
  • R 16 and R 17 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a phenyl group, or R 13 and R 14 together may represent an oxo group,
  • R 7 and R 8 may together represent an oxo group, provided that R 1 and R 2 are both methyl groups and R 3 is a hydrogen atom.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof thereof.
  • Cancerous angiogenesis, rheumatoid arthritis, intimal thickening, vascular fistula containing the compound according to any one of (1) to (7) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Atherosclerosis, hemorrhagic stroke, acute myocardial infarction, chronic heart failure, aneurysm, cancer metastasis, adult respiratory distress syndrome, asthma, idiopathic pulmonary fibrosis, chronic sinusitis, bronchitis, or chronic obstructive pulmonary disease
  • Prophylactic or therapeutic agent such as
  • the compound of the present invention has an MMP-9 production inhibitory action or an inflammatory cytokine production inhibitory action and does not have an antibacterial action.
  • the compound of the present invention does not have an antibacterial action, and has an action of inhibiting MMP-9 production or inflammatory cytokine production.
  • the compound of the present invention preferably has an MMP-9 production inhibitory action and an inflammatory cytokine production inhibitory action.
  • the C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, sec-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, n-hexyl group and the like.
  • the C 1-6 alkylamino group is a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded to one or two amino groups, such as a methylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, N-ethyl- Examples include N-methylamino group.
  • the C 3-6 cycloalkyl group means a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • the C 3-6 cycloalkyloxy group means a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, or a cyclohexyloxy group.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an n-propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group.
  • n-butylsulfonyl group isobutylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, neopentylsulfonyl group, tert-pentylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group
  • Examples include groups.
  • C 2-7 alkoxycarbonyl group means a linear or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, iso Propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxy Examples thereof include a carbonyl group and an n-hexyloxycarbonyl group.
  • the C 1-6 alkanoyloxy group means a linear or branched alkanoyloxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • formyloxy group, acetoxy group, propanoyloxy group, n-butanoyl An oxy group, an isobutyroyloxy group, etc. can be mentioned.
  • the 5- to 7-membered saturated heterocyclic group includes 5 to 7 atoms containing 1 to 3 atoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom (which may be oxidized) as ring-constituting atoms.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to be bonded represent a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring
  • the saturated heterocyclic ring is at least among the 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring It has one nitrogen atom in the ring.
  • the pharmaceutically acceptable salt is a salt with a mineral acid or an organic acid.
  • Examples thereof include salts with acid, sulfuric acid, hydrogen iodide, nicotinic acid, oxalic acid, picric acid,
  • the compound of the present invention can contain a plurality of asymmetric centers. Therefore, the compound can exist in an optically active form and in a racemic form thereof, and can also exist in a plurality of diastereomers. All of the above forms are included within the scope of the present invention.
  • the individual isomers are known methods, for example the use of optically active starting materials or intermediates, optically selective or diastereoselective reactions in the production of intermediates or final products, or intermediates or final products. It can be obtained by separation using chromatography in the production of Further, when the compounds of the present invention form hydrates or solvates, they are also included within the scope of the present invention. Similarly, pharmaceutically acceptable salts of hydrates or solvates of the compounds of the invention are also included within the scope of the invention.
  • the compound of the present invention can be administered to an adult patient once to several times within a range of 10 to 1000 mg per day. This dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease, patient age, sex, weight, symptoms, and the like.
  • Preferred embodiments of the compound of the present invention include the following compounds.
  • a compound in which a double line including a broken line is a single bond is preferable.
  • a compound in which R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group is preferred, and a compound that is a hydrogen atom or a methyl group is more preferred.
  • R 3 is preferably a compound which is substituted C 1-6 alkyl group with 1 to 3 substituents selected from Substituent Group 2, the compound is a C 1-6 alkyl group substituted with a hydroxy group More preferred.
  • a compound in which R 4 is a methyl group is preferred.
  • a compound in which R 5 and R 6 are both hydroxy groups is preferred.
  • R 7 is a hydrogen atom and R 8 is a structure represented by the formula (IV) is preferable.
  • R 8 is the formula (IV)
  • a compound in which R 13 is a hydrogen atom and R 14 is a hydroxy group is preferable.
  • the safety of the compound of the present invention represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is evaluated by various tests.
  • cytotoxicity test hERG test
  • CYP cytochrome P450
  • an inhibition test a phospholipid uptake inhibition test into cells, or the like.
  • particularly safe compounds whose safety has been confirmed by these plural tests are included.
  • the metabolic stability of the compound of the present invention represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is evaluated by various tests. For example, it should be evaluated by a human liver microsome metabolic stability test or the like. Can do.
  • the compound of the formula (I) can be produced by various synthetic methods.
  • the following method is an illustration of the production method of the compound of the present invention, and is not limited thereto.
  • solvent refers to alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, ethylene glycol, diethyl ether, t-butyl methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1 , Ethers such as 2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, toluene, benzene and xylene, esters such as ethyl acetate and ethyl formate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, chloroform and dichloromethane Examples thereof include halogenated carbon-based solvents, amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof.
  • Base means, for example, hydrides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride; lithium amide, sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium Alkali metal or alkaline earth metal amides such as hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; alkali metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide or alkaline earth Lower alkoxides of similar metals; alkyllithiums such as butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, methyllithium; sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, water Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as barium fluoride; Alkali metal or alkaline earth metal hydro
  • Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, etc. An organic acid etc. can be mentioned. These acids are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • Examples of the “condensing agent” include O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (HATU), O- (benzotriazole- 1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid (HBTU), N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl ) Carbodiimide hydrochloride (EDC / HCl), 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM), diphenylphosphoryl azide ( DPPA) or carbonyldiimidazole (CDI). These condensing agents are appropriately selected according to various reaction conditions known to those skilled in the art.
  • protection and deprotection can be carried out according to a conventional method.
  • protecting group for hydroxy group and amino group include groups described in Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999, edited by P. G. M. Wuts, T. Greene).
  • R 3a -X R 3a is The compound represented by the formula (2) can be synthesized by reacting with a compound represented by a substituted sulfonyl group or a substituted phosphoryl group, and X represents a halogen atom.
  • the compound represented by R 3a -X is preferably mesyl chloride.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • the compound represented by formula (2) is necessary in a solvent (preferably a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and water).
  • a solvent preferably a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and water.
  • a compound preferably formic acid represented by the formula R—COOH (where R represents a hydrogen atom or an alkyl group), or an inorganic salt thereof (preferably Is a compound of the present invention represented by the formula (3) by reacting a compound obtained by reaction with sodium formate in a solvent (preferably an alcohol solvent, more preferably methanol) under heating and refluxing.
  • a solvent preferably an alcohol solvent, more preferably methanol
  • R 1a represents each R 1 group other than a hydrogen atom.
  • the compound of the present invention represented by the formula (5) in a solvent preferably chloroform, dichloromethane, methanol, ethanol
  • the formula R 1b -CHO (where R 1b is a C 1-5 alkyl group (the C 1-5 alkyl group is Selected from the group consisting of: an oxo group, a phenyl group, a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, and a C 1-6 alkylamino group;
  • a reducing agent for example, sodium triacetoxyborohydride, cyanohydrogenation
  • an acid for example, acetic acid or formic acid
  • the compound of the present invention represented by the formula (5) is represented by the formula R 1a -X in a solvent (preferably methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, chloroform).
  • a solvent preferably methanol, ethanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, chloroform
  • a base for example, an organic base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine, an alkali metal salt such as sodium bicarbonate or potassium carbonate or an aqueous solution thereof, if necessary.
  • This invention compound represented by this can be synthesize
  • Step 6 By reacting the compound represented by the formula (8) with a compound represented by the formula NHR 1 R 2 in a solvent (alcohols, preferably isopropanol) under heating (preferably 70 ° C.), the formula (9) This invention compound represented by these is compoundable. In this step, since the compound represented by the formula (1) is also obtained at the same time, the 3 ′ position can be derivatized through the above steps 1 and 2.
  • Step 7 The compound of the present invention represented by the formula (9) is dissolved in a solvent (preferably tetrahydrofuran or toluene) and, if necessary, a base (an organic base is preferable, such as pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane.
  • a solvent preferably tetrahydrofuran or toluene
  • a base an organic base is preferable, such as pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane.
  • the compound of the present invention represented by the formula (11) in which R 10 is a hydrogen atom can be synthesized by reacting with a compound represented by the formula R 9 —NCO in the presence of Further, the present compound represented by the formula (9) is mixed with a chloroformate (preferably chloroformate 4) in a solvent (preferably chloroform, dichloromethane) in the presence of a base (preferably triethylamine, N, N-diisopropylethylamine). -Nitrophenyl) and a compound obtained by reacting at 0 ° C. to room temperature with a compound represented by the formula R 9 R 10 NH in a solvent (preferably acetonitrile) under heating and reflux, the formula ( The compound of the present invention represented by 11) can be synthesized.
  • a chloroformate preferably chloroformate 4
  • a solvent preferably chloroform, dichloromethane
  • a base preferably triethylamine, N, N-diis
  • the compound of the present invention represented by the formula (13) can be synthesized by reacting the compound of the present invention represented by the formula (12) with an acid (preferably hydrochloric acid) in a solvent (preferably methanol or ethanol). .
  • an acid preferably hydrochloric acid
  • a solvent preferably methanol or ethanol.
  • Step 9 The present compound represented by the formula (13) is oxidized by a method well known to those skilled in the art (for example, desmartin oxidation, moffat oxidation, Corey Kim oxidation, Swan oxidation, Jones oxidation, preferably Corey Kim oxidation).
  • the compound of the present invention represented by the formula (14) can be synthesized.
  • Step 10 Using the compound of the present invention represented by formula (13), the compound of the present invention represented by formula (15) was prepared by the method described in the literature (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, pages 4027-4030, 2001). Can be synthesized. That is, the compound represented by formula (13) is dissolved in a solvent (preferably dichloromethane), formula R 12 -COOH, a base (preferably 4-dimethylaminopyridine), and a condensing agent (preferably 1-ethyl-3- By reacting in the presence of (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride), the compound of the present invention represented by the formula (15) can be synthesized.
  • a solvent preferably dichloromethane
  • formula R 12 -COOH preferably 4-dimethylaminopyridine
  • a condensing agent preferably 1-ethyl-3-
  • Step 11 The compound of the present invention represented by the formula (12) is oxidized by a method well known to those skilled in the art (for example, Moffat oxidation, Dess-Martin oxidation, Corey Kim oxidation, Swan oxidation, Jones oxidation, preferably Corey Kim oxidation).
  • the compound of the present invention represented by (16) can be synthesized.
  • Step 12 The compound of the present invention represented by formula (12) is dissolved in a solvent (preferably dichloromethane), formula R 15 -COOH, a base (preferably 4-dimethylaminopyridine), and a condensing agent (preferably 1-ethyl-3-
  • a solvent preferably dichloromethane
  • formula R 15 -COOH preferably 2-dimethylaminopyridine
  • a condensing agent preferably 1-ethyl-3-
  • the compound of the present invention represented by the formula (17) can be synthesized by reacting in the presence of (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride).
  • Step 13 The compound of the present invention represented by the formula (12) is dissolved in a solvent (preferably tetrahydrofuran or toluene) and, if necessary, a base (an organic base is preferred, such as pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane.
  • a solvent preferably tetrahydrofuran or toluene
  • a base an organic base is preferred, such as pyridine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane.
  • the compound of the present invention represented by the formula (18) can be synthesized by reacting with a compound represented by the formula R 17 —NCO in the presence of Further, the compound of the present invention represented by the formula (12) is subjected to 1,1 ′ in a solvent (preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof) in the presence of a base (preferably sodium hydride).
  • the compound obtained by reacting with carbonyldiimidazole can be reacted with a compound represented by the formula R 17 —NH 2 in a solvent (preferably tetrahydrofuran) at 0 ° C. to room temperature, or by the formula (18).
  • a solvent preferably tetrahydrofuran
  • the compound of the present invention can be synthesized.
  • Step 14 The compound of the present invention represented by the formula (12) is used in a solvent (preferably a halogenated carbon such as dichloromethane or dichloroethane), a base (for example, an organic base such as 4-dimethylaminopyridine, an alkali such as sodium bicarbonate or potassium carbonate).
  • a solvent preferably a halogenated carbon such as dichloromethane or dichloroethane
  • a base for example, an organic base such as 4-dimethylaminopyridine, an alkali such as sodium bicarbonate or potassium carbonate.
  • the compound obtained by reacting with 1,1′-thiocarbonyldiimidazole in the presence of a metal salt is dissolved in a solvent (preferably toluene or benzene) in an azobisalkylnitrile compound (for example, 2,2′-azobis).
  • the compound of the present invention represented by formula (19) can be synthesized by reacting with a reducing agent (preferably tributyltin hydride) in the presence of (isovityronitrile) or tetramethylsuccinonitrile).
  • a reducing agent preferably tributyltin hydride
  • isovityronitrile or tetramethylsuccinonitrile
  • Reference Example 4 2- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) ethanamine (1) Obtained by 1.0 g of 1-isopropylpiperazine and the method described in the literature (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 315) N- (2- (4-Isopropylpiperazin-1-yl) ethyl) phthalimide (2.26 g) was obtained in the same manner as in Reference Example 3 using 1.9 g of phthalimidoacetaldehyde as a raw material. (2) 2.26 g of the compound obtained in (1) above was dissolved in 150 ml of ethanol, 0.55 ml of hydrazine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 110 hours.
  • Example 1 (1) 4 "-O-acetyl-6-O-methylerythromycin A (2.0 g) obtained by the method described in the patent document (WO2007129646) is dissolved in chloroform (25 ml), diisopropylethylamine (1.7 ml) is added, and the mixture is cooled with ice. Then, 0.69 ml of methanesulfonyl chloride was added dropwise, and the reaction solution was stirred for 14 hours while gradually warming to room temperature, saturated sodium bicarbonate water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 6 Using 1.0 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 1.6 ml of 4- (3-hydroxypropyl) -morpholine as raw materials, 342 mg of the compound shown in Table 1 was prepared in the same manner as in Example 1 (2). Obtained.
  • Example 7 Using the compound 0.41 g obtained in Example 1 (1) and benzyl alcohol 0.25 ml as raw materials, 156 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 8 Using 0.22 ml of the compound 0.42 g obtained in Example 1 (1) and 0.29 ml of 2-phenylethanol as raw materials, 0.20 g of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 9 Using 0.22 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 0.37 ml of 4-phenyl-1-butanol as raw materials, 0.22 g of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 11 80 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2 using 0.35 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 0.31 ml of 3-cyclohexyl-1-propanol as raw materials.
  • Example 12 64 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2 using 0.35 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 0.29 ml of 3-cyclopentyl-1-propanol as raw materials.
  • Example 13 187 mg of the compound shown in Table 1 by the same method as in Example 2 using 0.35 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 0.37 ml of 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-propanol as raw materials. Got.
  • Example 14 Using 0.35 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 0.34 g of 3- (4-methoxyphenyl) -1-propanol as raw materials, 130 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2. It was.
  • Example 15 Using 0.35 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 0.19 g of phenol as raw materials, 26 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 16 Using 0.99 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 1.17 g of (1-benzyl-4-piperidyl) methanol as raw materials, 50 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 17 Using 0.74 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 0.75 ml of [(2S) -1-benzyl-2-pyrrolidyl] methanol as raw materials, 37 mg of the compound shown in Table 1 in the same manner as in Example 2. Got.
  • Example 18 Using 2.52 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 2 ml of 2-benzyloxyethanol as raw materials, 0.86 g of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 19 Using 0.50 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 1.1 g of the compound obtained in Reference Example 1 as raw materials, 0.50 g of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 20 (1) 3'-O- (O) obtained in the same manner as in Example 2 using 0.78 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 1.85 g of N- (3-hydroxypropyl) phthalimide as raw materials.
  • the 3-phthalimido) propyl form was dissolved in 9 ml of ethanol, 0.22 ml of hydrazine was added, and the mixture was stirred for 4 hours at reflux and 15 hours at room temperature.
  • Example 21 Using the compound 0.50 g obtained in Example 1 (1) and the compound 0.51 g obtained in Reference Example 2 as raw materials, 253 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Examples 2 and 5. It was.
  • Example 22 Using 100 mg of the compound obtained in Example 18 as a starting material, 45 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 5.
  • Example 23 Using 110 mg of the compound obtained in Example 16 as a starting material, 100 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 4.
  • Example 24 Using 130 mg of the compound obtained in Example 17 as a starting material, 57 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 5.
  • Examples 29 and 30 The compounds 29 and 30 shown in Table 1 were obtained in the same manner as in Example 28 using the corresponding compounds as raw materials.
  • Examples 32 and 33 Compounds 32 and 33 shown in Table 1 were obtained in the same manner as in Example 31 using the corresponding compounds as raw materials.
  • Example 34 (1) 3'-O- (3- (4) was prepared in the same manner as in Example 2, using 1.55 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 2.83 g of the compound obtained in Reference Example 3 as raw materials. 1.28 g of-(2- (phthalimido) ethyl)) piperazin-1-yl) propyl was obtained. (2) 1.28 g of the compound obtained in (1) above was dissolved in 15 ml of ethanol, 0.17 ml of hydrazine was added, and the mixture was stirred for 5 hours with heating under reflux.
  • Example 35 (1) 1.25 g of the compound obtained in Example 1 (1), 6-tert-butyldimethyl obtained by the method described in the literature (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, Vol. 14, p. 2547) Using 1.05 g of silyloxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethanol as a raw material, 3′-O — ((2,5,7,8-tetra 0.14 g of methyl-6-trimethylsilyloxy) -chroman-2-yl) methyl was obtained.
  • Example 36 (1) 6.75 g of the compound obtained in Example 4 was dissolved in 250 ml of a 3: 2 mixed solvent of tetrahydrofuran and distilled water, 1.89 g of N-bromosuccinimide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 20 (2) 0.62 g of 2′-N-demethyl compound was obtained in the same manner as in Example 5 using 0.73 g of the compound obtained in (4) above as a raw material. (6) Using 0.30 g of the compound obtained in the above (5) as a raw material, 67 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 20 (2).
  • Example 37 (1) 22.7 g of the compound obtained in Example 1 (1) was dissolved in 250 ml of a 4: 1 mixed solvent of dimethylformamide and distilled water, 8.9 g of sodium formate was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 4.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution for liquid separation, and the organic layer was washed with distilled water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was dissolved in 435 ml of methanol and stirred for 6 hours while heating under reflux.
  • Example 38 (1) 0.34 g of 3′-hydroxy compound was obtained in the same manner as in Example 5 using 0.92 g of the compound obtained in Example 7 as a raw material. (2) Using 58 mg of the compound obtained in (1) above and 14 ⁇ l of benzyl isocyanate as raw materials, 26 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 37 (2).
  • Example 40 95 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 39, using 206 mg of the compound obtained in Example 37 (1) and 350 ⁇ l of ethyl 3-isocyanate propionate as raw materials.
  • Example 41 69 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 39 using 251 mg of the compound obtained in Example 37 (1) and 406 ⁇ l of cyclohexyl isocyanate as raw materials.
  • Example 42 Using 253 mg of the compound obtained in Example 37 (1) and 254 ⁇ l of ethyl isocyanate as raw materials, 36 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 39.
  • Example 43 36 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 39 by using 500 mg of the compound obtained in Example 37 (1) and 0.44 ml of 6-isocyanate-1,4-benzodioxane as raw materials.
  • Example 44 Using 398 mg of the compound obtained in Example 37 (1) and 513 mg of (4-dimethylamino) phenyl isocyanate, 398 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 39.
  • Example 45 Using the compound 500 mg obtained in Example 37 (1) and 519 mg of 3-nitrophenyl isocyanate as raw materials, 127 mg of the compound shown in Table 1 in the same manner as in Example 39, Example 5 and Example 20 (2) Got.
  • Example 46 311 mg of the compound shown in Table 1 in the same manner as in Example 39, Example 5 and Example 20 (2) using 500 mg of the compound obtained in Example 37 (1) and 519 mg of 2-nitrophenyl isocyanate as raw materials. Got.
  • Example 47 500 mg of the compound obtained in Example 37 (1) was dissolved in 3 ml of toluene, 0.49 ml of 3-phenylpropyl isocyanate and 35 mg of 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane were added, and the mixture was stirred for 8 hours with heating under reflux. .
  • Example 48 Using 500 mg of the compound obtained in Example 37 (1) and 0.44 ml of phenethyl isocyanate as raw materials, 311 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 47.
  • Example 49 Using the compound 500 mg obtained in Example 37 (1) and 4- (isocyanatomethyl) tetrahydropyran 447 mg as raw materials, 297 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 47.
  • Example 50 Using the compound obtained in Example 37 (1) 500 mg and 3-cyclopentoxy-4-methoxyphenyl isocyanate 738 mg as raw materials, 373 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as Example 47.
  • Example 51 Using the compound 607 mg obtained in Example 37 (1) and 1.0 g of benzyl 4-isocyanatetetrahydro-1 (2H) -pyridinecarboxylate as raw materials, the same methods as in Examples 47 and 5 are shown in Table 1. 215 mg of the compound obtained.
  • Example 53 Dissolve 1.56 g of the compound obtained in Example 37 (1) in 20 ml of chloroform, add 1.34 ml of diisopropylethylamine, add 1.20 g of 4-nitrophenyl chloroformate under ice cooling, and gradually The mixture was stirred for 3 hours while heating up. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • Example 54 Using the compound 300 mg obtained in Example 53 (1) and the compound 161mg obtained in Reference Example 4 as raw materials, 172 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 53 (2).
  • Example 55 412 mg of the compound obtained in Example 53 (1) was dissolved in 4 ml of acetonitrile, 244 mg of 3-nitrobenzylamine hydrochloride and 0.44 ml of diisopropylethylamine were added, and the mixture was heated under reflux at 60 ° C. for 4 hours. Stir for hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • Example 56 Using the compound 1.5g obtained in Example 1 (1) and 2.9 g of 4-piperidinecarboxylic acid as raw materials, 627 mg of the compound shown in Table 1 was obtained in the same manner as in Example 1 (2).
  • the compounds of Examples 1 to 56 are represented by the formula (A).
  • Example 59 (1) 3′-N-demethyl compound by the same method as in Example 58 using 4 ′′ -O-acetyl-6-O-methylerythromycin A50 g obtained by the method described in the patent document (WO2007129646) as a raw material 32.1 g was obtained.
  • Example 20 using 3.9 g of the compound obtained in (1) above and 1.36 g of phthalimidoacetaldehyde obtained by the method described in the literature (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 315) In the same manner as (2), Example 34 (2), Example 20 (2), Example 1 (1) and (2), 86 mg of the compound shown in Table 2 was obtained.
  • Example 60 Using 0.54 g of the compound obtained in Example 7 as a starting material, 77 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 5.
  • Example 61 Using 150 mg of the compound obtained in Example 57 as a starting material, 80 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 28.
  • Example 62 Using 150 mg of the compound obtained in Example 57 as a starting material, 80 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 31.
  • Example 63 (1) 14.5 g of 3′-N-allyl compound was obtained in the same manner as in Example 52 using 18.0 g of the compound obtained in Example 59 (1) and 3.0 ml of allyl bromide as raw materials. (2) Using 14.5 g of the compound obtained in (1) above as a raw material, 13.2 g of 2′-O-methanesulfonyl was obtained in the same manner as in Example 1 (1). (3) 8.57 g of 3′-hydroxy compound was obtained in the same manner as in Example 37 (1) using 13.2 g of the compound obtained in (2) above as a raw material. (4) Using 2.0 g of the compound obtained in (3) above as a starting material, 1.24 g of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 4.
  • Example 64 A 2: 1-N-demethyl compound obtained by the same method as in Example 58 using 300 mg of the compound obtained in Example 37 (1) as a starting material, a 1: 1 mixed solvent of chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. It melt
  • Example 66 (1) Using 0.22 g of the compound obtained in Example 58 as a starting material, 0.25 g of 2′-N-benzyloxycarbonyl compound was obtained in the same manner as in Example 36 (2). (2) 0.22 g of the compound obtained in (1) above was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, 27 ⁇ l of methanesulfonyl chloride and 48 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Further, 50 ⁇ l of methanesulfonyl chloride and 100 ⁇ l of triethylamine were added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 67 (1) In the same manner as in Example 2 and Example 65 (1), using 10.0 g of the compound obtained in Example 63 (2) and 0.84 g of benzyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate as raw materials, 1.0 g of '-N-demethyl compound was obtained. (2) Using 200 mg of the compound obtained in (1) above as a starting material, 34 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 52 and Example 5.
  • Example 68 By using 350 mg of the compound obtained in Example 63 and 0.26 ml of benzyl isocyanate as raw materials, 263 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 39.
  • Example 69 Using the compound 350 mg obtained in Example 65 and benzyl isocyanate 0.25 ml as raw materials, 173 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 39.
  • Example 70 1.5 g of the compound obtained in Example 65 (1) was dissolved in 19 ml of acetonitrile, 0.8 g of potassium carbonate was added, and 0.30 ml of methanesulfonyl chloride was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 15 hours and at 55 ° C. for 5 hours, distilled water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 71 45 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 39 using 253 mg of the compound obtained in Example 70 (1) and 0.12 ml of ethyl isocyanate as raw materials.
  • Example 72 Using 150 mg of the compound obtained in Example 70 (1) and 0.22 ml of benzyl isocyanate as raw materials, 91 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 39.
  • Example 73 (1) Using the compound 405 mg obtained in Example 65 (1) as a raw material, 461 mg of 2′-N-acetyl compound was obtained in the same manner as in Example 28. (2) 274 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 39 using 250 mg of the compound obtained in (1) above and 0.38 ml of benzyl isocyanate as raw materials.
  • Example 74 (1) Using the compound 2.7 g obtained in Example 63 (3) and 2.0 ml of benzyl isocyanate as raw materials, 227-N-demethyl compound 2.27 g in the same manner as in Example 47 and Example 65 (1) Got. (2) Using the compound obtained in (1) above and benzyl 4-formyl-1-piperidinecarboxylate 217 mg as raw materials, the same method as in Example 20 (2), Example 5, and Example 52 was used. 35 mg of the compound shown in 2 was obtained.
  • Example 75 (1) 38.4 g of 4 ′′ -O-acetyl-6-O-methylerythromycin A obtained by the method described in the patent document (WO2007129646) is dissolved in 50 ml of dimethylformamide, 25 ml of epichlorohydrin is added, and 70 ° C. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform only) to obtain 11.72 g of a 2 ′, 3′-epoxide compound. (2) 0.38 g of the compound obtained in (1) above was dissolved in 10 ml of isopropanol, 1.8 ml of morpholine was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 day.
  • Example 78 Using 2.0 g of the compound obtained in Example 75 (1) and 4.3 ml of benzyl 1-piperazinecarboxylate as raw materials, 0.84 g of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 75 (2).
  • Example 79 (1) 2′-Hydroxy-3 ′-(2) in the same manner as in Example 75 (2) using 2.0 g of the compound obtained in Example 75 (1) and 4.3 ml of benzyl 1-piperazinecarboxylate as raw materials 1.25 g of (4-benzyloxycarbonyl) piperazin-1-yl) product was obtained.
  • Example 80 2′-Hydroxy-3 ′-(((4-)) was prepared in the same manner as in Example 75 (2) using 2.0 g of the compound obtained in Example 75 (1) and 4 ml of 1-isopropylpiperazine as raw materials. 0.34 g of isopropyl) piperazin-1-yl) product was obtained. (2) Using 0.62 g of the compound obtained in (1) above as a starting material, 495 mg of 2′-O-methanesulfonyl compound was obtained in the same manner as in Example 1 (1). (3) 28 mg of the compound shown in Table 2 in the same manner as in Example 2 and Example 5 using 285 mg of the compound obtained in (2) above and 1.41 g of benzyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate as raw materials Got.
  • Example 81 0.88 g of 2′-hydroxy-3 ′-(piperazin-1-yl) isomer was obtained in the same manner as in Example 5 using 1.45 g of the compound obtained in Example 79 (1) as a raw material. .
  • Example 20 (2) using as a raw material 1.02 g of the compound obtained in (1) above and phthalimidoacetaldehyde obtained by the method described in the literature (Tetrahedron Letters, 2001, 42, 315) ), 0.84 g of 2′-O-methanesulfonyl compound was obtained in the same manner as in Example 1 (1).
  • Example 2 Example 4, Example 34 (2), Example 20 (2), Example using 330 mg of the compound obtained in (2) above and 1.44 g of benzyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate as raw materials 10 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 5.
  • Example 82 Using the compound 1.12 g obtained in Example 75 (1) and 2.4 g of 1- (2-dimethylaminoethyl) piperazine as raw materials, 0.22 g of the compound shown in Table 2 in the same manner as in Example 75 (2). Got.
  • Example 83 Using 0.68 g of the compound obtained in Example 75 (1) and 2.4 ml of 1-isopropylpiperazine as raw materials, 0.29 g of the compound shown in Table 2 was obtained by the same reaction as in Example 75 (2).
  • Example 84 (1) In the same manner as in Example 75 (2) and Example 1 (1), using 2.0 g of the compound obtained in Example 75 (1) and 4.60 g of the compound obtained in Reference Example 5 as raw materials. 1.13 g of 2′-O-methanesulfonyl compound was obtained. (2) In the same manner as in Example 2, Example 35 (2) and Example 5, using 380 mg of the compound obtained in (1) above and 1.72 g of benzyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate as raw materials 23 mg of the compound shown in Table 2 was obtained.
  • Example 85 Using 300 mg of the compound obtained in Example 75 and 285 ⁇ l of ethyl isocyanate as raw materials, 97 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 39.
  • Example 86 Using 389 mg of the compound obtained in Example 75 and 288 ⁇ l of benzyl isocyanate as raw materials, 231 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 39.
  • Example 87 (1) 1.16 g of 2 ′, 3′-epoxide was obtained in the same manner as in Example 75 (1) using 6.74 g of 6-O-methylerythromycin A as a raw material. (2) 0.44 g of 2 ′-(4-morpholino) -3′-hydroxy compound in the same manner as in Example 75 (2) using 0.93 g of the compound obtained in (1) above and 5.8 ml of morpholine as raw materials. Got. (3) 0.44 g of the compound obtained in (2) above was dissolved in chloroform, 0.32 ml of acetic anhydride and 68 mg of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
  • Example 88 (1) 2 ′-((4-Isopropyl) piperazin-1-yl) -3′-hydroxy compound in the same manner as in Example 4 and Example 52 using 687 mg of the compound obtained in Example 78 as a starting material 473 mg was obtained. (2) 230 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 39 using 240 mg of the compound obtained in (1) above and 0.17 ml of benzyl isocyanate as raw materials.
  • Example 89 (1) In the same reaction as in Example 75 (2) using 2.0 g of the compound obtained in Example 75 (1) and 4.60 g of the compound obtained in Reference Example 5 as raw materials, 2 ′-((4 -tert-Butyldimethylsilyloxy) piperidin-1-yl) -3′-hydroxy compound 1.06 g was obtained. (2) 173 mg of the compound shown in Table 2 was obtained in the same manner as in Example 39 and Example 35 (2) using 500 mg of the compound obtained in (1) above and 0.32 ml of benzyl isocyanate as raw materials.
  • Example 92 90 mg of the compound obtained in Example 3 was dissolved in 2 ml of methanol, 63 ⁇ l of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 14 hours.
  • Example 94 57 mg of the compound obtained in Example 5 was dissolved in 3 ml of methanol, 46 ⁇ l of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 20 hours.
  • Example 143 79 mg of the compound obtained in Example 57 was dissolved in 5 ml of methanol, 58 ⁇ l of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 18 hours.
  • Examples 145-155 Compounds 145 to 155 shown in Table 4 were obtained in the same manner as in Example 90 using the corresponding compounds as raw materials.
  • Example 156 Using 102 mg of the compound obtained in Example 87 (1) and 5.8 ml of morpholine as raw materials, 57 mg of the compound shown in Table 4 was obtained in the same manner as in Example 75 (2).
  • Examples 157-160 Compounds 157 to 160 shown in Table 4 were obtained in the same manner as in Example 90 using the corresponding compounds as raw materials.
  • Example 161 (1) 1.0 g of the compound obtained in Example 59 (1) was dissolved in 50 ml of acetonitrile, 2.4 ml of isopropyl bromide and 2.2 ml of diisopropylethylamine were added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 days. Further, 2.4 ml of isopropyl bromide and 2.2 ml of diisopropylethylamine were added and the operation of stirring at 70 ° C. for 2 days was repeated twice.
  • Example 162 (1) 0.13 g of sodium was dissolved in 6 ml of methanol, 0.50 g of the compound obtained in Example 57 and 0.36 g of iodine were added under ice cooling, and the mixture was stirred as it was for 6 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution and an aqueous sodium hydrogen sulfite solution were added to the reaction solution and stirred for a while, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 163 2′-O-methanesulfonyl-6,11,4 ′′ -O-triacetyl-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin obtained by the method described in the patent document (WO2003070174) Using 0.64 g of A and 0.46 ml of 3-phenyl-1-propanol as raw materials, 0.31 g of the compound shown in Table 5 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 164 2′-O-methanesulfonyl-6,11,4 ′′ -O-triacetyl-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin obtained by the method described in the patent document (WO2003070174) Using 0.61 g of A and 3.0 g of benzyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate as raw materials, 0.26 g of the compound shown in Table 5 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 165 2′-O-methanesulfonyl-6,11,4 ′′ -O-triacetyl-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin obtained by the method described in the patent document (WO2003070174) 6-tert-butyldimethylsilyloxy-2,5,7,8-tetramethyl obtained by the method described in A0.54 g and the literature (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, Vol. 14, p. 2547) Using 2.33 g of chroman-2-ylmethanol as a raw material, 50 mg of the compound shown in Table 5 was obtained in the same manner as in Example 2 and Example 35 (2).
  • Example 168 Using 0.90 g of the compound obtained in Example 167 as a starting material, 33 mg of the compound shown in Table 6 was obtained in the same manner as in Example 5.
  • Example 169 (1) 2′-O-methanesulfonyl-6,11,4 ′′ -O-triacetyl-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a obtained by the method described in the patent document (WO2003070174) -294 mg of 3'-hydroxy compound was obtained in the same manner as in Example 37 (1) using 782 mg of homoerythromycin A as a raw material. (2) 34 mg of the compound shown in Table 6 was obtained in the same manner as in Example 39 and Example 90 using 290 mg of the compound obtained in (1) above and 0.18 ml of phenyl isocyanate as raw materials.
  • Example 170 223 mg of the compound shown in Table 6 was obtained in the same manner as in Example 39 and Example 90 using 823 mg of the compound obtained in Example 169 (1) and 0.63 ml of benzyl isocyanate as raw materials.
  • Example 171 (1) 500 mg of 11-amino-4 ′′ -O-acetyl-6-O-methylerythromycin A 11,12-cyclic carbamate obtained by the method described in the patent document (WO2007129646) is dissolved in 12 ml of chloroform, and diisopropyl 0.43 ml of ethylamine and 0.17 ml of methanesulfonyl chloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • (2) 0.47 g of the compound obtained in (1) above was dissolved in 10 ml of acetonitrile, 0.40 ml of 3-phenyl-1-propanol was added, and the mixture was stirred at 77 ° C. for 4 hours.
  • Example 174 0.52 g of the compound obtained in Example 171 (1) and 6-tert-butyldimethylsilyloxy-obtained by the method described in the literature (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, Vol. 14, p. 2547) Using 2.0 g of 2,5,7,8-tetramethylchroman-2-ylmethanol as a raw material, 16 mg of the compound shown in Table 7 was obtained in the same manner as in Example 2 and Example 35 (2).
  • Example 175 (1) Using 500 mg of the compound obtained in Example 171 (1) as a raw material, 330 mg of 3′-hydroxy compound was obtained in the same manner as in Example 37 (1). (2) 286 mg of the compound shown in Table 7 was obtained in the same manner as in Example 39 using 332 mg of the compound obtained in (1) above and 0.22 ml of phenyl isocyanate as raw materials.
  • Example 176 Using 270 mg of the compound obtained in Example 175 (1) and 0.23 ml of benzyl isocyanate as raw materials, 270 mg of the compound shown in Table 7 was obtained in the same manner as in Example 39.
  • Example 178 0.17 g of the compound obtained in Example 172 was dissolved in 8 ml of methanol, 70 ⁇ l of 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 16 hours.
  • Examples 180 and 181 Compounds 180 and 181 shown in Table 7 were obtained in the same manner as in Example 177 using the corresponding compounds as raw materials.
  • Example 182 Using 200 mg of the compound obtained in Example 178 and 0.11 ml of phenyl isocyanate as raw materials, 120 mg of the compound shown in Table 7 was obtained in the same manner as in Examples 47 and 5.
  • Example 183 (1) 200 mg of the compound obtained in Example 178 was dissolved in 4 ml of a 1: 1 mixed solvent of tetrahydrofuran and dimethylformamide, and 24 mg of 60% sodium hydride was added under ice cooling and stirred for 15 minutes. 99 mg of '-carbonyldiimidazole was added. After stirring at room temperature for 15 hours, distilled water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 186 0.28 g of the compound obtained in Example 90 was dissolved in 7 ml of methylene chloride, 0.46 ml of 4-benzyloxybutyric acid, 0.99 g of N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 4-dimethylpyridine 0.63 g was added and stirred at room temperature for 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • Example 187 Using 100 mg of the compound obtained in Example 90 and 155 mg of 4- (dimethylamino) butyric acid hydrochloride as raw materials, 67 mg of the compound shown in Table 8 was obtained in the same manner as in Example 186.
  • Example 188 46 mg of the compound shown in Table 8 was obtained in the same manner as in Example 5 using 137 mg of the compound obtained in Example 186 as a starting material.
  • Example 192 Using 50 mg of the compound obtained in Example 191 and 37 mg of 3-pyridineacetic acid as raw materials, 32 mg of the compound shown in Table 8 was obtained in the same manner as in Example 186.
  • Example 193 Using 70 mg of the compound obtained in Example 191 as a starting material, 24 mg of the compound shown in Table 8 was obtained in the same manner as in Example 185 (1).
  • Example 194 (1) 150 mg of the compound obtained in Example 90 was dissolved in 4 ml of dichloroethane, 123 mg of 1,1′-thiocarbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 18 hours. Further, 246 mg of 1,1′-thiocarbonyldiimidazole was added and the operation of stirring at 70 ° C. for 2 days was repeated twice. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 195 (1) Using a compound of 0.90 g obtained in Example 191 (2) and 6.33 g of benzyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate as starting materials, 3 ′′ -O — ((4 0.40 g of (benzyloxycarbonyl) piperidin-1-yl) form was obtained. (2) 83 mg of the compound shown in Table 9 was obtained in the same manner as in Example 5 using 140 mg of the compound obtained in (1) above as a starting material.
  • Example 196 (1) 73 mg of 3-O- (3-pyridyl) acetyl compound was obtained in the same manner as in Example 186 using 127 mg of the compound obtained in Example 195 (1) and 82 mg of 3-pyridylacetic acid hydrochloride as raw materials. It was. (2) 43 mg of the compound shown in Table 9 was obtained in the same manner as in Example 5 using 72 mg of the compound obtained in (1) above as a starting material.
  • Example 198 Using 78 mg of the compound obtained in Example 197 as a starting material, 45 mg of the compound shown in Table 10 was obtained in the same manner as in Example 185 (1).
  • Example 2 (1) 11,4 ′′ -di-O-acetyl derivative (1.14 g) was obtained in the same manner as in Example 200 (1) using 1.0 g of erythromycin B as a raw material.
  • Example 202 Using 0.52 g of the compound obtained in Example 1 (1) and 1.0 g of 3-phenyl-1-propanethiol as raw materials, 0.16 g of the compound shown in Table 11 was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 203 28 mg of the compound shown in Table 11 was obtained in the same manner as in Example 90, using 60 mg of the compound obtained in Example 202 as a starting material.
  • Example 204 As a raw material, 2.0 g of 4 ′′ -O-formyl-6-O-methylerythromycin A obtained by the method described in the literature (Heterocycles, Vol. 31, No. 2, pp. 305-319, 1990) As a result, 1.22 g of 2′-O-methanesulfonyl compound was obtained in the same manner as in Example 1 (1). (2) 0.5 g of the compound obtained in the above (1) was dissolved in 5 ml of dimethylformamide, 340 mg of potassium fluoride was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. Further, 340 mg of potassium fluoride was added and stirred at 60 ° C. for 9 hours.
  • Test Example 1 IL-1 ⁇ Protein Production Inhibitory Action J774.2 cell line (purchased from ATCC) was suspended in Dulbecco's modified Eagle medium (Invitrogen) containing 10% fetal bovine serum and seeded in a 48-well plate. After overnight culture, test compounds were added at a final concentration of 100 ⁇ M. One hour after compound addition, lipopolysaccharide (LPS, serotype O111: B4, Calbiochem) was added at a final concentration of 1 ⁇ g / ml, and the culture supernatant was collected 24 hours later. The amount of IL-1 ⁇ protein in the supernatant was quantified by ELISA (R & D Systems), and the inhibition rate of the test compound against the increase due to LPS stimulation was calculated. As comparative drug 1, 6-O-methylerythromycin A (clarithromycin) was used. Of the compounds tested, the data with a cell viability of 50% or more are listed in Table 12.
  • Test Example 2 Pro MMP-9 protein production inhibitory effect Male phosphate C57BL / 6J mice (purchased from CLEA Japan or SLC Japan) 7 to 9 weeks old with phosphate buffer (PBS, 10010-049, Invitrogen) 1 mg / ml
  • PBS phosphate buffer
  • the budding yeast-derived Zymosan A (SIGMA) prepared in 1) was intraperitoneally administered in 1 ml / mouse to induce peritonitis.
  • filter sterilized cell collection buffer (2 mM EDTA, 0.5% bovine serum albumin, PBS, pH 7.4) was administered intraperitoneally at 5 ml / mouse to collect peritoneal exudate cells, and cell strainer (70 ⁇ m nylon, FALCON).
  • TNF tumor necrosis factor
  • the amount of pro MMP-9 protein in the supernatant was quantified by ELISA (R & D Systems), and the IC 50 value of the test compound with respect to the increase due to TNF ⁇ stimulation was calculated by ORIGIN analysis software (trade name: OriginLab).
  • IC 50 value 6-O-methylerythromycin A (clarithromycin) was used.
  • Table 13 shows data showing a dose dependency when the cell viability was 70% or more.
  • Test Example 3 Antibacterial Activity
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide or methanol, and the antibacterial activity (MIC) was measured by a micro liquid dilution method according to the standard method of CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute).
  • MSSA Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus
  • the cells cultured overnight at 35 ° C. on the heart infusion agar plate medium were suspended in Mueller Hinton medium so as to be equivalent to 0.5 McFarland. This suspension was diluted 10 times to obtain an inoculum solution.
  • the inoculum was inoculated into a cation-adjusted Mueller Hinton medium containing the test compound and cultured overnight at 35 ° C.
  • the lowest test compound concentration at which no bacterial growth was observed macroscopically was defined as MIC.
  • As comparative drug 1 6-O-methylerythromycin A (clarithromycin) was used. The results are shown in Table 14.
  • the compound of the present invention is cancer angiogenesis, rheumatoid arthritis, intimal thickening, vascular atherosclerosis, hemorrhagic stroke, acute myocardial infarction, chronic heart failure, aneurysm, cancer metastasis, adult respiratory distress syndrome, asthma It is effective for the prevention or treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, chronic sinusitis, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease and the like.

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Abstract

　本発明は、癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症、慢性副鼻腔炎、気管支炎、又は慢性閉塞性肺疾患等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。　本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。

Description

マクロライド誘導体
　本発明は、新規なマクロライド誘導体、その医薬上許容される塩に関する。
　癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症（IPF）、慢性副鼻腔炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）といった病態時には、腫瘍壊死因子（TNF）α、インターロイキン（IL）-1β、IL-8、IL-6など多数の炎症性サイトカインの発現が亢進する。また同時にマトリックスメタロプロテアーゼ（以下MMP）の活性制御機構が破綻することで、過剰な細胞外基質（ECM）（例えば、エラスチン、コラーゲン、ゲラチン、ラミニン、フィブロネクチン）の分解による病態の増悪化が起こることが知られている（非特許文献１、２、３参照）。
　MMPは20種類以上のアイソザイムが存在しているが、特に分子量92kDaのMMP-9（GelatinaseB）は、TNFα、IL-1などの炎症性サイトカインにより誘導される（非特許文献４参照）。またMMP-9は、コラーゲンtypeIVやエラスチンといったECMを分解するばかりではなく、サイトカイン（例えばIL-1β、IL-8、腫瘍増殖因子（TGF）-β）を分解することで活性増強させ、炎症反応を増悪化する作用も知られている。さらに、MMP-9は、内在性の蛋白質分解酵素阻害剤（例えばtissue factor protease inhibitor, α1-antitrypsin, α1-antichymotrypsin）を分解し、プロテアーゼカスケードを活性化させ、よりいっそう病態を悪化させる。
　一般に、COPDは気管支炎、肺気腫または両者の併発により惹起される閉塞性換気障害を特徴とする疾患である。COPDの国際的な治療指針GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）では、“COPDは完全に可逆的ではない気流制限を特徴とする疾患である。この気流制限は進行性で、有害な粒子またはガスに対する異常な炎症反応と関連している。”と定義され、炎症状態の改善が原因療法となりうることを示している。
　COPDにおける肺気腫とは、肺胞壁が破壊され、肺胞の微細構造が空洞する症状である。肺気腫はガス交換効率と肺全体の弾性収縮力を低下させ、最終的に肺機能を低下させる。肺気腫の発症には、喫煙や大気汚染、有害ガス等により活性化あるいは肺中に新たに浸潤してきた炎症細胞（例えば肺胞マクロファージ、好中球）から放出されるIL-1β、TNFαといった炎症性サイトカインやMMP-9、MMP-12が強く関与することが知られている（非特許文献５、６、７参照）。
　COPD患者の喀痰ならびに気道洗浄液中ではIL-1β、TNFα、IL-8、IL-6などが増加することが報告されている（非特許文献８参照）。またMMP-9は肺気腫に関連する細胞では好中球、肺胞マクロファージ、上皮細胞においてTNFα、IL-1といった炎症刺激により産生が増強し、実際にCOPD患者でMMP-9量が亢進して、肺機能の低下と相関することが報告されている（非特許文献９参照）。さらに、COPDの主要な原因とされている煙草煙を暴露したマウスではMMP-9、IL-1β、TNFα、IL-8、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）などの発現が上昇していることが知られている（非特許文献１０参照）。したがって、MMP、IL-1β、TNFαなどの種々の炎症性サイトカインを正常状態に戻すことができれば、上記疾患治療に有用と考えられる。
　COPDに対する現状の薬物療法としては気道拡張薬（抗コリン薬、β２受容体作動薬など）が広く臨床的に利用され、また最近では抗炎症作用を有するホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害薬が重症例の管理維持薬として承認されて患者のQOL改善に効果を示しているが、消化管障害や頭痛などといった副作用の懸念もあり未だ満足できるものはない。
　マクロライド骨格を有する抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキスロマイシン、アジスロマイシン）に関しては、サイトカイン産生抑制などのin vitro抗炎症作用が報告されている（非特許文献１１、１２参照）。また、in vivo抗炎症作用に関しては、マウス肺障害モデルの肺組織において、アジスロマイシンあるいはクラリスロマイシンを投与することにより、IL-1β、TNFα、GM-CSF、IL-6など広範な炎症性サイトカインの産生が抑制されることが報告されているが（非特許文献１１参照）、薬効用量は600mg/kgと高用量である。さらに、マクロライドは、強い抗菌活性を有していることから、長期投与による腸内細菌叢の変化に伴う胃腸障害、耐性菌の発現等の問題があり、このような観点からも抗菌活性を有するマクロライドの上記疾患への使用は限定されたものとなる。
　また、COPDを含む好中球優性非感染性炎症性疾患の治療のためにアジスロマイシンを使用する技術が開示されている（特許文献１参照）が、抗炎症作用と抗菌活性との分離はなされていない。さらに、エリスロマイシン系抗生物質の５位に結合したデソサミンの２’位水酸基、及び３’位ジメチルアミノ基を誘導化した化合物（特許文献２、非特許文献１３参照）について報告があるが、抗菌活性と炎症性サイトカイン産生抑制作用、MMP-9産生抑制作用とを分離したとの記載は無い。
　一方、抗菌活性とMMP-9産生抑制作用とを分離したマクロライドについて報告があるが（特許文献３参照）、MMP-9以外の炎症性サイトカインに対する作用については記載が無く、３’位に窒素含有基を有するマクロライドである。
国際公開第０２／０８７５９６号 特開昭５５－１５１５９８号公報 国際公開第２００７／１２９６４６号
Circ. Res. Vol. 90, 520-530(2002) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 28, 12-24(2003) J. Clin. Invest. Vol. 118, 3537-3545(2008) Biol. Reprod. Vol. 78, 1064-1072(2008) Nature Reviews/ Drug Discovery, Vol. 1, 437-446(2002) Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 170, 492-498(2004) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 40, 482-490(2009) Eur. Respir. J. 18, Suppi. 34, 50s-59s(2001) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 602-609(2002) Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. Vol. 290, L931-L945(2006) J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 331, 104-113(2009) J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 292, 156-163(2000) Heterocycles, Vol. 31, No. 2, 305-319(1990)
　本発明は、MMP-9産生抑制作用、又は炎症性サイトカイン産生抑制作用を有し、且つ、抗菌作用を分離したマクロライド誘導体を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記目的のための鋭意研究を行った結果、新規マクロライド誘導体がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下に示す通りである。
（１）式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を示し、
Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、オキソ基、フェニル基、１～３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５～７員の飽和複素環基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）を示すか、或いは
Ｒ1、及びＲ2が、結合する窒素原子と一緒になって、５～７員の飽和複素環（該５～７員の飽和複素環は、環内に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）、又は窒素原子を有しても良く、ヒドロキシ基、及び置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良く、置換基群１は、オキソ基、ベンジルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群である）を形成しても良く、
Ｒ3は、水素原子、フェニル基、５～７員の飽和複素環基（該５～７員の飽和複素環基は、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、及び置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、式ＣＯＮＲ9Ｒ10、又は置換基群２から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ9、及びＲ10はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のＣ1-6アルキルアミノ基で置換されても良いフェニル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、１～３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５～７員の飽和複素環基、及び２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキシニル基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、１～３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５～７員の飽和複素環基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、ピリジル基（該ピリジル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、又は２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキシニル基を示し、
置換基群２は、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良いフェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマニル基、１，３－ジメチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオニル基、及び５～７員の飽和複素環基（該５～７員の飽和複素環基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、及び置換基群３から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良く、置換基群３は、オキソ基、フェニル基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群である）からなる群であり、
Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子（破線を含む二重線が二重結合を示す場合のみである）、ヒドロキシ基、又はＣ1-6アルカノイルオキシ基を示し、
Ｒ6は、水素原子、又はヒドロキシ基を示し、或いは
破線を含む二重線が単結合である場合、Ｒ5、及びＲ6は、一緒になって式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で示される構造、又は式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で示される構造を示してもよく、
Ｒ11は、水素原子、又は１～３個のシアノ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ7は、水素原子を示し、
Ｒ8は、ヒドロキシ基、式ＯＣＯＲ12、又は式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で示される構造を示し、
Ｒ12は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基、及びピリジル基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）を示し、
Ｒ13は、水素原子を示し、
Ｒ14は、水素原子、ヒドロキシ基、１～３個のシアノ基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基、式ＯＣＯＲ15、又は式ＯＣＯＮＲ16Ｒ17を示し、
Ｒ15は、置換基群４から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基を示し、
置換基群４は、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、及び５～７員の飽和複素環基（該５～７員の飽和複素環基は、ヒドロキシ基、及びＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）からなる群であり、
Ｒ16、及びＲ17はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はフェニル基を示し、或いは
Ｒ13、及びＲ14は、一緒になってオキソ基を示してもよく、或いは
Ｒ7、及びＲ8は、一緒になってオキソ基を示してもよい）で表される化合物（但し、Ｒ1、及びＲ2がいずれもメチル基であり、Ｒ3が水素原子である化合物を除く）又はその医薬上許容される塩。
（２）破線を含む二重線が単結合である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）Ｒ5、及びＲ6が、いずれもヒドロキシ基である（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）Ｒ4がメチル基である（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）Ｒ7が水素原子であり、Ｒ8が式（ＩＶ）で示される構造である（１）～（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）Ｒ3が、置換基群２から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基である（１）～（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）Ｒ1、及びＲ2がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基である（１）～（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）（１）～（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症、慢性副鼻腔炎、気管支炎、又は慢性閉塞性肺疾患等の予防剤又は治療剤。
　本発明化合物は、MMP-9産生抑制作用、又は炎症性サイトカイン産生抑制作用を有し、且つ、抗菌作用を有しない。
　本発明化合物は抗菌作用を有さず、MMP-9産生抑制作用、又は炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する。本発明化合物は、好ましくはMMP-9産生抑制作用、及び炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する。
　本発明において、Ｃ1-6アルキル基とは炭素原子数１～６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などを挙げることができる。
　Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」が１つ又は２つアミノ基に結合した基であり、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基などを挙げることができる。
　Ｃ3-6シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を意味する。
　Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を意味する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　Ｃ1-6アルコキシ基とは炭素原子数１～６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
　Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは炭素原子数１～６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、ｎ－ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ペンチルスルホニル基、ｎ－ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。
　Ｃ2-7アルコキシカルボニル基とは、炭素原子数２～７個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基などを挙げることができる。
　Ｃ1-6アルカノイルオキシ基とは炭素原子数１～６個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルカノイルオキシ基を意味し、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ｎ－ブタノイルオキシ基、イソブチロイルオキシ基などを挙げることができる。
　５～７員の飽和複素環基とは、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子（酸化されていてもよい）から任意に選ばれた１～３個の原子を環構成原子として含む５～７員の飽和複素環基であり、例えばアゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジオキソテトラヒドロチエニル基、イソチアゾリジニル基、ジオキソイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジオキソテトラヒドロチオピラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソチオモルホリニル基などを挙げることができる。
　なお、Ｒ1、及びＲ2が、結合する窒素原子と一緒になって、５～７員の飽和複素環を示す場合の飽和複素環は、前記５～７員の飽和複素環の内、少なくとも１つの窒素原子を環内に有するものである。
　医薬上許容される塩とは、鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー等との塩を挙げることができる。
　本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーでも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
　本発明化合物を医薬として用いるには、本発明の化合物に常用の賦形剤、増量剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤、塗布剤などに調製し、経口的、経皮的あるいは静脈内に投与することができる。
　本発明化合物は、成人の患者に対して１日あたり１０～１０００ｍｇの範囲内で１回～数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、性別、体重、症状などにより適宜増減することができる。
　本発明化合物の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。破線を含む二重線が単結合である化合物が好ましい。Ｒ1、及びＲ2がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、水素原子、又はメチル基である化合物がより好ましい。Ｒ3が、置換基群２から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、ヒドロキシ基で置換されたＣ1-6アルキル基である化合物がより好ましい。Ｒ4がメチル基である化合物が好ましい。Ｒ5、及びＲ6が、いずれもヒドロキシ基である化合物が好ましい。Ｒ7が水素原子であり、Ｒ8が式（ＩＶ）で示される構造である化合物が好ましい。Ｒ8が式（ＩＶ）である場合、Ｒ13が水素原子であり、Ｒ14がヒドロキシ基である化合物が好ましい。
　上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその医薬上許容される塩の安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験、細胞へのリン脂質取込阻害試験などで評価することができる。本発明の化合物の中には、これら複数の試験で安全性が確認された特に安全性の高い化合物も含まれる。
　上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその医薬上許容される塩の代謝安定性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験などで評価することができる。
　式（Ｉ）の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
　一般的製造法中、「溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒などを挙げることができる。これらの溶媒は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などを挙げることができる。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸などを挙げることができる。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　「縮合剤」とは例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム　塩化物（ＤＭＴ－ＭＭ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などを挙げることができる。これらの縮合剤は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　以下の各式で表された化合物に、ヒドロキシ基、アミノ基が存在する場合には、定法に従って、保護、脱保護を行うことができる。ヒドロキシ基、アミノ基の保護基としては、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis（第３版、１９９９年、P. G. M. Wuts、T. Greene　編）等に記載されている基が挙げられる。
一般的合成法１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
[工程１]
例えば、特許文献（WO2007129646）、非特許文献（ヘテロサイクルス、31巻、2号、305－319頁、1990年）等に記載された方法によって合成することができる式(1)で表される化合物を、溶媒中（好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフラン）、塩基（有機塩基が好ましく、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）存在下、0℃から室温の範囲で、式R3a-X（R3aは置換されたスルホニル基、又は置換されたホスホリル基、Xはハロゲン原子を示す）で表される化合物と反応させることにより、式（2）で表される化合物を合成することができる。
ここで、R3a-Xで表される化合物はメシルクロライドが好ましい。
[工程２]
式（3）で表される化合物のうち、R3が水素原子以外である場合、式（2）で表される化合物を溶媒中（非プロトン性溶媒で、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）、必要であれば塩基存在下、加熱下（好ましくは70℃）で、式R3-OHで表される化合物と反応させることにより、式（3）で表される本発明化合物を合成することができる。
　式（3）で表される化合物のうち、R3が水素原子である場合、式（2）で表される化合物を溶媒中（好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドと水の混合溶媒）、必要であれば塩基存在下、加熱下（好ましくは70℃）で、式R-COOH（Rは水素原子、又はアルキル基を示す）で表される化合物（好ましくはギ酸）、若しくはその無機塩（好ましくはギ酸ナトリウム）と反応させて得られた化合物を、溶媒中（好ましくはアルコール系溶媒で、さらに好ましくはメタノール）、加熱還流下で反応させることで、式（3）で表される本発明化合物を合成することができる。
一般的合成法２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
[工程３]
式（4）で表される本発明化合物を溶媒中（好ましくはメタノール又はテトラヒドロフランと水の混合溶媒）、ハロゲン化剤（例えばヨウ素、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド）、及び必要に応じてアルカリ金属有機酸塩（例えば酢酸ナトリウム）と、室温から80℃で反応させることで、式（5）で表される本発明化合物を合成することができる。
[工程４]
R1aは、水素原子以外のR1各基を示す。式（5）で表される本発明化合物を溶媒中（好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール）、式R1b-CHO（R1bはＣ1-5アルキル基（該Ｃ1-5アルキル基は、オキソ基、フェニル基、１～３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５～７員の飽和複素環基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）を示す）で表される化合物と、必要であれば酸（例えば酢酸、ギ酸）存在下、還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム）と反応させることで、式（6）で表される本発明化合物を合成することができる。
　さらに、式（5）で表される本発明化合物を溶媒中（好ましくはメタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム）、式R1a-Xで表される化合物と、必要であれば塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩やその水溶液）存在下で反応させることでも、式（6）で表される本発明化合物を合成することができる。
一般的合成法３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
[工程５]
式（7）で表される化合物を溶媒中（好ましくはＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド）、式（10）で表される化合物と、加熱下（好ましくは７０℃）で反応させることで、式（8）で表される化合物を合成することができる。
[工程６]
式（8）で表される化合物を溶媒中（アルコール類、好ましくはイソプロパノール）、式NHR1R2で表される化合物と加熱下（好ましくは７０℃）で反応させることで、式（9）で表される本発明化合物を合成することができる。本工程では、式（1）で表される化合物も同時に得られるため、前記の工程１，及び２を経ることで３’位を誘導化することができる。
一般的合成法４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
[工程７]
式（9）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン）、必要であれば塩基（有機塩基が好ましく、例えばピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン）存在下、式R9-NCOで表される化合物と反応させることで、R10が水素原子である式（11）で表される本発明化合物を合成することができる。
さらに、式（9）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン）、塩基（好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）存在下、クロロギ酸エステル（好ましくはクロロギ酸4-ニトロフェニル）と0℃から室温で反応させて得られた化合物と、式R9R10NHで表される化合物を溶媒中（好ましくはアセトニトリル）、加熱還流下、反応させることでも、式（11）で表される本発明化合物を合成することができる。
一般的合成法５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［工程８］
式（12）で表される本発明化合物を溶媒中（好ましくはメタノール、エタノール）、酸（好ましくは塩酸）と反応させることで式（13）で表される本発明化合物を合成することができる。
［工程９］
式（13）で表される本発明化合物を、当業者に周知の方法（例えば、デスマーチン酸化、モファット酸化、コーリーキム酸化、スワン酸化、ジョーンズ酸化、好ましくはコーリーキム酸化）により酸化することで式（14）で表される本発明化合物を合成することができる。
［工程１０］
式（13）で表される本発明化合物を用い文献（ジャーナル　オブ　メディシナルケミストリー、44巻、4027-4030頁、2001年）に記載の方法によって、式（15）で表される本発明化合物を合成することができる。すなわち、式（13）で表される化合物を、溶媒中（好ましくはジクロロメタン）、式R12-COOH、塩基（好ましくは4-ジメチルアミノピリジン）、及び縮合剤（好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩)存在下、反応させることで式（15）で表される本発明化合物を合成することができる。
一般的合成法６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［工程１１］
式（12）で表される本発明化合物を当業者に周知の方法（例えば、モファット酸化、デスマーチン酸化、コーリーキム酸化、スワン酸化、ジョーンズ酸化、好ましくはコーリーキム酸化）により酸化することで式（16）で表される本発明化合物を合成することができる。
［工程１２］
式（12）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはジクロロメタン）、式R15-COOH、塩基（好ましくは4-ジメチルアミノピリジン）、及び縮合剤（好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩)存在下、反応させることで式（17）で表される本発明化合物を合成することができる。
［工程１３］
式（12）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン）、必要であれば塩基（有機塩基が好ましく、例えばピリジン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン）存在下、式R17-NCOで表される化合物と反応させることで、式（18）で表される本発明化合物を合成することができる。
さらに、式（12）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミドもしくはそれらの混合溶媒）、塩基（好ましくは水素化ナトリウム）存在下、１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させて得られた化合物を、式R17-NH2で表される化合物と溶媒中（好ましくはテトラヒドロフラン）、0℃から室温で反応させることでも、式（18）で表される本発明化合物を合成することができる。
[工程１４]
式（12）で表される本発明化合物を、溶媒中（好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭素）、塩基（例えば4-ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩）存在下、１，１’－チオカルボニルジイミダゾールと反応させて得られた化合物を、溶媒中（トルエンやベンゼンなどが好ましい）、アゾビスアルキルニトリル化合物（例えば、2,2’-アゾビス(イソビチロニトリル)やテトラメチルこはく酸ニトリルなど）存在下、還元剤（好ましくは水素化トリブチルすず）と反応させることで式（19）で表される本発明化合物を合成することができる。
　次に、参考例、実施例、及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
参考例１　3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール
（１）1-イソプロピルピペラジン2.0gをエタノール52mlに溶解し、(3-ブロモプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン7.23mlを加えて、加熱還流下15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して1-(3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル-4-イソプロピルピペラジン3.63gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物3.62gをメタノール30mlに溶解し、2mol/L塩酸10mlを加えて、加熱還流下16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 20:1:0.1)にて精製して標記化合物2.1gを得た。
参考例２　ベンジル(1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル)カーボネート
（１）1-Boc-4-ヒドロキシピペリジン4.0gをクロロホルム40mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン2.9gを加え、氷冷下にてベンジルクロロホルメート3.4mlを加えて、室温にて15時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=9:1から8:1）にて精製してtert-ブチル 4-ベンジルオキシカルボニルオキシピペリジン-1-カルボキシレート5.2gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物5.2gを酢酸エチル20mlに溶解し、4mol/L塩酸酢酸エチル溶液20mlを加えて、室温にて63時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を1mol/L塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を6mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH=14として、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してベンジル 4-ピペリジルカーボネート3.72gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物3.55gを原料として、参考例１（１）、（２）と同様の方法にて標記化合物5.5gを得た。
参考例３　Ｎ-2-(4-(3-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)エチルフタルイミド
1-(3-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン2.0gをクロロホルム47mlに溶解し、文献（テトラヘドロン　レタース, 2001年, 42巻, 315頁）に記載の方法にて得られたフタルイミドアセトアルデヒド3.14gを加えて、室温にて2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.5gを加えて、室温にて15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 20:1:0.1)にて精製して標記化合物3.64gを得た。
参考例４　2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エタンアミン
（１）1-イソプロピルピペラジン1.0gと文献（テトラヘドロン　レタース, 2001年, 42巻, 315頁）に記載の方法にて得られたフタルイミドアセトアルデヒド1.9gを原料として、参考例３と同様の方法にてＮ-(2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル)フタルイミド2.26gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物2.26gをエタノール150mlに溶解し、ヒドラジン0.55mlを加えて、室温にて110時間攪拌した。反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに懸濁してろ過した。濾液に1mol/L塩酸を加えて分液し、水層を6mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH=14としてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物1.20gを得た。
参考例５　4-（tert-ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン
1-Boc-4-ヒドロキシピペリジン5.0gをジメチルホルムアミド100mlに溶解し、tert-ブチルジメチルクロロシラン9.62gとイミダゾール5.78gを加え、室温にて18時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えてジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール10mlに溶解し、5％パラジウム-炭素1.76gを加えて、水素雰囲気下、室温にて34時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:クロロホルム=1:1からクロロホルムのみからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して標記化合物4.60gを得た。
実施例１
（１）特許文献（WO2007129646）に記載の方法で得られた４”－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－メチルエリスロマイシンＡ2.0gをクロロホルム25mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン1.7mlを加えた後氷冷し、メタンスルホニルクロリド0.69mlを滴下した。反応液を室温まで徐々に昇温しながら14時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2)にて精製して、２’-O-メタンスルホニル体2.3gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.0gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、3-フェニル-1-プロパノール1.57mlを加えて、70℃にて72時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して、表1に示される化合物114mgを得た。
実施例２
実施例１（１）で得られた化合物5.29gをアセトニトリル30ｍlに溶解し、3-ベンジルオキシ-1-プロパノール4.8mlを加えて、70℃にて7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 30:100:0.2)にて精製して、表1に示される化合物2.17gを得た。
実施例３
実施例１（１）で得られた化合物3.46gをアセトニトリル80ｍlに溶解し、4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル0.84gを加えて、80℃にて8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2)にて精製して、表1に示される化合物0.89gを得た。
実施例４
実施例２で得られた化合物0.40gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、5%パラジウム-炭素0.4gを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて15時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物178mgを得た。
実施例５
実施例３で得られた化合物0.21gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素0.2gを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物0.17gを得た。
実施例６
実施例１（１）で得られた化合物1.0g、4-(3-ヒドロキシプロピル)-モルホリン1.6mlを原料として、実施例１（２）と同様の方法にて表1に示される化合物342mgを得た。
実施例７
実施例１（１）で得られた化合物0.41gとベンジルアルコール0.25mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物156mgを得た。
実施例８
実施例１（１）で得られた化合物0.42g、2-フェニルエタノール0.29mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物0.20gを得た。
実施例９
実施例１（１）で得られた化合物0.42g、4-フェニル-1-ブタノール0.37mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物0.22gを得た。
実施例１０
実施例１（１）で得られた化合物1.0gをtert-ブタノール5.0mlに溶解し、70℃にて7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2)にて精製して、表1に示される化合物161mgを得た。
実施例１１
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、3-シクロヘキシル-1-プロパノール0.31mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物80mgを得た。
実施例１２
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、3-シクロペンチル-1-プロパノール0.29mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物64mgを得た。
実施例１３
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-プロパノール0.37mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物187mgを得た。
実施例１４
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、3-(4-メトキシフェニル)-1-プロパノール0.34gを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物130mgを得た。
実施例１５
実施例１（１）で得られた化合物0.35g、フェノール0.19gを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物26mgを得た。
実施例１６
実施例１（１）で得られた化合物0.99g、(1-ベンジル-4-ピペリジル)メタノール1.17gを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物50mgを得た。
実施例１７
実施例１（１）で得られた化合物0.74g、[(2S)-1 -ベンジル-2-ピロリジル]メタノール0.75mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物37mgを得た。
実施例１８
実施例１（１）で得られた化合物2.52g、2-ベンジルオキシエタノール2mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物0.86gを得た。
実施例１９
実施例１（１）で得られた化合物0.70g、参考例１で得られた化合物1.1gを原料として、実施例２と同様の方法にて表1に示される化合物0.50gを得た。
実施例２０
（１）実施例１（１）で得られた化合物0.78g、N-(3-ヒドロキシプロピル)フタルイミド1.85gを原料として、実施例２と同様の方法にて得られた3’-Ｏ-（３-フタルイミド)プロピル体をエタノール9mlに溶解し、ヒドラジン0.22mlを加えて、加熱還流下4時間、室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して、3’-Ｏ-（３-アミノ）プロピル体313mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物313mgをクロロホルムに溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液0.3ml、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム235mgを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物224mgを得た。
実施例２１
実施例１（１）で得られた化合物0.50g、参考例２で得られた化合物0.51gを原料として、実施例２、実施例５と同様の方法にて表1に示される化合物253mgを得た。
実施例２２
実施例１８で得られた化合物100mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表1に示される化合物45mgを得た。
実施例２３
実施例１６で得られた化合物110mgを原料として、実施例４と同様の方法にて表1に示される化合物100mgを得た。
実施例２４
実施例１７で得られた化合物130mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表1に示される化合物57mgを得た。
実施例２５～２７
対応する化合物を原料として、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物２５～２７を得た。
実施例２８
実施例２３で得られた化合物94mgをクロロホルムと飽和重曹水の1:1混合溶媒10mlに溶解し、無水酢酸15μlを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物79mgを得た。
実施例２９，３０
対応する化合物を原料として、実施例２８と同様の方法にて表1に示される化合物２９，３０を得た。
実施例３１
実施例２３で得られた化合物88mgをクロロホルムと飽和重曹水の1:1混合溶媒10mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド12μlを加えて、室温にて4時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物30mgを得た。
実施例３２，３３
対応する化合物を原料として、実施例３１と同様の方法にて表1に示される化合物３２，３３を得た。
実施例３４
（１）実施例１（１）で得られた化合物1.55g、参考例３で得られた化合物2.83gを原料として、実施例２と同様の方法にて3’-Ｏ-(３-(４-(２-（フタルイミド）エチル))ピペラジン-１-イル)プロピル体1.28gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.28gをエタノール15mlに溶解し、ヒドラジン0.17mlを加えて、加熱還流下5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して、3’-Ｏ-(３-(４-（２-アミノエチル）)ピペラジン-１-イル)プロピル体0.91gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物0.91gを原料として、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物380mgを得た。
実施例３５
（１）実施例１（１）で得られた化合物1.25g、文献（バイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レタース，2004年，14巻，2547頁）に記載の方法にて得られた6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2，5，7，8-テトラメチルクロマン-2-イルメタノール1.05gを原料として、実施例２と同様の方法にて３’-Ｏ-（(２,５,７,８-テトラメチル-６-トリメチルシリルオキシ）-クロマン-２-イル）メチル体0.14ｇを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.14gをテトラヒドロフラン4mlに溶解し、1mol/Lテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液0.25mlを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えてジエチルエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:50:0.2)にて精製して表1に示される化合物91mgを得た。
実施例３６
（１）実施例４で得られた化合物6.75gをテトラヒドロフランと蒸留水の3:2混合溶媒250mlに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド1.89gを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:10:0.2からクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 40:1:0.1)にて精製して、2’-Ｎ-デメチル体6.22gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物6.22gを酢酸エチルと飽和重曹水の1:1混合溶媒200mlに溶解し、ベンジルクロロホルメート1.0mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。さらにベンジルクロロホルメート1.0mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2)にて精製して、2’-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル体4.16gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物2.0gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド0.24mlとトリエチルアミン0.44mlを加えて、室温にて2時間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド0.24mlとトリエチルアミン0.44mlを加えて、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して、3’-Ｏ-(３-メタンスルホニルオキシ)プロピル体2.51gを得た。
（４）上記（３）で得られた化合物0.69gをジメチルホルムアミド33mlに溶解し、テオフィリン356mgと炭酸カリウム137mgを加えて、室温にて2日間、50℃にて1日間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:30:0.2)にて精製して、3’-Ｏ-(３-(テオフィリン-７-イル))プロピル体0.73gを得た。
（５）上記（４）で得られた化合物0.73gを原料として、実施例５と同様の方法にて2’-Ｎ-デメチル体0.62gを得た。
（６）上記（５）で得られた化合物0.30gを原料として、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物67mgを得た。
実施例３７
（１）実施例１（１）で得られた化合物22.7gをジメチルホルムアミドと蒸留水の4:1混合溶媒250mlに溶解し、ギ酸ナトリウム8.9gを加えて70℃にて4.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて分液し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール435mlに溶解し、加熱還流下6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:20:0.2)にて精製して、3’-ヒドロキシ体27.9gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物167mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し3-イソシアネートピリジン127mgを加えて、室温にて5日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2から10:10:0.2)にて精製して表1に示される化合物174mgを得た。
実施例３８
（１）実施例７で得られた化合物0.92gを原料として、実施例５と同様の方法にて3’-ヒドロキシ体0.34gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物58mgとベンジルイソシアネート14μlを原料として、実施例３７（２）と同様の方法にて表1に示される化合物26mgを得た。
実施例３９
実施例３７（１）で得られた化合物215mgをピリジン4mlに溶解し、フェニルイソシアネート44μlを加えて、室温にて1日間攪拌した。さらにフェニルイソシアネート103μlを加えて、室温にて1日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2)にて精製して表1に示される化合物181mgを得た。
実施例４０
実施例３７（１）で得られた化合物206mgと3-イソシアネートプロピオン酸エチル350μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物95mgを得た。
実施例４１
実施例３７（１）で得られた化合物251mgとシクロヘキシルイソシアネート406μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物69mgを得た。
実施例４２
実施例３７（１）で得られた化合物253mgとエチルイソシアネート254μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物36mgを得た。
実施例４３
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと6-イソシアネート-1,4-ベンゾジオキサン0.44mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物36mgを得た。
実施例４４
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと（4-ジメチルアミノ)フェニルイソシアネート513mgを原料として、実施例３９と同様の方法にて表1に示される化合物398mgを得た。
実施例４５
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと3-ニトロフェニルイソシアネート519mgを原料として、実施例３９、実施例５、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物127mgを得た。
実施例４６
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと2-ニトロフェニルイソシアネート519mgを原料として、実施例３９、実施例５、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物311mgを得た。
実施例４７
実施例３７（１）で得られた化合物500mgをトルエン3mlに溶解し、3-フェニルプロピルイソシアネート0.49mlと1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン35mgを加えて、加熱還流下8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:10:0.2)にて精製して表1に示される化合物508mgを得た。
実施例４８
実施例３７（１）で得られた化合物500mgとフェネチルイソシアネート0.44mlを原料として、実施例４７と同様の方法にて表1に示される化合物311mgを得た。
実施例４９
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと4-(イソシアネートメチル)テトラヒドロピラン447mgを原料として、実施例４７と同様の方法にて表1に示される化合物297mgを得た。
実施例５０
実施例３７（１）で得られた化合物500mgと3-シクロペントキシ-4-メトキシフェニルイソシアネート738mgを原料として、実施例４７と同様の方法にて表1に示される化合物373mgを得た。
実施例５１
実施例３７（１）で得られた化合物607mgと4-イソシアネートテトラヒドロ-1(2H)-ピリジンカルボン酸ベンジル1.0gを原料として、実施例４７、実施例５と同様の方法にて表1に示される化合物215mgを得た。
実施例５２
実施例５１で得られた化合物189mgをアセトニトリル3mlに溶解し、2-ヨウ化プロパン31μlと炭酸カリウム57mgを加えて、60℃にて38時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 40:1:0.1から30:1:0.1)にて精製して表1に示される化合物157mgを得た。
実施例５３
（１）実施例３７（１）で得られた化合物1.56gをクロロホルム20mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン1.34mlを加え、氷冷下、4-ニトロフェニルクロロホルメート1.20gを加えて、徐々に室温まで昇温しながら3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して、3’-Ｏ-（4-ニトロフェニルオキシ）カルボニル体1.6gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物300mgをアセトニトリル3mlに溶解し、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルメチルアミン156mgを加えて、加熱還流下3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して表1に示される化合物223mgを得た。
実施例５４
実施例５３（１）で得られた化合物300mgと参考例４で得られた化合物161mgを原料として、実施例５３（２）と同様の方法にて表1に示される化合物172mgを得た。
実施例５５
（１）実施例５３（１）で得られた化合物412mgをアセトニトリル4mlに溶解し、3-ニトロベンジルアミン塩酸塩244mgとジイソプロピルエチルアミン0.44mlを加えて、60℃にて4時間、加熱還流下3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して3’-Ｏ-（3-ニトロベンジル）カルバモイル体312mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物306mgを原料として、実施例５、実施例２０（２）と同様の方法にて表1に示される化合物70mgを得た。
実施例５６
実施例１（１）で得られた化合物1.5gと4-ピペリジンカルボン酸2.9gを原料として、実施例１（２）と同様の方法にて表1に示される化合物627mgを得た。
　実施例１～５６の化合物は式（Ａ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
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実施例５７
実施例１で得られた化合物100mgをテトラヒドロフランと蒸留水の1:1混合溶媒4mlに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド30mgを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:70:0.2)にて精製して、表2に示される化合物59mgを得た。
実施例５８
実施例４で得られた化合物0.60gをテトラヒドロフランと蒸留水の3:2混合溶媒25mlに溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド0.19gを加えて、室温にて5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2)にて精製して、表2に示される化合物0.37gを得た。
実施例５９
（１）特許文献（WO2007129646）に記載の方法で得られた４”－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－メチルエリスロマイシンＡ50gを原料として、実施例５８と同様の方法にて3’-Ｎ-デメチル体32.1gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物3.9gと文献（テトラヘドロン　レタース, 2001年, 42巻, 315頁）に記載の方法にて得られたフタルイミドアセトアルデヒド1.36gを原料として、実施例２０（２）、実施例３４（２）、実施例２０（２）、実施例１（１）、（２）と同様の方法にて表2に示される化合物86mgを得た。
実施例６０
実施例７で得られた化合物0.54gを原料として、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物77mgを得た。
実施例６１
実施例５７で得られた化合物150mgを原料として、実施例２８と同様の方法にて表2に示される化合物80mgを得た。
実施例６２
実施例５７で得られた化合物150mgを原料として、実施例３１と同様の方法にて表2に示される化合物80mgを得た。
実施例６３
（１）実施例５９（１）で得られた化合物18.0gとアリルブロミド3.0mlを原料として、実施例５２と同様の方法にて3’-Ｎ-アリル体14.5gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物14.5gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体13.2gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物13.2gを原料として、実施例３７（１）と同様の方法にて3’-ヒドロキシ体8.57gを得た。
（４）上記（３）で得られた化合物2.0gを原料として、実施例４と同様の方法にて表2に示される化合物1.24gを得た。
実施例６４
（１）実施例３７（１）で得られた化合物300mgを原料として、実施例５８と同様の方法にて得られた2’-Ｎ-デメチル体をクロロホルムと飽和重曹水の1:1混合溶媒20mlに溶解し、クロロアセチルクロリド44μlを加えて、室温にて激しく1時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して2’-Ｎ-クロロアセチル体0.2gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.14gをエタノール8mlに溶解し、50%ジメチルアミン水溶液2mlを加えて、80℃にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:10:0.2)にて精製して表2に示される化合物110mgを得た。
実施例６５
（１）実施例６３（３）で得られた化合物6.29gをアセトニトリル35mlに溶解し、酢酸パラジウム(II)519mg、トリ-O-トリルホスフィン1.4g、トリエチルアミン2.1mlを加えて、マイクロ波照射下120℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 40:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して2’-Ｎ-デメチル体3.2gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.5gとベンズアルデヒド254μlを原料として、実施例２０（２）と同様の方法にて表2に示される化合物903mgを得た。
実施例６６
（１）実施例５８で得られた化合物0.22gを原料として、実施例３６（２）と同様の方法にて2’-Ｎ-ベンジルオキシカルボニル体0.25gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.22gをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド27μlとトリエチルアミン48mlを加えて、室温にて4時間攪拌した。さらにメタンスルホニルクロリド50μlとトリエチルアミン100μlを加えて、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール5mlに溶解し、1-イソプロピルピペラジン0.33mlを加えて、80℃にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:10:0.2)にて精製して3’-Ｏ-(３-(４-イソプロピル)ピペラジン-１-イル)プロピル体0.25gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物0.25gを原料として、実施例５と同様の方法にて2’-Ｎ-デメチル体0.16gを得た。
（４）上記（３）で得られた化合物84mgを原料として、実施例３１と同様の方法にて表2に示される化合物82mgを得た。
実施例６７
（１）実施例６３（２）で得られた化合物10.0gと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル0.84gを原料として、実施例２、実施例６５（１）と同様の方法にて2’-N-デメチル体1.0gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物200mgを原料として、実施例５２、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物34mgを得た。
実施例６８
実施例６３で得られた化合物350mgとベンジルイソシアネート0.26mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物263mgを得た。
実施例６９
実施例６５で得られた化合物350mgとベンジルイソシアネート0.25mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物173mgを得た。
実施例７０
（１）実施例６５（１）で得られた化合物1.5gをアセトニトリル19mlに溶解し、炭酸カリウム0.8gを加えて、氷冷下にてメタンスルホニルクロリド0.30mlを加えた。室温にて15時間、55℃にて5時間攪拌した後、反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から25:1:0.1)にて精製して2’-Ｎ-メタンスルホニル体837mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物250mgとフェニルイソシアネート0.16mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物146mgを得た。
実施例７１
実施例７０（１）で得られた化合物253mgとエチルイソシアネート0.12mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物45mgを得た。
実施例７２
実施例７０（１）で得られた化合物150mgとベンジルイソシアネート0.22mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物91mgを得た。
実施例７３
（１）実施例６５（１）で得られた化合物405mgを原料として、実施例２８と同様の方法にて2’-Ｎ-アセチル体461mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物250mgとベンジルイソシアネート0.38mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物274mgを得た。
実施例７４
（１）実施例６３（３）で得られた化合物2.7gとベンジルイソシアネート2.0mlを原料として、実施例４７、実施例６５（１）と同様の方法にて2’-Ｎ-デメチル体2.27gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物400mgと4-ホルミル-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル217mgを原料として、実施例２０（２）、実施例５、実施例５２と同様の方法にて表2に示される化合物35mgを得た。
実施例７５
（１）特許文献（WO2007129646）に記載の方法で得られた４”－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－メチルエリスロマイシンＡ38.4gをジメチルホルムアミド50mlに溶解し、エピクロロヒドリン25mlを加え、70℃にて4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ)にて精製して2’,3’-エポキシド体11.72gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.38gをイソプロパノール10mlに溶解し、モルホリン1.8mlを加えて、70℃にて1日間攪拌した。さらにモルホリン3mlを加えて、70℃にて1日間攪拌する操作を2回繰り返した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して表2に示される化合物0.17gを得た。
実施例７６
（１）実施例７５（１）で得られた化合物0.38gをイソプロパノール10mlに溶解し、モルホリン1.8mlを加えて、70℃にて1日間攪拌した。さらにモルホリン3mlを加えて、70℃にて1日間攪拌する操作を2回繰り返した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して2’-ヒドロキシ-3’-(4-モルホリノ)体0.24gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.24gをクロロホルム6mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.13mlとメタンスルホニルクロリド88μlを滴下し、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して、２’-O-メタンスルホニル体154mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物154mgをアセトニトリル5mlに溶解し、3-フェニル-1-プロパノール0.26mlを加えて、70℃にて5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:10:0.2)にて精製して、表2に示される化合物49mgを得た。
実施例７７
（１）実施例７６（２）で得られた化合物176mgをアセトニトリル5mlに溶解し、4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル0.91gをを加えて、80℃にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して、2’-(4-モルホリノ)-3’-（（４-ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン-１-イル）体50mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物50mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素50mgを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して、表2に示される化合物40mgを得た。
実施例７８
実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと1-ピペラジンカルボン酸ベンジル4.3mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて表2に示される化合物0.84gを得た。
実施例７９
（１）実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと1-ピペラジンカルボン酸ベンジル4.3mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて2’-ヒドロキシ-3’-（（４-ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン-１-イル）体1.25gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.10gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体250mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物250mgと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル1.13gを原料として、実施例２、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物36mgを得た。
実施例８０
（１）実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと1-イソプロピルピペラジン4mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて2’-ヒドロキシ-3’-（(４-イソプロピル)ピペラジン-１-イル）体0.34gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.62gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体495mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物285mgと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル1.41gを原料として、実施例２、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物28mgを得た。
実施例８１
（１）実施例７９（１）で得られた化合物1.45gを原料として、実施例５と同様の方法にて2’-ヒドロキシ-3’-(ピペラジン-1-イル)体0.88gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物1.02gと文献（テトラヘドロン　レタース, 2001年, 42巻, 315頁）に記載の方法にて得られたフタルイミドアセトアルデヒドを原料として、実施例２０（２）、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体0.84gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物330mgと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル1.44gを原料として、実施例２、実施例３４（２）、実施例２０（２）、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物10mgを得た。
実施例８２
実施例７５（１）で得られた化合物1.12gと1-(2-ジメチルアミノエチル)ピペラジン2.4gを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて表2に示される化合物0.22gを得た。
実施例８３
実施例７５（１）で得られた化合物0.68gと１-イソプロピルピペラジン2.4mlを原料として、実施例７５（２）と同様の反応にて表2に示される化合物0.29gを得た。
実施例８４
（１）実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと参考例５で得られた化合物4.60gを原料として、実施例７５（２）、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体1.13gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物380mgと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル1.72gを原料として、実施例２、実施例３５（２）、実施例５と同様の方法にて表2に示される化合物23mgを得た。
実施例８５
実施例７５で得られた化合物300mgとエチルイソシアネート285μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物97mgを得た。
実施例８６
実施例７５で得られた化合物389mgとベンジルイソシアネート288μlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物231mgを得た。
実施例８７
（１）６－Ｏ－メチルエリスロマイシンＡ3.74gを原料として、実施例７５（１）と同様の方法にて2’,3’-エポキシド体1.16gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.93gとモルホリン5.8mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて2’-(4-モルホリノ)-3’-ヒドロキシ体0.44gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物0.44gをクロロホルムに溶解し、無水酢酸0.32mlと4-ジメチルアミノピリジン68mgを加えて、室温にて14時間攪拌した。さらに無水酢酸0.16mlと4-ジメチルアミノピリジン34mgを加えて、室温にて1日間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2)にて精製して表2に示される化合物0.45gを得た。
実施例８８
（１）実施例７８で得られた化合物687mgを原料として、実施例４、実施例５２と同様の方法にて2’-（(４-イソプロピル)ピペラジン-1-イル）-3’-ヒドロキシ体473mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物240mgとベンジルイソシアネート0.17mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表2に示される化合物230mgを得た。
実施例８９
（１）実施例７５（１）で得られた化合物2.0gと参考例５で得られた化合物4.60gを原料として、実施例７５（２）と同様の反応にて、2’－(（４-tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル）－3’ －ヒドロキシ体1.06gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物500mgとベンジルイソシアネート0.32mlを原料として、実施例３９、実施例３５（２）と同様の方法にて表2に示される化合物173mgを得た。
　実施例５７～８９の化合物は式（Ｂ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
実施例９０
実施例１で得られた化合物108mgをメタノール2mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン36μlを加えて、加熱還流下7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して表3に示される化合物65mgを得た。
実施例９１
実施例２で得られた化合物200mgをメタノール2mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン38μlを加えて、加熱還流下7時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 35:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して、表3に示される化合物116mgを得た。
実施例９２
実施例３で得られた化合物90mgをメタノール2mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン63μlを加えて、70℃にて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して、表3に示される化合物57mgを得た。
実施例９３
実施例４で得られた化合物100mgをメタノール1mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン26μlを加えて、70℃にて15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 20:1:0.1)にて精製して、表3に示される化合物67mgを得た。
実施例９４
実施例５で得られた化合物57mgをメタノール3mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン46μlを加えて、70℃にて20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 40:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して、表3に示される化合物49mgを得た。
実施例９５～１４２
対応する化合物を原料として、実施例９０と同様の方法にて表3に示される化合物９５～１４２を得た。
　実施例９０～１４２の化合物は式（Ｃ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
実施例１４３
実施例５７で得られた化合物79mgをメタノール5mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン58μlを加えて、70℃にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1)にて精製して、表4に示される化合物60mgを得た。
実施例１４４
実施例５８で得られた化合物100mgをメタノール3mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン85μlを加えて、70℃にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:30:0.2)にて精製して、表4に示される化合物52mgを得た。
実施例１４５～１５５
対応する化合物を原料として、実施例９０と同様の方法にて表4に示される化合物１４５～１５５を得た。
実施例１５６
実施例８７（１）で得られた化合物102mgとモルホリン5.8mlを原料として、実施例７５（２）と同様の方法にて表4に示される化合物57mgを得た。
実施例１５７～１６０
対応する化合物を原料として、実施例９０と同様の方法にて表4に示される化合物１５７～１６０を得た。
実施例１６１
（１）実施例５９（１）で得られた化合物1.0gをアセトニトリル50mlに溶解し、イソプロピルブロミド2.4mlとジイソプロピルエチルアミン2.2mlを加えて、70℃にて2日間攪拌した。さらにイソプロピルブロミド2.4mlとジイソプロピルエチルアミン2.2mlを加えて、70℃にて2日間攪拌する操作を2度繰り返した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から30:1:0.1)にて精製して3’-Ｎ-イソプロピル体0.39gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物200mgを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体46mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物46mgと3-フェニル-1-プロパノール73μlを原料として、実施例２、実施例９０と同様の方法にて表4に示される化合物15mgを得た。
実施例１６２
（１）ナトリウム0.13gをメタノール6mlに溶解し、氷冷下にて実施例５７で得られた化合物0.50gとヨウ素0.36gを加えて、そのまま6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水と亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えてしばらく攪拌した後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:10:0.2)にて精製して2’-アミン体120mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物120mgをメタノール5mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン63μlを加えて、70℃にて18時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン= 10:1:0.1)にて精製して、表4に示される化合物80mgを得た。
　実施例１４３～１６２の化合物は式（Ｄ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
実施例１６３
特許文献（WO2003070174）に記載の方法にて得られた２’－Ｏ－メタンスルホニル－６，１１，４”－Ｏ－トリアセチル－９－デオキソ－９ａ－アザ－９ａ－メチル－９ａ－ホモエリスロマイシンＡ0.64gと3-フェニル-1-プロパノール0.46mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表5に示される化合物0.31gを得た。
実施例１６４
特許文献（WO2003070174）に記載の方法にて得られた２’－Ｏ－メタンスルホニル－６，１１，４”－Ｏ－トリアセチル－９－デオキソ－９ａ－アザ－９ａ－メチル－９ａ－ホモエリスロマイシンＡ0.61gと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル3.0gを原料として、実施例２と同様の方法にて表5に示される化合物0.26gを得た。
実施例１６５
特許文献（WO2003070174）に記載の方法にて得られた２’－Ｏ－メタンスルホニル－６，１１，４”－Ｏ－トリアセチル－９－デオキソ－９ａ－アザ－９ａ－メチル－９ａ－ホモエリスロマイシンＡ0.54gと文献(バイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レタース，2004年，14巻，2547頁）に記載の方法にて得られた6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2，5，7，8-テトラメチルクロマン-2-イルメタノール2.33gを原料として、実施例２、実施例３５（２）と同様の方法にて表5に示される化合物50mgを得た。
　実施例１６３～１６５の化合物は式（Ｅ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
実施例１６６，１６７
対応する化合物を原料として、実施例９０と同様の方法にて表6に示される化合物１６６，１６７を得た。
実施例１６８
実施例１６７で得られた化合物0.90gを原料として、実施例５と同様の方法にて表6に示される化合物33mgを得た。
実施例１６９
（１）特許文献（WO2003070174）に記載の方法にて得られた２’－Ｏ－メタンスルホニル－６，１１，４”－Ｏ－トリアセチル－９－デオキソ－９ａ－アザ－９ａ－メチル－９ａ－ホモエリスロマイシンＡ782mgを原料として、実施例３７（１）と同様の方法にて3’-ヒドロキシ体294mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物290mgとフェニルイソシアネート0.18mlを原料として、実施例３９、実施例９０と同様の方法にて表6に示される化合物34mgを得た。
実施例１７０
（１）実施例１６９（１）で得られた化合物823mgとベンジルイソシアネート0.63mlを原料として、実施例３９、実施例９０と同様の方法にて表6に示される化合物223mgを得た。
　実施例１６６～１７０の化合物は式（Ｆ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
実施例１７１
（１）特許文献（WO2007129646）に記載の方法で得られた１１－アミノ－４”－Ｏ－アセチル－６－Ｏ－メチルエリスロマイシンＡ　１１，１２－サイクリックカーバメート500mgをクロロホルム12mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.43mlとメタンスルホニルクロリド0.17mlを加えて、室温にて3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2)にて精製して、2’-Ｏ-メタンスルホニル体0.47gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.47gをアセトニトリル10mlに溶解し、3-フェニル-1-プロパノール0.40mlを加えて、77℃にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2)にて精製して、表7に示される化合物0.26gを得た。
実施例１７２
実施例１７１（１）で得られた化合物1.12gをセトニトリル60mlに溶解し、4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル2.95gを加えて、80℃にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して、表7に示される化合物0.23gを得た。
実施例１７３
実施例１７２で得られた化合物0.21gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、20%水酸化パラジウム-炭素0.2gを加えて、１気圧の水素雰囲気下、室温にて18時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から10:1:0.1)にて精製して、表7に示される化合物0.14gを得た。
実施例１７４
実施例１７１（１）で得られた化合物0.52gと文献(バイオオーガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　レタース，2004年，14巻，2547頁）に記載の方法にて得られた6-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2，5，7，8-テトラメチルクロマン-2-イルメタノール2.0gを原料として、実施例２、実施例３５（２）と同様の方法にて表7に示される化合物16mgを得た。
実施例１７５
（１）実施例１７１（１）で得られた化合物500mgを原料として、実施例３７（１）と同様の方法にて3’-ヒドロキシ体330mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物332mgとフェニルイソシアネート0.22mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表7に示される化合物286mgを得た。
実施例１７６
実施例１７５（１）で得られた化合物303mgとベンジルイソシアネート0.23mlを原料として、実施例３９と同様の方法にて表7に示される化合物270mgを得た。
実施例１７７
実施例１７１で得られた化合物0.14gをメタノール3mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン106μlを加えて、70℃で20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 10:1:0.1)にて精製して表7に示される化合物128mgを得た。
実施例１７８
実施例１７２で得られた化合物0.17gをメタノール8mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン70μlを加えて、80℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:10:0.2）にて精製した化合物をメタノール4mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン50μlを加えて、80℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2）にて精製して表7に示される化合物0.17gを得た。
実施例１７９
実施例１７３で得られた化合物86mgをメタノール3mlに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン40μlを加えて、70℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 20:1:0.1）にて精製して表7に示される化合物84mgを得た。
実施例１８０，１８１
対応する化合物を原料として、実施例１７７と同様の方法にて表7に示される化合物１８０，１８１を得た。
実施例１８２
実施例１７８で得られた化合物200mgとフェニルイソシアネート0.11mlを原料として、実施例４７、実施例５と同様の方法にて表7に示される化合物120mgを得た。
実施例１８３
（１）実施例１７８で得られた化合物200mgをテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの1:1混合溶媒4mlに溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム24mgを加えて15分間攪拌後、1,1’-カルボニルジイミダゾール99mgを加えた。室温にて15時間攪拌した後、反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:20:0.2から10:10:0.2)にて精製して4”-Ｏ-イミダゾリルカルボニル体161mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物154mgをテトラヒドロフラン1mlに溶解し、イソプロピルアミン0.12mlを加えて減圧濃縮して反応液をアメ状にして、室温にて17時間放置した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:10:0.2)にて精製して4”-Ｏ-イソプロピルカルバモイル体129mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物122mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表7に示される化合物66mgを得た。
　実施例１７１～１８３の化合物は式（Ｇ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
実施例１８４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（１）実施例１７８で得られた化合物200mgをアクリロニトリル2mlに溶解し、t-ブタノール10μlを加えて、氷冷下にて60%水素化ナトリウム11mgを加えた。室温にて28時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:10:0.2)にて精製して11-Ｎ,4”-Ｏ-ジシアノメチル体146mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物139mgを原料として、実施例５と同様の方法にて式（ａ）で示される化合物87mgを得た。
13C NMR (CHLOROFORM-d ,126MHz): d = 216.6, 177.1, 157.1, 117.9, 117.7, 101.3, 97.3, 88.0, 83.4, 81.4, 79.3, 78.1, 76.2, 73.5, 73.4, 67.8, 67.0, 65.3, 62.8, 60.3, 50.5, 49.7, 45.6, 45.4, 45.1, 44.6, 44.5, 40.3, 39.7, 38.9, 35.4, 34.9, 33.3, 22.1, 21.9, 21.8, 20.6, 19.4, 19.0, 18.9, 16.0, 16.0, 14.2, 14.1, 10.4, 9.1 ppm
実施例１８５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（１）N-クロロスクシンイミド650mgを塩化メチレン8mlに懸濁し、-30℃にてN-ドデシルメチルスルフィド1.3mlを加えて30分間攪拌した。実施例１７８で得られた化合物1.0gの塩化メチレン2ml溶液を加えて同温にて30分間攪拌した後、トリエチルアミン1.1mlを加えた。同温にて30分間、室温にて1時間攪拌した後、反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:20:0.2)にて精製して4”-ケトン体1.01gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物250mgを原料として、実施例５と同様の方法にて式（ｂ）で示される化合物144mgを得た。
MS(ESI)　m/z= 854.6 [M+H]+
13C NMR (CHLOROFORM-d ,126MHz): d = 211.2, 176.4, 158.4, 101.0, 96.5, 83.9, 78.3, 75.9, 72.5, 57.8, 51.5, 50.4, 45.3, 45.3, 45.1, 45.0, 37.5, 22.0, 21.6, 20.0, 18.4, 16.4, 15.6, 13.8, 13.4, 10.4, 9.5 ppm
実施例１８６
実施例９０で得られた化合物0.28gを塩化メチレン7mlに溶解し、4-ベンジルオキシ酪酸0.46mlとN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩0.99g、4-ジメチルピリジン0.63gを加えて、室温にて18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:50:0.2)にて精製して表8に示される化合物0.29gを得た。
実施例１８７
実施例９０で得られた化合物100mgと4-(ジメチルアミノ)酪酸塩酸塩155mgを原料として、実施例１８６と同様の方法にて表8に示される化合物67mgを得た。
実施例１８８
実施例１８６で得られた化合物137mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表8に示される化合物46mgを得た。
実施例１８９
実施例１８８で得られた化合物50mgを原料として、実施例３６（３）と同様の方法にて得られた4”-Ｏ-（4-メタンスルホニル）ブタノイル体をエタノール5mlに溶解し、モルホリン92μlを加えて、70℃にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:50:0.2から10:30:0.2)にて精製して表8に示される化合物38mgを得た。
実施例１９０
実施例１８８で得られた化合物52mgを原料として、実施例３６（３）と同様の方法にて得られた4”-Ｏ-（4-メタンスルホニル）ブタノイル体をエタノール5mlに溶解し、4-ヒドロキシピペリジン110mgを加えて、70℃にて16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:30:0.2)にて精製して表8に示される化合物30mgを得た。
実施例１９１
（１）６－Ｏ－メチルエリスロマイシンＡ　5.07gをエタノール33mlに溶解し、3mol/L塩酸33mlを加えて、室温にて16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して3-ヒドロキシ体3.74gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.50gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体0.31gを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物0.31gと3-フェニル-1-プロパノール0.36mlを原料として、実施例２と同様の方法にて表8に示される化合物0.24gを得た。
実施例１９２
実施例１９１で得られた化合物50mgと3-ピリジン酢酸37mgを原料として、実施例１８６と同様の方法にて表8に示される化合物32mgを得た。
実施例１９３
実施例１９１で得られた化合物70mgを原料として、実施例１８５（１）と同様の方法にて表8に示される化合物24mgを得た。
実施例１９４
（１）実施例９０で得られた化合物150mgをジクロロエタン4mlに溶解し、1,1'-チオカルボニルジイミダゾール123mgを加えて、70℃にて18時間攪拌した。さらに1,1'-チオカルボニルジイミダゾール246mgを加えて、70℃にて2日間攪拌する操作を2回繰り返した。反応液に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:90:0.2から10:70:0.2)にて精製して4”-Ｏ-チオカルボニルイミダゾリル体136mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物110mgをベンゼン5mlに溶解し、水素化トリブチルすず0.2mlとテトラメチルこはく酸ニトリル8mgを加えて、70℃にて6時間攪拌した。反応液に28%アンモニア水を加えてしばらく攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:70:0.2から10:30:0.2)にて精製して表8に示される化合物5mgを得た。
　実施例１８６～１９４の化合物は式（Ｈ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
実施例１９５
（１）実施例１９１（２）で得られた化合物0.90gと4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸ベンジル6.33gを原料として、実施例２と同様の方法にて3”-Ｏ-（（4-ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン-1-イル）体0.40gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物140mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表9に示される化合物83mgを得た。
実施例１９６
（１）実施例１９５（１）で得られた化合物127mgと3-ピリジル酢酸塩酸塩82mgを原料として、実施例１８６と同様の方法にて3-Ｏ-(3-ピリジル)アセチル体73mgを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物72mgを原料として、実施例５と同様の方法にて表9に示される化合物43mgを得た。
　実施例１９５，１９６の化合物は式（Ｊ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
実施例１９７
実施例１で得られた化合物0.10gをクロロホルム1mlに溶解し、ピリジン0.19mlを加え、氷冷下にてトリホスゲン69mgを加えて、そのまま1.5時間攪拌した。さらに氷冷下にてトリホスゲン35mgを加えて、そのまま1.5時間攪拌した。反応液に蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 3:10:0.2)にて精製して表10に示される化合物92mgを得た。
実施例１９８
実施例１９７で得られた化合物78mgを原料として、実施例１８５（１）と同様の方法にて表10に示される化合物45mgを得た。
実施例１９９
実施例１９８で得られた化合物35mgを1,4-ジオキサン0.3mlに溶解し、0.5mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温にて3時間攪拌した。2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 3:10:0.2)にて精製して表10に示される化合物14mgを得た。
　実施例１９７～１９９の化合物は式（Ｋ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
実施例２００
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（１）エリスロマイシンＡ　1.0gをクロロホルム14mlに溶解し、無水酢酸0.39mlと4-ジメチルアミノピリジン0.17gを加えて、室温にて16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール100mlに溶解して、77℃にて20時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 50:1:0.1から20:1:0.1)にて精製して、11,4”-ジ-Ｏ-アセチル体1.12gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.25gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体150mgを得た。
（３）上記（２）で得られた化合物146mgと3-フェニル-1-プロパノール0.25mlを原料として、実施例２と同様の方法にて式（ｃ）で示される化合物73mgを得た。
MS(ESI)　m/z= 936.5 [M+H]+
13C NMR (CHLOROFORM-d ,126MHz): d = 176.4, 171.0, 170.4, 142.3, 128.6, 128.3, 125.8, 109.0, 102.3, 97.2, 85.6, 85.5, 85.2, 78.8, 78.6, 77.9, 74.9, 72.6, 68.3, 67.4, 63.1, 61.9, 49.6, 47.2, 46.2, 45.3, 38.4, 35.6, 34.2, 32.5, 31.6, 26.0, 25.1, 24.1, 21.5, 21.3, 21.1, 20.9, 19.0, 17.7, 15.7, 14.6, 11.3, 10.8 ppm
実施例２０１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（１）エリスロマイシンＢ　1.0gを原料として、実施例２００（１）と同様の方法にて11,4”-ジ-Ｏ-アセチル体1.14gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.37gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体263mgを得た。
（３）上記（１）で得られた化合物250mgと3-フェニル-1-プロパノール0.45mlを原料として、実施例２と同様の方法にて式（ｄ）で示される化合物65mgを得た。
MS(ESI)　m/z= 920.5 [M+H]+
13C NMR (CHLOROFORM-d ,126MHz): d = 215.6, 175.3, 170.9, 170.6, 142.2, 128.5, 128.4, 125.9, 101.2, 96.8, 79.4, 78.8, 74.9, 74.3, 72.8, 72.5, 68.3, 66.9, 63.5, 61.9, 53.9, 49.5, 45.2, 44.8, 42.3, 41.9, 40.5, 39.3, 35.6, 34.5, 32.5, 31.5, 31.0, 29.4, 27.0, 25.7, 21.8, 21.2, 21.0, 20.9, 20.5, 18.1, 15.0, 10.4, 10.2, 9.9, 9.4 ppm
実施例２０２
実施例１（１）で得られた化合物0.52gと3-フェニル-1-プロパンチオール1.0gを原料として、実施例２と同様の方法にて表11に示される化合物0.16gを得た。
実施例２０３
実施例２０２で得られた化合物60mgを原料として、実施例９０と同様の方法にて表11に示される化合物28mgを得た。
実施例２０４
（１）文献（ヘテロサイクルス、31巻、2号、305－319頁、1990年）に記載の方法にて得られた４”－Ｏ－ホルミル－６－Ｏ－メチルエリスロマイシンＡ　2.0gを原料として、実施例１（１）と同様の方法にて2’-Ｏ-メタンスルホニル体1.22gを得た。
（２）上記（１）で得られた化合物0.5gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、フッ化カリウム340mgを加えて、60℃にて2.5時間攪拌した。さらにフッ化カリウム340mgを加えて、60℃にて9時間攪拌した。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水= 30:1:0.1)にて精製して表11に示される化合物15mgを得た。
実施例２０５
実施例２０４（１）で得られた化合物0.4gをジメチルホルムアミド4mlに溶解し、臭化カリウム557mgを加え、60℃にて2.5時間攪拌した。反応液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液と蒸留水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 1:10:0.2)にて精製して表11に示される化合物29mgを得た。
　実施例２０２～２０５の化合物は式（Ｌ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
試験例1　IL-1β蛋白産生抑制作用
　J774.2細胞株（ATCCより購入）を10%ウシ胎児血清含有のダルベッコ改変イーグル培地（Invitrogen）に懸濁して48穴プレートに播種した。一晩培養後、被験化合物を最終濃度100μMで添加した。化合物添加1時間後にリポポリサッカライド（LPS, serotype O111:B4, Calbiochem）を最終濃度1μg/mlで添加して24時間後に培養上清を回収した。上清中のIL-1β蛋白量をELISA法（R&D Systems）にて定量し、LPS刺激による増加分に対する被験化合物の阻害率を算出した。なお、比較薬剤1として、6－O－メチルエリスロマイシンA（クラリスロマイシン）を用いた。試験を行った化合物のうち、細胞生存率が50%以上のデータについて表１２に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
試験例2　pro MMP-9蛋白産生抑制作用
　7ないし9週令の雄性C57BL/6Jマウス（日本クレアまたは日本SLCより購入）にリン酸緩衝液（PBS, 10010-049, Invitrogen）にて1mg/mlに調製した出芽酵母由来Zymosan A（SIGMA）をマウス1ml/匹で腹腔内投与して腹膜炎を惹起した。3日後に、フィルター滅菌した細胞回収バッファー（2mM EDTA, 0.5%ウシ血清アルブミン, PBS, pH 7.4）を腹腔内に5ml/匹投与して腹腔滲出細胞を回収、セルストレイナー（70μｍナイロン, FALCON）に通した後にハンクス溶液（Invitrogen）にて2回洗浄した。10%ウシ胎児血清含有のダルベッコ改変イーグル培地（Invitrogen）に懸濁して48穴プレートに播種し、6時間後に培地を全量交換した。さらに18時間培養後、被験化合物を最終濃度0.02～20μMで添加した。化合物添加1時間後に腫瘍壊死因子（TNF）α（R&D Systems）を最終濃度25ng/mlで添加して24時間後に培養上清を回収した。上清中のpro MMP-9蛋白量をELISA法（R&D Systems）にて定量し、TNFα刺激による増加分に対する被験化合物のIC50値をORIGIN解析ソフト（商品名：OriginLab）により算出した。比較薬剤１として6－O－メチルエリスロマイシンA（クラリスロマイシン）を用いた。細胞生存率が70%以上で用量依存性が見られたデータについて、表１３に示した。表１３のそれぞれの値は、比較薬剤１（IC50=10.53±4.97μM）の値を10とした時の相対的活性値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
試験例3　抗菌活性
　被験化合物をジメチルスルホキシド又はメタノールに溶解し、CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）の標準法に準じた微量液体希釈法にて抗菌活性（MIC）を測定した。
　試験菌種として、黄色ブドウ球菌（Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus：MSSA）を用いた。ハートインフュージョン寒天平板培地上、35℃で一夜培養した菌体を0.5McFarland相当になるようにミューラーヒントン培地に懸濁した。この懸濁液を10倍希釈し、接種菌液とした。被験化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種菌液を接種し、35℃で一夜培養した。肉眼的に菌の発育が認められない最も低い被験化合物濃度をMICとした。比較薬剤１として6－O－メチルエリスロマイシンA（クラリスロマイシン）を用いた。結果を表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　本発明化合物は、癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症、慢性副鼻腔炎、気管支炎、又は慢性閉塞性肺疾患等の予防又は治療に有効である。

Claims (8)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    （式中、
    破線を含む二重線は、単結合又は二重結合を示し、
    Ｒ1、及びＲ2はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、又はＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、オキソ基、フェニル基、１～３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５～７員の飽和複素環基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）を示すか、或いは
    Ｒ1、及びＲ2が、結合する窒素原子と一緒になって、５～７員の飽和複素環（該５～７員の飽和複素環は、環内に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）、又は窒素原子を有しても良く、ヒドロキシ基、及び置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良く、置換基群１は、オキソ基、ベンジルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群である）を形成しても良く、
    Ｒ3は、水素原子、フェニル基、５～７員の飽和複素環基（該５～７員の飽和複素環基は、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、及び置換基群１から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、式ＣＯＮＲ9Ｒ10、又は置換基群２から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ9、及びＲ10はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、１～３個のＣ1-6アルキルアミノ基で置換されても良いフェニル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、１～３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５～７員の飽和複素環基、及び２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキシニル基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、Ｃ3-6シクロアルキル基、１～３個のＣ1-6アルキル基で置換されても良い５～７員の飽和複素環基、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、ピリジル基（該ピリジル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）、又は２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキシニル基を示し、
    置換基群２は、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、１～３個のＣ1-6アルコキシ基で置換されても良いフェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、６－ヒドロキシ－２，５，７，８－テトラメチルクロマニル基、１，３－ジメチル－１Ｈ－プリン－２，６（３Ｈ，７Ｈ）－ジオニル基、及び５～７員の飽和複素環基（該５～７員の飽和複素環基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、及び置換基群３から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良く、置換基群３は、オキソ基、フェニル基、及びＣ1-6アルキルアミノ基からなる群である）からなる群であり、
    Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ5は、水素原子（破線を含む二重線が二重結合を示す場合のみである）、ヒドロキシ基、又はＣ1-6アルカノイルオキシ基を示し、
    Ｒ6は、水素原子、又はヒドロキシ基を示し、或いは
    破線を含む二重線が単結合である場合、Ｒ5、及びＲ6は、一緒になって式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    で示される構造、又は式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      
    で示される構造を示してもよく、
    Ｒ11は、水素原子、又は１～３個のシアノ基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ7は、水素原子を示し、
    Ｒ8は、ヒドロキシ基、式ＯＣＯＲ12、又は式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      
    で示される構造を示し、
    Ｒ12は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、フェニル基、及びピリジル基からなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）を示し、
    Ｒ13は、水素原子を示し、
    Ｒ14は、水素原子、ヒドロキシ基、１～３個のシアノ基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基、式ＯＣＯＲ15、又は式ＯＣＯＮＲ16Ｒ17を示し、
    Ｒ15は、置換基群４から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良いＣ1-6アルキル基を示し、
    置換基群４は、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、及び５～７員の飽和複素環基（該５～７員の飽和複素環基は、ヒドロキシ基、及びＣ1-6アルキル基から選ばれる１～３個の置換基で置換されても良い）からなる群であり、
    Ｒ16、及びＲ17はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、又はフェニル基を示し、或いは
    Ｒ13、及びＲ14は、一緒になってオキソ基を示してもよく、或いは
    Ｒ7、及びＲ8は、一緒になってオキソ基を示してもよい）で表される化合物（但し、Ｒ1、及びＲ2がいずれもメチル基であり、Ｒ3が水素原子である化合物を除く）又はその医薬上許容される塩。
  2. 破線を含む二重線が単結合である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ5、及びＲ6が、いずれもヒドロキシ基である請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ4がメチル基である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. Ｒ7が水素原子であり、Ｒ8が式（ＩＶ）で示される構造である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. Ｒ3が、置換基群２から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基である請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. Ｒ1、及びＲ2がそれぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ1-6アルキル基である請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、癌性血管新生、慢性関節リウマチ、血管内膜肥厚、血管粥状硬化症、出血性型の脳卒中、急性心筋梗塞、慢性心不全、動脈瘤、癌転移、成人呼吸窮迫症候群、喘息、特発性肺線維症、慢性副鼻腔炎、気管支炎、又は慢性閉塞性肺疾患の予防剤又は治療剤。
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