TW201319081A - 巨內酯衍生物 - Google Patents

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荻田晴久
川村圓
谷川哲也
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Abstract

本發明係以提供對於癌性血管新生、慢性關節風濕、血管內膜肥厚、血管粥狀硬化症、出血性型腦中風、急性心肌梗塞、慢性心臟衰竭、動脈瘤、癌轉移、成人呼吸窘迫症候群、氣喘、特發性肺纖維化症、慢性副鼻腔炎、支氣管炎、或慢性閉塞性肺疾病等疾病之預防或治療上有用之新穎化合物或其醫藥上可被許可之鹽為目的者。本發明提供式(I)□所示化合物或其醫藥上可被許可之鹽。

Description

巨內酯衍生物
本發明係關於新穎巨內酯衍生物、其醫藥上可被許可之鹽。
對於癌性血管新生、慢性關節風濕、血管內膜肥厚、血管粥狀硬化症、出血性型之腦中風、急性心肌梗塞、慢性心臟衰竭、動脈瘤、癌轉移、成人呼吸窘迫症候群、氣喘、特發性肺纖維化症(IPF)、慢性副鼻腔炎、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾病(COPD)之病態時，腫瘤壞死因子(TNF)α、白細胞介素(IL)-1β、IL-8、IL-6等多數發炎性細胞激素之表現亢進。又已知同時基質金屬蛋白酶(以下稱為MMP之活性控制機構因被解開，引起藉由過剩細胞外基質(ECM)(例如彈性蛋白、膠原蛋白、明膠、層黏連蛋白、纖連蛋白)之分解的病態的惡化增加(參照非專利文獻1、2、3)。
MMP為存在20種類以上之同功能酶，特別為分子量92kDa之MMP-9(GelatinaseB)會藉由TNFα、IL-1等發炎性細胞激素而被誘發(參照非專利文獻4)。又，已知MMP-9並非僅分解如膠原蛋白typeIV或彈性蛋白之ECM，藉由分解細胞激素(例如IL-1β、IL-8、腫瘤增殖因子(TGF)-β)，可使活性增強，發炎反應惡化增加作用。且，MMP-9為分解內在性蛋白質分解酵素阻斷劑(例如 tissue factor protease inhibitor,α1-antitrypsin,α1-antichymotrypsin)，使蛋白酶機轉活性化，更使病情惡化。
一般而言，COPD係以藉由支氣管炎、肺氣腫或兩者之併發所引起的閉塞性換氣障礙為特徵之疾病。COPD之國際性治療方針GOLD(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)中，被定義為“COPD係以並非完全可逆性之氣流制限為特徵之疾病。該氣流制限係為進行性，對於有害粒子或氣體之異常發炎反應有著關連”，表示發炎狀態之改善成為原因療法。
所謂COPD中之肺氣腫為肺胞壁被破壞，肺胞之微細結構為空洞之症狀。肺氣腫為降低氣體交換效率與肺全體之彈性收縮力，最終降低肺功能。對於肺氣腫之發病，已知與藉由抽煙或大氣污染、有害氣體等由活性化或於肺中新浸潤的發炎細胞(例如肺胞巨噬細胞、嗜中性球)所釋出的稱為IL-1β、TNFα之發炎性細胞激素或MMP-9、MMP-12有著強烈關連性(參照非專利文獻5、6、7)。
已有COPD患者之喀痰以及氣道洗淨液中增加IL-1β、TNFα、IL-8、IL-6等報告(參照非專利文獻8)。又，MMP-9在與肺氣腫關連之細胞中，藉由對於嗜中性球、肺胞巨噬細胞、上皮細胞，稱為TNFα、IL-1之發炎刺激而增強其產生，實際上在COPD患者中MMP-9量會亢進，與肺功能之降低相關(參照非專利文獻9)。且，已知暴露稱為COPD之主要原因的煙草煙的老鼠中，MMP-9、 IL-1β、TNFα、IL-8、顆粒球．巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)等表現提高(參照非專利文獻10)。因此，若將MMP、IL-1β、TNFα等種種發炎性細胞激素恢復至正常狀態，可使用於上述疾病治療上。
作為對於COPD之現狀藥物療法，氣管擴張藥(抗咕啉藥、β2受容體作動藥等)廣泛被利用於臨床上，又最近具有抗發炎作用之磷酸二酯酶(PDE)IV阻斷藥被認定可作為重症例之管理維持藥，對於患者之QOL改善顯示效果，消化管障礙或頭痛等副作用之顧慮依舊未令人滿足。
有關具有巨內酯骨架之抗生物質(紅霉素、克拉霉素、羅紅黴素、阿奇黴素)，已有細胞激素產生抑制等in vitro抗發炎作用之報告(參照非專利文獻11、12)。又，有關in vivo抗發炎作用，已有報告對於老鼠肺障礙模型之肺組織，藉由投與阿奇黴素或克拉霉素，可抑制IL-1β、TNFα、GM-CSF、IL-6等廣範圍發炎性細胞激素的產生(參照非專利文獻11)，藥效用量為高用量之600mg/kg。且巨內酯因具有強抗菌活性，故有著長期投與下引起腸內細菌叢之變化而有著胃腸障礙、耐性菌產生等問題，由如此觀點來看，具有抗菌活性之巨內酯成為受限於上述疾病之使用。
又，在含有COPD之嗜中性球優性非感染性發炎性疾病的治療上使用阿奇黴素的技術已被揭示(參照專利文獻1)，但並非分離出抗發炎作用與抗菌活性。且已有對於 將結合於紅霉素系抗生物質之第5位的德糖胺之第2’位羥基、及第3’位二甲基胺基衍生化的化合物(參照專利文獻2、非專利文獻13)之報告，但並無記載有關分離抗菌活性與發炎性細胞激素產生抑制作用、MMP-9產生抑制作用之分離。
另一方面，雖有對於分離抗菌活性與MMP-9產生抑制作用之巨內酯的報告(參照專利文獻3)，對於MMP-9以外之發炎性細胞激素的作用則無記載，其為於第3’位具有含有氮之基的巨內酯。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第02/087596號
[專利文獻2] 特開昭55-151598號公報
[專利文獻3] 國際公開第2007/129646號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Circ. Res. Vol. 90, 520-530 (2002)
[非專利文獻2] Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 28, 12-24 (2003)
[非專利文獻3] J. Clin. Invest. Vol. 118, 3537-3545 (2008)
[非專利文獻4] Biol. Reprod. Vol. 78, 1064-1072 (2008)
[非專利文獻5] Nature Reviews/ Drug Discovery, Vol. 1, 437-446 (2002)
[非專利文獻6] Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 170, 492-498 (2004)
[非專利文獻7] Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 40, 482-490 (2009)
[非專利文獻8] Eur. Respir. J. 18, Suppi. 34, 50s-59s (2001)
[非專利文獻9]Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26, 602-609 (2002)
[非專利文獻10] Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. Vol. 290, L931-L945(2006)
[非專利文獻11] J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 331, 104-113 (2009)
[非專利文獻12] J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 292, 156-163 (2000)
[非專利文獻13] Heterocycles, Vol. 31, No. 2, 305-319 (1990)
本發明係以提供具有MMP-9產生抑制作用，或發炎性細胞激素產生抑制作用，且分離抗菌作用之巨內酯衍生物為目的。
本發明者們欲達到上述目的，進行詳細研究結果，發現新穎巨內酯衍生物可達成此目的而完成本發明。
即，本發明為如以下所示。
(1)式(I) (式中，含有虛線之雙線表示單鍵或雙鍵，R1、及R2為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基磺醯基、或C1-6烷基(該C1-6烷基可由選自側氧基、苯基、可由1~3個C1-6烷基所取代之5~7員飽和雜環基、及C1-6烷基胺基所成群的1~3個取代基所取代)，或者R1、及R2與所結合之氮原子共同可形成5~7員飽和雜環(該5~7員飽和雜環為環內可具有氧原子、硫原子(可經氧化)、或氮原子，可由選自羥基、及可由選自取代基群1之1~3個取代基所取代之C1-6烷基的1~3個取代基所取代，取代基群1為側氧基、苯甲氧基、及C1-6烷基胺基所成群)，R3表示氫原子、苯基、5~7員飽和雜環基(該5~7員飽和雜環基可由選自C1-6烷基磺醯基、及可由選自取代基群1的1~3個取代基所取代之C1-6烷基的1~3個取代 基所取代)、式CONR9R10、或可由選自取代基群2的1~3個取代基所取代之C1-6烷基，R9、及R10為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可由選自，可由1~3個C1-6烷基胺基所取代之苯基、C2-7烷氧基羰基、可由1~3個C1-6烷基所取代之5~7員飽和雜環基、及2,3-二氫苯並〔b〕〔1.4〕二噁烷基所成群的1~3個取代基所取代)、C3-6環烷基、可由1~3個C1-6烷基所取代之5~7員飽和雜環基、苯基(該苯基可由選自C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、及C1-6烷基胺基所成群的1~3個取代基所取代)、吡啶基(該吡啶基可由選自C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、及C1-6烷基胺基所成群的1~3個取代基所取代)，或2,3-二氫苯並〔b〕〔1.4〕二噁烷基，取代基群2為羥基、苯甲氧基、可由1~3個C1-6烷氧基所取代之苯基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基、6-羥基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃基、1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮基、及5~7員飽和雜環基(該5~7員飽和雜環基可由選自羥基、C1-6烷基磺醯基、及可由選自取代基群3的1~3個取代基所取代之可由選自C1-6烷基的1~3個取代基所取代，取代基群3為側氧基、苯基、及C1-6烷基胺基所成群)所成群，R4表示氫原子、或C1-6烷基，R5表示氫原子(含有虛線之雙線有時僅表示雙鍵)、羥基、或C1-6烷醯基氧基， R6表示氫原子、或羥基，或者含有虛線之雙線為單鍵時，R5、及R6合併表示式(II) 所示結構、或亦可為式(III) 所示結構，R11表示氫原子、或可由1~3個氰基所取代之C1-6烷基，R7表示氫原子，R8表示羥基、式OCOR12、或式(IV) 所示結構，R12表示C1-6烷基(該C1-6烷基可由選自苯基、及吡啶基所成群的1~3個取代基所取代)，R13表示氫原子，R14表示氫原子、羥基、可由1~3個氰基所取代之C1-6烷氧基、式OCOR15、或式OCONR16R17，R15表示可選自取代基群4的1~3個取代基所取代之C1-6烷基，取代基群4為羥基、苯甲氧基、C1-6烷基胺基、及5~7 員飽和雜環基(該5~7員飽和雜環基可由選自羥基、及C1-6烷基的1~3個取代基所取代)所成群，R16、及R17為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基、或苯基，或者R13、及R14合併可表示側氧基，或者R7、及R8合併可表示側氧基)所示化合物(但，除去R1、及R2皆為甲基，R3為氫原子之化合物)或其醫藥上可被許可之鹽。
(2)含有虛線之雙線為單鍵的(1)所記載的化合物或其醫藥上可被許可之鹽。
(3)R5、及R6皆為羥基之(1)或(2)所記載的化合物或其醫藥上可被許可之鹽。
(4)R4為甲基之(1)~(3)中任1項所記載的化合物或其醫藥上可被許可之鹽。
(5)R7為氫原子，R8為式(IV)所示結構的(1)~(4)中任1項所記載的化合物或其醫藥上可被許可之鹽。
(6)R3為可由選自取代基群2的1~3個取代基所取代之C1-6烷基的(1)~(5)中任1項所記載的化合物或其醫藥上可被許可之鹽。
(7)R1、及R2各相同或相異表示氫原子、或C1-6烷基之(1)~(6)中任1項所記載的化合物或其醫藥上可被許可之鹽。
(8)含有(1)~(7)中任1項所記載的化合物或 其醫藥上可被許可之鹽作為有效成分之癌性血管新生、慢性關節風濕、血管內膜肥厚、血管粥狀硬化症、出血性型腦中風、急性心肌梗塞、慢性心臟衰竭、動脈瘤、癌轉移、成人呼吸窘迫症候群、氣喘、特發性肺纖維化症、慢性副鼻腔炎、支氣管炎、或慢性閉塞性肺疾病等預防劑或治療劑。
本發明化合物為具有MMP-9產生抑制作用、或發炎性細胞激素產生抑制作用，且不具有抗菌作用。
[實施發明之形態]
本發明化合物不具有抗菌作用，具有MMP-9產生抑制作用、或發炎性細胞激素產生抑制作用。本發明化合物較佳為具有MMP-9產生抑制作用、及發炎性細胞激素產生抑制作用。
本發明中，所謂C1-6烷基表示碳原子數1~6個的直鏈狀、或分支鏈狀的烷基，例如可舉出甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、sec-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、tert-戊基、n-己基等。
所謂C1-6烷基胺基為前述「C1-6烷基」鍵結於1個或2個胺基之基，例如可舉出甲基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基等。
所謂C3-6環烷基表示環丙基、環丁基、環戊基、環 己基。
所謂C3-6環烷氧基表示環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。
所謂鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
所謂C1-6烷氧基表示碳原子數1~6個之直鏈狀、或分支鏈狀的烷氧基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、tert-丁氧基、sec-丁氧基、n-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、tert-戊氧基、n-己氧基等。
所謂C1-6烷基磺醯基表示碳原子數1~6個之直鏈狀、或分支鏈狀的烷基磺醯基，例如可舉出甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、n-丁基磺醯基、異丁基磺醯基、tert-丁基磺醯基、sec-丁基磺醯基、n-戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、tert-戊基磺醯基、n-己基磺醯基等。
所謂C2-7烷氧基羰基表示碳原子數2~7個之直鏈狀、或分支鏈狀的烷氧基羰基，例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、異丁氧基羰基、tert-丁氧基羰基、sec-丁氧基羰基、n-戊氧基羰基、異戊氧基羰基、新戊氧基羰基、tert-戊氧基羰基、n-己氧基羰基等。
所謂C1-6烷醯基氧基表示碳原子數1~6個之直鏈狀、或分支鏈狀的烷醯基氧基，例如可舉出甲醯氧基、乙醯 氧基、丙醯氧基、n-丁醯氧基、異丁醯氧基等。
所謂5~7員飽和雜環基為將任意選自氮原子、氧原子、及硫原子(可經氧化)的1~3個原子作為環構成原子而含有之5~7員飽和雜環基，例如可舉出氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑啉烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基(Thiolanyl)、四氫噻吩基、二側氧基四氫噻吩基、異噻唑烷基、二側氧基異噻唑烷基、噁唑烷基、四氫吡喃基、四氫噻吡喃基、二側氧基四氫噻吡喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二側氧基硫代嗎啉基等。
且，R1、及R2與所結合之氮原子一起表示5~7員飽和雜環時的飽和雜環為，在前述5~7員飽和雜環內，於環內具有至少1個氮原子者。
所謂醫藥上被許可之鹽為與無機酸或有機酸之鹽。這些例如可舉出與乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、乳糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖庚酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、月桂基硫酸、蘋果酸、天冬胺酸、麩胺酸、己二酸、半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、碘化氫、菸鹼酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一烷酸、丙烯酸聚合物、羧基乙烯基聚合物等之鹽。
本發明化合物可含有複數之不對稱中心。因此，前述化合物存在光學活性體之同時亦可存在該外消旋混合物， 且進一步可存在複數非對映異構物。前述所有形態皆包含於本發明之範圍內。各個異構物可使用公知方法，例如光學活性之啟始物質或者中間體的使用、中間體或者最終生成物之製造中的光學選擇性反應或非對映異構選擇性反應、或者使用中間體或最終生成物之製造中之層析法的分離等而可得到。且，本發明化合物形成水合物或溶劑合物時，這些皆包含於本發明之範圍內。同樣地，本發明化合物的水合物或溶劑合物之醫藥上被許可之鹽亦包含於本發明之範圍內。
將本發明化合物作為醫藥使用時，於本發明之化合物中可添加常用賦形劑、增量劑、pH調節劑、溶解劑等，藉由常用製劑技術調製出錠劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、液劑、懸浮劑、注射劑、塗佈劑等，亦可進行經口、經皮或靜脈投與。
本發明化合物對於成人患者而言，每1日為10~1000mg之範圍內可分為1次~數次進行投與。該投與量為依據疾病種類、患者年齡、性別、體重、症狀等做適宜增減。
作為本發明化合物之較佳態樣，可舉出以下化合物。含有虛線之雙線為單鍵的化合物為佳。R1、及R2各相同或相異表示氫原子、或C1-6烷基之化合物為佳，表示氫原子、或甲基之化合物為較佳。R3為由選自取代基群2的1~3個取代基所取代之C1-6烷基的化合物為佳，以羥基所取代之C1-6烷基的化合物為較佳。R4為甲基之化合 物為佳。R5、及R6皆為羥基之化合物為較佳。R7為氫原子，R8以式(IV)所示結構的化合物為佳。R8為式(IV)時，以R13為氫原子，R14為羥基之化合物為佳。
上述式(I)所示本發明之化合物或其醫藥上可被許可之鹽的安全性可藉由種種試驗進行評估，例如可藉由細胞毒性試驗、hERG試驗、細胞色素P450(CYP)活性阻斷試驗、對細胞之磷脂質攝入阻斷試驗等進行評估。於本發明之化合物中，亦包含藉由這些複數試驗確認到安全性之安全性特高的化合物。
上述式(I)所示本發明的化合物或其醫藥上可被許可之鹽的代謝安定性，可藉由種種試驗而進行評估，例如可藉由人類肝微粒體代謝安定性試驗等進行評估。
式(I)的化合物可藉由種種合成方法而製造。以下方法為本發明化合物之製造法例示，但並未限定於此。
一般的製造法中，所謂「溶劑」，例如可舉出甲醇、乙醇、異丙醇、n-丁醇、乙二醇等醇類、二乙基醚、t-丁基甲基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類、戊烷、己烷、庚烷、甲苯、苯、二甲苯等烴類、乙酸乙酯、甲酸乙基等酯類、丙酮、甲基乙基酮等酮類、氯仿、二氯甲烷等鹵素化碳系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等醯胺類、乙腈、二甲基亞碸、水或這些混合溶劑等。這些溶劑可對應斯業者公知之種種反應條件而做適宜選擇。
所謂「鹼」，例如可舉出氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、 氫化鈣等鹼金屬或鹼土類金屬之氫化物；鋰醯胺、鈉醯胺、鋰二異丙基醯胺、鋰二環己基醯胺、鋰六甲基二矽氮烷、鈉六甲基二矽氮烷、鉀六甲基二矽氮烷等鹼金屬或鹼土類金屬的醯胺；甲氧化鈉、乙氧化鈉、鉀tert-丁氧化物等鹼金屬或鹼土類金屬的低級烷氧化物；丁基鋰、sec-丁基鋰、tert-丁基鋰、甲基鋰等烷基鋰；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等鹼金屬或鹼土類金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸硒等鹼金屬或鹼土類金屬的碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬或鹼土類金屬的碳酸氫鹽；三乙基胺、N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜聯環〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜聯環〔4.3.0〕壬-5-烯(DBN)、N,N-二甲基苯胺等胺；吡啶、4-二甲基胺基吡啶、咪唑、2,6-盧剔啶等鹼性雜環化合物等。這些鹼可配合斯業者公知之種種反應條件而做適宜選擇。
所謂「酸」，例如可舉出鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸及p-甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸等有機酸等。這些可配合斯業者公知之種種反應條件而做適宜選擇。
所謂「縮合劑」，例如可舉出O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基氫化脲鹽 六氟磷酸(HATU)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基氫化脲鹽 六氟磷酸(HBTU)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC． HCl)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓 氯化物(DMT-MM)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)或羰基二咪唑(CDI)等。這些縮合劑可配合斯業者公知之種種反應條件而做適宜選擇。
以下各式所示化合物中，若存在羥基、胺基時，依據一般方法，可進行保護、脫保護。作為羥基、胺基之保護基，可舉出Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年、P.G.M.Wuts、T.Greene編)等所記載之基。
一般的合成法1
[步驟1]
例如將可藉由專利文獻(WO2007129646)、非專利文獻(Heterocycles、31卷、2號、305-319頁、1990年)等記載的方法進行合成的式(1)所示化合物，在溶劑中(較佳為氯仿、四氫呋喃)，鹼(有機鹼為佳，例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺)存在下，於0℃至室溫的範圍下，與式R3a-X(R3a表示被取代之磺醯基、或被取代之磷醯基、X表示鹵素原子)所示化合物進行反應，可合成式(2)所示化合物。
其中R3a-X所示化合物以甲磺醯氯為佳。
[步驟2]
式(3)所示化合物中，R3為氫原子以外時，將式(2)所示化合物在溶劑中(在非質子性溶劑，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、乙腈)，視必要在鹼存在下，加熱下(較佳為70℃)，使與式R3-OH所示化合物進行反應，可合成式(3)所示本發明化合物。
式(3)所示化合物之中，R3為氫原子時，將式(2)所示化合物在溶劑中(較佳為N,N-二甲基甲醯胺與水之混合溶劑)，視必要在鹼存在下，加熱下(較佳為70℃)，與式R-COOH(R表示氫原子、或烷基)所示化合物(較佳為甲酸)、或者該無機鹽(較佳為甲酸鈉)進行反應所得之化合物，在溶劑中(較佳為醇系溶劑，更佳為甲醇)，加熱迴流下進行反應，可合成式(3)所示本發明化合物。
一般的合成法2
[步驟3]
將式(4)所示本發明化合物在溶劑中(較佳為甲醇 或四氫呋喃與水之混合溶劑)、鹵素化劑(例如碘、N-溴琥珀酸醯亞胺、N-氯琥珀酸醯亞胺)、及視必要之鹼金屬有機酸鹽(例如乙酸鈉)，在室溫至80℃下進行反應，可合成式(5)所示本發明化合物。
[步驟4]
R1a表示氫原子以外之R1各基。將式(5)所示本發明化合物在溶劑中(較佳為氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇)，與式R1b-CHO(R1b表示C1-5烷基(該C1-5烷基可由選自側氧基、苯基、可由1~3個C1-6烷基所取代之5~7員飽和雜環基、及C1-6烷基胺基所成群的1~3個取代基所取代))所示化合物，視必要在酸(例如乙酸、甲酸)存在下，與還原劑(例如三乙醯氧基氫化硼鈉、氰氫化硼鈉、氫化硼鈉)進行反應，可合成式(6)所示本發明化合物。
且，將式(5)所示本發明化合物在溶劑中(較佳為甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿)，與式R1a-X所示化合物，視必要在鹼(例如三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等有機鹼、碳酸氫鈉、碳酸鉀等鹼金屬鹽或其水溶液)存在下進行反應，亦可合成式(6)所示本發明化合物。
一般的合成法3
[步驟5]
將式(7)所示化合物在溶劑中(較佳為N,N-二甲基甲醯胺)，與式(10)所示化合物，加熱下(好較佳為70℃)進行反應，可合成式(8)所示化合物。
[步驟6]
將式(8)所示化合物在溶劑中(醇類，較佳為異丙醇)，與式NHR1R2所示化合物，加熱下(較佳為70℃)進行反應，可合成式(9)所示本發明化合物。在本步驟中，因式(1)所示化合物亦可同時獲得，故經由前述步驟1及2，可衍生化第3’位。
一般的合成法4
[步驟7]
將式(9)所示本發明化合物在溶劑中(較佳為四氫呋喃、甲苯)，視必要在鹼(有機鹼為佳，例如吡啶、1,4-二氮雜聯環〔2,2,2〕辛烷)存在下，與式R9-NCO所示化合物進行反應，可合成R10為氫原子之式(11)所示本發明化合物。
且將式(9)所示本發明化合物，在溶劑中(較佳為氯仿、二氯甲烷)、鹼(較佳為三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺)存在下，與氯甲酸酯(較佳為氯甲酸4-硝基苯基)，在0℃至室溫進行反應所得之化合物與式R9R10NH所示化合物在溶劑中(較佳為乙腈)進行加熱迴流下使其反應亦可合成式(11)所示本發明化合物。
一般的合成法5
[步驟8]
將式(12)所示本發明化合物在溶劑中(較佳為甲醇、乙 醇)，與酸(較佳為鹽酸)進行反應，可合成式(13)所示本發明化合物。
[步驟9]
將式(13)所示本發明化合物藉由斯業者所熟知的方法(例如戴斯-馬丁氧化、莫法特氧化、科里-金氧化、斯文氧化、瓊斯氧化，較佳為科里-金氧化)使其氧化，可合成式(14)所示本發明化合物。
[步驟10]
使用式(13)所示本發明化合物，藉由文獻(Journal of Medicinal Chemistry、44卷、4027-4030頁、2001年)所記載的方法，可合成式(15)所示本發明化合物。即，將式(13)所示化合物在溶劑中(較佳為二氯甲烷)，在式R12-COOH、鹼(較佳為4-二甲基胺基吡啶)、及縮合劑(較佳為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽)存在下，使其反應而可合成式(15)所示本發明化合物。
一般的合成法6
[步驟11]
將式(12)所示本發明化合物藉由斯業者所熟知的方法(例如莫法特氧化、戴斯-馬丁氧化、科里-金氧化、斯文氧化、瓊斯氧化，較佳為科里-金氧化)使其氧化，可合成式(16)所示本發明化合物。
[步驟12]
將式(12)所示本發明化合物在溶劑中(較佳為二氯甲烷)、式R15-COOH、鹼(較佳為4-二甲基胺基吡啶)、及縮合劑(較佳為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽)存在下使其反應可合成式(17)所示本發明化合物。
[步驟13]
將式(12)所示本發明化合物在溶劑中(較佳為四氫呋喃、甲苯)，視必要在鹼(有機鹼為佳，例如吡啶、1,4-二氮雜聯環〔2,2,2〕辛烷)存在下，與式R17-NCO所示化合物進行反應而可合成式(18)所示本發明化合物。
進一步將式(12)所示本發明化合物在溶劑中(較佳為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或彼等混合溶劑)、鹼(較佳為氫化鈉)存在下，與1,1’-羰基二咪唑進行反應所得之化合物，與式R17-NH2所示化合物在溶劑中(較佳為四氫呋喃)，自0℃至室溫下進行反應亦可合成式(18)所示本發明化合物。
[步驟14]
將式(12)所示本發明化合物，在溶劑中(較佳為二氯甲烷、二氯乙烷等鹵素化碳)、鹼(例如4-二甲基胺基吡啶等有機鹼、碳酸氫鈉、碳酸鉀等鹼金屬鹽)存在下，與1,1’-硫羰基二咪唑進行反應所得之化合物，溶劑中(以甲苯或苯等為佳)、偶氮雙烷基腈化合物(例如2,2’-偶氮雙(異丁腈)或四甲基琥珀酸腈等)存在下，與還原劑(較佳為氫化三丁基錫)進行反應可合成式(19)所示本發明化合物。
[實施例]
其次，藉由參考例、實施例、及試驗例進一步詳細說 明本發明，但本發明並未受到這些實施例之限定。
參考例1 3-(4-異丙基哌嗪-1-基)丙烷-1-醇
(1)將1-異丙基哌嗪2.0g溶解於乙醇52ml，加入(3-溴丙氧基)-tert-丁基二甲基矽烷7.23ml，加熱迴流下進行15小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化，得到1-(3-tert-丁基二甲基矽基氧基)丙基-4-異丙基哌嗪3.63g。
(2)將上述(1)所得之化合物3.62g溶解於甲醇30ml，加入2mol/L鹽酸10ml，進行加熱迴流下16小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水與乙酸乙酯分離液體，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化後得到標記化合物2.1g。
參考例2 苯甲基(1-(3-羥基丙基)哌啶-4-基)碳酸酯
(1)將1-Boc-4-羥基哌啶4.0g溶解於氯仿40ml，加入4-二甲基胺基吡啶2.9g，冰冷下加入苯甲基氯甲酸鹽3.4ml，在室溫進行15小時攪拌。於反應液中加入飽和氯化銨水並使其分液體，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=9：1至8：1)進行純化後得到 tert-丁基4-苯甲氧基羰氧基哌啶-1-羧酸酯5.2g。
(2)將上述(1)所得之化合物5.2g溶解於乙酸乙酯20ml，加入4mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液20ml，在室溫進行63小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後所得之殘渣溶解於1mol/L鹽酸，以乙酸乙酯洗淨。將水層以6mol/L氫氧化鈉水溶液使其為pH=14，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液經減壓濃縮後得到苯甲基4-哌啶碳酸酯3.72g。
(3)將上述(2)所得之化合物3.55g作為原料，與參考例1(1)、(2)之同樣方法得到標記化合物5.5g。
參考例3 N-2-(4-(3-羥基丙基)哌嗪-1-基)乙基鄰苯二甲醯亞胺
將1-(3-羥基丙基)-哌嗪2.0g溶解於氯仿47ml，以文獻(Tetrahedron Letters,2001年，42卷，315頁)所記載的方法，加入所得之鄰苯二甲醯亞胺乙醛3.14g，在室溫進行2小時攪拌。加入三乙醯氧基氫化硼鈉3.5g，在室溫下進行15小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水，並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化後得到標記化合物3.64g。
參考例4 2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙烷胺
(1)將1-異丙基哌嗪1.0g與文獻(Tetrahedron Letters,2001年，42卷，315頁)所記載的方法所得之鄰苯二甲醯亞胺乙醛1.9g作為原料，以與參考例3之同樣方法，得到N-(2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙基)鄰苯二甲醯亞胺2.26g。
(2)將上述(1)所得之化合物2.26g溶解於乙醇150ml，加入聯胺0.55ml，在室溫下進行110小時攪拌。過濾反應液，將濾液減壓濃縮後所得之殘渣懸浮於氯仿中並過濾。於濾液加入1mol/L鹽酸使其分液，將水層以6mol/L氫氧化鈉水溶液成為pH=14，並以氯仿萃取。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液以減壓濃縮後得到標記化合物1.20g。
參考例5 4-(tert-丁基二甲基矽基氧基)哌啶
將1-Boc-4-羥基哌啶5.0g溶解於二甲基甲醯胺100ml，加入tert-丁基二甲基氯矽烷9.62g與咪唑5.78g，在室溫進行18小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水，並以二乙基醚進行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣溶解於甲醇10ml，加入5%鈀-碳1.76g，在氫環境下，於室溫下進行34小時攪拌。將反應液以矽藻土過濾，將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：氯仿=1：1至僅有氯仿至氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化後得到標記化合物4.60g。
實施例1
(1)將專利文獻(WO2007129646)所記載的方法所得之4”-O-乙醯基-6-O-甲基紅霉素A2.0g，溶解於氯仿25ml，加入二異丙基乙基胺1.7ml後使其冰冷，滴入甲磺醯氯0.69ml。一邊將反應液徐徐升溫至室溫，一邊進行14小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：30：0.2)進行純化，得到2’-O-甲烷磺醯基體2.3g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.0g溶解於二甲基甲醯胺5ml，加入3-苯基-1-丙醇1.57ml，在70℃進行72小時攪拌。於反應液加入蒸餾水並以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到如表1所示化合物114mg。
實施例2
將實施例1(1)所得之化合物5.29g溶解於乙腈30ml，加入3-苯甲氧基-1-丙醇4.8ml，在70℃進行7小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=30：100：0.2)進行純化 ，得到表1所示化合物2.17g。
實施例3
將實施例1(1)所得之化合物3.46g溶解於乙腈80ml，加入4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基0.84g，在80℃進行8小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2)進行純化，得到表1所示化合物0.89g。
實施例4
將實施例2所得之化合物0.40g溶解於四氫呋喃4ml，加入5%鈀-碳0.4g，在1氣壓之氫環境下，在室溫進行15小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)進行純化，得到表1所示化合物178mg。
實施例5
將實施例3所得之化合物0.21g溶解於四氫呋喃4ml，加入20%氫氧化鈀-碳0.2g，1氣壓之氫環境下，在室溫進行18小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)進行純化，得到表1所示化合物0.17g。
實施例6
將實施例1(1)所得之化合物1.0g、4-(3-羥基丙基)-嗎啉1.6ml作為原料，以與實施例1(2)之同樣方法得到表1所示化合物342mg。
實施例7
將實施例1(1)所得之化合物0.41g與苯甲基醇0.25ml作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物156mg。
實施例8
將實施例1(1)所得之化合物0.42g、2-苯基乙醇0.29ml作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物0.20g。
實施例9
將實施例1(1)所得之化合物0.42g、4-苯基-1-丁醇0.37ml作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物0.22g。
實施例10
將實施例1(1)所得之化合物1.0g溶解於tert-丁醇5.0ml，在70℃進行7小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所 得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：50：0.2)進行純化，得到表1所示化合物161mg。
實施例11
將實施例1(1)所得之化合物0.35g、3-環己基-1-丙醇0.31ml作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物80mg。
實施例12
將實施例1(1)所得之化合物0.35g、3-環戊基-1-丙醇0.29ml作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物64mg。
實施例13
將實施例1(1)所得之化合物0.35g、3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丙醇0.37ml作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物187mg。
實施例14
將實施例1(1)所得之化合物0.35g、3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇0.34g作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物130mg。
實施例15
將實施例1(1)所得之化合物0.35g、酚0.19g作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物26mg。
實施例16
將實施例1(1)所得之化合物0.99g、(1-苯甲基-4-哌啶)甲醇1.17g作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物50mg。
實施例17
將實施例1(1)所得之化合物0.74g、〔(2S)-1-苯甲基-2-吡咯烷基〕甲醇0.75ml作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物37mg。
實施例18
將實施例1(1)所得之化合物2.52g、2-苯甲氧基乙醇2ml作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物0.86g。
實施例19
將實施例1(1)所得之化合物0.70g、參考例1所得之化合物1.1g作為原料，以與實施例2之同樣方法，得到表1所示化合物0.50g。
實施例20
(1)將實施例1(1)所得之化合物0.78g、N-(3-羥基丙基)鄰苯二甲醯亞胺1.85g作為原料，將以與實施例2之同樣方法所得之3’-O-(3-鄰苯二甲醯亞胺)丙基體溶解於乙醇9ml中，加入聯胺0.22ml，加熱迴流下4小時，在室溫下進行15小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)進行純化，得到3’-O-(3-胺基)丙基體313mg。
(2)將上述(1)所得之化合物313mg溶解於氯仿，加入37%甲醛水溶液0.3ml、三乙醯氧基氫化硼鈉235mg，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)進行純化，得到表1所示化合物224mg。
實施例21
將實施例1(1)所得之化合物0.50g、參考例2所得之化合物0.51g作為原料，以與實施例2、實施例5之同樣方法得到表1所示化合物253mg。
實施例22
將實施例18所得之化合物100mg作為原料，以與實施例5之同樣方法得到表1所示化合物45mg。
實施例23
將實施例16所得之化合物110mg作為原料，以與實施例4之同樣方法得到表1所示化合物100mg。
實施例24
將實施例17所得之化合物130mg作為原料，以與實施例5之同樣方法得到表1所示化合物57mg。
實施例25~27
將對應之化合物作為原料，以與實施例20(2)之同樣方法得到表1所示化合物25~27。
實施例28
將實施例23所得之化合物94mg溶解於氯仿與飽和碳酸氫鈉水之1：1混合溶劑10ml，加入乙酸酐15μl，在室溫下進行3小時攪拌。於反應液中加入蒸餾水，以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1)進行純化，得到表1所示化合物79mg。
實施例29、30
將對應之化合物作為原料，以與實施例28之同樣方法得到表1所示化合物29、30。
實施例31
將實施例23所得之化合物88mg溶解於氯仿與飽和碳酸氫鈉水之1：1混合溶劑10ml，加入甲磺醯氯12μl，在室溫進行4小時攪拌。於反應液加入蒸餾水並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1)進行純化，得到表1所示化合物30mg。
實施例32、33
將對應之化合物作為原料，以與實施例31之同樣方法得到表1所示化合物32、33。
實施例34
(1)將實施例1(1)所得之化合物1.55g、參考例3所得之化合物2.83g作為原料，以與實施例2之同樣方法得到3’-O-(3-(4-(2-(鄰苯二甲醯亞胺)乙基))哌嗪-1-基)丙基體1.28g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.28g溶解於乙醇15ml，加入聯胺0.17ml，加熱迴流下進行5小時攪拌。 將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至10：1：0.1)進行純化，得到3’-O-(3-(4-(2-胺基乙基))哌嗪-1-基)丙基體0.91g。
(3)將上述(2)所得之化合物0.91g作為原料，以與實施例20(2)之同樣方法得到表1所示化合物380mg。
實施例35
(1)將實施例1(1)所得之化合物1.25g、文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004年，14卷，2547頁)所記載的方法所得之6-tert-丁基二甲基矽基氧基-2,5,7,8-四甲基色滿-2-基甲醇1.05g作為原料，以與實施例2之同樣方法得到3’-O-((2,5,7,8-四甲基-6-三甲基矽基氧基)-色滿-2-基)甲基體0.14g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.14g溶解於四氫呋喃4ml，加入1mol/L四丁基銨氟化物四氫呋喃溶液0.25ml，在室溫進行3小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水，並以二乙基醚進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：50：0.2)進行純化，得到表1所示化合物91mg。
實施例36
(1)將實施例4所得之化合物6.75g溶解於四氫呋喃與蒸餾水之3：2混合溶劑250ml，加入N-溴琥珀醯亞胺1.89g，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水並以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：70：0.2至10：10：0.2至氯仿：甲醇：28%氨水=40：1：0.1)進行純化，得到2’-N-去甲基體6.22g。
(2)將上述(1)所得之化合物6.22g溶解於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水之1：1混合溶劑200ml，加入苯甲基氯甲酸鹽1.0ml，在室溫進行2小時攪拌。再加入苯甲基氯甲酸鹽1.0ml，在室溫進行2小時攪拌。將反應液分液，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：70：0.2)進行純化，得到2’-N-苯甲氧基羰基體4.16g。
(3)將上述(2)所得之化合物2.0g溶解於四氫呋喃50ml，加入甲磺醯氯0.24ml與三乙基胺0.44ml，在室溫進行2小時攪拌。再加入甲磺醯氯0.24ml與三乙基胺0.44ml，在室溫進行1小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至20：1：0.1)進行純化，得到3’-O-( 3-甲烷磺醯氧基)丙基體2.51g。
(4)將上述(3)所得之化合物0.69g溶解於二甲基甲醯胺33ml，加入茶鹼356mg與碳酸鉀137mg，在室溫進行2天，在50℃下進行1天攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：70：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到3’-O-(3-(茶鹼-7-基))丙基體0.73g。
(5)將上述(4)所得之化合物0.73g作為原料，以與實施例5之同樣方法得到2’-N-去甲基體0.62g。
(6)將上述(5)所得之化合物0.30g作為原料，以與實施例20(2)之同樣方法得到表1所示化合物67mg。
實施例37
(1)將實施例1(1)所得之化合物22.7g溶解於二甲基甲醯胺與蒸餾水之4：1混合溶劑250ml，加入甲酸鈉8.9g，在70℃進行4.5小時攪拌。於反應液加入乙酸乙酯並分液，將有機層以蒸餾水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣溶解於甲醇435ml，加熱迴流下進行6小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：50：0.2至10：20：0.2)進行純 化，得到3’-羥基體27.9g。
(2)將上述(1)所得之化合物167mg溶解於四氫呋喃5ml，加入3-異氰酸酯吡啶127mg，在室溫進行5天攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：30：0.2至10：10：0.2)進行純化，得到表1所示化合物174mg。
實施例38
(1)將實施例7所得之化合物0.92g作為原料，以與實施例5之同樣方法得到3’-羥基體0.34g。
(2)將上述(1)所得之化合物58mg與苯甲基異氰酸酯14μl作為原料，以與實施例37(2)之同樣方法得到表1所示化合物26mg。
實施例39
將實施例37(1)所得之化合物215mg溶解於吡啶4ml，加入苯基異氰酸酯44μl，在室溫進行1天攪拌。再加入苯基異氰酸酯103μl，在室溫進行1天攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：30：0.2)進行純化，得到表1所示化合物181mg。
實施例40
將實施例37(1)所得之化合物206mg與3-異氰酸酯 丙酸乙酯350μl作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表1所示化合物95mg。
實施例41
將實施例37(1)所得之化合物251mg與環己基異氰酸酯406μl作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表1所示化合物69mg。
實施例42
將實施例37(1)所得之化合物253mg與乙基異氰酸酯254μl作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表1所示化合物36mg。
實施例43
將實施例37(1)所得之化合物500mg與6-異氰酸酯-1,4-苯並二噁烷0.44ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表1所示化合物36mg。
實施例44
將實施例37(1)所得之化合物500mg與(4-二甲基胺基)苯基異氰酸酯513mg作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表1所示化合物398mg。
實施例45
將實施例37(1)所得之化合物500mg與3-硝基苯基異氰酸酯519mg作為原料，以與實施例39、實施例5、實施例20(2)之同樣方法得到表1所示化合物127mg。
實施例46
將實施例37(1)所得之化合物500mg與2-硝基苯基異氰酸酯519mg作為原料，以與實施例39、實施例5、實施例20(2)之同樣方法得到表1所示化合物311mg。
實施例47
將實施例37(1)所得之化合物500mg溶解於甲苯3ml，加入3-苯基丁基異氰酸酯0.49ml與1,4-二氮雜聯環〔2.2.2〕辛烷35mg，加熱迴流下進行8小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：70：0.2至10：10：0.2)進行純化，得到表1所示化合物508mg。
實施例48
將實施例37(1)所得之化合物500mg與苯乙基異氰酸酯0.44ml作為原料，以與實施例47之同樣方法得到表1所示化合物311mg。
實施例49
將實施例37(1)所得之化合物500mg與4-(異氰酸 酯甲基)四氫吡喃447mg作為原料，以與實施例47之同樣方法得到表1所示化合物297mg。
實施例50
將實施例37(1)所得之化合物500mg與3-環戊氧基-4-甲氧基苯基異氰酸酯738mg作為原料，以與實施例47之同樣方法得到表1所示化合物373mg。
實施例51
將實施例37(1)所得之化合物607mg與4-異氰酸酯四氫-1(2H)-吡啶羧酸苯甲基1.0g作為原料，以與實施例47、實施例5之同樣方法得到表1所示化合物215mg。
實施例52
將實施例51所得之化合物189mg溶解於乙腈3ml，加入2-碘化丙烷31μl與碳酸鉀57mg，在60℃進行38小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水，並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=40：1：0.1至30：1：0.1)進行純化，得到表1所示化合物157mg。
實施例53
(1)將實施例37(1)所得之化合物1.56g溶解於氯仿20ml，加入二異丙基乙基胺1.34ml，冰冷下加入4-硝基苯基氯甲酸鹽1.20g，徐徐一邊升溫至室溫，一邊進行3小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到3’-O-(4-硝基苯氧基)羰基體1.6g。
(2)將上述(1)所得之化合物300mg溶解於乙腈3ml，加入2,3-二氫-1,4-苯並二噁烷-6-基甲基胺156mg，加熱迴流下進行3小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到表1所示化合物223mg。
實施例54
將實施例53(1)所得之化合物300mg與參考例4所得之化合物161mg作為原料，以與實施例53(2)之同樣方法得到表1所示化合物172mg。
實施例55
(1)將實施例53(1)所得之化合物412mg溶解於乙腈4ml，加入3-硝基苯甲基胺鹽酸鹽244mg與二異丙基乙基胺0.44ml，在60℃進行4小時，加熱迴流下進行3 小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到3’-O-(3-硝基苯甲基)胺基甲醯基體312mg。
(2)將上述(1)所得之化合物306mg作為原料，以與實施例5、實施例20(2)之同樣方法得到表1所示化合物70mg。
實施例56
將實施例1(1)所得之化合物1.5g與4-哌啶羧酸2.9g作為原料，以與實施例1(2)之同樣方法得到表1所示化合物627mg。
實施例1~56的化合物如式(A)所示。
實施例57
將實施例1所得之化合物100mg溶解於四氫呋喃與蒸餾水之1：1混合溶劑4ml中，加入N-溴琥珀醯亞胺30mg，於室溫進行3小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至 10：70：0.2)進行純化，得到表2所示化合物59mg。
實施例58
將實施例4所得之化合物0.60g溶解於四氫呋喃與蒸餾水之3：2混合溶劑25ml，加入N-溴琥珀醯亞胺0.19g，在室溫下進行5小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：30：0.2)進行純化，得到表2所示化合物0.37g。
實施例59
(1)將專利文獻(WO2007129646)所記載的方法所得之4”-O-乙醯基-6-O-甲基紅霉素A50g作為原料，以與實施例58之同樣方法得到3’-N-去甲基體32.1g。
(2)將上述(1)所得之化合物3.9g與文獻(Tetrahedron Letters,2001年，42卷，315頁)所記載的方法所得之鄰苯二甲醯亞胺乙醛1.36g作為原料，以與實施例20(2)、實施例34(2)、實施例20(2)、實施例1(1)、(2)之同樣方法得到表2所示化合物86mg。
實施例60
將實施例7所得之化合物0.54g作為原料，以與實施例5之同樣方法得到表2所示化合物77mg。
實施例61
將實施例57所得之化合物150mg作為原料，以與實施例28之同樣方法得到表2所示化合物80mg。
實施例62
將實施例57所得之化合物150mg作為原料，以與實施例31之同樣方法得到表2所示化合物80mg。
實施例63
(1)將實施例59(1)所得之化合物18.0g與烯丙基溴化物3.0ml作為原料，以與實施例52之同樣方法得到3’-N-烯丙基體14.5g。
(2)將上述(1)所得之化合物14.5g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體13.2g。
(3)將上述(2)所得之化合物13.2g作為原料，以與實施例37(1)之同樣方法得到3’-羥基體8.57g。
(4)將上述(3)所得之化合物2.0g作為原料，以與實施例4之同樣方法得到表2所示化合物1.24g。
實施例64
(1)將實施例37(1)所得之化合物300mg作為原料，以與實施例58之同樣方法所得之2’-N-去甲基體溶解 於氯仿與飽和碳酸氫鈉水之1：1混合溶劑20ml中，加入氯乙醯氯44μl，在室溫下激烈進行1小時攪拌。於反應液加入氯仿並分液，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到2’-N-氯乙醯基體0.2g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.14g溶解於乙醇8ml，加入50%二甲基胺水溶液2ml，於80℃進行3小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：10：0.2)進行純化，得到表2所示化合物110mg。
實施例65
(1)將實施例63(3)所得之化合物6.29g溶解於乙腈35ml，加入乙酸鈀(II)519mg、三-O-甲苯膦1.4g、三乙基胺2.1ml，在微波照射下120℃下進行2小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=40：1：0.1至20：1：0.1)進行純化，得到2’-N-去甲基體3.2g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.5g與苯甲醛254μl作為原料，以與實施例20(2)之同樣方法得到表2所示化合物903mg。
實施例66
(1)將實施例58所得之化合物0.22g作為原料，以與實施例36(2)之同樣方法得到2’-N-苯甲氧基羰基體0.25g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.22g溶解於四氫呋喃5ml，加入甲磺醯氯27μl與三乙基胺48ml，在室溫下進行4小時攪拌。再加入甲磺醯氯50μl與三乙基胺100μl，在室溫進行2小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮所得之殘渣溶解於乙醇5ml。加入1-異丙基哌嗪0.33ml，在80℃進行16小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：70：0.2至10：10：0.2)進行純化，得到3’-O-(3-(4-異丙基)哌嗪-1-基)丙基體0.25g。
(3)將上述(2)所得之化合物0.25g作為原料，以與實施例5之同樣方法得到2’-N-去甲基體0.16g。
(4)將上述(3)所得之化合物84mg作為原料，以與實施例31之同樣方法得到表2所示化合物82mg。
實施例67
(1)將實施例63(2)所得之化合物10.0g與4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基0.84g作為原料，以與實施例2、實施例65(1)之同樣方法得到2’-N-去甲基體1.0g。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg作為原料， 以與實施例52、實施例5之同樣方法得到表2所示化合物34mg。
實施例68
將實施例63所得之化合物350mg與苯甲基異氰酸酯0.26ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表2所示化合物263mg。
實施例69
將實施例65所得之化合物350mg與苯甲基異氰酸酯0.25ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表2所示化合物173mg。
實施例70
(1)將實施例65(1)所得之化合物1.5g溶解於乙腈19ml，加入碳酸鉀0.8g，冰冷下加入甲磺醯氯0.30ml。在室溫進行15小時，在55℃進行5小時攪拌後，於反應液加入蒸餾水並以乙酸乙酯進行萃取，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至25：1：0.1)進行純化，得到2’-N-甲烷磺醯基體837mg。
(2)將上述(1)所得之化合物250mg與苯基異氰酸酯0.16ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表2所示化合物146mg。
實施例71
將實施例70(1)所得之化合物253mg與乙基異氰酸酯0.12ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表2所示化合物45mg。
實施例72
將實施例70(1)所得之化合物150mg與苯甲基異氰酸酯0.22ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表2所示化合物91mg。
實施例73
(1)將實施例65(1)所得之化合物405mg作為原料，以與實施例28之同樣方法得到2’-N-乙醯基體461mg。
(2)將上述(1)所得之化合物250mg與苯甲基異氰酸酯0.38ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表2所示化合物274mg。
實施例74
(1)將實施例63(3)所得之化合物2.7g與苯甲基異氰酸酯2.0ml作為原料，以與實施例47、實施例65(1)之同樣方法得到2’-N-去甲基體2.27g。
(2)將上述(1)所得之化合物400mg與4-甲醯-1- 哌啶羧酸苯甲基217mg作為原料，以與實施例20(2)、實施例5、實施例52之同樣方法得到表2所示化合物35mg。
實施例75
(1)將專利文獻(WO2007129646)所記載的方法所得之4”-O-乙醯基-6-O-甲基紅霉素A38.4g溶解於二甲基甲醯胺50ml，加入環氧氯丙烷25ml，在70℃進行4天攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(僅氯仿)進行純化，得到2’,3’-環氧化物11.72g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.38g溶解於異丙醇10ml，加入嗎啉1.8ml，以70℃進行1天攪拌。再加入嗎啉3ml，在70℃進行1天攪拌之操作重複2次。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：50：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到表2所示化合物0.17g。
實施例76
(1)將實施例75(1)所得之化合物0.38g溶解於異丙醇10ml，加入嗎啉1.8ml，在70℃進行1天攪拌。再加入嗎啉3ml，在70℃進行1天攪拌之操作重複2次。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：50：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到2’-羥基-3’-(4-嗎啉)體0.24g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.24g溶解於氯仿6ml，滴入二異丙基乙基胺0.13ml與甲磺醯氯88μl，在室溫進行3小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水並以氯仿進行萃取，將有機層以飽和氯化銨水溶液與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到2’-O-甲烷磺醯基體154mg。
(3)將上述(2)所得之化合物154mg溶解於乙腈5ml，加入3-苯基-1-丙醇0.26ml，在70℃進行5小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：10：0.2)進行純化，表2所示化合物49mg。
實施例77
(1)將實施例76(2)所得之化合物176mg溶解於乙腈5ml，加入4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基0.91g，在80℃進行4小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到2’-(4-嗎啉)-3’-((4-苯甲氧基羰基)哌嗪-1-基)體50mg。
(2)將上述(1)所得之化合物50mg溶解於四氫呋喃5ml，加入20%氫氧化鈀-碳50mg，1氣壓之氫環境下，在室溫進行18小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經 減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化，得到表2所示化合物40mg。
實施例78
將實施例75(1)所得之化合物2.0g與1-哌嗪羧酸苯甲基4.3ml作為原料，以與實施例75(2)之同樣方法得到表2所示化合物0.84g。
實施例79
(1)將實施例75(1)所得之化合物2.0g與1-哌嗪羧酸苯甲基4.3ml作為原料，以與實施例75(2)之同樣方法得到2’-羥基-3’-((4-苯甲氧基羰基)哌嗪-1-基)體1.25g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.10g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體250mg。
(3)將上述(2)所得之化合物250mg與4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基1.13g作為原料，以與實施例2、實施例5之同樣方法得到表2所示化合物36mg。
實施例80
(1)將實施例75(1)所得之化合物2.0g與1-異丙基哌嗪4ml作為原料，以與實施例75(2)之同樣方法得 到2’-羥基-3’-((4-異丙基)哌嗪-1-基)體0.34g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.62g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體495mg。
(3)將上述(2)所得之化合物285mg與4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基1.41g作為原料，以與實施例2、實施例5之同樣方法得到表2所示化合物28mg。
實施例81
(1)將實施例79(1)所得之化合物1.45g作為原料，以與實施例5之同樣方法得到2’-羥基-3’-(哌嗪-1-基)體0.88g。
(2)將上述(1)所得之化合物1.02g與文獻(Tetrahedron Letters,2001年，42卷，315頁)所記載的方法所得之鄰苯二甲醯亞胺乙醛作為原料，以與實施例20(2)、實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體0.84g。
(3)將上述(2)所得之化合物330mg與4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基1.44g作為原料，以與實施例2、實施例34(2)、實施例20(2)、實施例5之同樣方法得到表2所示化合物10mg。
實施例82
將實施例75(1)所得之化合物1.12g與1-(2-二甲 基胺基乙基)哌嗪2.4g作為原料，以與實施例75(2)之同樣方法得到表2所示化合物0.22g。
實施例83
將實施例75(1)所得之化合物0.68g與1-異丙基哌嗪2.4ml作為原料，以與實施例75(2)之同樣反應得到表2所示化合物0.29g。
實施例84
(1)將實施例75(1)所得之化合物2.0g與參考例5所得之化合物4.60g作為原料，以與實施例75(2)、實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體1.13g。
(2)將上述(1)所得之化合物380mg與4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基1.72g作為原料，以與實施例2、實施例35(2)、實施例5之同樣方法得到表2所示化合物23mg。
實施例85
將實施例75所得之化合物300mg與乙基異氰酸酯285μl作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表2所示化合物97mg。
實施例86
將實施例75所得之化合物389mg與苯甲基異氰酸酯288μl作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表2所示化合物231mg。
實施例87
(1)將6-O-甲基紅霉素A3.74g作為原料，以與實施例75(1)之同樣方法得到2’,3’-環氧化物1.16g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.93g與嗎啉5.8ml作為原料，以與實施例75(2)之同樣方法得到2’-(4-嗎啉)-3’-羥基體0.44g。
(3)將上述(2)所得之化合物0.44g溶解於氯仿，加入乙酸酐0.32ml與4-二甲基胺基吡啶68mg，在室溫進行14小時攪拌。再加入乙酸酐0.16ml與4-二甲基胺基吡啶34mg，在室溫進行1天攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水並以氯仿進行萃取，將有機層洗淨飽和氯化銨水與飽和食鹽水，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：50：0.2)進行純化，得到表2所示化合物0.45g。
實施例88
(1)將實施例78所得之化合物687mg作為原料，以與實施例4、實施例52之同樣方法得到2’-((4-異丙基)哌嗪-1-基)-3’-羥基體473mg。
(2)將上述(1)所得之化合物240mg與苯甲基異氰酸酯0.17ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表2所示化合物230mg。
實施例89
(1)將實施例75(1)所得之化合物2.0g與參考例5所得之化合物4.60g作為原料，以與實施例75(2)之同樣反應，得到2’-((4-tert-丁基二甲基矽基氧基)哌啶-1-基)-3’-羥基體1.06g。
(2)將上述(1)所得之化合物500mg與苯甲基異氰酸酯0.32ml作為原料，以與實施例39、實施例35(2)之同樣方法得到表2所示化合物173mg。
實施例57~89之化合物如式(B)所示。
實施例90
將實施例1所得之化合物108mg溶解於甲醇2ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯36μl，加熱迴流下進行7小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽 膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：50：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到表3所示化合物65mg。
實施例91
將實施例2所得之化合物200mg溶解於甲醇2ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯38μl，加熱迴流下進行7小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=35：1：0.1至20：1：0.1)進行純化，得到表3所示化合物116mg。
實施例92
將實施例3所得之化合物90mg溶解於甲醇2ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯63μl，在70℃進行14小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化，得到表3所示化合物57mg。
實施例93
將實施例4所得之化合物100mg溶解於甲醇1ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯26μl，在70℃進行15小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化，得到表3所示化合物67mg。
實施例94
將實施例5所得之化合物57mg溶解於甲醇3ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯46μl，在70℃進行20小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=40：1：0.1至20：1：0.1)進行純化，得到表3所示化合物49mg。
實施例95~142
將對應之化合物作為原料，以與實施例90之同樣方法得到表3所示化合物95~142。
實施例90~142之化合物如式(C)所示。
實施例143
將實施例57所得之化合物79mg溶解於甲醇5ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯58μl，在70℃進行18小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1)進行純化，得到表4所示化合物60mg。
實施例144
將實施例58所得之化合物100mg溶解於甲醇3ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯85μl，在70℃進行18小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：30：0.2)進行純化，得到表4所示化合物52mg。
實施例145~155
將對應之化合物作為原料，以與實施例90之同樣方法得到表4所示化合物145~155。
實施例156
將實施例87(1)所得之化合物102mg與嗎啉5.8ml作為原料，以與實施例75(2)之同樣方法得到表4所示化合物57mg。
實施例157~160
將對應之化合物作為原料，以與實施例90之同樣方法得到表4所示化合物157~160。
實施例161
(1)將實施例59(1)所得之化合物1.0g溶解於乙腈50ml，加入異丙基溴化物2.4ml與二異丙基乙基胺2.2ml，在70℃進行2天攪拌。再加入異丙基溴化物2.4ml與二異丙基乙基胺2.2ml，在70℃進行2天攪拌之操作重複2次。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至30：1：0.1)進行純化，得到3’-N-異丙基體0.39g。
(2)將上述(1)所得之化合物200mg作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體46mg。
(3)將上述(2)所得之化合物46mg與3-苯基-1-丙醇73μl作為原料，以與實施例2、實施例90之同樣方法得到表4所示化合物15mg。
實施例162
(1)將鈉0.13g溶解於甲醇6ml，冰冷下加入實施例57所得之化合物0.50g與碘0.36g，直接進行6小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水與亞硫酸氫鈉水溶液，暫時攪拌後，以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱 層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：10：0.2)進行純化，得到2’-胺體120mg。
(2)將上述(1)所得之化合物120mg溶解於甲醇5ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯63μl，在70℃進行18小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：1：0.1)進行純化，得到表4所示化合物80mg。
實施例143~162的化合物如式(D)所示。
實施例163
將專利文獻(WO2003070174)所記載的方法所得之2’-O-甲烷磺醯基-6,11,4”-O-三乙醯基-9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-homoerythromycinA0.64g與3-苯基-1-丙醇0.46ml作為原料，以與實施例2之同樣方法得到表5所示 化合物0.31g。
實施例164
將專利文獻(WO2003070174)所記載的方法所得之2’-O-甲烷磺醯基-6,11,4”-O-三乙醯基-9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-homoerythromycinA0.61g與4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基3.0g作為原料，以與實施例2之同樣方法得到表5所示化合物0.26g。
實施例165
將專利文獻(WO2003070174)所記載的方法所得之2’-O-甲烷磺醯基-6,11,4”-O-三乙醯基-9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-homoerythromycinA0.54g與文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004年，14卷，2547頁)所記載的方法所得之6-tert-丁基二甲基矽基氧基-2,5,7,8-四甲基色滿-2-基甲醇2.33g作為原料，以與實施例2、實施例35(2)之同樣方法得到表5所示化合物50mg。
實施例163~165的化合物如式(E)所示。
實施例166、167
將對應之化合物作為原料，以與實施例90之同樣方法得到表6所示化合物166、167。
實施例168
實施例167所得之化合物0.90g作為原料，以與實施例5之同樣方法得到表6所示化合物33mg。
實施例169
(1)將專利文獻(WO2003070174)所記載的方法所得之2’-O-甲烷磺醯基-6,11,4”-O-三乙醯基-9-去氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-homoerythromycinA782mg作為原料，以與實施例37(1)之同樣方法得到3’-羥基體294mg。
(2)將上述(1)所得之化合物290mg與苯基異氰酸酯0.18ml作為原料，以與實施例39、實施例90之同樣 方法得到表6所示化合物34mg。
實施例170
(1)將實施例169(1)所得之化合物823mg與苯甲基異氰酸酯0.63ml作為原料，以與實施例39、實施例90之同樣方法得到表6所示化合物223mg。
實施例166~170的化合物如式(F)所示。
實施例171
(1)將專利文獻(WO2007129646)所記載的方法所得之11-胺基-4”-O-乙醯基-6-O-甲基紅霉素A 11,12-環狀胺基甲酸酯500mg溶解於氯仿12ml，加入二異丙基乙基胺0.43ml與甲磺醯氯0.17ml，在室溫進行3小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2)進行純化，得到2’-O-甲烷磺醯基體0.47g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.47g溶解於乙腈10ml，加入3-苯基-1-丙醇0.40ml，在77℃進行4小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2)進行純化，得到表7所示化合物0.26g。
實施例172
將實施例171(1)所得之化合物1.12g溶解於乙腈60ml，加入4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基2.95g，在80℃進行6小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：50：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到表7所示化合物0.23g。
實施例173
將實施例172所得之化合物0.21g溶解於四氫呋喃10ml，加入20%氫氧化鈀-碳0.2g，在1氣壓之氫環境下，在室溫進行18小時攪拌。將反應液過濾後，將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至10：1：0.1)進行純化，得到表7所示化合物0.14g。
實施例174
將實施例171(1)所得之化合物0.52g與文獻(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004年，14卷，2547頁)所記載的方法所得之6-tert-丁基二甲基矽基氧基-2,5,7,8-四甲基色滿-2-基甲醇2.0g作為原料，以與實施例2、實施例35(2)之同樣方法得到表7所示化合物16mg。
實施例175
(1)將實施例171(1)所得之化合物500mg作為原料，以與實施例37(1)之同樣方法得到3’-羥基體330mg。
(2)將上述(1)所得之化合物332mg與苯基異氰酸酯0.22ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表7所示化合物286mg。
實施例176
將實施例175(1)所得之化合物303mg與苯甲基異氰酸酯0.23ml作為原料，以與實施例39之同樣方法得到表7所示化合物270mg。
實施例177
將實施例171所得之化合物0.14g溶解於甲醇3ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯106μl，在70℃進行20小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=10：1：0.1)進行純化，得到表7所示化合物128mg。
實施例178
將實施例172所得之化合物0.17g溶解於甲醇8ml，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯70μl，在80℃進行16小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：10：0.2)進行純化之化合物溶解於甲醇4ml中，加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯50μl，在80℃進行16小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到表7所示化合物0.17g。
實施例179
將實施例173所得之化合物86mg溶解於甲醇3ml， 加入1,8-二氮雜聯環〔5,4,0〕-7-十一烯40μl，在70℃進行16小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=20：1：0.1)進行純化，得到表7所示化合物84mg。
實施例180、181
將對應之化合物作為原料，以與實施例177之同樣方法得到表7所示化合物180、181。
實施例182
將實施例178所得之化合物200mg與苯基異氰酸酯0.11ml作為原料，以與實施例47、實施例5之同樣方法得到表7所示化合物120mg。
實施例183
(1)將實施例178所得之化合物200mg溶解於四氫呋喃與二甲基甲醯胺之1：1混合溶劑4ml，冰冷下加入60%氫化鈉24mg，進行15分鐘攪拌後，加入1,1’-羰基二咪唑99mg。在室溫進行15小時攪拌後，於反應液中加入蒸餾水並以乙酸乙酯進行萃取，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：20：0.2至10：10：0.2)進行純化，得到4”-O-咪唑羰基體161mg。
(2)將上述(1)所得之化合物154mg溶解於四氫 呋喃1ml，加入異丙基胺0.12ml，經減壓濃縮使反應液成為糖果狀，在室溫放置17小時。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：70：0.2至10：10：0.2)進行純化，得到4”-O-異丙基胺基甲醯基體129mg。
(3)將上述(2)所得之化合物122mg作為原料，以與實施例5之同樣方法得到表7所示化合物66mg。
實施例171~183的化合物如式(G)所示。
實施例184
(1)將實施例178所得之化合物200mg溶解於丙烯腈2ml，加入t-丁醇10μl，冰冷下加入60%氫化鈉11mg。在室溫進行28小時攪拌後，將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：10：0.2)進行純化，得到11-N,4”-O-二氰甲基體146mg。
(2)將上述(1)所得之化合物139mg作為原料，以與實施例5之同樣方法得到式(a)所示化合物87mg。
13C NMR(CHLOROFORM-d,126MHz)：d=216.6，177.1，157.1，117.9，117.7，101.3，97.3，88.0，83.4，81.4，79.3，78.1，76.2，73.5，73.4，67.8，67.0，65.3，62.8，60.3，50.5，49.7，45.6，45.4，45.1，44.6，44.5，40.3，39.7，38.9，35.4，34.9，33.3，22.1，21.9，21.8，20.6，19.4，19.0，18.9，16.0，16.0，14.2，14.1，10.4，9.1 ppm
實施例185
(1)將N-氯琥珀醯亞胺650mg懸浮於二氯甲烷8ml，在-30℃加入N-十二烷基甲基硫醚1.3ml，進行30分鐘攪拌。加入實施例178所得之化合物1.0g的二氯甲烷2ml溶液，在同溫進行30分鐘攪拌後，加入三乙基胺1.1ml。在同溫進行30分鐘，在室溫進行1小時攪拌後，於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿進行萃取。將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：70：0.2至10：20：0.2)進行純化，得到4”-酮體1.01g。
(2)將上述(1)所得之化合物250mg作為原料，以與實施例5之同樣方法得到式(b)所示化合物144mg。
MS(ESI)m/z=854.6〔M+H〕+
13C NMR(CHLOROFORM-d,126MHz)：d=211.2，176.4，158.4，101.0，96.5，83.9，78.3，75.9，72.5，57.8，51.5，50.4，45.3，45.3，45.1，45.0，37.5，22.0，21.6，20.0，18.4，16.4，15.6，13.8，13.4，10.4，9.5 ppm
實施例186
將實施例90所得之化合物0.28g溶解於二氯甲烷7ml，加入4-苯甲氧基丁酸0.46ml與N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽0.99g、4-二甲基吡啶0.63g，在室溫進行18小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水，並以氯仿進行萃取，將有機層以氯化銨水溶液與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：50：0.2)進行純化，得到表8所示化合物0.29g。
實施例187
將實施例90所得之化合物100mg與4-(二甲基胺基)丁酸鹽酸鹽155mg作為原料，以與實施例186之同樣方法得到表8所示化合物67mg。
實施例188
將實施例186所得之化合物137mg作為原料，以與實施例5之同樣方法得到表8所示化合物46mg。
實施例189
將實施例188所得之化合物50mg作為原料、以與實施例36(3)之同樣方法所得之4”-O-(4-甲烷磺醯基) 丁醯體溶解於乙醇5ml，加入嗎啉92μl，在70℃進行16小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：50：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到表8所示化合物38mg。
實施例190
將實施例188所得之化合物52mg作為原料、以與實施例36(3)之同樣方法所得之4”-O-(4-甲烷磺醯基)丁醯體溶解於乙醇5ml中，加入4-羥基哌啶110mg，在70℃進行16小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到表8所示化合物30mg。
實施例191
(1)將6-O-甲基紅霉素A 5.07g溶解於乙醇33ml，加入3mol/L鹽酸33ml，在室溫進行16小時攪拌。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水，並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1至20：1：0.1)進行純化，得到3-羥基體3.74g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.50g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體 0.31g。
(3)將上述(2)所得之化合物0.31g與3-苯基-1-丙醇0.36ml作為原料，以與實施例2之同樣方法得到表8所示化合物0.24g。
實施例192
將實施例191所得之化合物50mg與3-吡啶乙酸37mg作為原料，以與實施例186之同樣方法得到表8所示化合物32mg。
實施例193
將實施例191所得之化合物70mg作為原料，以與實施例185(1)之同樣方法得到表8所示化合物24mg。
實施例194
(1)將實施例90所得之化合物150mg溶解於二氯乙烷4ml，加入1,1’-硫羰基二咪唑123mg，在70℃進行18小時攪拌。再加入1,1’-硫羰基二咪唑246mg，在70℃進行2天攪拌之操作重複2次。於反應液加入飽和碳酸氫鈉水並以氯仿進行萃取，將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：90：0.2至10：70：0.2)進行純化，得到4”-O-硫羰基咪唑體136mg。
(2)將上述(1)所得之化合物110mg溶解於苯5ml ，加入氫化三丁基錫0.2ml與四甲基琥珀酸腈8mg，在70℃進行6小時攪拌。於反應液加入28%氨水，暫時進行攪拌後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。濃縮濾液所得之殘渣以矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=10：70：0.2至10：30：0.2)進行純化，得到表8所示化合物5mg。
實施例186~194的化合物如式(H)所示。
實施例195
(1)將實施例191(2)所得之化合物0.90g與4-羥基-1-哌啶羧酸苯甲基6.33g作為原料，以與實施例2之同樣方法得到3”-O-((4-苯甲氧基羰基)哌啶-1-基)體0.40g。
(2)將上述(1)所得之化合物140mg作為原料， 以與實施例5之同樣方法得到表9所示化合物83mg。
實施例196
(1)將實施例195(1)所得之化合物127mg與3-吡啶基乙酸鹽酸鹽82mg作為原料，以與實施例186之同樣方法得到3-O-(3-吡啶基)乙醯基體73mg。
(2)將上述(1)所得之化合物72mg作為原料，以與實施例5之同樣方法得到表9所示化合物43mg。
實施例195、196之化合物如式(J)所示。
實施例197
將實施例1所得之化合物0.10g溶解於氯仿1ml，加入吡啶0.19ml，冰冷下加入三光氣69mg，直接進行1.5 小時攪拌。進一步在冰冷下加入三光氣35mg，直接進行1.5小時攪拌。於反應液加入蒸餾水並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。濃縮濾液所得之殘渣以矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=3：10：0.2)進行純化，得到表10所示化合物92mg。
實施例198
將實施例197所得之化合物78mg作為原料，以與實施例185(1)之同樣方法得到表10所示化合物45mg。
實施例199
將實施例198所得之化合物35mg溶解於1,4-二噁烷0.3ml，加入0.5mol/L氫氧化鈉水溶液，在室溫進行3小時攪拌。加入2mol/L氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。濃縮濾液所得之殘渣以矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=3：10：0.2)進行純化，得到表10所示化合物14mg。
實施例197~199之化合物如式(K)所示。
實施例200
(1)將紅霉素A 1.0g溶解於氯仿14ml，加入乙酸酐0.39ml與4-二甲基胺基吡啶0.17g，在室溫進行16小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液，並以氯仿進行萃取，將有機層以飽和碳酸氫鈉水與飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮所得之殘渣 溶解於甲醇100ml，在77℃進行20小時攪拌。將反應液經減壓濃縮所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=50：1：0.1至20：1：0.1)進行純化，得到11,4”-二-O-乙醯基體1.12g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.25g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體150mg。
(3)將上述(2)所得之化合物146mg與3-苯基-1-丙醇0.25ml作為原料，以與實施例2之同樣方法得到式(c)所示化合物73mg。
MS(ESI)m/z=936.5〔M+H〕+
13C NMR(CHLOROFORM-d,126MHz)：d=176.4，171.0，170.4，142.3，128.6，128.3，125.8，109.0，102.3，97.2，85.6，85.5，85.2，78.8，78.6，77.9，74.9，72.6，68.3，67.4，63.1，61.9，49.6，47.2，46.2，45.3，38.4，35.6，34.2，32.5，31.6，26.0，25.1，24.1，21.5，21.3，21.1，20.9，19.0，17.7，15.7，14.6，11.3，10.8 ppm
實施例201
(1)將紅霉素B 1.0g作為原料，以與實施例200(1)之同樣方法得到11,4”-二-O-乙醯基體1.14g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.37g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體263mg。
(3)將上述(1)所得之化合物250mg與3-苯基-1-丙醇0.45ml作為原料，以與實施例2之同樣方法得到式(d)所示化合物65mg。
MS(ESI)m/z=920.5〔M+H〕+
13C NMR(CHLOROFORM-d,126MHz)：d=215.6,175.3,170.9,170.6,142.2,128.5,128.4,125.9,101.2,96.8,79.4,78.8,74.9,74.3,72.8,72.5,68.3,66.9,63.5,61.9,53.9,49.5,45.2,44.8,42.3,41.9,40.5,39.3,35.6,34.5,32.5,31.5,31.0,29.4,27.0,25.7,21.8,21.2,21.0,20.9,20.5,18.1,15.0,10.4,10.2,9.9,9.4 ppm
實施例202
將實施例1(1)所得之化合物0.52g與3-苯基-1-丙烷硫醇1.0g作為原料，以與實施例2之同樣方法得到表11所示化合物0.16g。
實施例203
將實施例202所得之化合物60mg作為原料，以與實施例90之同樣方法得到表11所示化合物28mg。
實施例204
(1)將文獻(Heterocycles、31卷、2號、305-319頁、1990年)所記載的方法所得之4”-O-甲醯-6-O-甲基紅霉素A 2.0g作為原料，以與實施例1(1)之同樣方法得到2’-O-甲烷磺醯基體1.22g。
(2)將上述(1)所得之化合物0.5g溶解於二甲基甲醯胺5ml，加入氟化鉀340mg，在60℃進行2.5小時攪拌。再加入氟化鉀340mg，在60℃進行9小時攪拌。於反應液加入2mol/L氫氧化鈉水溶液與蒸餾水，並以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇：28%氨水=30：1：0.1)進行純化，得到表11所示化合物15mg。
實施例205
將實施例204(1)所得之化合物0.4g溶解於二甲基甲醯胺4ml，加入溴化鉀557mg，在60℃進行2.5小時攪拌。於反應液加入2mol/L氫氧化鈉水溶液與蒸餾水，並以乙酸乙酯進行萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂進行乾燥並過濾。將濾液經減壓濃縮後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法(丙酮：己烷：三乙基胺=1：10：0.2)進行純化，得到表11所示化合物29mg。
實施例202~205的化合物如式(L)所示。
試驗例1 IL-1β蛋白產生抑制作用
將J774.2細胞株(由ATCC購入)懸浮於含有10%牛胚胎血清之基本培養基(DMEM,Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(Invitrogen)中，在48孔盤上進行播種。一晚培養後，添加被驗化合物至最終濃度100μM。添加化合物1小時後，添加脂多糖(LPS,serotype O111：B4,Calbiochem)至最終濃度1μg/ml，並在24小時後回收培養澄清液。將澄清液中之IL-1β蛋白量以ELISA法(R&D Systems)進行定量，算出藉由LPS刺激對於增加部分之被驗化合物的阻斷率。且，作為比較藥劑1，使用6- O-甲基紅霉素A(克拉霉素)。進行試驗之化合物中，對於細胞生存率為50%以上之數據如表12所記載。
試驗例2 pro MMP-9蛋白產生抑制作用
對於7至9週齡之雄性C57BL/6J老鼠(由日本CLEA或日本SLC購入)，將以磷酸緩衝液(PBS,10010-049,Invitrogen)調製至1mg/ml之來自出芽酵母的Zymosan A(SIGMA)對老鼠1ml/之進行腹腔內投與，引起腹膜炎。3天後，將經過濾器滅菌後的細胞回收緩衝液(2mM EDTA,0.5%牛血清白蛋白(Bovine serum albumin),PBS,pH 7.4)以5ml/隻投與於腹腔內後回收腹腔滲出細胞，通過無菌細胞過濾器(70μm尼龍，FALCON)後，以漢克溶液(Invitrogen)進行2次洗淨。懸浮於含有10%牛胚胎血清之基本培養基(DMEM,Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)(Invitrogen)於48孔盤進行播種，經6小時後全量交換培養基。且經18小時培養後，添加被驗化合物至最終濃度0.02~20μM。於添加化合物1小時後，添加腫瘤壞死因子(TNF)α(R&D Systems)至最終濃度25ng/ml，經24小時後回收培養澄清液。將澄清液中的pro MMP-9蛋白量以ELISA法(R&D Systems)進行定量，對於藉由TNFα刺激所增加部分的被驗化合物之IC50值以ORIGIN解析軟體(商品名：OriginLab)算出。作為比較藥劑1使用6-O-甲基紅霉素A(克拉霉素)。對於見到細胞生存率為70%以上的用量依存性之數據，如表13所示。表13之各值係為將比較藥劑1(IC50=10.53±4.97μM)之值作為10時的相對活性值。
試驗例3 抗菌活性
將被驗化合物溶解於二甲基亞碸或甲醇，依據CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)之標準法，以微量液體稀釋法測定抗菌活性(MIC)。
作為試驗菌種，使用黃色葡萄球菌(Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus：MSSA)。於心浸液寒天平板培養基上，在35℃進行一夜培養的菌體懸浮於相當於0.5McFarland之米樂海頓培養基。將該懸浮液稀釋10倍作為接種菌液。於含有被驗化合物之陽離子調整米樂海頓培養基中接種接種菌液，在35℃進行一夜培養。將肉眼無法辨識的菌發育作為最低被驗化合物濃度之MIC。作為比較藥劑1使用6-O-甲基紅霉素A(克拉霉素)。結果如表14所示。
[產業上之可利用性]
本發明化合物對於癌性血管新生、慢性關節風濕、血管內膜肥厚、血管粥狀硬化症、出血性型腦中風、急性心肌梗塞、慢性心臟衰竭、動脈瘤、癌轉移、成人呼吸窘迫症候群、氣喘、特發性肺纖維化症、慢性副鼻腔炎、支氣管炎、或慢性閉塞性肺疾病等預防或治療為有效。

Claims (8)

  1. 一種化合物及其醫藥上可被許可之鹽，其特徵為如式(I)所示者； (式中，含有虛線之雙線表示單鍵或雙鍵，R1、及R2為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基磺醯基、或C1-6烷基(該C1-6烷基可由選自側氧基、苯基、可由1~3個C1-6烷基所取代之5~7員飽和雜環基、及C1-6烷基胺基所成群的1~3個取代基所取代)，或者R1、及R2與所結合之氮原子一起可形成5~7員飽和雜環(該5~7員飽和雜環為環內可具有氧原子、硫原子(可被氧化)、或氮原子，可由選自羥基、及可由選自取代基群1的1~3個取代基所取代之C1-6烷基的1~3個取代基所取代，取代基群1為側氧基、苯甲氧基、及C1-6烷基胺基所成群)，R3表示氫原子、苯基、5~7員飽和雜環基(該5~7員飽和雜環基為可由選自C1-6烷基磺醯基、及可由選自取代基群1的1~3個取代基所取代之C1-6烷基的1~3個取代基所取代)、式CONR9R10、或可由選自取代基群2的1~3個取代基所取代之C1-6烷基， R9、及R10為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可由選自可由1~3個C1-6烷基胺基所取代之苯基、C2-7烷氧基羰基、可由1~3個C1-6烷基所取代之5~7員飽和雜環基、及2,3-二氫苯並〔b〕〔1.4〕二噁烷基所成群的1~3個取代基所取代)、C3-6環烷基、可由1~3個C1-6烷基所取代之5~7員飽和雜環基、苯基(該苯基可由選自C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、及C1-6烷基胺基所成群的1~3個取代基所取代)、吡啶基(該吡啶基可由選自C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、及C1-6烷基胺基所成群的1~3個取代基所取代)、或2,3-二氫苯並〔b〕〔1.4〕二噁烷基，取代基群2為羥基、苯甲氧基、可由1~3個C1-6烷氧基所取代之苯基、C3-6環烷基、C1-6烷基胺基、6-羥基-2,5,7,8-四甲基苯並二氫吡喃基、1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮基、及5~7員飽和雜環基(該5~7員飽和雜環基為可由選自羥基、C1-6烷基磺醯基、及可由選自取代基群3的1~3個取代基所取代之C1-6烷基的1~3個取代基所取代，取代基群3為側氧基、苯基、及C1-6烷基胺基所成群)所成群，R4表示氫原子、或C1-6烷基，R5表示氫原子(僅為含有虛線的雙線表示雙鍵之情況)、羥基、或C1-6烷醯基氧基，R6表示氫原子、或羥基，或含有虛線的雙線為單鍵時，R5、及R6成為一起表示式(II) 所示結構、或亦可表示式(III) 所示結構，R11表示氫原子、或可由1~3個氰基所取代之C1-6烷基，R7表示氫原子，R8表示羥基、式OCOR12、或式(IV) 所示結構，R12表示C1-6烷基(該C1-6烷基為可由選自苯基、及吡啶基所成群的1~3個取代基所取代)，R13表示氫原子，R14表示氫原子、羥基、可由1~3個氰基所取代之C1-6烷氧基、式OCOR15、或式OCONR16R17，R15表示可由選自取代基群4的1~3個取代基所取代之C1-6烷基，取代基群4為羥基、苯甲氧基、C1-6烷基胺基、及5~7員飽和雜環基(該5~7員飽和雜環基為可由選自羥基、及C1-6烷基的1~3個取代基所取代)所成群， R16、及R17為各相同或相異表示氫原子、C1-6烷基、或苯基，或者R13、及R14成為一起可表示側氧基，或者R7、及R8成為一起可表示側氧基)所示化合物(但，R1、及R2皆為甲基，R3為氫原子之化合物除外)或其醫藥上可被許可之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可被許可之鹽，其中含有虛線之雙線為單鍵。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其醫藥上可被許可之鹽，其中R5、及R6皆為羥基。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可之鹽，其中R4為甲基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可之鹽，其中R7為氫原子，R8為式(IV)所示之結構。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可之鹽，其中R3為可由選自取代基群2的1~3個取代基所取代之C1-6烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可之鹽，其中R1、及R2各相同或相異為氫原子、或C1-6烷基。
  8. 一種癌性血管新生、慢性關節風濕、血管內膜肥厚、血管粥狀硬化症、出血性型腦中風、急性心肌梗塞、慢性心臟衰竭、動脈瘤、癌轉移、成人呼吸窘迫症候群、 氣喘、特發性肺纖維化症、慢性副鼻腔炎、支氣管炎、或慢性閉塞性肺疾病之預防劑或治療劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之化合物或其醫藥上可被許可之鹽作為有效成分。
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